EPIDEMIOLÓGIAI

ALAPISMERETEK

EGÉSZSÉGPOLITIKA TERVEZÉS ÉS

FINANSZÍROZÁS MESTERSZAK

elıadások és gyakorlatok

Vokó Zoltán

„Még ha többnyire nincsenek is tudtában, a gyakorló orvosok nap mint nap olyan

döntéseket hoznak, amelyek meghozatalához az adott klinikai probléma szempontjából

relevánsnak gondolt bizonyítékokon alapuló gyakorisági kapcsolatokra támaszkodnak.”

Jacobus Lubsen

Epidemiológiai alapismeretek órarend

2010/2011-es tanév, 1. félév, Egészségpolitika tervezés és finanszírozás mesterszak, nappali képzés, 1. évfolyam Oktatási forma: elıadás és szeminárium

Idıpont Tananyag

09.20. Az epidemiológia története, a modern epidemiológia kialakulása, eredményeinek alkalmazása Gyakorisági mutatók

10.04. Kapcsolati mutatók Az epidemiológiai vizsgálatok klasszifikációja

10.18. Az etiológiai vizsgálatok típusai A relatív és a járulékos kockázat illetve veszély becslése az etiológiai vizsgálatokban

11.15. Az etiológiai vizsgálatok hitelességének biztosítása Oksági összefüggések, az epidemiológiai következtetés

11.29. Az etiológiai vizsgálatok tervezése

12.06. Az intervenciós vizsgálatok típusai Az intervenciós vizsgálatok hitelessége

12.13. Rutin statisztikák elemzése, a betegségteher jellemzése

Kötelezı irodalom: 1. Az elıadások és szemináriumok anyaga 2. Vargáné Hajdú P-Ádány R (szerk): Epidemiológiai szótár. Medicina, Budapest, 2003 Ajánlott irodalom: 1. Ádány R (szerk): Megelızı orvostan és népegészségtan. Medicina, Budapest, 2006 2. Rothmann K. Epidemiology: An Introduction. Oxford University Press, Oxford, 2003.

2

Epidemiológiai alapismeretek órarend

2010/2011-es tanév, 1. félév, Egészségpolitika tervezés és finanszírozás mesterszak, esti képzés, 1. évfolyam Oktatási forma: elıadás és szeminárium

Idıpont Tananyag

09.24.

Az epidemiológia története, a modern epidemiológia kialakulása, eredményeinek alkalmazása Gyakorisági mutatók Kapcsolati mutatók Az epidemiológiai vizsgálatok klasszifikációja

10.01. Az etiológiai vizsgálatok típusai A relatív és a járulékos kockázat illetve veszély becslése az etiológiai vizsgálatokban Az etiológiai vizsgálatok hitelességének biztosítása

12.04. Oksági összefüggések, az epidemiológiai következtetés Az etiológiai vizsgálatok tervezése

12.10. Az intervenciós vizsgálatok típusai Az intervenciós vizsgálatok hitelessége Rutin statisztikák elemzése, a betegségteher jellemzése

Kötelezı irodalom: 1. Az elıadások és szemináriumok anyaga 2. Vargáné Hajdú P-Ádány R (szerk): Epidemiológiai szótár. Medicina, Budapest, 2003 Ajánlott irodalom: 1. Ádány R (szerk): Megelızı orvostan és népegészségtan. Medicina, Budapest, 2006 2. Rothmann K. Epidemiology: An Introduction. Oxford University Press, Oxford, 2003.

3

EpidemiolEpidemiolóógia alapismeretekgia alapismeretekVokVokóó ZoltZoltáánn

ForrForráás:s:Albert Hofman

Jacobus Lubsen

Olli S. Miettinen

Tartalom

• Az epidemiológia története

• Az epidemiológia eredményeinek felhasználása

• Epidemiológiai mutatók

• Az etiológiai vizsgálatok formái

• Az etiológiai vizsgálatok hitelessége

• Intervenciós vizsgálatok

• Rutin statisztikák elemzése

Az elsı modern értelemben vett statisztikai elemzés:John Graunt. Natural and political observationsmentioned in a following index, and made upon thebills of mortality (London, 1662)

„among several casualties some bear a constantproportion unto the whole number of burials…epidemical and malignant diseases…donot keep that equality, so as in some years, ormonths, there died ten times as many as in others”

Az epidemiológia története („a számok beszélnek” - illusztráció 1)

Az anyai halálozás alakulása a Bécsi Általános Kórházban

Az epidemiológia története (illusztráció 2)

0

2

4

6

8

10

12

14

16

1830 1835 1840 1845 1850 1855 1860

Év

%

I. Klinika

II. Klinikai

A II. Klinikán csak bábák dolgoznak

Kézmosás bevezetése az I. Klinikán

S.I.-ot elbocsátják

4

„…sikerült ezen irtózatos eddigelé járványosnak hitt kór valódi természetét felfedezni – s’ e’ felfedezés nyomán egyszersmind (mi a’ fıdolog) a’ betegség nagyobb mérvő fellépését…meggátolni…”.

Az epidemiológia története (illusztráció 2) (folyt.)

Kolera okozta halandóság 1853-54, a területet ellátó vízszolgáltató szerint

Szolgáltató

Népesség

1851-ben

Kolera okozta

haláleset

Halálozás

100000 fıre

Southwark és Vauxhall 167654 192 114

Mindkettı 301149 182 60

Lambeth 14632 0 0

Forrás: J.Snow. On the Mode of Communication of Cholera (2nd

ed). London: Churchill, 1855.

Az epidemiológia története (illusztráció 3)

5

“Mit kell tenni azért, hogy megállapíthassuk, hogy az érvágásnak van-e bármiféle kedvezı hatása a tüdıgyulladásra, és ha van mekkora? Nyilvánvaló, hogy meg kell vizsgálni, hogy hamarabb gyógyultak-e meg azok, akiknél a betegség 1-4. napján vágtak eret, mint azok, akiknél késıbb, és hogy az egyéb tényezık egyformák voltak-e. Hasonló módon meg kell becsülni a kor, és általában bármely egyéb tényezı szerepét, amely az érvágás szerepének megítélését befolyásolhatta.”

Pierre Charles Alexandre Louis, 1835, 1836

Az epidemiológia története (illusztráció 4)

“Például egy bizonyos járvány esetén válogatás nélkül 500 ember kap valamilyen kezelést, 500 pedig valamilyen másikat; ha a halálozás magasabb az elsı csoportban, akkor nem kell-e arra következtetnünk, hogy a kezelés kevésbé volt megfelelı, vagy kevésbé volt hatásos mint a másik? Ez elkerülhetetlen; ilyen nagy csoport esetén az egyéb feltételek azonossága szükségképpen teljesül, és minden tényezı azonos lévén, a következtetés helytálló.”Pierre Charles Alexandre Louis, 1835, 1836

Az epidemiológia története (illusztráció 3) (folyt.)

1. feladat

• A történeti példák alapján fogalmazza meg, hogy milyen kulcsszavakkal tudnájellemezni a bemutatott kutatásokat!

• Milyen közös jellemzıi voltak ezeknek a kutatásoknak?

• Graunt egy alkalommal London lakosságszámát akarta megbecsülni a rendelkezésére álló adatok alapján. Ön mekkorára becsüli London lakosságszámát a XVII. sz. közepén a következı adatok felhasználásával?

1. feladat (folyt.)

• évente 12 000 gyerek született

• egy reproduktív korban (16-40 éves) lévını kétévente szült egy gyereket

• a 40 évnél idısebb nık kb. ugyanannyian vannak, mint a 40 évnél fiatalabbak

• egy átlagos londoni család 8 fıbıl áll

6

Definíció

Az epidemiológia az egészséggel

kapcsolatos jelenségek és az

elıfordulásukat befolyásoló tényezık

kapcsolatát vizsgáló tudomány.

jelenség gyakoriság = f (determináns(ok))

Az epidemiológiai kutatás és a gyakorlati orvoslás kapcsolata

A gyakorlati orvoslás kihívásai

• Mi a betegsége a betegnek? (diagnózis)

• Mi váltotta ki a betegségét? (etiognózis)

• Milyen lesz a betegség kimenetele a kezeléstıl függıen? (prognózis)

• Mit és milyen sorrendben csináljak? (döntéselemzés)

• Végre kell hajtani az eltervezett vizsgálatokat, beavatkozásokat.

DiagnózisMik a panaszai, kórelızménye, tünetei, leletei?

(ad hoc ismeret)A múltban az ilyen betegek hányad részénél állt fenn a B

betegség?

(általános tudás)

7

Diagnózis (folyt.)

Miettinen OS. Evidence in medicine: invited commentary. Can Med Assoc J 1998;158(2):215-221.

Specifikus (ad hoc) ismeret Általános tudás (korábbi tapasztalat, hasonló példákkal)

Panaszok, tünetek, teszteredmények,kockázati profil

Panaszok, tünetek, teszteredmények,kockázati profil

Informális tapasztalatok

Informális tapasztalatok

Tudományos tapasztalatok (diagnosztikus kutatásból)

Tudományos tapasztalatok (diagnosztikus kutatásból)

Betegprofil (diagnosztikus)

Betegprofil (diagnosztikus)

Profil-specifikus prevalencia függvényProfil-specifikus prevalencia függvény

Diagnosztikus valószínőség: PDiagnosztikus valószínőség: P

Az általános orvosi ismeretek eredete

• Informális tapasztalatból • Formális, kvantitatív, empirikus kutatásból

– diagnosztikus kutatásbetegség fennállásának valószínősége =ƒ(tünetek, panaszok, leletek)

– etiológiai kutatása megbetegedés kialakulásának valószínősége = ƒ(expozíció)

– prognosztikus kutatás a) kimenetel valószínősége = ƒ(intervenció)b) kimenetel valószínősége = ƒ(prognosztikus

indikátorok)

Volume 338 No 7686, January 9, 2009

Impact of pulse oximetry screening on the detection of duct dependent congenital heart disease: a Swedish prospective screening study in 39 821 newborns

ductus Botalli rendellenesség megléte =

ƒ(pulzus oximetria eredménye )

Példák Példák (2)

Volume 150, Issue 2; 20 January 2009

High-Density Lipoprotein Particle Size and Concentration and Coronary Risk

a koszorúér betegség kockázata = f(HDL

partikulum nagysága és sőrősége)

8

Példák (3)

Volume 360, No 5; 29 January 2009

Deletion of IKZF1 and Prognosis in Acute Lymphoblastic Leukemia

ALL prognózisa = f(IKZF1 gén mutáció)

Példák (4)

Volume 373, Number 9662; 7 February 2009

Liraglutide versus glimepiridemonotherapy for type 2 diabetes (LEAD-3 Mono): a randomised, 52-week, phase III, double-blind, parallel-treatment trial

kimenetel (glikémiás kontroll) = ƒ(terápia)

Példák (5)

Volume 119, Number 4; 3 February 2009

Declining Severity of Myocardial Infarction From 1987 to 2002: The Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study

egészséggel kapcsolatos jelenség

elıfordulásának változása az idıben

Bizonyítékokon alapuló orvoslás

• A orvoslás születése óta tapasztaláson alapul, az adott beteg gyógyításakor az elızı betegek révén szerzett általános ismereteket hasznosítja.

• Napjainkban az egyéni és az informális kollektív tapasztalatból származókvalitatív jellegő általános tudás fokozatosan kiegészül formális, empirikus kutatásból származó kvantitatív jellegőtudással.

9

A klinikai epidemiológia területei

• a „bizonyítékok” létrehozása– klinikai vizsgálatok

• a „bizonyítékok” hasznosításának elısegítése– a bizonyítékok összegzése

– döntéstámogatás

Bizonyítékokon alapuló orvoslás

A BAO jelentette kihívás

• óriási tömegő, eltérı relevanciájú, változatos minıségő empirikus eredmény

• kvantitatív eredmények

releváns, hiteles, az egyéni döntési folyamatot támogató, naprakész tudásgyőjtemények

A rossz válasz

Minden orvos követi szakmája irodalmát, értékeli és összegzi az eredményeket, beépíti a napi gyakorlatába.

motiváció ?

idı?

hatékonyság ?

minıség kontrollja ?képzettség?

A jó válasz?

• kompetens, független, ellenırzött, a

szakma által elfogadott szakértıi

testületek végzik ezt a feladatot

• a gyakorló orvos elsajátítja a kvantitatív

bizonyítékok alkalmazásának módját

az egyéni döntési folyamatban

10

Protokollarizált medicina?

• protokoll:

átveszi a döntést

(ha ezt és ezt találod, csináld ezt és ezt)

• alternatíva:

„Mi szolgáltatjuk a bizonyítékot, Ön hozza a

döntést.”

alapfeltétel: a gyakorló orvos tudjon kvantitatív

bizonyítékokat használni az egyedi döntési

helyzetekben

• A BMJ Clinical Evidence létrehozásakor elhatároztuk,

hogy nem készítünk ajánlásokat, irányelveket. A

megfontolás az volt, hogy úgy éreztük, hogy nehéz, vagy

lehetetlen ilyen jellegő tanácsot adni, amely minden

helyzetben megfelelı. Az egyes betegek kockázatai és

preferenciái, és a helyben elérhetı beavatkozási

lehetıségek annyira különbözıek, hogy a felhasznált

bizonyítékokat individuálisan kell értelmezni, semmint

általánosságban. Röviden, 'we supply the evidence,

you make the decisions'.

Az alternatív megoldás a gyakorlatban

A Clinical Evidence adatbázis A BAO kapcsolata az egészségpolitikával és az egészség-

gazdaságtannal• tipikus megválaszolandó kérdések:

– mekkora betegségterhet okoz egy-egy megbetegedés (pl. diabetes), egy-egy determináns (pl. dohányzás)

– mennyire hatásos egy-egy kezelés, ellátási forma, program összevetve egy másikkal

– mennyivel jobb diagnosztikus jellemzıkkel bír egy eljárás egy másikkal összevetve (pl. szőrések tervezése)

– milyen prognózisra számíthat egy beteg így vagy úgy kezelve (pl. bemeneti információ egy Markov-modellhez)

11

Az epidemiológiai vizsgálat, mint céllövészet

Tényleges hatásossági paraméter

A vizsgálatból számított hatásossági mutató

•

Az epidemiológiai vizsgálat, mint NEHEZÍTETT céllövészet

Tényleges hatásossági paraméter???

A vizsgálatból számított hatásossági mutató

•

Az epidemiológiai vizsgálat, mint céllövészet (folyt.)

Mivel ezt nem látjuk, meg kell tudnunk ítélni a puska jóságát (a vizsgálat hitelességét, és a lövés pontosságát (biostatisztika).

Alternatíva: elhisszük, hogy minden OK volt a vizsgálatban.

Torzítatlan, pontos Torzított, pontos Torzítatlan, pontatlan Torzított, pontatlan

• • •••

•

••• • ••• •• ••

12

• kiindulópontok:– jelenség gyakoriság = f (determináns(ok)

– mérımőszerek formái (értsd vizsgálattípusok)– a mérés (vizsgálatok) hitelességének biztosítása– a mérés pontosságának jellemzése

(értsd biostatisztika alapjai)

Melyek az epidemiológiai alapismeretek?

•tudnivalók:– mérıszámok

– az epidemiológia vizsgálatok e függvényeket mérı mőszerek

epidemiológia mérıszámok (mutatók)

a kockázat becslése(gyakorisági mutatók)

RISK

13

• Egy esemény bekövetkeztének valószínősége egy adott idın belül.

• Mennyire valószínő, hogy Kis Gézát 5 éven belül megüti a guta?

• A válasz „odaát” van, nem lehet megfigyelni csak a kimenetelt (vagy megüti vagy sem)

Mit jelent az abszolút kockázat?

• Klónozzuk Kis Gézát egy Petri-csészében!

• Kövessük a klónokat 5 évig, és számoljuk ki, hogy hányad részüket ütötte meg a guta!

• Ezzel a számmal (mutatóval) becsüljük az abszolút kockázatot.

Hogyan lehetne becsülni az abszolút kockázatot?

Incidencia mutatók

Kumulatív incidencia (KI)

N

nKI=

• az abszolút kockázatot becsli

• relatív gyakoriság

• értéktartomány: 0-100%

• idıben specifikált

• közvetlenül ritkán mérhetı

ahol n az új esetek száma egy meghatározott idıtartam alatt és N a kockázatnak kitett populáció nagysága a megfigyelés kezdetén

xx

x

x

x

x

x x betegség jelentkezése

Január 1 December 31

KI(1 év) = 7/12

= 58%

A KI számításakor feltétel, hogy mindenkit ugyannyi ideig vagy a betegség jelentkezéséig kövessünk. Az idıtartamon belül mindegy, hogy mikor következnek be az események.

Kumulatív incidencia

14

xx

x

x

x

x

x

x betegség jelentkezése

Január 1 December 31

Eltérı-e a két esetben a kumulatív incidencia? Eltérı-e a megbetegedés elıfordulása?

Kumulatív incidencia (folyt.)

xxx

x

x

x

x

Január 1 December 31

• a jelenségnek a populációban T idı alatt a megtett útja, a teljes út részarányában mérve

• a T idı alatt elbomlott izotópok részaránya

• a kumulatív incidencia nem mond semmit a terjedés (bomlás) sebességérıl

A kumulatív incidencia analógiái

• a betegség (halál) bekövetkeztének kockázata az idıben nem állandó

• kérdés, hogy megfigyeléseink alapján hogyan lehet megbecsülni, hogy hogyan alakul a kockázat az idıben

• nagyon gyakori feladat az epidemiológiai, egészségügyi kutatásokban

• a probléma abban áll, hogy az egyszerő KIt = n /N számítás csak akkor alkalmazható, ha mindenkit követnek az esemény bekövetkeztéig vagy t ideig. Jellemzıen nem ez a helyzet az epidemiológiai vizsgálatokban

A kockázat idıbeni függvényének becslése

Kockázat görbe (1. példa)

15

Kockázati görbe (2. példa) Túlélés, eseménymentes túlélés görbe

• a leggyakrabban alkalmazott módszerek a halandósági tábla és a Kaplan-Meier elemzés

• lényegük, hogy tisztán empirikusak, kis szakaszokra becslik a kockázatot (illetve 1-kockázatot), megfelelıen figyelembe véve a cenzorálást, és a szakasz specifikus kockázatok (1-kockázatok) szorzata adja egy-egy hosszabb távra az összesített kockázatot (1-kockázatot)

• hátrányuk, hogy nem eredményeznek gyakorisági mutatót és így kapcsolati mutatók sem számíthatók

• medián és átlagos túlélési valószínőség azonban becsülhetı

Aktuárius módszerek

• lényegük, hogy kockázat (1-kockázat) idıbeni függvényét egy matematikai függvénnyel közelítik

• népszerő modellek:– exponenciális (egyszerő, rövid idıtávra többnyire jól

mőködik, gyakorisági és kapcsolati mutató is becsülhetı)

– Weibull (flexibilisebb, NICE nagyon kedveli)

– Cox-regresszió (robosztus, kapcsolati mutatóbecslésre különösen alkalmas, semi-paraméteresmodell, a referencia túlélési görbe nem parametrizált)

Paraméteres túlélési modellek

16

• Tételezzük fel, hogy egy populációban a betegség idıegység alatt mindig ugyanakkora részét betegíti meg a kockázatnak kitetteknek.

• Milyen kapcsolat van az idı és a betegek (illetve a még nem betegek) száma között?

Az egyenletes terjedés modellje Egyenletes terjedés (folyt.)

t(év) N eset KI(t) 0 1000 100 0,10 1 900 90 0,19 2 810 81 0,27 3 729 73 0,34 4 656 66 0,41 5 590 59 0,47 6 531 53 0,52 7 478 48 0,57 8 430 43 0,61 9 387 39 0,65

10 348 35 0,69

Egyenletes terjedés (folyt.)

0

100

200

300

400

500

600

700

800

900

1000

0 2 4 6 8 10

t (év)

N

Egyenletes változás modell

• Kiinduló pontok:– legyen a nagyon rövid idı alatt bekövetkezı

esemény (pl. halálozás) az idıegység elején meglévık (Nt) konstans részaránya:

– Tegyük fel, hogy igen rövid ∆t idıre az események száma arányos az idıtartammal, azaz ‘k’ felírhatóλ x ∆t formában

kN

N

t

t =∆

−

ttt NtNkN ×∆×=×=∆− λ

17

t

0t

tt

tt

eNN

Ndt

dN

Nt

N

×−×=

×=−

×=−

λ

λ

λ∆

∆ • azaz, az egységnyi idı alatti csökkenés mértéke arányos a létszámmal

• elsıfokú differenciál egyenlet

• Az életben lévık részaránya az idı

exponenciális függvénye

Az exponenciális változás Az exponenciális változás mint általános természeti jelenség

• Radioaktív bomlás:

– λ a bomlási állandó ( pl. 0,000436/s radium-226 esetén)

– a felezési idı: ln2 / λ

• Számos egyéb jelenség mutat hasonlótörvényszerőséget, például: – Koncentrációs görbe iv. gyógyszeradagolás esetén (lásd

pl. egyes gyógyszerek féléletidejét)

– Nyelvek szétválása

– Populációk exponenciális növekedése ideális feltételek mellett

eNNt

t

×−×=

λ0

• A bomlási állandó analógiája az epidemiológiában a pillanatnyi kockázat (veszély).

• Elméletileg pillanatról pillanatra változhat

A pillanatnyi kockázat (veszély) A konstans veszély becslése

Incidencia sőrőség (arányszám) (IS)

M

nIS =

• az abszolút veszélyt becsli• dimenziója van (1/ idı)• értéktartomány: 0 - ∞• általában n/10k személy-év formában

a kockázatnak kitett populációban a megfigyelt személy-idı egységére(M) esı új esetek száma(n)

18

A

B

C

D

E

90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 0 Kockázatnak kitettség

x

x

Teljes megfigyelési mennyiség 35,5

-- követettx betegség jelentkezése

IS = 2 / 35,5 személy-év

= 0,056 eset / személy-év

= 56 eset / 1000 személy-év

Incidencia sőrőség (arányszám) Az incidencia mutatók kapcsolata

0

1

0 2 4 6

idı (év)

túlé

lık

re

latí

v

gy

ak

ori

sá

ga

kumulatív incidencia ≅a jelenségnek a populációban T idıalatt a megtett útja

incidencia sőrőség = bomlási állandó≅ a jelenség terjedésének pillanatnyi

sebessége

Ha IS konstans:

tIS

t eKI ⋅−−= 1

Ha IS k darab ∆t szakaszon konstans:

∑−= =

∆⋅−k

i

ii tIS

t eKI 11

Veszély – incidencia sőrőség

• Az epidemiológiában a bomlási állandónak a veszély fogalma (~pillanatnyi kockázat) felel meg

• Becslése az incidencia sőrőség(maximális valószínőségi becslése: új esetek száma t idı alatt / megfigyelés mennyisége t idı alatt)

• A medián túlélési idı a felezési idı analógiája

• Elméletileg a veszély pillanatról pillanatra változhat (lásd pl. Cox-regresszió), de néhány évre, krónikus betegségek esetén igen jó közelítéssel állandó(könnyő ellenırizni: logaritmus papíron a Kaplan-Meier görbe egyenes)

• Hosszú távon a megbetegedések és a halál

incidenciája nem konstans (ez az öregedés

lényege)

• A konstans incidencia modell (exponenciális

modell) nem illeszkedik jól a tényleges

megfigyelésekre

• A konstansnál bonyolultabb veszély-idı

függvényre van szükség

Weibull-modell

19

Általában láttuk, hogy

illetve

vagy pontosabban

Weibull-modell (2)

∑−= =

∆⋅−k

i

ii tIS

t eKI 11

∑= =

∆⋅−k

i

ii tIS

t eS 1

∫=− dtIS

t

t

eS

Kumulatív veszély:

A veszély idı szerinti integrálja, (a veszély-idı görbe alatti terület)

Weibull-modell (3)

• Az incidencia arányos az idı hatványával:

• ahol a az alak-paraméter, b a skála-paraméter

• Ha a>1, akkor nı az incidencia (pl. idıskori

halálozás), a<1, akkor csökken az incidencia

csökken

• ha a=1, akkor IS konstans (exp. modell)

• az alakparaméter akár változhat is szakaszonként

1−

⋅=

a

b

t

b

aIS

Weibull-modell (4)

0

0.01

0.02

0.03

0.04

0.05

0.06

0.07

0.08

0 20 40 60 80

Idı (év)

Ve

szé

ly (

/év

)

a=1

a=0.8

a=2

a=3.6

a=6

b=50

20

• Akut állapotok (kezelés)(pl. járványkitörés, thrombolysis infarktus kezelésre)– A kimeneteli események idıben halmozódnak

– Minden beteget lehet követni a kérdéses rövid idıszak alatt

• Ebben az esetben a kumulatív incidenciaa választandó gyakorisági mutató, amellyel az abszolút kockázat becsülhetı

Melyik gyakorisági mutatót válasszuk?

• Krónikus állapotok (kezelés)

(pl. dohányzás, hipertónia kezelés)

– A kimeneteli események idıben eloszlanak

– A követés hossza önkényes

• Ebben az esetben az incidencia sőrőség a

választandó gyakorisági mutató, amellyel

az abszolút veszély becsülhetı

Melyik gyakorisági mutatót válasszuk? (2)

Prevalencia

Prevalencia (P)

N

nP =

• relatív gyakoriság

• értéktartomány: 0-1 (vagy 0-100%)

• keresztmetszeti kép a populációról

új esetek ⇒meggyógyul/meghal

ahol n az adott pillanatban az adott betegségben szenvedık száma a populációban, N pedig az érintett populációnagysága az adott pillanatban

⇒ prevalens esetek

2. feladat

21

2. feladat

Az ábra alapján számolják ki az adott évi

átlagos incidencia sőrőséget, az egy éves

kumulatív incidenciát és a prevalenciát január

1-én és július 1-én! Hogyan módosulnának a

mutatók értékei, ha május 1-én a populációba

beköltözne egy öttagú család, akik közül a

továbbiakban senki sem betegszik meg?

Morbiditási esetek elıfordulása egy 300 fıs

populációban egy éves vizsgálati periódus során.

(a nem ábrázolt 286 személyt végig követték, és

körükben a kérdéses megbetegedés nem fordult elı)

naptári idı(hónapok)

1. ο

2. ο

3. ο

4. ο

5. ο

6. ο x

7. ο x ο x

8. ο x

9. ο

10. ο x

11. ο

12. ο x

13. ο x

14. ο

ο Az eset bekövetkezése x Felgyógyult Meghalt Elköltözött

I.1. II.1. III.1. IV.1. V.1. VI.1. VII.1 VIII.1. IX.1. X.1 XI.1. XII.1.XII.31

22

Kapcsolati mutatók

Hányados mutatók (relatív kockázat/veszély becslése)

0

1

0

1

IS

ISISH vagy

KI

KIKIH ==

0101 ISISISK vagyKIKIKIK −=−=

Különbség mutatók (járulékos kockázat/veszély becslése)

• relatív veszély ≠ relatív kockázat, de

ha KI1 és KI0 kicsi (<0,1)

tIS

tIS

0

1

0

1

0

1

e1

e1

KI

KI

IS

IS⋅−

⋅−

−

−=≈

Relatív kockázat vs. relatív veszély

N = 1000, IS1 = 14/100év , IS0 = 20/100év (ISH = 0,70)

KIKKIHn0n1év

-0,010,9899898530

-0,110,8786575310

-0,130,806325035

-0,110,764513423

-0,090,743302442

-0,050,721811311

Relatív kockázat vs. relatív veszély (folyt.)

00.10.20.30.40.50.60.70.80.9

1

0 5 10 15 20 25 30

Idı (év)

Ku

mu

latí

v in

cid

en

cia

1-es csoport

0-ás csoport

Relatív kockázat vs. relatív veszély (folyt.)

23

Származtatott kapcsolati mutatók

Etiológiai hányad(járulékos kockázati hányad)

KIH

KIH

KI

KIKIETH

exp

expexp 1−=

−=

Populációs etiológiai hányad(populációs járulékos kockázati hányad)

11

1

+−⋅

−⋅=

−=

)ISH(P

)ISH(P

IS

ISISPETH

E

E

T

expT

100% xRK

1- RK%001 x )

RK

11( =−

%010 xI

I- I

exponált

exponált nemexponált

Incidencia

Exponált Nem exponált

JK

Etiológiai hányad(járulékos kockázati hányad)

Forrás: Rothman KJ. Epidemiology. An introduction. Oxford University Press, New York, 2002.

Antitest szint

Alacsony Magas Összesen

Hasmenés 12 7 19 Nincs hasmenés 2 9 11 Összesen 14 16 30 Becsült kockázat 0,86 0,44 0,63

Harminc, szoptatott, Vibrio cholera 01-gyel kolonizáltcsecsemı 10 napos követése során jelentkezı hasmenés az anyai tejben lévı antipoliszacharid antitest titer szerint

Példa

49%100% x1,95

1- 1,95%001 x )

44,0/86,0

11( ==−

Incidencia

Exponált Nem exponált

%49%010 x0,86

0,44- 0,86 =

0,86

0,44

JK

Példa (folyt.)

24

A klinikai kísérletekben alkalmazott speciális kapcsolati mutatók

Abszolút kockázat csökkenés

KI0 – KI1

Relatív kockázat csökkenés(preventív beavatkozás esetén megelızhetı hányad)

(incidencia sőrőségbıl is szokták számolni)

0

10

KI

KIKI −

RR -1

I

I -I PF

unexposed

exposed unexposed

=

=

Incidencia

Nem-kezelt Kezelt

Megelızhetı hányad

RK1I

II

kezeltnem

kezeltkezeltnem −=−

−

−

Pop. Esetek Esetek/1000 RK

Oltott 301 545 150 0,497 0,28

Nem oltott 298 655 515 1,72 Ref.

Összesen 600 200 665 1,11

0,72 0,28 - 1

0,72 1,72

0,49- 1,72 OH

==

==

Példa (oltás hatékonyság (OH))

Minimálisan szükséges betegszám (MSZB)(1 kimeneteli esemény megelızéséhez)

1 / (KI0 – KI1)

Például: 1 hónapos halálozás nem kezelt AMI betegekben KI0 = 0,071 hónapos halálozás kezelt AMI betegekben KI1 = 0,05

1/(0,07 – 0,05) = 1/0,02 = 50 beteg

megjegyzés: 50 x 0,07 = 3,5 esemény50 x 0,05 = 2,5 esemény

A klinikai kísérletekben alkalmazott speciális kapcsolati mutatók (folyt.)

25

MSZB krónikus kezelés esetén(1 kimeneteli esemény megelızéséhez)

1 / (IS0 –IS1)

Például: Halálozás nem kezelt hipertóniás betegekben IS0 = 0,07/évHalálozás kezelt hipertóniás betegekben IS1 = 0,05/év

1/(0,07 – 0,05) = 1/(0,02 /év) = 50 év

megjegyzés: 50 év x 0,07/év = 3,5 esemény50 év x 0,05/év = 2,5 esemény

A klinikai kísérletekben alkalmazott speciális kapcsolati mutatók (folyt.)

Miért fontos, hogy a megfelelı

epidemiológiai mutatókat

alkalmazzuk?

- gyakorlati példák -

3. feladat

A SOLVD klinikai kísérlet* az ACE inhibitor

enalaprilt hatásosságát hasonlította placebóval

tünetes pangásos szívelégtelenségben

szenvedı betegeknél. 510 és 452 haláleset

történt a placebóra kijelölt 1284 és az enalapril

kezelésre kijelölt 1285 betegnél. A kombinált

átlagos követési idıtartam 41,4 hónap volt.

Számítsa ki a minimálisan szükséges

betegszámot!*The SOLVD Investigators. N Engl J Med 1991; 325: 293-302.

3. feladat (folyt.)

Mekkora a minimálisan szükséges

kezelési mennyiség, ha figyelembe

vesszük az átlagos követési idıt

41,4 hónap / 12 = 3,45 év?

26

3. feladat (folyt.)

Az elıbbi szorzást másképp is elvégezhetjük.

Micsodák a nevezıben lévı törtek?

Elfogadható feltételezés, hogy az átlagos

követési idı egyforma volt a placebo és az

enelapril csoportban?

Milyen irányban torzított a mutató?

év9,75

45,31285

452

45,31284

510

1MSZB =

⋅−

⋅

=

3. feladat (folyt.)

Az átlagos követési idı értéke a

haladósági (túlélési) görbe alatti területtel

egyezik meg. Az elsı 4 évre vonatkozóan

ezt közölték a SOLVD vizsgálatban. A

görbék alapján számolja ki mindkét

csoportra az átlagos követési idıket az

elsı 4 évre vonatkozóan!

3. feladat (folyt.)

Placebo csoport

0.9030.845

0.733

0.643

0.575

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1

0 6 12 18 24 30 36 42 48

Követési idı (hónap)

Tú

lélé

si v

aló

szín

ősé

g

3. feladat (folyt.)

Enalapril csoport

0.930.877

0.786

0.6840.624

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1

0 6 12 18 24 30 36 42 48

Követési idı (hónap)

Tú

lélé

si v

aló

szín

ősé

g

27

3. feladat (folyt.)

Ebben az idıszakban a placebo csoportban

502, az enalapril csoportban 441 haláleset

történt.

Mekkora volt az incidencia sőrőség a

csoportokban, és mekkora a minimálisan

szükséges kezelési mennyiség?

• Lásd elıbb

• Halandósági tábla

• ISH és az átlagos követési idı ismert, akkor számítható

• Leolvasni a göbérıl a KI-t és exponenciális közelítés

Módszerek az IS kinyerésére

• Az eredeti közlemény absztraktja alapján számolja ki, hogy mekkora volt az incidenciája a kombinált hospitalizációvagy halálozás kimenetelnek az enalaprilés a placebo ágon a SOLVED klinikai vizsgálatban!

• Készítsen egy Excel-állományt, amely a Solver segítségével képes a feladat megoldására!

Házi feladat

28

• „The association between ACE inhibitors and malignancy was analysed pooling two randomized controlled trials involving 1585 treated patients and 1567 non-treated patients, yielding a pooled OR of 1.57 (95% CI, 0.97-2.57)”

forrás: Eur Heart J. 2001;22:1343-52.

A versengı kockázatok problémája

*haláleset / 100 év

0,72014*Mortalitás (IS)

10001000N kiinduláskor

1,01010Nem-CV mortalitás

0,4104Keringési (cv) mortalitás

ISHPlaceboAktív

A versengı kockázatok problémája (2)

• Mekkora a 3 éves halálozási kockázat a két csoportban, hány halálesetet várunk?

A versengı kockázatok problémája (3)

• A halálesetekbıl mennyi lesz keringési és mennyi lesz nem keringési?

PlaceboAktív RKEH

Nem-CV halálesetek

CV halálesetek

Halálesetek

225,5245

225,598

451343

A versengı kockázatok problémája (4)

• Mekkora a becsült relatív kockázat az egyes halálokok esetén, illetve mekkora az esélyhányados?

• Értelmezze az eredményt!

29

• A következı dián egy nem rég publikált klinikai vizsgálat eredményeit bemutatótáblázatot találja.

• Értelmezze a táblázatban találhatóepidemiológiai mutatókat!

Házi feladat

Connolly S et al. N Engl J Med 2009;10.1056/NEJMoa0905561

Efficacy Outcomes, According to Treatment Group

az epidemiológiai vizsgálatok fajtái

Vizsgálat típusok

prognosztikus

diagnosztikus

etiológiai

klasszikus (teszt karakterisztikák)

modern (dg. függvények)

deskriptív

analitikus

eset, esetsorozat

aggregált adatok elemzése

populációs korrelációs

keresztmetszeti

kohorsz

eset-kontroll

intervenciós

deskriptívexperimentális

nem-experimentális30

etiológiai vizsgálatok

Bevezetés

– Az etiológiai vizsgálatok egy expozíció és egy betegség

kialakulásának kockázata közötti kapcsolat erısségét

becslik

– Az etiológiai kutatás oksági kutatás, a kutatási kérdés,

hogy van-e, és ha igen milyen erıs a kapcsolat az

expozíció és megbetegedés kockázata között.

Addicionális további kérdés, hogy vannak-e esetleg olyan

tényezık, amelyek ezt a kapcsolatot módosítják.

– Két csoportja van az etiológiai vizsgálatoknak: deskriptív

és analitikus

deskriptív etiológiai vizsgálatok

Jellemzık

– Általában a jelenség elıfordulási gyakoriságának

tér- és idıbeni eltéréseit vizsgálja.

– Nincs mód a determináns(ok) és a jelenség

kapcsolatának igazolására.

– Hipotézisekhez vezethet.

– Általában aggregált adatokat használ.

⇒⇒⇒⇒ Kik, hol, mikor szenvedték el a vizsgált

jelenséget, de nem ad választ a miért-re

31

Formái

a) Egy-egy eset leírás: eset-, esetsorozatb) Gyakoriság becslése populációkban: aggregált statisztikák elemzése

c) Betegség és expozíció gyakorisága populációkban:populációs korrelációs vizsgálat(ökológiai vizsgálat)1. Megfigyelés egységei populációk.2. Feltételezett determináns és jelenség átlagos

szintjét ábrázoljuk szóródási (pont) diagrammon.3. ökológiai hiba4. Nem lehet a zavaró tényezık hatását korrigálni.

Populációs korrelációs vizsgálat

0

50

100

150

200

250

300

350

400

450

500

0 1000 2000 3000 4000

Egy fıre jutó cigaretta fogyasztás egységekben

Sta

nd

ard

izál

t* h

alál

ozá

si a

rán

yszá

m(h

alál

eset

/100

000s

zem

ély)

Egy fıre jutó cigaretta fogyasztás és az ischaemiásszívbetegség okozta halandóság Európa országaiban 1988-ban.

d) Betegség és expozíció egyidejő felmérése

egyéni szinten

keresztmetszeti vizsgálat

– egyidıben felméri a megbetegedés(ek) és az

expozíció(k) prevalenciáját

– Oksági következtetés nem lehetséges:

• expozíciónak az etiológiában és a betegség

lefolyásában is lehet szerepe

• a feltételezett determináns és betegség idıbeni

kapcsolatáról nem áll rendelkezésre

információ.

Keresztmetszeti vizsgálat

A táblázat alapján számítsák az ischaemiásszívbetegségek prevalenciáját a két csoportban. Értelmezzék az eredményt!

Ischaemiás szívbetegség Összesen

Fizikálisan van nincs

aktív 14 75 89

nem aktív 3 87 90

Összesen 17 162 179

Ischaemiás szívbetegség és a fizikális aktivitás keresztmetszeti

vizsgálata 40-74 éves, fehér férfi, farmtulajdonosok körében

4. feladat

32

analitikus etiológiai vizsgálatok

Kohorsz vizsgálat

• Egy betegségtıl mentes vizsgálati populációból indul ki, egy kezdeti keresztmetszeti vizsgálatban felméri az expozíciós statust, majd követi a résztvevıket és megfigyeli a vizsgált esemény bekövetkeztének gyakoriságát az exponáltak és a nem exponáltak körében.

• Fı jellemzı: a populáció, ahonnan az esetek származnak (forrás populáció) megegyezik a vizsgálati populációval. Azaz az expozícióeloszlását a forráspopulációban teljes körően felmérik (cenzus).

nem exponált

exponált

Kohorsz vizsgálat (folyt.)

nemexponált

exponált

Incidencia az exponáltakkörében

Incidencia a nem exponáltakkörében

Kohorsz vizsgálat (folyt.)

33

evett sonkát

nem evettsonkát

beteg nem beteg

49 49 98

4 6 10

Példa zárt kohorsz vizsgálatra: 2x2-es kontingencia táblázat

evett sonkát

nem evettsonkát

beteg nem beteg

49 49 98 50 %

4 6 10 40 %

Becsült járulékos kockázat 50% - 40% = 10%

Becsült relatív kockázat 50% / 40% = 1,25

kumulatívincidencia

Példa zárt kohorsz vizsgálatra: 2x2-es kontingencia táblázat (folyt.)

Forrás: Doll & Hill

Naponta elszívott cigaretta

Személy-év Esetszám Incidenciasőrőség(/103 év)

Incidenciasőrőség

hányados

> 25 25 100 57 2,27 32,4

15 - 24 38 900 54 1,39 19,8

1 - 14 38 600 22 0,57 8,1

none 42 800 3 0,07 Ref.

Több expozíció szint és nyílt kohorsz: Dohányzás és tüdırák kapcsolata,

Anglia és Wales, 1951

Kohorsz vizsgálat (folyt.)

• Jellemzık:– incidenciák, hányadosuk és különbségük

mérhetı– zárt populáción vagy dinamikus forráspopuláción

is alapulhat– alkalmas ritka expozíció vizsgálatára– ritka betegségek vizsgálatára nem alkalmas– nagyon költséges– egy bizonyos expozíció kapcsolata többféle

betegséggel vizsgálható (a marginális költség csökkenthetı)

– például: Framingham Vizsgálat, Rotterdam Vizsgálat

34

Eset-kontroll vizsgálat

• Kiindul egy beteg csoportból és egy kontroll csoportból, mely reprezentálja a populációs-idıt ahonnan a betegek származnak. Az expozícióesélyét hasonlítja össze a két csoportban. Az esélyhányados a relatív veszélyt becsli (lásd az sémát!).

• Fı jellemzı: az expozíció eloszlását a forráspopulációban nem teljes körően méri fel, csak egy mintán (kontroll csoport).

Exponált

Nem exponált

Forrás populáció

Esetek

Kontrollok

Minta

Kontrollok:A nevezı széria mintája

Az expozíció szempontjábólreprezentatívak a forráspopulációra

Fogamzásgátló AMI Kontroll EH

Igen 693 320 4,8

Nem 307 680 Ref.

Összes 1000 1000

expozíció esélye 2,26 0,47

Példa eset-kontroll vizsgálatra: fogamzásgátló tabletta használat és az

AMI kapcsolata

Kockázatnak kitett

Exponált eseteka

Megfigyelés kezdete Megfigyelés vége

Kockázatnakkitett

Személy-év

(széE)

Új esetekjelentkezése

Személy-év

(széU)

KezdetbenkockázatnakkitettNE

Kezdetbenkockázatnak kitettNu

Exponált populáció (E)

Nem exponált populáció (U)Nem-exponáltesetek

c

Még kockázatnakkitett

NE - a

Még kockázatnakkitett

Nu - c

Rodrigues L et al. Int J Epidemiol. 1990;19:205-13.

b b

d d

b

d

Az eset-kontroll vizsgálat altípusai

35

Eset-kohorsz

Eset-referencia

Eset-kontrollA megfigyelésvégén betegségtıl mentesek

Az eset jelentkezésekorkockázatnak kitettek

Teljes kohorsz

Kontroll forrása Képlet

Esélyhányados

Veszély hányados

Incidencia sőrőséghányados

Relatív kockázatKumulatív incidencia hányados

Becsült paraméterSzámított mutató

bc

da

Nc

Na

N

c

N

a

E

U

UE ×

×=

×

×=

bc

da

széc

széa

szé

c

szé

a

E

U

UE ×

×=

×

×=

bc

da

)aN(c

)cN(a

cN

c

aN

a

E

U

UE ×

×=

−×

−×=

−−

Becslés az eset-kontroll vizsgálatokban Eset-kontroll vizsgálat (folyt.)

• Jellemzık:– Ugyanazt a jelenséget vizsgálja mint a kohorsz

vizsgálat. Ha jól tervezik és hajtják végre, akkor az esélyhányados megegyezik azzal az incidenciasőrőség hányadossal, amelyet akkor kaptunk volna, ha a forráspopulációban egy kohorsz vizsgálatot végeztünk volna.

– Alkalmas ritka betegség vizsgálatára.– Nem alkalmas ritka expozíció vizsgálatára.– Egy bizonyos betegségnek többféle feltételezett

kockázati tényezıvel való kapcsolatát is vizsgálhatja.

– Például: Hill and Doll: Smoking and lung cancer

4. feladat

Egy eset-kontroll vizsgálatban a tequila fogyasztás és a turisták hasmenése közötti kapcsolatot vizsgálták az acapulcoi svéd turisták körében. Az egyik tesztelendı hipotézis az volt, hogy a tequilához nem szokottak körében az ital fogyasztása hasmenést okoz. Esetként olyan svéd turistákat választottak, akiknek olyan súlyos hasmenéses betegségük alakult ki, hogy felvételre kerültek az Acapulcoi Városi Kórházba. Hogyan lehetne ebben a vizsgálatban megfelelıkontrollcsoportot választani?

Az epidemiológiai vizsgálatokkal kapcsolatos kívánalmak

• Tárgya releváns, specifikus

• Hiteles (belsı, külsı)

• Pontos

36

• Nem tudjuk hol a cél és csak egyet

lövünk

• Hiteleség megítélése: jó-e a fegyver?

(a vizsgálat minıségét kell megítélni)

• Pontosság megítélése: biostatisztika

Az epidemiológiai vizsgálat, mint céllövészet (ismétlés)

•az etiológiai vizsgálatok

hitelessége

Torzítások (szisztematikus hibák)

•Kiválasztási hibaKohorsz vizsgálatban a csoportba sorolás nem független a betegség expozíciótól független kockázatától, illetve eset-kontroll vizsgálatban nem független az expozíciós statustól.

•Megfigyelési hibaAz expozíció és/vagy a kimenetel és/vagy a zavarótényezık nem megfelelı alapossággal, pontossággal történı mérése.

•Zavaró hatás (lásd késıbb)

5. feladat

Egy vizsgálatban az orális fogamzásgátló tabletták és a mélyvénás trombózis gyakorisága közötti összefüggést vizsgálták a kutatók. A kórház belgyógyászati osztályára beutalt mélyvénás trombózisban szenvedı fogamzó képes korban lévınık körében mérték fel az antikoncipiens használat gyakoriságát, valamint ugyanezt tették a kontrollként választott, baleset miatt beutalt nık körében. Milyen torzítás fordult elı nagy valószínőséggel, mely megkérdıjelezi a vizsgálat eredményének hitelességét?

37

Milyen torzítás veszélye igen nagy a

magzati sugárártalom és a gyermekkori

leukémia kapcsolatát vizsgáló eset-

kontroll vizsgálatban? Véleménye szerint

hogyan lehetne ez ellen a torzítás ellen

védekezni?

6. feladat Zavaró hatás

• Zavaró tényezı

A megfigyelt összefüggésért olyan tényezıtehetı felelıssé, amely

1. összefüggésben van az expozícióval,

2. a kimenetel független kockázati vagy

preventív tényezıje és

3. nincs benne az oksági láncban.

Az anyai dohányzás és a

csecsemıhalálozás kapcsolatát vizsgáló

eset-kontroll vizsgálatban az

esélyhányados 1,32 volt. Születési súlyra

történt korrigálás után az esélyhányados

1,00-re módosult. Magyarázza meg a

jelenséget!

7. feladat

A kávéfogyasztás és a hasnyálmirigyrák közötti

összefüggés eset-kontroll vizsgálatban (fiktív

példa)

Számolja ki a kockázatmérı mutató értékét!

A meglévı adatok alapján vizsgálja meg a

dohányzás, mint feltételezett zavaró tényezı

szerepét!

8. feladat

38

A vizsgálatba bevont beteg személyek közül a

kávét fogyasztók 89%-a, a kávét nem

fogyasztók két harmada dohányzik. A kontrollok

körében ezek az arányok 50% illetve 20%.

Kávéfogyasztás Beteg Kontroll

Fogyaszt 450 200

Nem fogyaszt 300 250

8. feladat (folyt.) Expozíció-betegség kapcsolat értelmezése

torzítás• kiválasztási hiba

mélyvénás trombózis példa

• megfigyelési hiba

leukémia példa

• zavaró hatáspancreas cc. példa

véletlen ingadozás

oki kapcsolathiteles

pontos

Vizsgálatok külsı hitelessége

• A tudomány absztrakt tudás

megszerzésére törekszik (helytıl, idıtıl

független).

• Ezzel szemben a tapasztalás (a

vizsgálat) hely és idı függı.

• Általánosítás: a folyamat az egyedi

megfigyeléstıl, tudástól a tudományos

ismeret felé.

Vizsgálatok külsı hitelessége (folyt.)

"A tudás lényege az általánosítás. A tudás, hogy bizonyos fa

dörzsölésével tőz gyújtható egyedi kísérletekbıl ered; az

állítás azt jelenti, hogy bizonyos fafajták dörzsölésekor mindig

tőz keletkezik.

A felfedezés mővészete tehát az általánosítás mővészete. Ami

irreleváns, mint a felhasznált fadarab mérete, formája, ki kell,

hogy maradjon az általánosításból; ami releváns, például a fa

száraz volta, be kell, hogy kerüljön. A relevancia fogalma tehát

azt jelenti: az releváns, amit meg kell említenünk ahhoz, hogy

az általánosítás hiteles legyen. A tudás a releváns és

irreleváns dolgok elválasztásával kezdıdik.„

Reichenbach H.: The rise of scientific philosophy. New York: Harper

and Row, 1965.

39

9. feladat

Tervezzen kutatást az akut alkoholos befolyásoltsággal történı gépjármővezetés és a halálos közúti balesetek kapcsolatának vizsgálatára!

intervenciós vizsgálatok

Post hoc ergo propter hoc

• évezredes tévhit

“… ennek nincs több értelme, mintha

valaki, aki soha nem látott még kutyát,

csak nyúl után rohanni, akkor

kijelenteni, hogy a nyúl okozza a kutyát”

Ambrose Bierce

• érvágás hatástalan a pneumonia

kezelésében Louis, 1836

Összehasonlító vizsgálatok

• a kezelés utáni kimenetelt kellene összehasonlítani azzal a kimenetellel, amit akkor észleltünk volna, ha a beteget nem kezeljük

• elıtte-utána összehasonlítás általában nem vezet hiteles eredményre, mert a kimenetel függ:• az intervenciótól• a betegség természetes lefolyásától• egyéb, az intervencióhoz kapcsolódó járulékos tényezıktıl

• a kimenetel megítélıjének szubjektivitásától40

Vizsgálati formák

1. experimentális - nem experimentálisaz intervenciós döntés motivációjaa nem experimentális formailag olyan, mint az analitikus etiológiai vizsgálatok

2. vizsgálati elrendezés szerintparalelkeresztezett elrendezésőfaktoriáliselıtte-utána vizsgálat

A hitelesség biztosítása

A természetes lefolyásösszehasonlíthatósága

A probléma:a betegség természetes lefolyása nem azonos a vizsgálati csoportokban (az indikáció okozta zavaró hatás).

A megoldás:• experimentális vizsgálatban

randomizáció

• nem experimentális vizsgálatban

megfelelı terápiás kontraszt választása

Az intervencióhoz kapcsolódó külsıdleges tényezık összehasonlíthatósága

A probléma: az intervenciónak a „hatóanyagon” kívüli elemei is különböznek a vizsgálati csoportokban.

A megoldás:

• placebo kontraszt (csak experimentális vizsgálatban)

• hasonló külsıdleges tényezıkkel járó terápiás kontraszt

A hitelesség biztosítása (folyt.)

A kimenetel megítélésének összehasonlíthatósága

A probléma:A kimenetelt megfigyelı és az adatokat

feldolgozó személy szubjektivitása befolyásolja a kimenetel értékelését.

A megoldás:• kettıs-vak, illetve hármas-vak vizsgálat

(csak experimentális vizsgálatban)

• egységesített végpontértékelés

• szilárd végpontok

A hitelesség biztosítása (folyt.)

41

A klinikai kísérletek elemzésekor a nagy kérdés, hogy mi a teendı akkor, ha 1. a kezelést elıbb abbahagyta valaki, mint

tervezték 2. bizonyos kimenetelekrıl nincs adat. A mortalitást végpontként használó vizsgálatokat „besorolás szerint” elemezzük. (‘intention-to-treat’, ITT): 1. minden randomizált személyt be kell vonni a

vizsgálatba 2. a randomizáció idıpontja az az idıpont, amikor a

besorolásnak már bármilyen szerepe lehetett a kimenetelre (nem feltétlen a kezelés megkezdése, pld. egy nyílt vizsgálatban, amikor kiderül, hogy melyik csoportba került)

3. minden halálesetet, amely a követés tervezett befejezése elıtt történt figyelembe kell venni.

Más kimenetelek esetén az ITT nem jól meghatározott, de ezt mindenképpen el kell számolnunk mindenkivel. Az elemzés szempontjából nincs lemorzsolódás!!

Elemzési alternatívák: a) besorolás-szerinti

• minden randomizált • pseudo besorolás-szerinti

(csak akikrıl van adat) b) protokoll-szerinti (PP) (akikrıl van adat és a

protokollnak megfelı kezelésben részesültek) A protokoll-szerinti elemzés H0 fennállása esetén torzítatlan, de súlyosan torzított lehet bármelyik irányba attól függıen, hogy a vizsgálatból való kilépés milyen kapcsolatban van a terápiákkal. Minden kísérletet kell besorolás szerint (is) elemezni. 10. feladat Az adatok egy klasszikus terheléses kimenetelő szívelégtelenségben szenvedık körében végzett kísérletbıl származnak (PICO trial). Végezzük el az alábbi adatokon a különbözı elemzéseket! A vizsgálat fı jellemzıi: � stabilizációs szakasz

(2 terheléses vizsgálat (TV)) � követés (TV a 4., 12. és 24. héten) � 108 személy placebót kapott � 106 alacsony dózisú kezelést (pimobendan) � 103 magas dózisú kezelést

42

� ITT szerint mindegyiket 24 hétig követték (ez nem megszokott gyakorlat!)

PROTOKOLL-SZERINTI ELEMZÉS:

randomizált kezeltek 4.heti TV

kezeltek összes TV

placebo 108 101 87

kis dózis 106 97 73

nagy dózis 103 94 79

összesen 317 292 239

Minimum két lehetıségünk van a protokoll szerinti elemzésre :

1. Bevesszük mind a 292 személyt, aki a 4. héten a terveknek megfelelıen kapta a gyógyszerét, a hátralévı mérések esetén a hiányzókat helyettesítjük az utolsó meglévıvel (LOCF).

2. Csak azt a 239 személyt vonjuk be az elemzésbe, akik terveknek megfelelıen kapták a gyógyszerüket és minden TV eredményük megvan.

Ha a H0 igaz: a lemorzsolódást nem befolyásolja a kezelés, így az elemzés torzítatlan. De ha a szernek van hatása a placebóhoz képest bármi megtörténhet, alul, de felül is becsülhetjük a hatást.

− Értelmezze az alábbi ábrát!

0

10

20

30

40

50

60

70

80

4. hét 12. hét 24. hét

placebo2.5 mg/day5.0 mg/day

Az ábra az elsı opciónak megfelelı protokoll-szerinti eredményt mutatja. PSEUDO BESOROLÁS-SZERINTI ELEMZÉS: A 24. heti TV adatok használata a tényleges a besorolás szerinti csoportokban. placebo (108): 98 (87 volt protokoll szerint!) pimobendan (209): 180 (152 volt protokoll szerint!) összes (317): 278 (239 volt protokoll szerint!)

A kiinduló értékhez viszonyítva a terhelhetıségi idı változásának átlaga és szórása (protokoll szerinti elemzés)

Vá

lto

zás

(m

ás

od

pe

rc)

43

− Értelmezze az alábbi ábrát!

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

-300 -200 -100 0 100 200 300

placebo

aktív szer

placebo 64 / 98 = 67% nem romlott a

terhelhetısége aktív szer 132/180 = 73% Mi történt 317 - 278 = 39 beteggel? VALÓDI BESOROLÁS SZERINTI ELEMZÉS: Használjuk a 24. heti TV-eredményt, ahol lehet, illetve egyéb klinikai információt (ha van), hogy a klinikai statust be tudjuk sorolni:

A kiinduló értékhez viszonyítva a terhelhetıségi idı 24. hétre történı változásának kumulatív gyakorisága (pseudo-ITT)

változás (másodperc)

ku

mu

latí

v g

ya

ko

ris

ág

(%

) placebo pimobendan

terhelhetıség nem romlott

64 (59%) 132 (63%)

terhelhetıség romlott

34 (31%) 48 (23%)

túl beteg a TV-hez 4 (4%) 5 (2%)

elhunyt 6 (6%) 24 (12%)

összes 108 (100%) 209 (100%)

Vedd észre a terhelhetıség sorokban a %-ok változását a pseudo-ITT-hez képest, hiszen a nevezı változott!

Jelen esetben a szer javítja a terhelhetıséget, de ezért bizonyos emelkedett kockázattal kell fizetni.

63% > 59% ⇒ még mindig érdemes lehet érte kockáztatni!

Vegye észre, hogy fent egy úgynevezett összetett végpontot használtunk!

44

−

Összhalálozás

Kórok-specifikus halálozás

Nem halálos események

Tünetek, panaszok, leletek

1. szint

3. szint

2. szint

4. szint

AMI, stroke, hospitalizáció

NYHA osztály, vérnyomás, fehérvérsejt szám

Keringési halálozás

Értelmezze az alábbi ábrát!

0

20

40

60

80

100

120

-300 -200 -100 0 100 200 300

placebo

pimobendan

Abban az esetben, ha a beteg elhunyt vagy olyan rosszul volt, hogy nem lehetett terhelni a legrosszabb terhelési idı alatt értéket kapta. A medián becsülhetı és a nem-paraméteres próbák ez esetben is értelmezhetıek!

A kiinduló értékhez viszonyítva a terhelhetıségi idı 24. hétre történı változásának kumulatív gyakorisága (ITT)

ku

mu

latí

v g

ya

ko

ris

ág

(%

)

változás (másodperc)

45

Hogyan kezeljük az összetett esemény típusú kimeneteleket

Példa: halálozás és szívinfarktus (MI)

0.00

0.10

0.20

0.30

0.40

0.50

0.60

0.70

0.80

0.90

1.00

0 2 4 6 8 10

él MI-

él de MI+

elhunyt

Felsı görbe a valódi túlélési görbe Az alsó görbe esetén a kimenetel a halálozás és a szívinfarktus, bármelyik is jön elıbb. Egy Kaplan-Meier elemzés mindkettıt elıállítja, ha jól adja meg az ember a kimenetelt. − Miért nem elég a szívinfarktust kimenetelnek

tekinteni?

men

tes

a vé

gp

on

ttó

l

idı (év)

10. feladat A Dofetilide kísérlet kutatói ezt írták: és ezeket az eredményeket közölték: Egyetért a szerzıkkel?

46

A klinikai kísérletek elemzése

aggregált statisztikák elemzése

Betegségek társadalmi terhének mutatói

• halálozás

• korai halálozás

• megbetegedés

• egészség veszteség

(életminıség csökkenés)

• gazdasági terhek

Halálozási arányszám

száma évközepi populáció érintettszáma khalálesete

=H

Definíció:

az általános mutatón kívül kor-, halálok, nem szerint specifikus mutatóis számolható

47

12. feladat

a) Milyen típusú epidemiológiai mutató a halálozási arányszám és miért?

b) A következı dia a magyar férfiak korspecifikus halálozási arányszámait mutatja 3 korszakban. Értelmezze az ábrát!

0 25-

915

-19

25-2

935

-39

45-4

955

-59

65-6

975

-79

85-X

Korcsoport (életkor)

Ha

lálo

zás

/10

00

fı

(lo

ga

ritm

iku

s s

ká

la)

1930-1931

1969-1970

1995

1

0,1

10

100

1000

Standardizálás

• A probléma:a nyers mutatók összehasonlítása az eltérı

koreloszlás miatt torzított eredményt ad

• Példa:Nyers halálozási arányszámok (H):

Argentína: 8,73/1000férfi

Svédország: 11,51/1000férfi

Direkt standardizálás

• Standardizált halálozási arányszám:

Azt mutatja, hogy mekkora lett volna a

halálozás az index populációban, ha

ugyanolyan lett volna a koreloszlás, mint a

standard populációban.

48

Indirekt standardizálás (folyt.)

• Standardizált halálozási hányados:

Azt mutatja, hogy a ténylegesen bekövetkezett

halálesetek száma hogyan aránylik ahhoz a

halálesetszámhoz, ami akkor lett volna várható,

ha az index populációban a korspecifikus

halálozási arányszámok olyanok lettek volna

mint a standard populációban.

Születéskor várható élettartam

• Azt mutatja meg, hogy az adott évben született személyek átlagosan hány évet élnének, ha az adott évi korspecifikushalálozási mutatók változatlanok maradnának.

• Elınye:– közvetlen összehasonlítást tesz lehetıvé

populációk között

– könnyen értelmezhetı

60

65

70

75

80

1970 1980 1990 2000

AusztriaMagyarországEU 15EU 10

Férfiak születéskor várható élettartama

49

Elveszített potenciális életévek

∑ ⋅⋅=n

i=iii xhpPÉV

1

–xi: az i. korosztályhoz tartozóegyén potenciális életévi vesztesége;

–hi: az i. korosztály korspecifikushalálozási arányszáma;

–pi: az i. korosztály részaránya.

15-64 éves férfiak halálokspecifikus halálozása és potenciális elveszített életévei 1985-ben és

1995-ben Mo.-n

1985 1995

/1000 férfihalálozási PÉV halálozási PÉV

Halálokok arányszám* arányszám*

Akut MI 1,15 13,23 1,02 11,72Balesetek 0,91 21,04 0,92 20,28Stroke 0,76 7,93 0,67 6,94Öngyilkosság 0,76 17,02 0,54 11,60Krón. májbet., májzsugor 0,64 9,00 1,40 20,88Légzıszervi daganatok 0,63 6,35 0,81 8,14

*: Standard. A z 1979. évi 15-64 éves férfiak korm egoszlása

*standardizált

Összetett mutatók

• várható egészség

(korlátozottságtól mentes várható élettartam)

• QALY (minıséggel korrigált várható

élettartam)

• rokkantsággal korrigált elveszített életévek

(DALY)

DALY = beteg-év egyenérték + elveszített életévek

esetszám * súlyossági súlyszám (0-1)

Példa DALY számításra

Betegség Esetszám SúlyszámBetegév-

egyenértékElveszítettéletévek DALYs

Tüdırák 18 500 0,42 7 800 115 300 123 100

Stroke 97 200 0,61 59 300 110 400 169 700

Rehumatoidarthritis

80 700 0,53 42 700 2 700 45 500

Az adatok Hollandia 1994 évi összlakosságára vonatkoznak.

50

13. feladat

1998-ban a BAZ-megyei 15-59 éves nık halálozása 2,822‰ volt.

A következı dián a 15-59 éves nık 1998. évi magyarországi halandósági adatait és BAZ-megyei nık létszám adatait találja. Mekkora volt a BAZ-megyei halálozás az országoshoz viszonyítva? Milyen mutatóval jellemezné a halálozást?

Korév A magyar NİK korspecifikus

halálozása (‰)

Borsod-Abaúj-Zemplén megye, NİK évközepi száma (1000 fıben)

15–19 0,26 27 600,0 20–24 0,32 31 568,0 25–29 0,47 26 220,5 30–34 0,81 24 305,5 35–39 1,65 25 487,0 40–44 2,91 30 524,0 45–49 4,27 27 685,0 50–54 6,25 23 137,0 55–59 8,89 23 759,0

13. feladat (megoldás)

51

Olvasókönyv 1. Miettinen OS. Evidence in medicine: invited commentary. Can Med Assoc J

1998;158(2):215-221.

2. Grobbee DE, Miettinen OS. Clinical epidemiology. Introduction to the discipline. Netherlands J Med 1995;47:2-5.

3. Tijssen JGP, Lubsen J. Principles of intervention research. Eur Heart J 1987;8(supplementH):17-22.

52

Miettinen OS. Bizonyíték az orvoslásban: felkért kommentár. Can Med Assoc J 1998;158(2):215-221.

z orvosi gyakorlatban a bizonyíték szó a tudásra (gnózis) vonatkozik – a diagnózisra, etiognózisra és a prognózisra. A specifikus, ad hoc bizonyítékot a beteg profilja alkotja ismert, tudás-releváns vonatkozásokban, és ezt –gnosztikus valószínűségre

átültetve – a profilra jellemző általános, lehetőleg tudományos bizonyíték fényében értelmezik. A tudományos bizonyíték meghatározott területeken arányszámot jelent és, végül is, azok profilt meghatározó alterületeit. Olyan tudományos bizonyíték, mely kifejezetten a diagnózisra és etiognózisra vonatkozik, ma jóformán nem létezik. Az intervenciós-prognosztikus kutatás, bár mennyiségét tekintve már észlelhető, a gyakorlatra szempontjából nem annyira lényeges, főként annak köszönhetően, hogy viszonylag kevés figyelmet fordítanak egy, minden gyakorlat-orientált kutatásban döntő fontosságú elemre – a vizsgálat tárgyának világos, elvek szerinti és részletes megtervezésére abból a célból, hogy annak gyakorlati haszna is legyen ahelyett, hogy pusztán egy eleve meglévő és tág leírást adnának. Az intervenciós-prognosztikus kutatásokról készített jelentések és azok eredményeinek szintézise sem eléggé fejlett terület még. Jelenleg a tudományos bizonyítékok, és ebből következően a tudományos ismeretek terén is hiányosságok tapasztalhatók az orvosi gyakorlatban, s mindez olyan kihívást jelent a klinikai egyetemi körök számára, melyet annak le kell és fokozatosan le is fog győzni –orvosi szakfolyóiratok szerkesztőivel együtt.

A

A Kanadai Orvosi Szövetség Folyóirata szerkesztőinek felvilágosultságáról tanúskodik, hogy levelükben aggodalmukat fejezték ki a tudományos bizonyítékhoz kapcsolódó problémáknak az orvosi gyakorlat alapját képező általános felfogásával kapcsolatban. Ezek a problémák kétségkívül fontosak, s igencsak megérdemlik, hogy egy tankönyv külön foglalkozzon velük. Miután azonban még nem létezik ilyen, a szerkesztők egy tájékoztató jellegű áttekintést kértek, mely egyelőre helyettesítheti azt. Megtisztelve érzem magam, hogy felkértek ennek megírására. Specifikus, illetve általános bizonyíték

A jogi szakmában következtetéseket vonnak le a bűnösségről (a büntetőjogban), illetve a felelősségről (a polgárjogban), s ezek olyan bizonyítékokon alapulnak, melyek jellemzőek a szóban forgó esetre. Minden ilyen bizonyíték alapján levont következtetés egy, a valószínűségről alkotott ítéleten alapul. Ezt az ítéletet informálisan hozzák – intuitív alapokon, szubjektív módon – nem pedig a „jogtudományból” merített általános bizonyítékok alapján a bűnösség vagy felelősség gyakoriságát (valószínűségét) vizsgálva a bizonyíték jellemzőitől függően. Maga a következtetés benne rejlik a valószínűség mértékében; kategorikus, igen-nem típusú, és magában foglalja a döntést, hogy vajon szükség van-e valamilyen büntető vagy ellentételező eljárásra.

A jogi szakma szemléletmódja leginkább a dolgozók kompenzálásával kapcsolatos döntésekben közelít az orvostudományéhoz: ha nem hivatalos orvosi vélemények szerint nagyobb a valószínűsége annak, hogy a munka váltotta ki a dolgozó betegségét, mint annak, hogy nem az, akkor a munka volt a „felelős” a dolgozó megbetegedéséért s teljes kártérítésre van szükség, míg más esetben nem nyújtanak kártérítést. (Érdemes lenne fontolóra venni azt a lehetőséget is, hogy ha a foglalkozási etiológia valószínűsége P, akkor a teljes kártérítés P-nek megfelelő hányada lenne biztosítandó).

53

Az orvosi diagnózisban az jelenti a végső kérdést, hogy vajon egy bizonyos betegség áll-e a beteg által érzékelt tünetek hátterében, s ha a jogi paradigmát alkalmaznánk, a bizonyíték pusztán „specifikus” bizonyítékokból állna: „közvetlen” bizonyítékokból, mely alatt tüneteket, jeleket és teszteredményeket értünk, illetve „közvetett” bizonyítékokból, mely alatt a beteg profilját értjük a kockázati mutatókat illetően. (1. ábra).

A specifikus bizonyíték nyilvánvaló (közvetlen) és kockázati (közvetett) aspektusai a végső kérdést illetően csak annyiban tárgyhoz tarozóak, amennyiben különbséget tesznek a kérdéses betegség s annak differenciáldiagnosztikai alternatívái, mint a beteg betegségét okozó lehetséges „bűnösök” között. Ez a differenciáldiagnosztikai szemléletmód különbözik a jogi típusútól: egy bíróságon nem sorakozik föl az összes lehetséges bűnös, s velük a kihívás, hogy az igazi bűnöst bizonyítékok alapján köztük megtalálják.

A jogitól különböző orvosi diagnózis összefüggésében a bizonyíték szó fölvesz egy

másik jelentést is. Mikor a diagnoszta úgy véli, hogy egy bizonyos betegnél egy adott időben I betegség jelenlétének valószínűsége P, ez nem jelenthet egy intuitív, szubjektív ítéletet. Ehelyett szakmai tudást kell tükröznie: feltételezhetően az orvos tudja, hogy ilyen példák esetében (a beteg profilját illetően) általában I-nek, mint meglévő betegségnek a prevalenciája körülbelül P, s ebből adódik, hogy ebben a bizonyos esetben jelenlétének P a valószínűsége. Hogy honnan származik ez az ismeret? A modern orvostudományban ideális esetben orvosi (diagnosztikai) kutatásból, ebben az értelemben általános bizonyítékból (1. ábra). Mindezek keretein belül tehát, arra a következtetésre, hogy I betegség P valószínűséggel van jelen, a bizonyíték egyik értelemben azokból a rendelkezésre álló tényekből áll, melyek az eset diagnosztikus profilját alkotják, a másik értelemben véve pedig a prevalencia arányszám bizonyítékaiból áll, amelyet a profilra jellemző diagnosztikus valószínűségként használnak – a specifikus (ad hoc) és az általános bizonyíték együtt képezik az ad hoc ítélet alapját. (1. ábra).

Általános bizonyíték* (korábbi tapasztalat, hasonló példákkal)

Specifikus (ad hoc) bizonyíték*

„Közvetlen”, meg-nyilvánuló: tünetek, jelek, teszteredmények (megnyilvánuló profil)

„Közvetett”, „másodlagos”, kockázathoz kapcsolódó: kor, stb.; etiológiai kór-történet (kockázati profil)

Informális tapasztalatok†

Tudományos tapasztalatok (a diagnosztikus kutatásban)

Profil-specifikus prevalencia, I esetén P Betegprofil (diagnosztikus)

Diagnosztikus valószínűség I-re: P

*A tág értelemben meghatározott tárgykörben a differenciáldiagnosztikai alternatívák között megkülönböztető (például akut mellkasi fájdalom egy középkorú vagy idősebb személynél).

†Napjainkban a bizonyíték e típusa még mindig nagy szerepet játszik, bár szigorúan véve az „informális bizonyíték” (nem dokumentált) egy oxymoron.

1. ábra: Bizonyíték a diagnosztikus valószínűség megállapítására (P) egy bizonyos betegségre (I) nézve.

54

Mikor arra utalunk, hogy az I betegség e

esetének P valószínűséggel A előzmény volt az okozója (nagy valószínűséggel diagnosztizálva), a bizonyíték az első értelemben véve – a specifikus bizonyíték – abból a tényből áll, hogy A a beteg profiljával együtt fordult elő, mely az azt kifejező relatív kockázatra támaszkodik, hogy I betegség jelenlegi incidenciáját ez a kórelőzményi háttér okilag hányszorosára növeli – egy főként életkortól és a nemtől függő dolog, mondjuk, együtt a külső okokra vonatkozó kórtörténettel (2. ábra). Ha azt mondjuk, hogy ennek a relatív kockázatnak az értéke RR,

akkor az ennek megfelelő etiognosztikus valószínűségi értékét (RR-1)/RR-ként kellene meghatároznunk, kifejezve az „etiológiai hányadot”, vagyis az A előzményű I eseteknek és a profil A okozta maradék részének a részarányát. Tehát a bizonyíték, második jelentése alapján – az általános bizonyíték – az oksági RR nagyságával áll összefüggésben, mely a beteg etiognosztikus profiljára jellemző. Ebben az esetben, mint mindig, az általános bizonyíték ad hoc relevanciájának foka attól függ, hogy milyen mértékben jellemző a szóban forgó helyzet típusra (2. ábra).

Általános bizonyíték (korábbi tapasztalat ehhez hasonló I-jelöltekkel)

Specifikus (ad hoc) bizonyíték*

„Közvetlen,”: A előzmény előfordult

„Közvetett”, „másodlagos”, hatáshoz kapcsolódó: az oksági incidencia sűrűség (ID) arány nagyságmódosító tényezőinek megvalósulásai, mely összehasonlítja A-t a neki megfelelő A0 referencia kórtörténetével (módosító tényezői profil)

Tudományos tapasztalat (az etiognosztikai kutatásban)

Profil-specifikus relatív (ID) kockázat, RR, I-nél: A v. A0 Betegprofil (etiognosztikus)

Etiognosztikus valószínűség A-ra: P=(RR-1)/RR

*Adott dolog, hogy I jelen van/volt (nagy valószínűséggel diagnosztizált).

2. ábra: Bizonyíték az etiognosztikus valószínűség (P) megállapításához egy adott, (I) betegséget okozó, (A) előzmény esetében.

A prognosztikus valószínűségeket illetően

a lényeg leginkább annak valószínűsége, hogy egy adott beavatkozás, ha egy bizonyos alternatíva helyett alkalmaznák, megakadályozna (vagy előidézne) egy bizonyos egészségügyi eseményt vagy állapotot egy jövőbeli (prognosztikus) időtartam egy adott szakaszában. Az ilyen valószínűségek megállapításánál a specifikus bizonyíték általában a beteg profiljából áll,

mely a „háttér” kockázatra vonatkozó tulajdonságokat jelent olyanokkal együtt, melyek jellemzőbben inkább azzal állnak összefüggésben, hogy a beteg mennyire hajlamos a beavatkozásokra reagálni. Az itt tárgyalt epidemiológiai szakzsargonban csakúgy, mint az etiognózisban, a betegjellemzők itt, a hatásparaméter nagyságának „módosító tényezői” tekintetében, a két beavatkozás közti (oki)

55

járulékos kockázat (3. ábra). Például ami az akut szívinfarktus során jelentkező szívkoszorúér elzáródás nem nyilvánvaló voltának a kockázatát illeti, amikor a thrombolízist vetik össze az „elsődleges” érplasztikával, a járulékos kockázat egyik fő módosító tényezője a tünetek kezdete óta eltelt idő. Az általános bizonyíték viszont a beavatkozás hatásának mértékével áll kapcsolatban, és ezt a beteg profiljára specifikus járulékos kockázat formájában fejezik ki. Ez dokumentált, összehasonlító, talán kísérleti, tapasztalatokból származik, az indikációt és (vagy) a kontraindikációktól való mentességet illetően ugyanabba a kategóriába – tárgykörbe – tartozó korábbi

betegeken végrehajtott beavatkozásokkal. A kellő specificitás elérése érdekében a dokumentáció azt a módot célozza meg, hogy a hatás nagysága a jelentős alterületeken eltérjen egymástól (3. ábra).

Tehát, az orvosi (gnosztikus) következtetésekben általában a specifikus (ad hoc) bizonyítékokat a kellőképpen specifikus általános bizonyítékokkal társítják, mikor az ad hoc valószínűséget megállapítják. Még pontosabban, az ad hoc bizonyítékokat társítják az orvos egy általános témával kapcsolatos, lehetőleg valamilyen megfelelő tudományos bizonyítékon alapuló, meggyőződésével.

Általános bizonyíték (korábbi tapasztalat ehhez hasonló beavatkozás-jelöltekkel)

Specifikus (ad hoc) bizonyíték

„Közvetett”, „másodlagos”, hatáshoz kapcsolódó: az oki járulékos kockázat nagysága módosító tényezőinek megvalósulása, összevetve a két beavatkozást (módosító tényezői-profil)

Informális tapasztalatok*

Tudományos tapasztalatok (az intervenciós kutatásban)

„Közvetlen”: nincs

Profil-specifikus járulékos kockázat, RD(≥0) Betegprofil (prognosztikus)

Prognosztikus valószínűség: P=RD

* Napjainkban a bizonyíték e típusa még mindig nagy szerepet játszik, bár szigorúan véve az „informális bizonyíték” (nem dokumentált) egy oxymoron.

3. ábra: Bizonyíték a prognosztikus valószínűség (P) megállapításához egy adott beavatkozásnál, ami, ha egy adott alternatíva helyett használják, megakadályoz (vagy okoz) egy bizonyos eseményt vagy állapotot a prospektív (prognosztikus) idő egy bizonyos szakaszában.

Ezeket a valószínűségeket nem fordítják

le igen-nem típusú következtetésekre: a tudás végig kifejezetten valószínűség jellegű, a valószínűséget illetően

mennyiségi jellegű. Hiszen az orvostudomány lényegét képzi az, hogy rejtett dolgokról szól, megválaszolhatatlan kérdéseket tesz föl (gnosztikus, igen-nem

56

típusúakat), és hogy úgy kell cselekedni, hogy az esetre vonatkozó tényekről nincs konkrét tudomásunk. Tehát, általában nem lehet – és a törvény szellemétől eltérően nem is kell – arra „következtetnünk”, hogy I betegség jelen van vagy nincs jelen, hogy A előzmény, mely jelen volt, okozta-e vagy sem, vagy hogy egy bizonyos beavatkozásnak (ha egy adott alternatíva helyett használjuk) lenne-e egy bizonyos hatása, vagy sem. Ehelyett csupán következtetnünk kell ennek a valószínűségére. Az általunk tett lépést ugyan ennek a valószínűségnek kellene irányítania, de nem kötelező jelleggel. Különösen amennyiben irányelveknek létezni kell a gyakorlat számára, ezeknek nem döntésekre kellene vonatkozniuk, hanem meg kellene határozniuk a gnosztikus valószínűségeket és ezeknek a betegek felé való továbbítását (a „doktor” tanárt jelent), úgy, hogy a betegeknek maximális szerephez jussanak a további lépéseket érintő döntésekben (úgy, mint a diagnosztikus tesztelés, a jelenleg használt, etiológiailag gyanús gyógyszer használatának megszüntetése, vagy egy kilátásba helyezett beavatkozás megválasztása). A tudományos bizonyíték lényege

Olyan általánosan elfogadott irányelvek hiányában, melyek meghatározzák a gnosztikus valószínűségeket a szakterületeken, illetve az ezekhez tartozó gyakorlaton belül, az orvosoknak az általános – tudományos – bizonyítékokat eredeti forrásaiknál kell felkutatniuk.

Legegyszerűbb formájában az elérhető tudományos bizonyíték egy önálló kutatásról készült, publikált beszámolóból áll. Ebben nem a szerzők „következtetései” a bizonyítékok, és főképpen nem az, amikor a szerzők, ahogy rendszerint szokták, arra „következtetnek”, hogy „vizsgálatukban nem volt bizonyíték arra, hogy…”. Az ilyen ál-következtetéseket – a bizonyítékok puszta jellemzését – rendszerint semmi más

nem támasztja alá, mint az, hogy nincs az adatokban „statisztikailag szignifikáns” különbség, melyet a tanulmányban vizsgált alanyok nem megfelelő száma is magyarázhat. Ugyanígy egy klinikai orvos is hajlamos kimondani, hogy „nincs bizonyíték arra, hogy…”, mikor valamilyen nihilisztikus feltételezést próbál támogatni. Talán a legelső és leginkább figyelmen kívül hagyott tanulság az orvostudományban az általános bizonyítékokkal kapcsolatban az, hogy a bizonyíték hiánya nem bizonyíték a hiányra (mondjuk, egy megkülönböztető hatás hiányára).

Könnyen lehet, hogy a második dolog, melyet meg kell tanulnunk a gnosztikus valószínűséget illetően a tudományos bizonyítékkal kapcsolatban, a valószínűséget vizsgáló tanulmányok eredményeinek jellege. Legelemibb formájában egy jelentéssel bíró eredményt a gnosztikus jelentőségű paraméter tapasztalati értéke alkotja – maga a tapasztalati arányszám, (diagnosztikus prevalencia arányszám, vagy az incidencia ill. prevalencia leíró-prognosztikus arányszáma), a tapasztalati relatív kockázat (etiognosztikus) vagy a tapasztalati járulékos kockázat (beavatkozás-prognosztikus). Azt, hogy az adatok eme mennyiségi jellemzőinek mennyi köze van a valószínűség gnosztikus jelentőségű mértékéhez, nem az ezzel összefüggő P érték fejezi ki, hanem az ehhez kapcsolódó pontatlanság mértéke, amely vagy egy standard hiba (mely konfidencia intervallumokra utal) vagy maga egy konfidencia intervallum. Amennyiben annak, hogy „nincs bizonyíték”, van bármilyen valós jelentése, az a nagy pontatlanság, egy nagyon tág konfidencia intervallum; és amennyiben feltételezzük, hogy létezik bizonyíték, és bármelyik említésre méltó beszámoló tényleg rendelkezik bizonyítékokkal, ezek szemben állnak a tapasztalati értéknek ellentmondó értékekkel – melyek általában a 95%-os konfidencia intervallumon kívül eső értékek. Gyakran ezt a tanulságot sem vonják le. Így egy nemrégiben a thrombolízisnek és az elsődleges érplasztikának az akut

57

szívinfarktusban kifejtett relatív hatásairól készült tanulmányban és az ehhez kapcsolódó kommentárokban2-5 az olyan tapasztalati különbségeket, mint például hogy thrombolízis során kisebb volt a halálozási arány, többször összekeverték a halálozások számának „csökkenésével” (ez inkább következtetés, mintsem bizonyíték kérdése). Az esélyhányados eredendően elméleti fogalmát használták a járulékos kockázat helyett, és összekeverték annak tapasztalati értékével, a pontatlanság mértékei helyett pedig gyakran használtak P értékeket az arányszámoknál fennálló tapasztalati különbségekre.

Egy, a tanulmány céljának megfelelő forma keretein belül, a tanulmány eredményének szólnia kell arról, hogy a tapasztalati mérték nagysága hogyan változik azok szerint a jellemzők szerint, melyek a tanulmány tárgykörén belüli különböző betegprofilokat illetik. Az intervenciós kutatásban ez azt jelenti, hogy a járulékos kockázatokban rejlő különbségeket vizsgálják, nem pedig különböző, az alterületekre jellemző, „alcsoportokat” analizálnak, és főként nem csak az egyik alterületre specifikus elemzést jelent – mint ahogyan ez a már említett tanulmányban történt1. Ebben a tanulmányban az átfogó eredményeket olyanokkal helyettesítették, melyek „nagy kockázatú” alterületekre vonatkoztak. Érdekes megjegyezni, hogy mik voltak ezek az „alcsoport” eredmények: „nem volt lényeges különbség” a kórházi ápolás alatt bekövetkező halálozási arányszám és a „hosszú távú”, 3 éves időszak alatt bekövetkező halálozások között, és az előbbire vonatkozóan a következő sajátosságokról számoltak be (zárójelben megjegyezve): „8.1% a thrombolízis terápiás csoportban, szemben a 8.7%-kal az elsődleges érplasztikás csoportban, P=0.70”. A bírálók ezt bizonyítéknak tekintették arra, hogy nincs olyan, kockázatnak nagymértékben kitett beteg, akinek „állítólagosan javára szolgál az elsődleges érplasztika”. Mégis, feltételezve, hogy a P értéket egy kétoldalas tesztből

származtatták (sem a Statisztikai Analízis, sem az Eredmények c. rész nem határozta meg, hogy így volt-e), a tapasztalati járulékos kockázat (-0.6%) egy olyan 95%-os konfidencia intervallumhoz (2 oldalas) kapcsolódik, melynek felső határa 2.5% és az érplasztikának kedvez. Különösen figyelemre méltó az a tény, hogy sem a szóban forgó tanulmány, sem pedig az ahhoz kapcsolódó magyarázatok nem foglalkoztak azzal, hogy hogyan függ a relatív hatás a tünetek jelentkezése óta eltelt időtől.

Az eredmény, még akkor is, ha formája szerint értelemmel bír, csak része mindazoknak a bizonyítékoknak, melyek egy vizsgálatból származnak. Önmagában tulajdonképpen egyáltalán nem jelent bizonyítékot. Azáltal nyer jelentést, ha nyer egyáltalán, hogy dokumentálják azt, hogyan jött létre. Ennek első eleme a dokumentált vizsgálati terv, a vizsgálati protokoll, melyet a vizsgálati beszámoló Módszerek c. részében vázolnak föl. Azonban ez is kevés bizonyító jelentéssel bír anélkül, hogy dokumentálnák, hogy a protokoll tervezett kivitelezése mennyire volt sikeres. A bizonyítéknak e része szintén a beszámoló Módszerek c. részébe tartozik. Mindkettő a vizsgálat hitelességéről nyújt információt, arról, hogy a fontos paraméterekre vonatkozó tapasztalati értékek mennyire mentesek a torzítástól, ha pedig a hitelesség túl sok kívánnivalót hagy maga után, a vizsgálatról készített beszámoló egyáltalán nem szolgál semmilyen bizonyítékkal.

Azonban még a bizonyítékoknak e halmaza is hiábavaló mindaddig, amíg a vizsgálat célját félremagyarázzák, mint ahogy ez gyakran meg is esik. Tekintsük ismét az akut szívinfarktus indikációját érintő intervenciós kutatásokat. Az orvosnak nem csupán azzal a kérdéssel kell törődnie, hogy hogyan kezdje az beavatkozást, azaz, hogy válasszon a thrombolízis és az érplasztika között, hanem azzal is, hogy hogyan kezelje azt a beavatkozás sikertelensége vagy komplikációk, mint a kórházban lezajló ismételt infarktus esetén, hogy milyen kezelési terápiát indítsanak a kórház költségére, és hogyan kezeljék az ezt követő

58

szívkoszorúér problémákat, beleértve az ismétlődő infarktusokat is. Más szóval, azt kell figyelembe venni, hogy a jelöltek milyen relatív hatással bírnak a választás algoritmusára, ami egy megfelelően hosszú időszakra – szívkoszorúér betegség esetén tulajdonképpen a hátra lévő időre lett meghatározva. Különösen, ha a bizonyíték mondjuk, azzal kapcsolatos, hogy a beteg 3 évvel túlélte az akut szívinfarktust, amit azzal hoznak összefüggésbe, hogy az elején thrombolízist vagy érplasztikát választottak-e – mint ahogy ezt meg is tették1-5 – nem pedig a beavatkozás 3 éves algoritmusával, valójában értelmetlen. Számomra igazán szembeötlő, hogy mennyire kevés figyelmet fordítanak a vizsgálat céljáról készült részletes, elvek szerinti, világos terv megírására abból a célból, hogy fogalmilag jelentéssel bírjon, és végül arra, hogy mennyire releváns a gyakorlat valódi (gnosztikus) problémáit illetően. Tulajdonképpen nem tudok egyetlen olyan orvosi folyóiratról sem, mely – szerkesztői elvként – a vizsgálat céljának egy megfelelő, pontos leírását és megvédhető igazolását várná el egy tudás-orientált vizsgálatról készült beszámolóban. (Bármilyen gnózis-orientált vizsgálat „célja” az, hogy bizonyítékot szolgáltasson a tárgyáról.)

Mikor egynél több vizsgálatot készítettek ugyanabban a témában – és a vizsgálat tárgyát nem határozták meg pontosan – a legelső kihívást a bizonyíték vonatkozásában az jelenti, hogy mindet megszerezzük, publikáltakat s nem publikáltakat egyaránt. Mert, mint ahogy az jól ismert, a vizsgálatokat nem csupán azért publikálják, mert hiteles bizonyítékot nyújtanak egy jelentéssel bíró vizsgálati célról, hanem azért is, mert az eredmény „érdekes” vagy, még jobb esetben, „provokatív”, így hát a publikált bizonyítékok a felhalmozódott bizonyítékok összességének egy torzított részei lesznek csupán. Emiatt van az, hogy az Egyesült Államok gyógyszer-szabályzó ügynöksége (az Élelmiszer és Gyógyszer Adminisztráció), mely annyira különbözik

bármilyen presztízsű orvosi folyóirattól, csak olyan vizsgálatokból származó bizonyítékokat vesz figyelembe, melyek előre regisztrálták magukat nála. Minden ilyen bizonyítékot tekintetbe vesz, nem csak egy kiválasztott alcsoportot, és már az elő-regisztrációs fázisban erőfeszítéseket tesz a minőségbiztosításra.

Miután minden ilyen vizsgálatot azonosítottak, a következő kihívást az jelenti, hogy leszűkítsék a kört a valóban jelentéssel bírókra, hiszen a szakértői véleményezés a minőségbiztosításnak elégtelen eszköze, és csupán a publikált vizsgálatokre korlátozódik; a végső kihívás pedig az, hogy az ezekből szerzett bizonyítékokat összegzik. A „meta-analízis” mostanra már ismerős fogalma egy meghatározott tárgykörben végzett minden eredményes vizsgálat eredményeinek hivatalos – statisztikai – szintézisére utal. Ennek „meta-eredménye” (a lényeges paraméterek tapasztalati értékei, a pontatlanság mértékeivel együtt) ismét csak része a bizonyítéknak: csak úgy lehet értelmezni, hogyha dokumentálják, hogy hogyan azonosították be a vizsgálatok kezdeti, teljes készletét, hogyan választották ki közülük a ténylegesen összegző vizsgálatokat, és hogy zajlott maga a szintézis. A tudományos bizonyíték buktatói

A tudományos bizonyítékok bőven rejtenek buktatókat a ma orvosa számára, aki a gnosztikus valószínűségek megállapítása során hasznát szeretné venni az ilyen bizonyítékoknak. Ez nagyrészt magával a kutatással van összefüggésben, nagyon alapvető módon. Ami a diagnózist illeti, a kutatások még mindig a „szenzitivitásra” (általánosan alkalmazott álnév a valódi pozitívok arányára) és a „specificitásra” (általánosan alkalmazott álnév a valódi negatívok arányára) összpontosítanak a gyakran ál-kétértékű tesztekre vagy tünetekre, jelekre vonatkozólag, melyeket önállóan értelmeznek, nem pedig a szóban forgó betegség prevalenciájára, mint a

59

diagnosztikus mutatók egy megfelelő készletének közös leíró függvényére a jellemző tünet meghatározta értelmezési tartományban. Az etiológiai kutatásokat még mindig szinte kizárólag az motiválja, hogy azonosítsák a prevencióra való alkalmakat, nem pedig az etiognózis szükségletei, s ezért jellemzően nem rendelkeznek azzal a specificitással, amit az etiognózis megkövetel az etiológiai kórtörténetet és a beteg profilt illetően, az oki incidencia arány hányados ad hoc nagyságára vonatkozólag. Emellett még mindig hátráltatja a megértést az, hogy ragaszkodnak olyan torz metodológiai fogalmakhoz, mint a „kohorsz”, „eset-kontroll” és „keresztmetszeti” vizsgálat. Ami a beavatkozás – gyógyszeres beavatkozás – elsődleges módozatát illeti, azok a vizsgálatok, melyek bizonyítékait a szabályozó ügynökség jóváhagyta, nem a gyakorlatban alkalmazható terápiás algoritmusokat hasonlították össze, arról nem is szólva, hogy nem vizsgálták a relatív hatásaik valószínű nagyságát befolyásoló jellemzőket. Mégis rengeteg tanulmány készült különböző beavatkozásokkal kapcsolatosan számos gyakorlati vonatkozású témában. A példák között találunk olyan mindennapi vonatkozásokat, mint a nem szteroid gyulladásgátlók (NSAID) biztonságossága a gyomor-bélrendszeri vérzések tekintetében, vagy az ösztrogén termékek menopauza utáni használatának szándékolt és nem szándékolt hatásai. Ami az intervenciós kutatásokat illeti, mostanában sok bonyodalmat okozott a „kimenetel mozgalom”6, főként annak kedvenc, ám igencsak torz fogalmai, a „hatásosság” és az „általánosíthatóság”, valamint az ezekből származó metodológiai aberrációk.

Ami a rendelkezésre álló, jelentéssel bíró tudományos bizonyítékok szintézisét illeti, egy másik típusú buktatóval is találkozik az orvos. Elég kompetens-e ő ehhez? Van-e ideje rá? Nagyvonalakban, nem és nem. Az sem lenne ésszerű a hatékonyságot illetően, ha minden egyes orvos külön foglalkozna ezzel. Valaki olyannak kell rászánnia az

idejét arra, hogy kollégái számára, akiket érdekel ez a téma, elvégezze a szintézist, aki ért a témához. De ahhoz, hogy ez kielégítő legyen, az orvosnak hinnie kell a szintézist végző személy kompetenciájában, és emellett a szorgalmában is. Ami a hozzáértést illeti, a szintézis felhasználójának meg kell tudnia ítélni egyrészt, hogy a szintézist végző személy kellőképpen birtokában van-e a témára vonatkozó orvosi szempontoknak, másrészt a célkitűzés elveinek és annak, hogy miként kell az e téren végzett kutatás hitelességét biztosítani, végül azoknak az elveknek, melyek egy megfelelően megformált vizsgálati témában a hiteles vizsgálatok eredményeinek összegzéséhez szükségesek. Hiszen különböző, egy adott témában az eredeti bizonyítékok összegzését végző szakemberekre alapvetően semmiképp sem jellemző ugyannak a „meta-eredménynek” a megalkotása, mint ahogy egy beteg is más és más orvos által fölállított eltérő diagnózisok alanya lehet, stb. – amennyiben nincsenek részletes, a megfelelő eljárásokat meghatározó és irányító normák, mint ahogyan ma még nincsenek. Még ha az eredmény megismételhető is, ebből nem következik, hogy tartható.

Az orvosi bizonyítékok szintézisének művészete, s annak pontos magyarázata meglehetősen bonyolult feladat és ebből következik, hogy ítéletet alkotni a minőségéről reménytelenül nehéz olyasvalakinek, aki inkább magának a beteggondozásnak a szakértője, nem pedig a bizonyítékok összegzésének, mely ehhez szükséges. Valójában sokkal nehezebb az orvosnak megbíznia egy „meta-analitikusban”, mint egy betegnek az orvosában. Hiszen, míg az orvosnak engedélye van és bizonyítványa a megbízhatóságról, egy „meta-analitikus” rendszerint önkéntes, még akkor is, ha munkája ki van téve a kritikai bírálatoknak. Ami a Cochrane Szemléket7 illeti, a bíráló csoportokat nem olyan személyek alkotják, akik sokáig és keményen dolgoztak annak elsajátításán, hogy hogyan kell értelmezni az orvostudomány tudományos bizonyítékainak igazi természetét, eredményes előállításukat

60

és összegzésüket általában véve, majd specifikusan egy bizonyos témakörben. Ehelyett „azzal kezdődik egy együttműködő bírálócsoport megalakulása, hogy összejönnek olyan személyek, akik közösen érdeklődnek egy bizonyos egészség probléma iránt vagy problémák egész csoportja iránt, hogy témájukról szisztematikus bírálatokat, áttekintéseket készítsenek”7. Szó sincs itt semmiféle megkövetelt képesítésről. A csoportok állítólag „világosan meghatározott módszereket használnak, hogy csökkentsék a torzítást”7, de az irányelvek tulajdonképpen nagyon messze állnak attól, hogy világosak, határozottak legyenek, s nem is átfogóak annak tekintetében, hogy kiterjednek-e a releváns témákra. Ami pedig a szakértői bírálatokat illeti, ezeket olyan emberek végzik, akik „szakértelemmel rendelkeznek a meta-analízis terén és az áttekintés tartalmi részét illetően (például cukorbetegség), valamint a bírálat egy potenciális felhasználója révén (pl. egy gyakorló klinikai orvos)”7. Ennek ellenére ez semmi esetre sem jelenti azt, hogy szakértelemmel rendelkeznek az Egyetemi Csoport Diabétesz Programot körülvevő legfontosabb ellentmondások (és tragédiák) megértésének terén, ilyenek például a bizonyítékok s azok értelmezése a relatív hatékonyság szerint, és a tolbutamide használatának lehetséges mellékhatásai a szívre. Különösen pedig a „szakértelem a meta-analízis terén” nem jelent mást, mint hogy valaki ismer néhány statisztikai trivialitást, nem pedig azt, hogy az alkalmazott orvosi kutatásnak bizonyos elveit el kellene sajátítani mind a célokat, mind a módszereket illetően, s még az akadémiai szakértelemben sem foglaltatik benne semmilyen adott „tartalmi területre” vonatkozó szükséges jártasság. Érdekes lenne tudni, hogy milyen gyakran utasítottak el az ilyen „szakértők” egy Cochrane Bírálatot, miután már 276-ot elismertek közülük (1997 augusztusáig), mert ha az elutasítások ritkák, a Szisztematikus Szemlék Cochrane

Adatbázisa aligha érdemes az orvosok bizalmára.

Ha bárkinek is kétségei támadnak az orvostudomány tudományos bizonyítékainak jelenlegi állapotáról készült eme pesszimista leírás felől, helyesen tenné, ha tovább vizsgálná a thrombolízis és érplasztika relatív előnyeit akut szívinfarktus esetén. Kivételesen sok kutatást végeztek arról, hogy ezeknek a kezelési módoknak milyen hatásai vannak ebben az indikációban, amelyek ezek aztán „meta-analízisek” alanyaivá is váltak. Mégis, a legújabb vizsgálati beszámoló dacára1, a folyóirat szerkesztői képesek voltak arra, hogy bekérjenek két, egymással szöges ellentétben álló következtetést, melyek címe „Thrombolízis – az előnyben részesített kezelési mód” illetve „Elsődleges érplasztika – a választás stratégiája” volt. Sőt mi több, mindkét fél megcáfolta a másik művét anélkül, hogy bármit tanultak volna belőle, a szerkesztők pedig ez után arra következtettek, hogy „az olvasóknak majd maguknak kell dönteniük.”

Így hát a hatalmas erőfeszítések és költségek eredményei olyan bizonyítékok, melyek a feltételezett szakértőket erősen eltérő következtetésekre sarkallják, azoknak az olvasóknak pedig, akik szakértelemmel nem rendelkeznek, maguknak kell dönteniük! A szerkesztőknek meg kellett volna kímélniük az olvasókat ettől, s kieszközölni egy ismertetést az akut szívinfarktus során alkalmazott fontosabb beavatkozások hatásairól végzett önálló kutatásoknak, az ilyen kutatásokból nyert bizonyítékok szintézisének, és a felhalmozott bizonyítékok értelmezésének az alapelveiről – azokról, melyek a szerkesztőség által jóváhagyva elterjedtek, azokról, melyeknek helyettesíteniük kellene ezeket. Jövőkép a haladásról

Ahelyett, hogy tovább elmélkednénk a ma orvosainak problémáiról azokkal a tudományos bizonyítékokkal kapcsolatban, melyeknek irányítaniuk kellene a gyakorlatot („benne” a gnózist), le szeretném festeni,

61

hogy milyen irányba kellene tartania, és fog tartani, a fejlődés. Szerintem a probléma gyökerét az az értékrendszer alkotja, mely még mindig uralja az akadémiai orvostudományt. Egy klinikai professzor „bizonyítványát” is még mindig főleg az önálló kutatások határozzák meg, s az eredeti alapkutatásokat még mindig többre értékelik, mint az eredeti alkalmazott kutatásokat. (Ez a Flexner féle hagyományokra utal az orvostudomány fogalmát illetően: az orvostudomány laboratóriumi tudomány, s ennek kifejezéseként az orvos még mindig laboratóriumi köpennyel büszkélkedhet). Ennek következményeként egy klinikai professzor tudományos szakértelme még mindig elég szűk területet ölel csak fel, és még így sem összpontosít egy dologra az alkalmazott tudományok (gnózissal kapcsolatos) problémáinak széles választékának tekintetében, melyekkel szakterületének gyakorlatában szembe kell néznie. Egy professzor hajlamos tekintélynek számítani e téren, anélkül, hogy birtokában lenne a szükséges szakértelemnek. Viszont egyre nő a nyomás, hogy egy racionálisabb értékrendszert állítsanak föl: a betegek és finanszírozók egyre kevésbé elégedettek a megalapozatlan tekintéllyel, és ők maguk egyre jobban ismerik az alkalmazott orvosi kutatásokból származó bizonyítékokat. Hamarosan el kell, hogy jöjjön az idő, mikor a klinikai professzoroknak meg kell birkózniuk valódi felelősségükkel, azzal, hogy a legnagyobb tekintélynek számítanak az alkalmazott tudományok bizonyítékainak egész halmazát illetően, amelyek hatással vannak szakterületeiken belül legalább a legmindennapibb gyakorlati kihívásokra. Amikor majd így tesznek, az a jelenlegi kor, a dilettantizmus korának végét jelenti bármely ilyen témában szerzett tudományos bizonyítékok lényegének meghatározását illetően. Mert ez a szemléletmód minden egyes klinikai professzort arra kényszerít majd, hogy magának a gnózis elméletének, ezt követően pedig a gnózis-orientált önálló kutatásoknak, és az ezekből származó

bizonyítékok összegzésének és értelmezésének is mesterévé váljon. El fogja téríteni a professzorokat az eredeti gnózis-orientált kutatások időrabló robotjától, hogy csupán szükség esetén segítsék ezeket, és mindenekfelett elő fog idézni egyfajta elkötelezettséget a személyesen nyert és más hasonló szakértők által kapott önálló bizonyítékok szintézise és eredményeik elterjesztése iránt a lakosság és a már diplomás orvosok felé.

Hogy milyen gyorsan történik majd ez a fajta felvilágosodás, nem csak az orvosi karok vezetőin múlik, hanem az orvosi folyóiratok szerkesztőin is. Nemcsak a felől döntenek a szerkesztők, hogy milyen terjedelemben kell előadni a tömör – gnózis-orientált – jelentéseket, eredetieket és összegzőket egyaránt, de irányítják azokat a gondolati sémákat is, melyek a bizonyítékok létrehozásának és értelmezésének pillérjeit képezik. Ennek magját az olyan szerkesztői elvek alkotják, melyek az Absztraktnak s magának a jelentésnek a szerkezetét szabják meg. A mai viszonyok szerint sok folyóiratnak vannak az Absztrakt szerkezetére nézve határozott, bár változó s folyamatosan fejlődő irányelvei, de a beszámoló fő része általában a Bevezetés, (Alanyok és) Módszerek, Eredmények és Megbeszélés rutinját követi. Az a tény, hogy az Absztrakt előírt szerkezete változik, és következetesen eltér magától a beszámoló szerkezetétől, meggyőző bizonyíték arra, hogy további fejlődésre van szükség. Különöse a gyakorlatot vezérlő bizonyítékot illetően, szerintem egy ésszerű szerkezet a következő elemekből állna: Bevezetés (a tárgynak), Tárgy (a vizsgálaté, a bizonyítéké), és ez lenne a meghatározó, fő elem (gondoljunk csak vissza a fenti példára), Módszerek (a tárgyban a bizonyítékok megszerzésének módja), ennek részeiként „alanyok”, „környezet”, „kontextus”, stb., a „vizsgálat típusa”, mely minderre vonatkozik, a „tervezés”, mely mindennek az eredete, a protokoll, mely az erre készült, dokumentált tervet jelenti és a protokoll kivitelezése, mely mindennek a lényege. Az Eredmények rész (az

62

eredményként kapott számszerű bizonyíték), mely formáját tekintve összhangban áll a tárggyal, s tartalmát tekintve olyan, mint a fentebb vázoltak, (egyetlen P érték nélkül) és a Megbeszélés. rész (a vizsgálattal, illetve a szintézissel kapcsolatos problémák összegzése, azaz, a vizsgálat tárgyának meghatározásával és (vagy) a metódusok megtervezésével és végrehajtásával kapcsolatos problémák egésze). Ahogyan már szemléltettem, ma az jelenti a legszembeötlőbb szerkezeti hiányosságot, hogy nem fordítanak elég figyelmet egy nagyon fontos elemre, a vizsgálat tárgyának meghatározására, valamint ennek igazolására – és az, hogy nincs egy kifejezetten erre szánt rész sem magában a beszámolóban, sem pedig annak Absztraktjában.

S végül, pár szó a Következtetések részről, melyet most már általában a beszámoló Absztraktjában várnak. Az objektivitás a bizonyíték lényegét képezi, de a bizonyíték értelmezése alapvetően szubjektív, mint ahogy azt a fenti példa is szemléltette. Ahogy a tudomány fejlődik, a különböző szubjektív értelmezések egyre inkább egy közös értelmezés, az objektív értelmezés felé haladnak, ilyen értelemben, sőt valójában, a helyes értelmezés felé. Csak a tudományos szakértők által széles körben osztott nézetekből lesz tudományos ismeret, még ha valamilyen félreértést mutat is. Így hát azok a következtetések, melyekről a szerzők beszámolnak, nem egyeztethetők össze a tudomány természetével, „a nyilvánosság elvével: csak a tudományos közösségen belüli kritikai megbeszélések eredményeit lehet próbaképpen elfogadni a vizsgálat eredményeiként. Ilyen értelemben a tudományos ismeretek igazi „alanyai” a tudományos közösségek, nem pedig a tudósok maguk”10. Ami azt a kérdését illeti, hogy hogyan lehet az akut szívinfarktust a leghatékonyabban kezelni és hogyan kell ezt végezni, ez arra utal, hogy míg bőven állnak rendelkezésre tudományos bizonyítékok és következtetések1-5, a szükséges tudományos ismeretek

hiányoznak. Azonban egy napon, további filozófiai (értékek; az orvostudomány lényege), ontológiai (a tárgy meghatározása a gnosztikus kutatások számára) csakúgy, mint megfelelő episztemikus (a gnosztikus kutatások metodológiája) fejlődés esetén a klinikai orvostudományban, ebből következően felvilágosultabb kutatások s az ezekről készült felvilágosultabb beszámolók és szintézisek révén, s azáltal, hogy az önálló kutatásokból levont egyedi következtetéseket felváltják a bizonyítékok egész halmazáról folytatott kritikai megbeszélések és ezeknek értelmezései az egyre felvilágosultabb tudományos folyóiratokban – következtetések és ezek megcáfolása helyett valódi viták – igen, egy napon nem csak bizonyíték létezik majd, hanem az idáig nehezen megfogható tudás. Hivatkozások 1. Every NR, Parsons LS, Hlatky M, Martin JS,

Weaver WD, for Myocardial Infarction Triage and Intervention Investigatiors. A comparison of thrombolytic therapy with primary coronary angioplasty for acute myocardial infarction. N Engl J Med 1996;335(17):1253-60.

2. Lange RD, Hillis LD. Thrombolysis – the preferred treatment [clinical debate]. N Engl J Med 1996;335(17):1311-2.

3. Grines CL. Primary angioplasty – the strategy of choice [clinical debate]. N Engl J Med 1996;335(17):1313-6.

4. Lange RD, Hillis LD. Rebuttal [clinical debate]. N Engl J Med 1996;335(17):1316.

5. Grines CL. Rebuttal [clinical debate]. N Engl J Med 1996;335(17):1317.

6. Epstein AM. The outcomes movement – Will it take us where we want to go? N Engl J Med 1990;323(4):266-70.

7. Bero L, Rennie D. The Cochrane Collaboration. Prepering, Maintaining, and disseminating systematic reviews of the effects of health care. JAMA 1995;274(24):1935-8.

8. The Cochrane Collaboration handbook. Oxford (UK): The Cochrane Collaboration; 1994.

9. Editors. Should thrombolysis or primary angioplasty be the treatment of choise for acute myocardial infarction? N Engl J Med 1996;335(17):1311.

10. Niiniluoto I. Is science progressive? Dortrecht: D. Reidel Publishing; 1984. P. 4.

63

Jegyzetek:

64

Netherlands Journal of Medicine 47 (1995) 2-5

Klinikai epidemiológia

Bevezetés a tudományterületre

D.E. Grobbeea, O.S. Miettinenb

aDepartment of Epidemiology, Erasmus University, Rotterdam, Netherlands bDepartment of Epidemiology, McGill University, Montreal, Canada Kulcsaszavak: Klinikai epidemiológia; Döntéselemzés; Előfordulási kapcsolat 1. Bevezetés

Az epidemiológia az előfordulási kapcsolat kutatása [1]. Az epidemiológiai a betegség előfordulásának és meghatározó tényezőinek kapcsolatát vizsgálja. Az orvostudomány számos területe foglalkozik epidemiológiai problémákkal és az alkalmazott klinikai kutatás többsége epidemiológiai természetű. Az epidemiológia, mint tudományág a fertőző betegségek előfordulásának kezdeti vizsgálataiból alakult ki, hogy azután fel ölelje a klinikai és népegészségügyi orvoslás különböző területeire vonatkozó kérdések kutatását. Az ennyire különböző orientációjú tudományterületek, mint például a keringési betegségek epidemiológiája és a rák epidemiológiája, közti kapcsoló elem a kutatás azonos tárgya, az előfordulási kapcsolat. Így mindezekre a kutatásokra érvényesek az előfordulási kapcsolatok meghatározá-

sának, vizsgálatuk tervezésének, kivitelezésének és elemzésének alapelvei.

A legutóbbi időben divatba jött a „klinikai epidemiológia” fogalma [2-4]. Az epidemiológia klinikai alkalmazására történő hallgatólagos utalás kétségkívül segített abban, hogy a klinikai epidemiológia elfogadottságot, sőt népszerűséget szerezzen a klinikumban dolgozó szakemberek között. Sokan felismerték, hogy az epidemiológia elvei és módszerei gyümölcsözően használhatók az alkalmazott klinikai kutatásban. Az alkalmazott klinikai kutatásban jelentőséggel bíró kutatási kérdések többnyire előfordulási kapcsolatok formájában jelennek meg. A klinikai epidemiológia ma általánosan elfogadott, mint a klinikai gyakorlathoz kapcsolódó kérdésekkel foglalkozó epidemiológiai kutatás.

Ez a cikk számos, a klinikai epidemiológia és a döntéselemzés válogatott témáit tárgyaló cikk bevezető

65

gondolatának tekinthető. A szövegeket egy, a Holland Belgyógyász Szövetség által kezdeményezett kurzuson résztvevő kórházakban szervezet szeminárium-sorozatban kívánják felhasználni. E szemináriumokon a klinikai epidemiológia és a döntéselemzés alapelveinek bemutatása céljából válogatott tudományos közlemények kerülnek megbeszélésre. A cél alap epidemiológiai háttér biztosítása a klinikai kutatás tervezéséhez, kivitelezéséhez és értékeléséhez.

2. Klinikai epidemiológia és klinikai gyakorlat

Az alkalmazott klinikai kutatás, és

konkrétabban a klinikai epidemiológia és döntéselemzés, klinikai gyakorlatban betöltött helyének értékeléséhez fontos azon kihívások figyelembe vétele, melyeket a modern orvoslás támaszt a gyakorlatot végzőkkel szemben. A klinikai gyakorlat központjában a beteg áll. Egy beteget a tények két csoportja jellemez: azok, amelyek a betegséggel nincsenek összefüggésben, úgymint életkor és nem, és azok, amelyek a betegség megnyilvánulásai, nevezetesen a panaszok, tünetek, és a diagnosztikai tesztek eredményei. A jellemzők előző csoportja alkotja a nem-klinikai, az utóbbi pedig a klinikai profilt. A kihívások öt olyan csoportját lehet megkülönböztetni, amikkel a beteg által felkeresett orvos szembesül.

Az első kihívás a klinikai profil leírása. A betegre jellemző klinikai és nem-klinikai profil ismeretében mi annak a betegsége? A következő kihívás a betegség jelenlétének magyarázata, pontosabban annak a megmagyarázása, hogy miért jelent meg a betegség ebben a személyben, ebben az időpontban. A beteg szempontjából különös fontosságú kihívás megjósolni a betegség lefolyását és megnyilvánulásait. Ez utóbbi kihívás természetesen attól függ, hogy végül is milyen kezelés, vagy az orvos által végrehajtott egyéb olyan intézkedés került

kiválasztásra, amely befolyásolhatja a betegség természetes lefolyását. Ha egyszer a diagnózis felállításra került és a különböző kezelési alternatívák, köztük a kezelés hiánya, fényében a betegség valószínű lefolyásának értékelése megtörtént, következő kihívásként a kezelésre vonatkozó döntést kell meghozni. Végül, ha egy kezelés kiválasztása megtörtént, ezt végre kell hajtani.

Tudás szükséges ahhoz, hogy ezeknek a kihívásoknak megfeleljünk: diagnosztikai ismeretek az első kihíváshoz, az etiológia ismerete (etiognosztikai ismeretek) a másodikhoz, és prognosztikai ismeretek a harmadikhoz. A negyedik kihívás, egy adott kezelési stratégia kiválasztása, a különböző kezelési lehetőségekhez tartozó prognózis kvantitatív ismeretét és döntést igényel. Végül, az előnyben részesített kezelés kivitelezéséhez jártasság kell. A klinikai epidemiológia a diagnosztikai, etiognosztikai és prognosztikai tudás megszerzésére koncentrál. Döntés-elemzéssel kombinálva pedig a klinikai epidemiológiai kutatás eredményei felhasználhatók a terápiás döntésekben. A klinikai epidemiológiai kutatásból származó kvantitatív következtetések, más információkkal együtt, a döntési algoritmusok és elemzések bemeneteként szolgálnak.

A klinikai epidemiológia, mint természettudományos diszciplína, által szolgáltatott ismeretek típusa következtetésen alapuló, valószínűségi tudás. Ez a tudás különbözik a tényszerű ismeretektől, mivel nem idő- és hely-specifikus. Igaz minden betegre vagy betegcsoportjára mindaddig, amíg a megfigyelések, amelyeken a tudás alapul, lehetővé teszik a tudományos általánosítást az adott betegnél, azaz a beteg klinikai és nem-klinikai profiljára vonatkoznak. A beteg egyedi esete azon hasonló jellemvonásokkal rendelkező betegek csoportjának, akikre az előfordulási kapcsolat vonatkozik.

66

A klinikai epidemiológia, csakúgy mint bármely alkalmazott klinikai kutatás létjogosultságát az igazolja, hogy a klinikai gyakorlat számára releváns tudományos ismereteket szolgáltat. A klinikai epidemiológiában feltett kérdések a klinikai gyakorlat támasztotta kérdéseknek felelnek meg.

3. A diagnosztikai, etiognosztikai és prognosztikai kutatás problémái

Az epidemiológiai kutatás tárgyának

általános formája az előfordulási kapcsolat: egy érdeklődésre számot tartó jelenség (a kimenetel) előfordulása, mint adott determinánsok bizonyos zavaró tényezők által befolyásolt függvénye. Az előfordulási kapcsolat egy adott helyzetben lévő bizonyos típusú betegre, betegcsoportra vonatkozik. Általánosság-ban a betegcsoport tágan meghatározott, ami lehetővé teszi, hogy bele tartozzon a betegség profilok széles tartománya. Általánosításra van mód abban a tartományban, amelyben az utóbbi igaz. A tudományos általánosítás esetében az előfordulási kapcsolatra vonatkozó tapasztalati információt szolgáltató idő- és hely-specifikus szituációtól történik elmozdulás az absztrakt, elméleti tudás tudományos birodalma felé. Ilyen jellegű tudományos ismeretek egy példája az a meglátás, hogy a streptozocin és doxorubicin jobbak az előrehaladott sziget-sejtes rák kezelésében, mint a streptozocin fluorouracillal kombinálva. Ezt az absztrakt tudást egy idő- és hely-specifikus tapasztalat adta: nevezetesen az Eastern Cooperative Oncology Group által 1978. november és 1985. június között végrehajtott, a két kezelési sémát összehasonlító vizsgálatban résztvevő 105 személy betegségének a lefolyása.

A diagnosztikai kutatásban a betegcsoportot a páciens profil egy vagy több aspektusa határozza meg. Ezek klinikai és nem-klinikai aspektusok lehetnek és általában azt a kiindulási

jellemzőt hangsúlyozzák, ami alapján a beteg az orvos figyelmébe kerül. A diagnosztikai kutatásban vizsgált előfordulási kapcsolat egy adott betegség jelenléte (prevalenciája) a klinikai és nem-klinikai profil aspektusainak viszonylatában. A diagnosztikai kutatási kérdés egy példája az, hogy mennyire hasznos a korai prosztatarák diagnosztikájában a mágneses rezonancia és az ultrahangos képalkotás. Egy, ezt a kérdést feltevő publikált vizsgálat kutatási témája a prosztatarák prevalenciája volt, a prosztatarák lehetőségét felvető első klinikai tünetekkel rendelkező egyéneknél végrehajtott mindkét képalkotó eljárás rendellességeinek megléte vagy hiánya függvényében [6]. A tanulmányozott előfordulási kapcsolat betegcsoportját, amire a vizsgálati eredmények vonatkozni fognak, azok a betegek alkotják, akiknél jelen vannak a hasonló stádiumban lévő prosztatarákra potenciálisan utaló jelek. A diagnosztikus kutatásban az érdeklődés ritkán irányul csak egy indikátorra. Általánosságban a kérdés az, hogy egy indikátornak mi a hozzáadott, marginális diagnosztikai értéke a betegek egy adott csoportjában rendelkezésre álló potenciális diagnosztikus indikátorokkal együtt alkalmazva [7].

Az etiológiai vizsgálatok arra törekednek, hogy egy feltételezett etiológiai tényezőt egy bizonyos betegség jelenlétével vagy megjelenésével hozzanak összefüggésbe. Az etiológiai kutatásban az érdeklődés középpontjában a vizsgált kimenetellel oksági kapcsolatban álló kockázati tényezők vannak. Az etiológiai kutatási kérdés egy példája az, hogy vajon tüdőrákot okoz-e nem dohányzó emberekben a passzív dohányzás. Ennek a kérdésnek a megválaszolására végzett vizsgálatban a kutatás tárgya a nem dohányzó egyénekben megjelenő tüdőrák incidencia volt a környezeti dohányfüst expozíció függvényéban [8]. Néha ugyanaz a meghatározó tényező és kimenetel közti kapcsolat etiológiai és prognosztikai tanulmányok tárgya is lehet. Például, a

67

gerincoszlop metasztatikus érintettsége malignus betegségek esetén vizsgálható, mint egy neurológiai tüneteket okozó faktor, ugyanakkor ennek, mint a prognosztikus indikátorok csoportjába tartozó egyik elemnek a betegség kimenetelének előrejelzésében betöltött szerepe szintén tanulmányozható. A prognosztikai kérdések nem vonatkoznak oksági kapcsolatra, kivéve adott beavatkozások prognosztikai, általában kedvező, következményeit. Prognosztikai tényező lehet a betegség egy tünete, mely az etiológiában nem játszik szerepet. A prognosztikai kutatási kérdés példájaként említhető, hogy a már fennálló mikroalbuminuria megléte vagy hiánya milyen mértékben vetíti előre nephrosis szindróma megjelenését cukorbeteg terhes nőkben. Egy, ezt a kérdést megválaszolni próbáló vizsgálatban a kutatás tárgya a nephrosis szindróma incidenciája volt diabetes mellitusban szenvedő nőkben a terhesség alatt mikroalbuminuria fellépésének vagy hiányának a függvényében [9]. Ebben a vizsgálatban a kimenetel a terhesség alatti nephrosis szindróma volt, a meghatározó tényező a mikroalbuminuria, a betegcsoport pedig a cukorbeteg terhes nők.

4. Egy vizsgálat tervezése és értékelése A klinikai epidemiológiai kutatás

alapelveinek megértéséhez fontos a klinikai kutatási kérdés alapjául szolgáló előfordulási kapcsolat helyes megítélése. Az előfordulási kapcsolat és a neki megfelelő betegcsoport körültekintő megválasztása a vizsgálat tervezésének kritikus aspektusai. A kimenetel az előfordulási kapcsolatban a betegség vagy betegséghez kapcsolódó jelenség incidenciájaként vagy prevalenciájaként van meghatározva. Következésképpen, olyan eljárásokat kell választani, hogy a kimenetelt a gyakorlatban megítélhessük. Hasonlóan, a meghatározó tényezőket az expozícó, panaszok, tünetek vagy egyéb

érdeklődésre számot tartó paraméterek mért értékei képviselik.

Tudományos publikációk olvasásakor a feladat annak értékelése, hogy a vizsgálatot végzők milyen sikeresek vagy sikertelenek voltak a meghatározó tényezők és a kimenetel közti kapcsolatnak a vizsgálat tapasztalati valóságában történő dokumentálásában és mérésében. A betegcsoportot, azaz azon betegek csoportját, akikre az előfordulási kapcsolat – amennyiben megállapított – vonatkozik, a vizsgálatban részt vevő populációnak tükröznie kell. Más szavakkal, a vizsgálati populáció reprezentálja a betegcsoportot. Jelentőséggel bíró különbséget azoknak a vizsgált meghatározó tényezőknek a figyelembe nem vétele okoz, amelyeknek hatásuk lehet a kérdéses összefüggés nagyságára vagy meglétére. A vizsgálati eredmények általánosítása azon az ítéleten alapul, hogy ilyen különbségek léteznek-e a – betegcsoportot a tanulmányban reprezentáló – vizsgálati populáció és az érdeklődésre számot tartó betegek által az olvasó számára reprezentált betegek betegcsoportja között.

A klinikai epidemiológiával és döntéselemzéssel foglalkozó jelen kurzus célja olyan háttér biztosítása, amelynek alapján az alkalmazott klinikai kutatás közölt megfigyelései értékelhetők és elbírálhatók. A vizsgált előfordulási kapcsolatnak és betegcsoportjának a felismerése jelenti a kiindulópontot. A témához kapcsolódó ismeretek kiszűrése a hatalmas terjedelmű orvosi szak-irodalomból nehéz feladat. Mégis, a modern orvoslásnak ilyen tudáson kellene alapulnia; és az adott beteg esetében adott orvos által tett diagnosztikai értékelést, prognosztikai állításokat és kezelési intézkedéseket kivétel nélkül korábbi megfigyelések általánosításából származó ismereteknek vezérlnie [10].

Hivatkozások 1. Miettinen OS. Theoretical

epidemiology: principles of occurrence

68

research in medicine. New York: John Wiley and Sons, 1985.

2. Sackett DL, Haynes RB, Tugwell P. Clinical epidemiology: a basic science for clinical medicine. Boston, Toronto: Little Brown and Company, 1985.

3. Feinstein AR. Clinical epidemiology: the architecture of clinical research. Philadelphia: W.B. Saunders Company, 1985.

4. Weiss NS. Clinical epidemiology: the study of outcomes of illness. New York, Oxford: Oxford University Press, 1986.

5. Moertel CG, Lefkoupoulo M, Lipsitz S, Hahn RG, Klaassen D. Streptozocin-fluorouracil or chlorozotocin in the treatment of advanced islet-cell carcinoma. N Eng J Med 1992;326:519-523.

6. Rifkin M, Zerhouni EA, Gtsonis CA, et al., Comparison of magnetic resonance imaging and ultrasonography in staging early prostate cancer – results of a multiinstitutional cooperative trial. N Eng J Med 1990;323:621-626.

7. Miettinen OS, Caro JJ. Foundations of medical diagnosis: What actually are the parameters involved in Bayes’ Theorem? Stat Med 1994;13:201-209.

8. Janerich DT, Thompson WD, Varela LR, et al. Lung cancer and exposure to tobacco smoke in the household. N Eng J Med 1990;323:632-636.

9. Biesebach G, Zazgornik J. Incidence of transient nephrotic syndrome during pregnancy in diabetic women with and without pre-existing microalbuminuria. Br Med J 1989;299:366-367.

10. Evidence-Based Medicine Working Group. Evidence-base medicine. J Am Med Assoc 1992;268:2420-2425.

69

European Heart Journal (1987) 8 (Supplement H), 17-22

2 Az intervenciós kutatás alapelvei

J. G. TIJSSEN AND J. LUBSEN

Bevezetés P. C. A. Louis már 1835-ben azzal érvelt, hogy a kezelés értékelésére azt a ’számszerű módszert’ kellene alkalmazni a jövőben, ami olyan jól szolgálta őt a gyulladásos betegségek esetében használt vércsapolás kifogásolásánál (1). Bár az érdeklődés a köztes időszakban sem tűnt el soha, az orvosi beavatkozások értékeléséhez használható objektív utak kitervelésének az igénye megújult érdeklődésre talált az 1930-as és 1940-es években. Ezidőtájt egyértelműen felismerésre került a különböző kezelések értékelésének igénye hasonló prognózissal rendelkező, különféleképpen kezelt betegek csoportjaiban, úgy mint a vak értékelés iránti szükséglet (2). A randomizációt, mint a terápiás besorolás eszközének koncepcióját Fisher vezette be mezőgazdasági kísérletekhez 1923-ban (3). Bár véletlenszerű terápiás besorolást alkalmaztak korábban is klinikai kísérletekben, az Orvosi Kutatási Tanácsnak a tüdőtuberculosis kezelésére alkalmazott streptomycin használatról 1948-ban készült vizsgálatát tartják általánosságban a multicentrikus randomizált klinikai vizsgálat, mint kezelésértékelési módszer, kifejlődésében úttörő munkának (4).

Az orvostudomány kezdete óta dolgoztak ki az orvosok olyan kezeléseket, amelyek az idő múlásával haszontalannak bizonyultak. Napjaink orvostudományában elfogadottá vált, hogy az orvosi beavatkozásokat klinikai környezetben kritikusan értékelik még mielőtt azok a klinikai gyakorlatban bevezetésre kerülnének. Többnyire az alapkutatás eredményeként kapott patofiziológiai és farmakológiai meglátásokból születik egy hipotézis (vagy elmélet), miszerint egy bizonyos klinikai beavatkozás hatásos lehet egy adott betegség esetében. A klinikai vizsgálatot végzők ezután klinikai tanulmányokat terveznek meg és hajtanak

végre a beavatkozás klinikailag hasznos voltának vizsgálata céljából. A randomizált klinikai vizsgálat ez utóbbiak paradigmájává vált (5). Klinikai vizsgálat: a terápiás hatások egy mérési eszköze

A klinikai gyakorlatban nem elég csak azt tudni, hogy egy bizonyos terápiás beavatkozás ’működik’ vagy ’nem működik’. A kezelési döntések közvetlenül a várt terápiás haszon mértékének a lehetséges kedvezőtlen hatásokkal és a költségekkel szemben történő mérlegelésén alalpulnak. Következésképpen, egy klinikai vizsgálatot a kezelés hatását (azaz várt terápiás hasznot) mérő megoldásnak kell tekinteni és nem egy olyan eszköznek, ami megállapítja, hogy egy kezelésnek van-e hatása vagy sem.

Egy klinikai vizsgálat mérési eszköznek tekintése szigorú útmutatást szab a vizsgálat tervezésének és kivitelezésének csakúgy, mint az észlelések értékelésének. Így egy klinikai vizsgálat célját kvantitatív módon kellene meghatározni. Példaként, egy, feltételezett akut szívizom infarktusban a béta blokkolók használatról végzett vizsgálat célja a ’mortalitás csökkenés százalékának becslése’ nem pedig egy kvalitatív állításként ’annak meghatározása, vajon a mortalitás csökkent-e’. Megjegyzendő, hogy a fenti alapelv értelmileg tartalmazza a kezelési hatás egy kvantitatív mérőszámának, mint a mérés tárgyának a meghatározását.

Egy mérési eszközzel kapcsolatban az első és leginkább szükséges a mérés tárgyának azonosítása. Másodsorban, a mérési hibákhoz való viszonyulást kell megfontolni. Az utóbbinál általában különbséget tesznek szisztematikus és véletlenszerű hiba között.

70

Miként az előbbiekben megjegyeztük, a mérés tárgya egy klinikai vizsgálat esetében a kezelés hatása. Szabályként elmondható, hogy a terápiás hatásokat csak relatív módon lehet értelmesen kifejezni – azaz egy kezelés alatt a betegség kimenetelét hasonlítva egy másik kezelés alattihoz, amely mint viszonyítási alap szolgál. Konkrétabban, egy kezelésnek a hatását három összetevő jellemzi: (1) az összehasonlítandó kezelések; (2) a betegség típus, amire vonatkozólag szükséges a kezelés hatásának meghatározása; és (3) a betegségi kimenetel, azaz a klinikai lefolyás azon szempontjai, amelyeket befolyásolni szeretnének.

Egy mérési eszköz hitelessége a szisztematikus hiba hiányára utal. Egy eszközt akkor mondanak hitelesnek, ha megvan az a tulajdonsága, hogy a mérésekkel szerzett érték az alapul szolgáló valódi értékkel átlagosan egyenlő. A klinikai vizsgálat tervezésének alapelvei a kezelés hatásának mérésekor jelentkező szisztematikus hiba elkerülésének szükségletéből származnak. Az olyan vizsgálat tekinthető belsőleg hitelesnek, amely várhatóan a tanulmányozott terápiás értéket fogja szolgáltatni.

Egy mérési eszköz pontossága a véletlenszerű hiba hiányára utal. Egy hiteles mérési eszköz is haszontalan, ha a véletlen hiba befolyása olyan nagy, hogy a mért érték lényegesen eltérhet az alapul szolgáló valódi értéktől. Így a random hibát el kell kerülni azért, hogy a méréssel nyert érték az alapul szolgáló valós értékhez ésszerűen közel várható legyen. Egy klinikai vizsgálatban a pontosság elsősorban az összehasonlított terápiás csoportok méretén múlik.

A következő szakaszokban a tervezésnek a klinikai vizsgálatban a mérés tárgyát azonosító elemeit, és a tervezés hitelességet és pontosságot meghatározó tulajdonságait tárgyaljuk részletesebben. A tervezés elemei KEZELÉSEK

A klinikai vizsgálatokban az érdeklődés középpontjában többnyire egy adott specifikus kezelés áll. Sok esetben a vizsgált kezelés farmakológiai természetű, de más beavatkozások, mint például sebészi kezelések vagy kezelési stratégiák is tanulmányozhatók. A vizsgált kezelést index kezelésnek hívják.

Összehasonlítás céljából ezt szembe állítják egy másik kezeléssel: ez a referencia kezelés. Egy újonnan kifejlesztett gyógyszer összevethető placeboval, egy elfogadott gyógyszerrel, vagy a kezelés hiányával. Egy sebészi kezelés összehasonlítása általában a legjobb rendelkezésre álló ’konzervatív’ kezeléssel történik. A referencia kezelés kiválasztása az egyedi helyzeten múlik és azt a belső hitelesség megfontolásai irányítják (továbbiakat lásd alább).

BETEGSÉG TÍPUS

Egy vizsgálat beválasztási és kizárási kritériumait úgy kell tekinteni, mint a tanulmányozott betegség típus meghatározó jellemzőit. Ezek jelölik ki a betegség típust, aminél a kezeléseket alkalmazni lehet. Wulff szerint a betegségek a betegek önkényes osztályozásakor felmerült absztrakt kategóriák (6). Mindazonáltal az, hogy absztrakt nem jelent bizonytalanságot – a betegség típus meghatározása nagyon specifikus lehet (és kellene lennie).

A beválasztási és kizárási kritériumok önmagukban nem határozzák meg a betegeknek egy csoportját. A vizsgálatot végzőnek ki kell ötlenie egy toborzási tervet a betegség típust reprezentáló beteg csoport kialakításához. A toborzási terv a betegek kiválasztását egy adott helyhez (kórház, város, ország) és egy adott időhöz (a betegek megszaporodásának időszaka) köti.

A harmadik fejezetben leírásra kerülő HINT beválasztási kritériumai definiálják az instabil angina (nyugalomban jelentkező elhúzódó anginás fájdalom) tünetcsoportját. A vizsgálatot e tünetcsoportot mutató holland betegeken végezték 1981 és 1984 között a 11 résztvevő kórház egyikében. A kezelés e betegekben megfigyelt hatásai állnak az érdeklődés középpontjában annyiban, amennyiben módot adnak a kezelés hatásainak általános megismerésére instabil angina esetében. Az insabil angina 3. fejezetben leírt meghatározásának fajlagossága a (konkrét) beteg csoportra vonatkozik csakúgy, mint az (absztrakt) betegség típusra. A HINT szerinti meghatározásnak megfelelően a betegség típus nem csak a konkrét szindrómára (instabil angina), hanem kifejlődésének egy jellegzetes stádiumára is vonatkozik (azaz ahogy diagnózisra kerül közvetlenül a mellkasi fájdalom enyhítése és a kórházba történő felvétel után).

71

A betegségek nagy többségének klinikai spektruma az enyhétől a súlyos tünetekig változhat. A diagnosztikai jellemzők önmagukban nem határozzák meg a klinikai spektrumot. A harmadrendű beutalási központok a magas kockázatú betegek aránytalanul nagy hányadával találkoznak, ennek következtében a klinikai spektrum egészen eltérő lehet attól, amit akkor kapnának, ha ugyanezeket a kritériumokat egy háziorvosi környezetben alkalmazzák (7). Egy klinikai vizsgálat beválasztási és kizárási kritériumai szabják meg a tanulmányozandó betegség típust, de a végeredményben vizsgált betegség klinikai spektrumának kijelölésében a toborzási eljárás különböző tulajdonságai közvetlenül szerepet játszanak. A referencia csoportra jellemző kiindulási profil (ahogy azt a kiindulási jellemzők eloszlása leírja) és klinikai lefolyás elengedhetetlen járulékos leírói a beválasztott betegek által képviselt betegség klinikai spektrumának.

KIMENETEL

A terápiás hatékonyságot minden klinikai vizsgálatban valamely betegség kimenetel vizsonylatában mérik. A vizsgálat tervezésében a kimenetel meghatározása lényeges kérdés. A klinikai kísérletek többségében a vizsgált kimenetel egy (nem kívánt) klinikai esemény, ami egy rögzített időtartam alatt megtörténik vagy sem (a kimeneteli esemény). Például, a szívinfarktus utáni másodlagos preventív intézkedéseket összehasonlító vizsgálatokban a két éven belül bekövetkező halál választható kimeneteli eseménynek. A HINT esetében a kimeneteli esemény a ’48 órán belül ismételten bekövetkező ischaemia vagy szívinfarktus’.

A meghatározott kimeneteli esemény előfordulása azonosítható minden egyes betegnél. Azoknak a betegeknek az aránya, akiknél kifejlődött a kimeneteli esemény, jellemzi a gyakoriságot az egész csoportban. A kimenetel nem feltétlenül egy adott követési idő alatt megfigyelt minden-vagy-semmi esemény. Például, ha a vizsgálat tárgya a vérnyomás, a kezelési idő alatt a diasztolés vérnyomásban bekövetkező változás alkotná a beteg egyéneknél jelentkező kimenetelt. A teljes csoportban pedig a diasztolés vérnyomás változásának átlaga vagy medián értéke jellemezné a kimenetelt.

Belső hitelesség A belső hitelesség a hatás hiteles mérését

jelenti a klinikai vizsgálaton belül. A belső hitelesség három kérdésen múlik: (1) A kezelések összevetése valósan tükrözi-e a kutatott összehasonlítást? (2) Más, a kimenetelt befolyásolható tényezők egyenlően oszlanak-e meg a vizsgálati csoportokban? (3) Azonos-e a kimenetel észlelése az egyes kezelési csoportoknál?

A belső hitelesség elérésének általánosan elfogadott módszerei: (1) egy placebo vagy ál- kezelés alkalmazása referencia kezelésként – a külső hatások összehasonlíthatóságának biztosítására; (2) véletlenszerű terápiás besorolás használata – a csoportok összehasonlíthatóságának biztosítására; (3) vakvizsgálat alkalmazása – az információ összehasonlíthatóságának biztosítására. (8). Ezeket a módszereket nem szükséges minden esetben alkalmazni. A logikai alapok megértése azonban útmutatást nyújt belsőleg hiteles tanulmányok tervezéséhez.

A KÜLSŐ HATÁSOK ÖSSZEHASONLÍTHATÓSÁGA

A referencia kezelés kiválasztását az index kezelés vizsgálandó aspektusainak világos ismerete vezeti. A gyógyszerek értékelésénél a figyelem középpontjában többnyire maga a hatóanyag (kémiai anyag) áll. A placebo lehetséges hatásait a kérdéses összehasonlításban külsőnek kell tekinteni. Következésképp a gyógyszert placebohoz hasonlítják azért, hogy az összehasonlításból kiiktassák a (külső) placebo hatást. A sebészet vonatkozásában általában a sebészeti stratégiát kívánják egy konzervatív kezelési stratégiával összevetni. Ebben az összefüggésben a külső hatások az összehasonlítás szempontjából érdektelenek. A referencia csoportban ál-operációra nincs szükség. A placebo kezelésre szükségességét tehát az határozza meg, hogy a vizsgálatot végzők az index kezelés milyen aspektusait tekintik külsődlegesnek.

A VIZSGÁLATI CSOPORTOK ÖSSZEHASONLÍTHATÓSÁGA

Az adatok csak akkor fogják tükrözni az index kezelésnek a referencia kezeléshez viszonyított hatását, amennyiben a betegek két csoportja összemérhető. Az összemérhetőség ebben az értelemben azt jelenti, hogy a betegség kimenetelek várt előfordulása

72

megegyezik az összehasonlított csoportokban, amennyiben azok ugyanolyan kezelésben részesültek. A csoportoknak összehasonlítható prognózissal kell rendelkezniük. Abban az esetben, ha nem lenne speciális beosztási terv kidolgozva (azaz egy nem-kísérletes vizsgálatban), a csoportok összehasonlítható-ságát veszélyeztetné az, hogy a kezelést végző orvos előnyben részesíti a súlyosabban érintett betegeket a kedvelt vagy intenzívebb kezeléshez történő besorolásnál. Észlelt magas kockázat vagy rossz prognózis hajlamos beavatkozás indikációjául szolgálni (9). Egy nem-kísérletes vizsgálat összefüggésében a különböző kezelésekre kiválasztott betegek értelemszerűen különböző indikációkkal rendelkeznek. Így nem lehet azt várni, hogy prognózisuk összehasonlítható legyen. Ez a jelenség (amit általában az indikációs zavaró hatásnak hívnak) jelentős, gyakran leküzdhetetlen nehézségeket támaszt a hatékonyság nem-kísérletes értékelésénél. Ahhoz, hogy összehasonlítható csoportokat hozzon létre, a vizsgálatot végzőnek előre meg kell szerkesztenie egy beosztási tervet, ami teljesen kiküszöböli a betegek (szándékos vagy nem szándékos) előnyben részesített terápiás csoportokba történő besorolását. Napjainkban a betegek egyes kezelésekhez történő véletlenszerű kijelölése, mint a kiválasztás módja, széles körben elfogadott (10, 11). Ez a terápiás besorolást teljes mértékben megjósolhatatlanná és a kezelő orvos számára ellenőrizhetetlenné teszi.

A szisztematikus kiválasztási sémák (például amelyben minden második beteg az index kezelést kapja) vagy a beteg jellemzőin alapuló (például születési dátum szerinti) sémák magukban hordozzák azt, hogy a kezelést végző orvos előre tudja az egyes betegek terápiás besorolását. Ez az előzetes ismeret hatással lehet az orvosnak a beteg vizsgálatba történő felvételére vonatkozó döntésére, és így a terápiás besorolás befolyásolhatóvá válik. A szisztematikus terápiás besorolást ezért mellőzni kell. Egy olyan terápiás besorolás, amely randomizáción alapul, de úgy van végrehajtva, hogy az orvosnak hozzáférése van a randomizációs kódhoz még mielőtt a beteg egyértelműen (és visszafordíthatatlanul) bekerülne a vizsgálatba, ugyanezzel a hiányossággal bír.

Gyógyszeres kezelések kettős vak összehasonlításánál egy, a betegeknek a vizsgálatba történő belépésük sorrendjében

kiadott, kiszereléses gyógyszerelési rendszer többnyire elégséges. Egy sebészi kezelésnek folytatódó gyógyszeres kezeléssel történő nyitott összevetésében, például, kötelező egy telefonos regisztrációs rendszer, ami alapján a terápiás besorolás történik. A gyakran használt úgynevezett boríték módszer általában nem biztosít védelmet a manipulációval szemben.

Köszönhetően a véletlen ingadozásnak, még a kezelések hibátlan eljáráson alapuló random kijelölése sem feltétlenül eredményez összehasonlítható betegcsoportokat. Következésképpen, a prognózis összehasonlítható-sága jelentős gond marad az adatelemzésnél. A téma további tárgyalása az 5. fejezetben található.

AZ INFORMÁCIÓ ÖSSZEHASONLÍTHATÓSÁGA

A beteg egyéneknél jelentkező kimenetelekre vonatkozó információt az egyes terápiás csoportoknál azonos módon kell begyűjteni. A kimeneteli adatok összehasonlíthatóságát biztosító hagyományos út a vak adatgyűjtés. Ez alapvető jellemzője a szubjektív megfigyelésen alapuló kimenetel meghatározást alkalmazó vizsgálatoknak. Egy ’kemény’ kimeneteli kritérium választása, például a randomizáció utáni hét napban bekövetkező halál, alternatíva lehetne. Ez a kimenetel nem teszi lehetővé a megfigyelői szubjektivitást feltéve, hogy információt nyernek minden betegről a teljes kockázati időben. Azonban, még ha ’kemény’ kimenetelt is választanak, a beteg vagy a kezelést végző orvos vakként szerepeltetése javallható a külső hatások összehasonlíthatóságának fenntartásához, különös tekintettel a további kezelések elrendelésére.

Pontosság Egy klinikai vizsgálatban megfigyelt

hatások ki vannak téve a véletlen ingadozásnak. Ha a vizsgálat ugyanabban az összetételben megismétlésre kerül, a kezelés más hatásai lesznek megfigyelhetők. A véletlen ingadozás a kimenetelnek egy előre megjósolhatatlan része. Egy klinikai vizsgálat összefüggésében ez (1) magának a randomizálásnak a folyamatából és (2) a beteg egyének követése alatt történő véletlenszerű eseményekből származik. A pontosság a

73

megfigyelt hatás becslésénél jelentkező véletlen ingadozásra vonatkozik.

A megfigyelt hatás becslésénél jelentkező véletlenszerű változatosság befolyásának a csökkentéséhez (azaz a pontosság növeléséhez) az elsődleges út a vizsgálat méretének növelése. Hangsúlyozandó, hogy a megnövelt pontosságnak csak akkor van jelentősége, ha a vizsgálat tervezése biztosítja a belső hitelességet.

Elterjedt hiedelem, hogy a terápiás csoportok szükséges méretét statisztikai módszerekkel előre meg lehet határozni. Sőt, bizonyos mennyiségeket alapul véve a vizsgálat szükséges mérete statisztikailag kiszámítható. Az ilyen számítások alapját képző lényegi gondolat és a konkrét képletek megtalálhatók máshol (11-13). Ezeknek a számításoknak a látszólagos pontossága azt a benyomást kelti, hogy a vizsgálat kiszámított nagysága az optimális vizsgálati méret. Ez a benyomás félrevezető. Először is a vizsgálat méretének kiszámítása olyan önkényesen választott statisztikai mennyiségekből történik, amik magukban foglalják a teszt szintjét és erejét, de a kimenetel várt gyakoriságát is, ami általában ismeretlen. Másodsorban, a számítások ezekre az alapul szolgáló feltételezésekre borzasztóan érzékenyek: a kimenetel várt gyakoriságában bekövetkező kis változás a szükséges méretre jelentős hatással lehet. Tekintettel mindezekre az önkényes döntésekre és becslésekre, a kapott, képletekből számított, érték jelentős manipuláció tárgya. Harmadsorban, a statisztikai méret számítások semmilyen olyan optimum kritériumon nem alapulnak, amely a nagyobb pontosság előnyét mérlegeli a kiterjedtebb vizsgálat végrehajtásának költségeivel szemben. Valójában a költség-hatékonyság problémája megoldatlan, hiszen még a legígéretesebb vizsgálat hatása is megjósolhatatlan: Előre nem lehet tudni azt, hogy hány beteg fog hasznot húzni a vizsgálat eredményeiből. Negyedsorban, a számítások nem vesznek figyelembe egyéb rendelkezésre álló bizonyítékokat. Ennek eredményeként a vizsgálat méretének kiválasztásában nem marad más, mint a pontosság, a költségek és az eredmények feltételezett hasznossága legjobb (intuitív) ismeretének a fényében dönteni.

Általánosítás

Az általánosítás úgy tekinthető, mint annak a ’természeti törvénynek’ a részletes leírása, ami vélhetően a megfigyelések alapjául szolgál. Például, a béta blokkolók akut szívizom infarktusban kifejtett hatását mérő számtalan vizsgálatból valaki a következő ’természeti törvény’ megállapítására juthat: A béta blokkolók feltételezett akut szívizom infarktusban az egy hetes mortalitást 19%-kal csökkentik. Ez a megállapítás nemcsak az adott vizsgálatba bevont betegekre vonatkozik. Inkább egy kezelésnek egy absztrakt betegség típusban (béta blokkolók kontraindikációja nélküli feltételezett akut szívizom infarktusban) kifejtett hatásának elké-zelését taglalja. A tudományos általánosítás egy betegcsoportban a kezelés hatásának hely- és idő-specifikus tapasztalati mérésből egy (absztrakt) betegség típusra kifejtett terápiás hatásra történő elvonatkoztatás folyamata. A tudományos elvonatkoztatás nem az orvosi kutatás sajátja, a tudomány minden ágára vonatkozik. Évszázadokon át okozott fejtörést tudósoknak és tudomány-filozófusoknak egyaránt és még mindig nem tökéletesen értett (10).

A klinikai vizsgálatok összefüggésében a tudományos általánosítás azon a döntésen alapuló, miszerint a vizsgált betegeknek mely jellemzői felelnek meg az általánosításhoz. Példaként, egy férfiakon végzett klinikai vizsgálatból származó eredmények általánosíthatók nőkre, amennyiben a nemet lényegtelennek tartják a terápiás hatás szempontjából. – ez pedig a hatás valószínű mechanizmusának, és annak a beteg neméhez fűződő viszonyának ismeretén alapul.

A tudományos általánosítás nem összetévesztendő a mintavételen alapuló felméréseknél végzett, a mintáról a kiindulási populációra történő, statisztikai általánosítással. A statisztikai általánosítás (például egy választási közvélemény-kutatásban) nem lép túl a mintavételezett populációval kapcsolatos időbeni és térbeli kényszerítő körülményeken. Ezért ez nem tekinthető a tudományos általánosítás alapjának. Ténykérdésként, ha a tudományos általánosítás egyszerűen csak a statisztikai általánosítás egy esete lenne, nem lehetne az állatkísérletekben nyert eredményeket emberekre vonatkoztatni (10).

Egy adott vizsgálat alkalmazhatóságát közvetlenül az határozza meg, hogy lehetőség van-e általánosításra: a megfigyeléseknek

74

támogatni kellene azokat a következtetéseket, amelyek egy meghatározott klinikai javallat esetében várt, a mindennapi klinikai gyakorlatban felismerhető, terápiás haszonra vonatkoznak. Az általánosítás ezen aspektusának további tárgyalása megtalálható a 8. fejezet bevezető gondolataiban.

Etikai szempontok Egy klinikai vizsgálat tervezése és

kivitelezése tele van etikai dilemmákkal. A klinikai kutatás általános etikai követelményei az Orvosi Világszervezet által kiadott Helsinki Határozatban vannak megfogalmazva. Széles körben elfogadott, hogy a betegeket teljes körű felvilágosításban kell részesíteni a vizsgálatban történő részvételükről és a lehetséges következményekről, és az hogy a részvétel csak a beleegyezés után lehetséges.

Az első premissza az, hogy rosszul tervezett vagy kivitelezett vizsgálat végrehajtása nem etikus. Továbbá, egy vizsgálati protokoll etikailag csak akkor igazolható, ha jelenlegi ismereteinknek megfelelően a protokollon kívül nem létezik annál nyilvánvalóan jobb, elfogadott kezelés. A kezelési alternatíváknak szintén azonos mértékben elfogadhatóaknak kellene lenniük. Minden klinikai vizsgálatban potenciális ellentét feszül az adott pillanatban kezelést igénylő beteg személy érdekei és azoknak a jövőbeni betegeknek az érdekei között, akik a jobb kezelések azonosítására tett kutatási erőfeszítésekből húzhatnak hasznot. Minden vizsgálatnál az egyéni és a kollektív érdekek körültekintő mérlegelése szükséges. Másfelől, egy olyan randomizált vizsgálatba belépő betegnek, ahol a két kezelési módhoz történő besorolás kiegyensúlyozott, 50% esélye van arra, hogy a jobb terápiában részesüljön, ami a közönséges klinikai gyakorlatban nem mindig biztosított garancia.

A klinikai vizsgálatok epidemiológiai távlatai

A klinikai kutatás tekinthető alkalmazott

orvosi kutatásnak, vagy tudományos kapcsolatnak a orvosi-biológia (alapkutatás) és a klinikai gyakorlat (az egyes betegek vizsgálata és kezelése) között. Minden, az orvostudományban végzett tudományos kutatás célja az emberi betegségről és

egészségről meglévő tudás fejlesztése. A kutatóorvos csakúgy, mint a fizikus, a természettudományos ismeretek bővítésének lehetőségeit keresi. Az orvostudományban azonban nem a tudás keresése a cél önmagában, hanem az a betegségek megelőzésének és kezelésük fejlesztésének az óhajából fakad. Ez az alapelv természetesen nagyon meghatározó a klinikai kutatásban, de az alapkutatásra szintén vonatkozik.

Az alapkutatással ellentétben, ami a beteg és egészséges emberi szervezet működésével foglalkozik, a klinikai kutatás az orvosilag jelentőséggel bíró állapotok és események gyakoriságát szemléli az orvosi kezelésre szoruló személyek között. Ez a szempont vezetett a klinikai epidemiológia tudományterületének a kialakulásához. A hagyományosabb epidemiológia emberekben vizsgálja egy kimenetel vagy egészséggel kapcsolatos esemény (például atheroszklero-tikus eredetű koronáriás szívbetegség) előfordulását az őket befolyásoló tényezők (például koleszterin) vonatkozásában. Hasonlóképpen, a klinikai epidemiológiai kutatás egy kimenetel (például szívizom ischaemia ismétlődése) és egy meghatározó tényező (például kalcium antagonista kezelés) közötti kapcsolat felderítését célozza meg betegekben (például instabil anginával kórházba felvett betegek). A ’meghatározó tényező’ annak a jellemzőnek a megjelölésére szolgál, amitől a kimenetel függ; például abban az értelemben, hogy a koleszterin ’meghatározhatja’ az atheroszklerotikus eredetű koronáriás szívbetegség előfordulását, vagy az ischaemia ismétlődését ’meghatározza’ a használt kezelés.

Az orvostudomány és a gyakorlati területek sokasága hordoz epidemiológiai problémákat. Ezért az epidemiológia önmagában nem alkotja a tudomány egy területét (8). A kardiovaszkuláris epidemiológiai kutatás, legyen az klinikai, etiológiai vagy preventív, a kardiológia területén végzett kutatás. Az epidemiológiai jelző a kutatási probléma formájára vonatkozik: egy kimenetel (vagy egészséggel kapcsolatos esemény) előfordulása emberekben egy vagy több meghatározó tényező vonatkozásában. Az epidemiológiai kutatási problémája közös formában jelentkezik a klinikai orvoslás minden területén. A betegség és a hozzá kapcsolódó állapotok és események előfordulásának kutatására vonatkozó alapelvek azok,

75

amelyeket elméleti epidemiológiának nevezhetünk (8). További használható kifejezések az alkalmazott orvostudomány elmélete, a klinikai kutatás elmélete.

Az epidemiológia, mint kutatási diszciplína, két vizsgálati típust különböztet meg: kísérletest és nem-kísérletest. Egy kísérletes vizsgálatban a kísérlet végzője akaratlagosan befolyásol egy körülményt azért, hogy megismerje annak a kimenetelre gyakorolt hatását. Az epidemiológiai kísérletek a tudományos (például fizikai vagy mezőgazdaság-tudományi) kísérletezés fogalmain alapulnak. Amikor kísérletek nem valósíthatók meg, nem-kísérletes vizsgálatokat (azaz a meghatározó tényező mesterséges befolyásolásától mentes vizsgálatokat) terveznek utánozva azt, amit akkor lehetett volna megismerni, ha egy kísérletet végeztek volna (10). Az epidemiológiai kutatás, legyen az kísérletes vagy nem-kísérletes, lényegénél fogva tapasztalati. A vizsgált jelenségek egyének egy meghatározott csoportjában

végzett megfigyeléseinek tervszerű gyűjtésén alapul. A nem-kísérletes epidemiológiai vizsgálat megjelölésére használt ’megfigyeléses’ kifejezés hibás elnevezésnek tekintendő.

Így, egy klinikai vizsgálat betegekkel, mint alanyokkal dolgozó tudományos kísérletként határozható meg. Egy tudományos kísérletben a kutató az egyébként ellenőrzött körülmények között megváltoztat egy tényezőt azért, hogy megismerje a tényező változásának a vizsgált kimenetelre kifejtett hatását. A fizika tudományában a kutató általában az ellenőrzése alatt tarthat minden egyéb, a kimenetelre hatást gyakorló, körülményt. A kimenetelt befolyásoló egyéb tényezők teljes kontrollja a klinikai orvoslás keretei között nem megvalósítható, de bizonyos módszerek, mint placebo kezelés, randomizáció, és vakvizsgálat felhasználhatóak a hitelrs kísérletezéshez szükséges körülmények megteremtéséhez.

Hivatkozások [1] Louis PCA. Recherches sur les effets de la

saignee. Paris: De Mignaret. 1835. [2] Vandenbroucke JP. A short note on the

history of the randomised controlled trial. J Chron Dis (in press).

[3] Fisher RA. The design of experiments. Edinburgh: Oliver and Boyd. 1935.

[4] Medical Research Council. Streptomycin treatment of pulmonary tuberculosis. Br Med J 1948;ii:769-83.

[5] Bracken MB. Clinical trials and the acceptance of uncertainty. Br Med J 1987:294:1111-2.

[6] Wulff HR. Rational diagnosis and treatment. Oxford: Blackwell scientific publications. 1976.

[7] Julian DG. The natural history of unstable angina. In: Hugenholtz PG. Goldman BS (eds). Unstable angina. Current concepts and management. Stuttgart: Schattauer Verlag. 1985:65-70.

[8] Miettinen OS. Theorethical epidemiology.

New York: John Wiley. 1985. [9] Miettinen OS. The need for randomisation

in the study of the inended effects. Stat in Med 1983:2:267-71.

[10] Rothman KJ. Modern epidemiology. Boston: Little Brown and Company. 1986.

[11] Meinert CL. Clinical trials, design, conduct, and analysis. New York: Oxford University Press. 1986.

[12] Donner A. Approaches to sample size estimation in the design of clinical trials – a review. Stat in Med 1984-:3:199-214.

[13] Fleiss JL. Statistical methods for rates and proportions (2nd ed). New York: John Wiley. 1981.

76