T.CSAĞLIK BAKANLIĞI

ZEYNEP KAMİL KADIN ve ÇOCUK HASTALKLARIEĞİTİM ve ARAŞTIRMA HASTANESİ

KADIN HASTALIKLARI ve DOĞUM KLİNİĞİ KLİNİK ŞEFİ: Op. Dr. Sadiye EREN

ERKEN GEBELİK KAYIPLARINDA HOMOSİSTEİN DÜZEYİNİN ROLÜ

(Uzmanlık Tezi)

Dr.Çetin KILIÇÇI

İstanbul-2004

1

ÖNSÖZ

Zeynep Kamil Kadın ve Çocuk Hastalıkları Eğitim ve Araştırma Hastanesi’ndeki eğitimim

boyunca bilgi ve deneyimleriyle bize her zaman destek olan Başhekimimiz Sayın Op. Dr.

Sadiye EREN’e, asistanlık eğitimim süresince bilgi ve deneyimlerini her zaman paylaşan

kıymetli hocalarım Sayın Doç. Dr. Ateş KARATEKE’ye, Sayın Op. Dr. Mehmet

ULUDOĞAN’a, Sayın Op. Dr. Vedat DAYICIOĞLU’na, Sayın Doç. Dr. Özay ORAL’a, Sayın

Doç. Dr. Cem FIÇICIOĞLU’na teşekkür eder, sonsuz saygılarımı sunarım.

Asistanlığım süresince ve tez çalışmamda yardım ve önerilerini esirgemeyen Op.

Dr. İlknur AKÖZ’e ve diğer başasistanlarıma, uzmanlarıma ve tüm sevgili asistan

arkadaşlarıma, hemşire, ebe ve personelimize teşekkür ederim. .

Tüm asistanlık sürem boyunca bana gösterdiği destek ve yardımlarını hiçbirşeyle

ödeyemeyeceğim eşim Derya Ülker KILIÇÇI’ ya ve aileme sonsuz teşekkürlerimi sunarım.

Dr. Çetin KILIÇÇI

2

İÇİNDEKİLER

1- GİRİŞ...........................................................................................1

2- GENEL BİLGİLER.....................................................................2

3- MATERYAL VE METOD.........................................................25

4- BULGULAR...............................................................................27

5- TARTIŞMA................................................................................35

6- SONUÇ.......................................................................................38

7- KISALTMALAR………………………………………………..40

8- KAYNAKLAR..........................................................................41

3

I-GİRİŞ

Erken ve spontan gebelik kayıpları sık karşılaşılan jinekolojik problemlerdir.

Günümüzde transvajinal ultrasonografinin kullanımının yaygınlaşması, serum BhCG ve

progesteron düzeyi gibi biyokimyasal belirteçlerin ölçülmesi ile erken gebelik kayıpları,

fizyolojik kanama, ektopik gebelik ve trofoblastik hastalıktan ayırtedilebilmektedir. Böylece

spontan gebelik kayıplarının tedavisinde cerrahi seçeneğe ilave olarak, tıbbi tedavi ve gözlem

uygulanabilmektedir. Bununla birlikte prognozu tespit edebilecek bir test bulunmamıştır.

Doğal seleksiyonun bir süreci olarak düşünüldüğünde spontan abortuslar, insan neslini

koruyan bir araç rolü oynamaktadır. Böylece canlı doğan infantlardaki kromozom anomalisi

oranı düşük olmaktadır. Bu abortusların %75’i 16 gebelik haftasından, %62’si ise 12. gebelik

haftasından önce olmaktadır. Bazı spontan abortus vakalarında etyoloji çok açık iken,

bazılarında belli değildir. Hiperhomosisteinemi ve maternal trombofililer spontan abortus

etyolojisinde suçlanmaktadır. Biz bu çalışmada etyolojisi karanlık olan erken gebelik

kayıplarında, serum HCY düzeyini inceledik.

4

II-GENEL BİLGİLER

ERKEN GEBELİK KAYIPLARI

Erken gebelik kayıpları, mekanik yada farmakolojik girişim olmaksızın gebeliğin 20.

haftadan önce sonlanmasını ifade etmek için kullanılan bir terimdir. 12. gebelik haftasına kadar

olan abortuslara erken abortus, 12-20 gebelik haftaları arasında olan abortuslar ise geç abortus

olarak adlandırılmaktadır(2).

1977 yılında dünya sağlık örgütü(WHO), gebelik ürününün ağırlığı ve gebelik sürecini kriter

alarak yeni bir abortus tanımı getirmiştir. Bu tanıma göre, 20. gebelik haftasından önce, 500

gramdan daha az embiryo veya fetüs ve eklerinin, tamamının yada birkısmının uterus kavitesi

dışına atılması olayına abortus denilmektedir(3). Bazı Avrupa ülkelerinde bu sınır 1000

gramdır. Aborus nedeniyle olan vajinal kanamalar birinci ve ikinci trimesterde olan kanamalar

arasında ilk sırayı almaktadır. Abortuslar kanama yapması dışında neden olduğu obstetrik

komplikasyonlar sebebiyle de önemli bir patolojidir.

Spontan abortusların çoğu embriyonun ölümünden sonraki 1 - 3

haftalarda gerçekleşir. Başlangıçta desidua bazaliste kanama vardır. İmplantasyon yerinde

inflamasyon ve nekroz oluşur. İmplantasyon yerinden ayrılan embriyo uterus içinde yabancı

cisim olarak algılanır ve uterin kontraksiyonlarla serviks açılır. Gebelik ürünü dışarı atılır (4).

Gebelik kesesi içerisinde sıvı ve masere embriyo görülür. Embriyo görülmezse buna

blighted ovum (anembiryonik gebelik) denir. Gebelik ürünü uzun süre dışarı atılmamışsa

etrafındaki kan pıhtıları organize olarak nodüler kırmızı kitle oluşur, buna karneöz moll, kan

molü veya breus molü denir. Amnion sıvısının rezorbsiyonu sonucu kompresyona ve

rezorpsiyona uğramış fetusa fetus papyraceus denir.

Tüm abortus meteryallerinin histolojik incelenmesinde plesental villuslarda

dejenerasyon görülmüştür(5).

Abortuslar oluş şekline göre üç guruba ayrılır;5

1) Subklinik Abortus (Belirlenemeyen Abortus): Klinik olarak tespit edilmeyen,

sadece biyokimyasal olarak gebeliğin mevcudiyeti bilinen olgulardaki, zamanında yada birkaç

gün geciken menstrüel kanama ile oluşan abortuslar (6).

2) Erken Abortuslar: 12. gebelik haftasının sonuna kadar oluşan abortuslar.

3) Geç Abortuslar: 13. gebelik haftası ve 20 gebelik haftasının sonuna kadar ki olan

süre arasında oluşan abortuslar..

Abortuslar oluş şekline göre iki guruba ayrılır.

1) Spontan Abortuslar: Hiçbir zorlama veya girişim (cerahi yada medikal) olmaksızın

oluşan abortuslar.

2) Zorlanmış(Provake, İnduced ) Abortuslar: Bu grup kendi arasında 2 alt guruba

ayrılır.

a) Terapötik Abortuslar: Bir gebelik olgusu annenin veya fetusun sağlığını tehdit ederek veya

her ikisine de olumsuz etkiler yaparak seyir gösteriyorsa, bu tür olguların 20. gebelik

haftasından önce zorunlu bir şekilde sonlandırılmasıdır.

b) İstemli (Kriminal,Elektif ) Abortuslar: Ortada anne ve fetus açısından hiçbir tıbbi sorun

yokken, istenmeyen bir gebelik olgusunun 20. gebelik haftasından önce sonlandırılmasıdır.

Abortuslar tamamlanma şekline göre 2 guruba ayrılır.

1) Komplet abortuslar: Embriyo veya fetus ve eklerinin tamamen uterus kavitesi dışına

atılmasıdır.

2) İnkomplet abortuslar: Embriyo veya fetus ve eklerinin bir kısmının uterus kavitesi dışına

atılıp, bir kısmının ise kavitede kaldığı durumdur.

Klinik seyrine göre abortuslar beş grupta incelenir;

1)Abortus imminens (Düşük tehdidi)

2)Abortus incipiens(Önlenemeyen düşük)

3)Missed abortuslar

4)Habituel abortuslar

5)Septik abortuslar

6

Abortus imminens (Düşük tehdidi): Gebeliklerin %25’inde görülür. Kanama genellikle azdır

ve bu kanama kahverenkli akıntdan, parlak kırmızıya kadar değişiklik gösterebilir. Kanama

genellikle kramp veya pelvik ağrı şeklinde görülen hafif bir ağrı ile birliktedir. Pelvik

muayenede serviks kapalı ve silinmemiştir. Düşen doku ve membran rüptürü yoktur. Uterus

beklenen haftasına uygun büyüklüktedir(7).

Abortus imminens vakalarının %50’si düşükle sonlanır. Gebeliği devam edenlerde konjenital

anomali riskinde artış bildirilmemiştir. Ancak preterm doğum, düşük doğum ağırlığı ve

perinatal mortalitede artmış risk bulunmuştur(8).

Tedavi konservatiftir. Hasta yatak istirahatine alınır. Gerekirse sedatize edilir. Koitus

yasaklanır. Kan tablosuna göre kan transfüzyonu yapılır. İzole korpus luteum yetmezliği

dişındaki nadir olgular dışında progesteron preparatı vermemek gerekir. Bu olgularda da

kanama başlamadan tedaviye başlanmalıdır. Kontrolsüz progesteron tedavisi ile missed abortus

olasılığı artar. Testesterondan elde edilen progesteron preparatı dişi fetusta virilizasyona neden

olur(9).

Abortus incipiens(Önlenemeyen düşük): Abortus imminens semptomları olan, servikal

yetmezliği olmayan gebede internal servikal os’un dilate olması ile meydana gelir. Kanama

fazladır. Ammnion zarı yırtılmıştır ve pelvik ağrı vardır(10).

Abortus incompletus (Tam olmayan düşük): Embriyo veya fetus ve eklerinin bir kısmının

uterin kavite dışına atılıp bir kısmının kavitede kaldığı durumdur. Doku kaybı ile birlikte

vaginal kanama ve ağrılı uterus krampları vardır. Tedavi uterin kavitenin boşaltılmasıdır(11).

Abortus kompletus : Embriyo veya fetus ve eklerinin tamamının uterus kontraksiyonları ile

uterin kavite dışına atılmasıdır. Tedavide uterin kavite keskin küretle kontrol edilmelidir.

Missed abortus(Ölü düşük): İntrauterin fetal viabilite kaybının olduğu ancak diğer abortus

tiplerinde görülen kanama, servikal dilatasyon gibi bulguların olmadığı durumdur.

Ultrasonografide fetal viabilite saptanmaz ve takiplerde B-hCG artmaz.Tedavi uterin kavitenin

keskin küretle boşaltılmasıdır. Ciddi koagülasyon defekti ve kanama görülebilir(12).

7

Habitüel abortuslar(Rekürren abortuslar, tekrarlayan düşükler): Geleneksel olarak son

menstruasyon tarihinden itibaren 20. gebelik haftasından önce klinik olarak fark edilmiş 3 veya

daha fazla gebelik kaybı olarak tanımlanır.Tekrarlayan gebelik kayıpları yaklaşık olarak her

300 gebelikte bir görülür.Ancak gebelik kaybından önce fetal kalp aktivitesi saptanmışsa,

kadının yaşı 35’ten fazla ise veya çiftin gebelik elde etmede zorluğu varsa iki spontan

abortusun sonrasında gebelik kaybı için klinik araştırmaya başlanmalıdır.Tekrarlayan erken

gebelik kaybı nedenleri olarak ;İmmünolojik faktörler % 20-50, endokrin faktörler %17-20,

anatomik faktörler %12-16, genetik faktörler %3.5-5, enfeksiyöz faktörler 0.5-5, diğer

faktörler(trombotik fak, çevresel fak.erkek fak. v.s) %10 olarak sıralanabilir.

Septik abortus: Daha çok proveke abortuslarda nadiren spontan abortuslarda görülen yüksek

ateş, piskokulu kanlı akıntı, karın ağrısı ve uterin hassasiyetle kendini gösteren bir tablodur.

Olay endometrit ile başlar. Tedavi edilmez ise panmetrit, pelviperitonit ve septisemiye ilerler.

En sık etken olan bakteriler E.Coli, Enterik gram negatif bakteriler, B-hemolitik treptokoklar,

Stafilokoklar, Bakteroides ve Clostridyumlardır. Tedavide enfeksiyonu ortadan kaldırmak

esastır. Antibiyoterapi başlanır ve enfekte nekroze endometriuma küretaj uygulanır. Gerekirse

histerektomi yapılır. Hastanın septik şok tablosuna ilerlemesi engellenir.

8

İnsidans

İnsan üreme sisteminin çok önemli bir özelliği yüksek kayıp oranıyla çalışan bir

sistem olmasıdır. Klinik olarak tanınan gebeliklerin %10-12’si kaybedilir. Eski verileri esas

alan ve %15-40 arasında verilen oranların doğru olmadığı hem retrospektif hemde prospektif

çalışmalarla ortaya konmuş durumdadır(13).

Türün devamlılığı açısından ilk bakışta başarısızlık gibi görünen bu durum, türün sağlığının

korunması açısından değerlendirildiğinde yüksek bir başarıyı yansıtmaktadır. Türlerin pek

çoğunda kromazomal olarak anormal bir sperm veya ovum varlığında fertilizasyon

gerçekleşmez. Yani gametogenez anormallik potensiyeli taşıyan bireyleri ayıklama basamağı

olarak iş görür. İnsanlarda ise bu ayıklama basamağı gametogenez sürecinde son derece

yetersizdir. Bu nedenle kromazomal olarak anormal olsalar bile ovum ile

sperm yinede fertilize olabilmektedir. Fertilizasyondan sonra ise ayıklama süreci çok etkin bir

hale gelir. Bu etkinlik insanlarda spontan gebelik kayıplarının temelini oluşturmaktadır. Bu

kayıpların çoğu gebelik henüz tanınmadan gerçekleşir. Öyleki fertilizasyondan sonra ortaya

çıkan 86 embriyonun 16 ‘sı implante olmadan 27’si ise klinik olarak tanınmadan önce

kaybedilir(14). Gebe kalmaya çalışan ve geç lüteal fazda yapılan BHCG ölçümleri pozitif

sonuçlanan fertil kadınların %8-%57’sinde beklenen tarihinde mensin başlamış olması da bunu

desteklemektedir.(15) Bu bulgular kimyasal gebeliklerin sanılandan daha fazla olduğunu ve

bunların önemli bir kısmının kaybedildiğini göstermektedir.

BHCG testleriyle bir önceki siklusunda preklinik kayıp yaşadıkları saptanan olguların %35’i

bu kaybı izleyen ilk ayda, %95’i ise daha ileri dönemde çocuk sahibi olabilir(16). Bu nedenle

spontan gebelik kaybı yaşayan hastalara bunun insan türüne özgü, iyi bilinen ve aslında

sonuçları açısından son derece hayırlı bir işlev olduğunu, doğal ayıklamadan öte bir anlam

taşımadığı özellikle anlatılmalıdır.

Erken Gebelik kayıplarında Etiyoloji

Etyolojik faktörleri başlıca 3 gurupta toplayabiliriz.

9

1) Embriyoya ait faktörler

2) Maternal faktörler

3) Paternal faktörler

1)Embriyoya ait faktörler: Çoğu kez ilk trimesterde görülür. Kayıpların %65’inde

kromazomal anormallik saptanmıştır(17). Monozomi X(45X0), %14.6 oranı ile tek başına en

sık rastlanan anormalliktir. Trizomiler ise grup olarak tüm kayıpların %46’sından sorumludur.

(18) Trizomi 16 trizomiler içerisinde en sık rastlananıdır. Bir başka sık rastlanan anomali ise %

20’lik bir oranla triploidilerdir. Trizomi 16’nın hiçbir yeni doğanda görülmemesi oldukça fetal

etkili olduğunu düşündürmektedir. 21 ve 22. kromozomlardaki trizomiler ikinci siklıkta yer

alır. Yenidoğanda trizomi 21 olgularına rastlanması fetal etkili olmadığını düşündürmektedir.

Trizomi olgularında esas patoloji 1.mayoz bölunme sırasındaki homolog kromozomların

ayrılmamasıdır(nondisjunction). Trizomi olgularında daha sıklıkla anne oositi (%81), daha az

oranda ise spermiumdaki (%19) ayrılmama nedendir.

Abortuslara neden olan diğer kromozom anomalileri ise triploidi(%15.5), tetraploidi(%5.6),

translokasyonlar(%3.8) ve mosaizm(%1.5) gibi patolojiler sayılabilir.

Bazı trizomi 21(down sendromu) ve monosomi X (Turner sendromu) olguları spontan

abortusla sonlanırken, bazıları doğabilmektedir.Bunun nedeni olarak abortusa giden olgularda

bu kromozom anomalilerine eşlik eden fetal etkili başka kromozom anomalilerinin varlığından

bahsedilmektedir.

Yine ilk trimesterde spontan abortusa yol açan başka bir embriyonal faktör , konjenital

organ anomalileridir.(Nöral tüp defekti,duedonal atrezi,özefagus atrezisi v.s) Özellikle

ilktrimesterde radyasyon, bazı enfeksiyonlar ve kimyasal toksik etkili madelerde embriyoda

teratojenik etki yaratarak spontan abortusa neden olur. İkinci trimesterde spontan abortus

nedeni olarak Eritroblastosis Fetalis, plasenta anomalileri de sayılabilir.

2)Maternal faktörler: Anneye ait faktörler daha ziyade 1.trimester sonu ile 2.trimester

abortuslarına sebep olur.

10

a) Enfeksiyonlar: Enfeksiyon nedeni ile abortus olan olgularda abortusa gidiş nedeni olarak

fetusun enfeksiyondan etkilenmesinden ziyade enfeksiyonun uterus duvarını penetre etmesidir.

Transplesental yolla korion ve amnion sıvısına geçen enfeksiyöz ajanlar, korioamnionit tablosu

oluşturmakta, açığa çıkan prostaglandinler uterin kontraksiyonlara neden olmakta ve bunun

sonucunda abortus oluşmaktadır.

Ancak alt genital trakta yerleşmiş ureoplasma urealiticum, mycoplasma hominis

enfeksiyonlarında spontan abortus insidansının arttığı gözlenmiştir. Yine Listeriosis,

Toksoplazmosis, rubella , nadiren bruselloz, clamidya ve diğer bazı bakterial enfeksiyonlarda

da spontan abortus insidansının yüksek olduğunu görmekteyiz. Pyelitis, apandisitis gibi bazı

akut enfeksiyonlar genel septisemi ve yüksek ateş yaparak uterus aktivitesini arttırıp, abortusa

neden olabilirler.

Virüsler bakterilerden daha küçük olması nedeni ile transplesental yolla geçip fetusu

etkilemeleri daha kolay ve sık olur. Örneğin rubella enfeksiyonu fetal anomalilere neden olur.

Bu olgularda abortus fetal anomali nedeniyle olabilir. Sitomegalovirüs, Herpes Simpleks tip2,

İnfluenza ve kızamık enfeksiyonlarında da abortus insidansında artış olduğu gözlenmiştir.

Cinsel yolla bulaşan hastalıkların toplumsal bir sorun haline geldiği gelişmiş ülkelerde HSV en

sık saptanan etkendir. Genital enfeksiyon gebeliğin ilk yarısında veya gebelik öncesi son 18 ay

içerisinde oluştuğunda daha büyük risk oluşturmaktadır.(19)

b) Endokrin bozukluklar: Corpus luteum yetmezliğinde spontan abortus çok sık olarak

izlenir. Corpus luteum salgıladığı progesteron nedeni ile özellikle gebeliğin ilk 8 haftası için

çok gereklidir. Bu dönemde Corpus luteum herhangi bir nedenden dolayı çıkarılacak olursa 4-7

gün içerisinde abortus olur. Eğer gebeliğin 10. haftasından sonra çıkarılacak olursa plesentanın

devreye girmesi nedeni ile abortus insidansında bir artış olmaz. Böyle durumlarda sadece

Corpus luteumda sentezlenebilen ve plesentada sentezlenemiyen 17-alfa hidroksiprogesteron

düzeylerine bakılarak tanıya gitmek gerekir. Yetersiz progesteron zigotun, desidual reaksiyona

ve annenin gebeliğe olan immün cevabına kötu etkilerde bulunarak abortusa sebep olur.

11

Ayrıca tiroidin hipo veya hiper fonksiyon durumlarında da spontan abortuslar sıkça

görülmektedir. DM da kan şekeri iyi regüle edilemediği zaman intra uterin fetal ölüm ve

abortus sık görülmektedir.

c) Beslenme bozuklukları: Çok ileri derecedeki beslenme bozukluklarının abortusa

yolaçabileceği vurgulanmaktadır.

d) Toksik nedenler: Ameliyathanelerde çalışan bayanlarda, spontan abortus insidansının

yüksek olduğu belirtilmektedir. Anestezik gazların fetusa olan toksik etkisi, çevre

kirliliği, sigara ve alkol, radyasyon, talidomid, kurşun zehirlenmesi, uzun süreli maternal

hipoksi, folik asit antagonistleri, annenin X ışınlarına maruz kalması abortus ve konjenital

anomalili bebek riskini artırmaktadır. Yalnız X ışınlarının embiryotoksik etki göstermesi için

gebe kadının 5 rad üzerinde X ışınına maruz kalması gerekmektedir. Ayrıca her gün içilen

yarım paket sigara spontan gebelik kayıp riskini 1.2 kat arttırmaktadır.(20)

e) Genital organ anomalileri, pozisyon bozuklukları ve tümörleri:

Uterus kavitesini çok küçülten konjenital anomaliler (füzyon bozuklukları, bikornuat

uterus, uterin septus v.s) myom, fibromyomlar (özellikle submüköz ve intramuralolanlar) aşırı

retrofleksiyon durumundaki inkansere uterus olguları genelde geç spontan abortus insidansında

artışa neden olurlar. Yine Asherman sendromuda abortus insidansını arttırır. Konjenital uterin

anomaliler 1.trimester kayıplarının %10-15’inden sorumludur.

f) Travmalar: Gebeliğin 14. haftsından önceki dönemlerdeki laparatomiler, elektrik

çarpmaları, amniosentez girişimleri, ateşli ve delici silah yaralanmaları, trafik kazaları ve ekstra

genital orijinli peritonitis tabloları sayılabilir.

g) Trombofililer

h) Servikal yetmezlik

i) Psişik ve emosyonel nedenler

j) İmmünolojik hastalıklar: İmmün tölerans sistemi yetersiz olan olgularda fetus

immünolojik olarak reddedilir. Sorumlu immünolojik mekanizma gebeliğin sonlandığı devreye

bağlı olarak olarak değişir. Preimplantasyon döneminde ve implantasyonun sonuna kadar

12

(13.gün) hücresel immün mekanizma erken abortuslardan sorumludur. Kan grubu

uyuşmazlıklarında özellikle ABO, Rh, Kelly ve subgrup uyuşmazlıkları abortusa neden olur.

Paternal ve maternal orjinli antijenlerin bazen benzerlikleri, bazen de farklılıkları abortusa

neden olabilir. Partneri ile büyük oranda histokompabilite antijen kompleksi olan kadınlarda

abortus daha sık olarak rastlanmaktadır.

k) Annenin diğer hastalıkları

-Annede kronik renal ve hipertansif hastalık

-Tüberküloz

-Kollojen doku hastalıkları

-Endometriozis

-Wilson hastalığı

3)Paternal faktörler: Abortuslarda paternal faktörler üzerinde ki araştırmalar halen

yetersizdir. Spermiumdaki anomalilerin veya paternal kromozom anomalilerinin abortuslarda

artışa neden olabileceği düşünülmektedir. Ayrıca spermiumlardaki DNA azlığının abortusa

neden olabileceği belirtilmektedir. Bugüne kadar spontan gebelik kayıpları ile açık seçik ilişkisi

konmuş tek paternal faktör spermatik kromozomal translokasyondur.

Hastalar tarafından çok merak edilmesine karşılık klinikte spontan gebelik kayıplarının nedeni

nadiren araştırılır ve genelliklede bir sonuca ulaşılamaz. Bu hastaların %60-70’i herhangi bir

tıbbi girişim yapılmazsa dahi bir sonraki gebeliklerinde canlı bir bebek

sahibi olabilirler.

Erken Gebelik Kayıplarında Semptom ve Bulgular

Spontan abortus olgularında sıkça görülen 3 semptom vardır.Bunlar;

1)Vaginal kanama: Çoğu kez sekonder bir amenoreyi takip eden bir kanamadır. Kanama

gebeliğin haftasına ve olayın ilerleyiş tarzına göre bol miktarda veya abondan vasıfta olabilir.

Rengi siyahtan kırmızıya kadar değişebilir. Kısa sürebilir veya günlerce devam edebilir. Fazla

miktarda devam edip giden bir kanama kötü prognoz için bir gösterge olarak kabul edilir.

Sonuçta giderek artan kasık ağrısı ve parça düşürmesi ile gebelik sona erer. Eğer gebelik

13

ürünleri tam olarak atıldıysa kanama ve ağrı azalır, hasta rahatlar. Bu gerçekleşmediyse kanama

ve ağrı devam eder.

2)Pelvik ağrı: Uterus kontraksiyonlarından ve servikal dilatasyondan kaynaklanır. Ağrı pelvis

orta hatta ve simfisiz pubinsin hemen arkasında künt vasıflı veya kramp tarzında olabilir.

3)Düşen parça: Gebelik objesi ve eklerinin tamamı veya bir kısmı olabilir. Kanamaya bağlı

anemi veya preşok tablosu semptomları (halsizlik,bitkinlik,baş dönmesi,az idrar çıkarma v.s),

enfeksiyon eklenirse pis kokulu kanlı vaginal akıntı, 38 derece ve üzeri vücut ısısı, koagülasyon

bozukluğuna bağlı mukoza ve deride peteşiel kanamalar olabilir.

Ağrı ve kanamanın başladığı noktada gebeliğin geleceği büyük çoğunluğunda çoktan

belirlenmiş durumdadır ve yapılacak girişimlerin hiç birisi bu kaçınılmaz sonu değiştirmeye

yetmez. Embriyonun gelişmemiş olduğu bir gebelik, ne yapılırsa yapılsın devam etme şansına

sahip değildir. Aynı şekilde, fizyolojik bir kanama söz konusu ise gerçek bir tehlike aslında

zaten yoktur ve aslında hiçbir şey yapılmasa dahi gebelik devam edecektir. Geçmişte olduğu

gibi günümüzde de gebeliğin devamı için bilimsel dayanağı olmayan pekçok önleme

başvurulmuştur. Kanaması olan hastaya progesteron tedavisi bunlardan biridir. Böyle bir tedavi

ancak lüteal faz yetmezliği kanıtlanmış olgularda, ve bulgular ortaya çıkınca değil,

konsepsiyondan hemen sonra progesteron desteğinin başlanması gerekmektedir. Sporadik

spontan gebelik kayıplarında böyle bir tedavinin etkili olduğu gösterilememiştir(21). Yatak

istirahati de sıklıkla önerilen başka bir önlemdir, ancak etkin olduğuna dair kanıt yoktur. Cinsel

ilişkiye ara verilmesi; İlişki sırasında spermdeki prostaglandinlerle temasın uterin

kontraksiyonlara neden olabilmesi, servikal uyarı nedeniyle endojen prostaglandin salınımının

artması, orgazm ve hatta meme başı uyarılması nedeniyle teorik olarak savunulabilir. Gerçekte

sağlıklı gebelikler cinsel ilişkiden olumsuz etkilenmezler ve bu nedenle cinsel ilişki, tek başına,

gebeliğin prognozu üzerinde esaslı bir rol oynamaz. Cinsel ilişki yasağının bir başka nedeni de

serviksin açık olması nedeniyle arttığı ileri sürülen enfeksiyon riskidir. Bunu destekliyecek

verilerde yoktur. Vaginal kanamanın başladığı gün gebeliğin zaten sahip olduğu %50 ‘lik

devam etme şansı gerçekleşir ise önlemlerin işe yaradığı ve başta hekim olmak üzere bu

14

başarının herkesin başarısı olduğu; %50’lik kaybetme riski gerçekleşirse gebeliğin devam

etmesi için elden gelen her şeyin yapıldığı ve yine başta hekim olmak üzere bunda kimsenin

kusuru yada başarısızlığının olmadığı kolayca kabul edilecektir. Bu yaklaşımın gerçek adı

“beklemek ve görmek”tir.

Erken Gebelik Kayıplarında Tanısal Yaklaşım

Anamnez: Erken gebelikte vaginal kanama ile başvuran hasta değerlendirilirken, hastanın önce

menstruel, obstetrik ve jinekolojik öyküsü tam olarak alınır. Bu yapılırken, normal olarak

görülen en son mensin başlangıç tarihini, siklusların süresini, en son kullanılan korunma

yöntemini, biliniyorsa gebe kalınan günü, mevcut kanamanın başlangıç zamanını ve yapıldıysa

mevcut gebelikle ilgili önceki muayene ve labarotuar (özellikle bhcg ve usg) bulgularını

öğrenmeye çalışılır. Bilinen ürogenital anormallikler, cinsel yolla bulaşan hastalıklar, pelvik

enfeksiyonlar ve jinekolojik operasyonlar sorgulanır. Yine ayrıca düşen parça öyküsü alınabilir.

Pelvik muayene: Dış genitallerin enspeksiyonu ile üretradan veya hemoroidlerden

kaynaklanan bir kanama kolayca tanınabilir. Takiben spekulum ile kanamanın nereden olduğu

(Vulvovaginal kondillomlar veya varisler, vulvovaginal travmalar, erezyon, polip veya neoplazi

gibi servikal patolojiler, serviks portio vaginalisi, vagen duvarı, polipoid odaklar veya lezyone

sahalar), servikal dilatasyonun olup olmadığı anlaşılır. Steril bir over pensi ile serviks yüzeyi

yoklanarak frajilite olup olmadığı anlaşılır. Servikal kanalda abort meteryali görülürse forsepsle

tutularak çıkarılır ve incelenir. Abort metaryalinin incelenmesi gebeliğin ekstruterin yada

intruterin olduğu konusunda fikir verebilir. Bimanuel tuşe muayenesi ile de servikal açıklık,

uterus büyüklüğü, kıvamı ve hassasiyet varlığı araştırılır.

Laboratuar bulguları: Transvaginal ultrasonografi erken dönemdeki sağlıksız gebeliklerin

ortaya konmasında en pratik, en maliyet etkin ve en hızlı sonuç veren yöntemdir. Erken

gebelikle ilgili normal transvaginal ultrasonografi bulguları gebelik süresiyle yakın ilişkili bir

seyir gösterir. 4-5 haftalık döneme kadar uterus içinde hiçbir şey görülmez. Sonra 5. haftada

gebelik kesesi ortaya çıkar. Gebelik kesesi başlangıçta boştur ve ektopik gebeliğin

psödogestasyonel kesesiyle karışabilir. Normal bir kesenin, düzgün konturlu, yuvarlak ve

15

fundal olması beklenir. 5,5 gebelik haftasında küçük yuvarlak bir yapı olan yolk kesesi

görüntülenebilir. Yolk kesesi embryonik bir yapı olduğundan intruterin gebeliğin kesin bir

bulgusudur. 6-6,5 gebelik haftasında embryonun kendisi görüntülenebilir ve 6-8 mm ‘lik bir

büyüklüğe ulaştığında kalp hareketleri saptanabilir. Transvaginal ultrasonografi ile ölçülen

ortalama kese çapının 25 mm’in altında olduğu durumlarda tanısal ve prognostik bir

değerlendirme yapmak zordur. Sağlıklı bir gebelik kesesinin çapı hergün 1mm kadar artar.

Ortalama kese çapı 25 mm’den büyük ise kese içerisinde embriyo gözlenmelidir. Eğer

embryoda kalp atımı izlenirse bu gebeliğin canlı bir bebekle sonuçlanma şansı %97’dir.(22)

Kesenin anormal görülmesi kötü bir prognoz göstergesidir. Subkoryonik bir hemoraji

varlığında spontan gebelik kaybı riski %30’dur. Hemoraji plesentanın implantasyon yerine ne

kadar yakınsa risk okadar yüksektir. Kanamalı hastada uterus içerisinde debrisilerin bulunması

kısmi veya tam bir spontan gebelik kaybını akla getirir. Kötü prognoz göstergesi diğer faktörler

şunlardır.(23)

Gebelik kesesinin anormal bir şekle sahip olması

Ortalama kese çapının günlük 1 mm büyüme göstermemesi.

Ortalama kese çapı 20-25 mm olduğu halde embryo görülmemesi.

Embryo 5-8 mm ‘lik bir uzunluğa ulaştığı halde kalp atımının izlenmemesi.

8. haftadan sonra kalp atım hızının dakikada 85’ten az olması.(24)

Serum BHCG değeri: Serum BHCG değeri sağlıklı gelişen gebelerde gebeliğin 8 haftasına

kadar her 48 saatte bir %66 oranında artış gösterir.(25) Gebeliğin 10-14.haftalarında en yüksek

düzeylerine ulaşır ve bundan sonra azalmaya başlar. Bundan dolayı, bu dönemden sonra klinik

karar vermede değeri çok azalır. Sonucun negatif çıkması ise fetal ölümün habercisidir.

Serum progesteron düzeyleri: 25 ng/ml‘ den yüksek progesteron düzeylerinde olguların %95’

inden daha fazlasında sağlıklı bir gebelik olduğu söylenebilir. 5 ng/ml’den daha az serum

progesteron düzeyleri canlı bir gebeliğin bulunmadığını öngörebilir, fakat intrauterin mi,

ekstrauterin mi olduğunu ayırtedemez.(26) 5 ng/ml ile 25 ng/ml arasında çıkan değerler ise

şüphelidir ve bu değerlere dayanarak bir yargıya varılmamalıdır.

16

Erken Gebelik Kayıplarında Tedavi

Spontan abortus tanısı kesin olarak konduktan sonra üç yaklaşım uygulanabilir.

Cerahi tedavi(dilatasyon ve küretaj)

Tıbbi tedavi

İzleyici yaklaşım

Dilatasyon ve Küretaj: Ülkemizde ve dünyada halen en sık uygulanan tedavi şeklidir. Gebelik

canlı değilse, hastanın ateşi, infeksiyon bulguları, inatçı ve fazla miktarda kanaması varsa veya

takip olanakları kısıtlıysa gereklidir. Deneyimli ellerde çok etkili ve güvenli bir yöntemdir.

Genel veya lokal anestezi altında, mekanik vakum aspirasyon veya küretaj şeklinde yapılabilir.

Uterusun tam boşaltılamaması, perfore edilmesi, işlem sonrası enfeksiyon gelişmesi ve

anesteziye bağlı komplikasyonlar görülebilir. Ashermann sendromu riski vakum aspirasyonun

ardından keskin küretaj yapılan olgularda en fazladır. İşlemden sonra kanama kontrolü

sağlamak amacıyla her her dört saatte bir 0.2mg metil ergonovin drajeleri kullanılabilir. 24

saatlik bir uygulama genellikle yeterlidir. Şüpheli olgular dışında rutin antibiotik profilaksisine

gerek yoktur. Küretaj meteryali patolojik değerlendirmeden geçirilmeli, gerekli durumlarda

genetik değerlendirme yapılmalıdır.

Tıbbi tedavi: Cerrahi tedaviden kaçınan, spontan rezolusyon için beklemeyen olgular için bir

seçimdir. Vaginal misoprostol oral kulanıma göre daha etkilidir ve olguların çoğunda 48 saat

içerisinde gebeliğin sonuçlanmasını sağlayabilmektedir.(27) Mifepriston ile bu oran yarı

yarıyadır. (28) 7 haftadan küçük gebelerde misoprostol uygulaması ile olguların %90’ından

fazlasında tam sonuç alınabilmektedir. Ancak parite arttıkca başarı oranı azalmaktadır.(29)

Tıbbi tedaviyi tercih eden hastaların bu tedavi sırasında normalden daha fazla vaginal kanama,

kasık ağrısı ve bulantı yaşayabileceklerini bilmeleri gereklidir.

İzleyici yaklaşım: Hastada cerrahi girişimi zorunlu kılan komplikasyonların hiçbiri yoksa

konservatif kalınabilir. Olguların çoğunda 72 saat içinde olay sonuçlanır.

17

GEBELİKTE TROMBOFİLİ NEDENLERİ VE HOMOSİSTEİN METABOLİZMASI

Maternal trombofili, üçüncü trimestrde preeklampsi, dekolman plasenter, intrauterin gelişme

geriliği ve intrauterin fetal ölüme, ilk trimestrde ise erken gebelik kayıplarına neden olabilir.

Plasental perfüzyon bozukuluğuyla, trombofilinin kötü obstetrik sonuçları açıklanmaktadır(30).

Maternal trombofili nedenleri ve genel populasyondaki insidansı tablo1’de gösterilmiştir(33).

Tablo:1 Trombofili Nedenleri ve Populasyondaki İnsidansı

Trombofili Nedenleri İnsidansıAktive olmuş protein C rezistansı %3-7Faktör V Leiden mutasyonu %3-5Hiperhomosisteinemi %2-3Antikardiolipin antikor varlığı %2Lupus antikoagulanı %2Protein S eksikliği %0.2-2Protein C eksikliği %0.1-0.3Antitrombin III eksikliği %0.1

Trombofili, artmış arteriyel ve venöz trombozisle ilişkilidir. Trombozisin obstetrik

komplikasyonlar için önemli bir risk faktörüdür. İntervillöz ve spiral arterlerde oluşan

trombozis, plasental perfüzyon bozukluğuna neden olur(31). Bu açıdan bakıldığında gebelikte

trombofilinin önemi daha iyi anlaşılmaktadır. Obstetrik komplikasyonları olan kadınlarda,

trombofili %68 oranında gözlenirken, gebeliği normal olarak seyreden kadınlarda bu oran %18

olarak bulunmuştur.(32).

Protein C, trombinin endotelyal hücre yüzey faktörü olan trombomodüline bağlandığı

zaman aktive olur ve böylece aktive olmuş protein C faktör Va ve faktörVIIa’ yı inaktive edip

fibrinolitik sistemi aktive ederek daha fazla trombin formasyonunun oluşmasını engeller.

Protein C eksikliği trombozisle ilişkilidir ve kötü obstetrik sonuçları olan kadınlarda %6

oranında saptanmıştır.(34)

Aktive olmuş protein C rezistansı, ailesel trombofilinin önemli nedenlerinden biri olduğu ve

bu rezistansın faktörV geninde nokta mutasyondan kaynaklandığı (506. nükleotidinde guanin

yerine adenin geçmesi) gösterilmiştir. Böylece aktive olan protein C’nin faktörV’e

bağlanmasını engelleyerek fibrinolitik sistemin aktivasyonunu engellemektedir(35). Aktive

18

olmuş protein C’ye rezistansın, kötü obstetrik sonuçlara neden olan gurupta insidansı %9

olarak saptanmıştır.

Protein S, aktive olmuş protein C nin kofaktörüdür. Protein S in majör üretim yeri

karaciğerdir. Ancak protein S önemli oranda vasküler endotel hücrelerinde,

megakaryositlerden, osteoblastlardan ve sinir dokularından, üretilmektedir. Protein S normal

olarak plazmada iki form halinde bulunmaktadır. Birincisi fonksiyonel olarak aktif olan serbest

şekil ve fonksiyonel olarak inaktif olan C4b ye bağlı kompleks şeklidir. Protein S eksikliğinin

klinik görünümü aynı protein C ve antitrombin III eksikliğindeki gibidir ve protein S eksikliği

olanlarda derin ven trombozu riski %1-8 oranındadır.(36)

Antifosfolipid antikorlar özellikle iki antikor tanımlanmıştır ki bunlar, lupus antikoagulanı ve

antikardiolipin antikorlardır. Bu antikorların kötü obstetrik sonuçlara, arteriyel ve venöz

trombotik sonuçlara neden olduğu bilinmektedir. Birçok araştırmacı grup, antifosfolipid

antikorların fosfolipdlerle etkileşime girerek aktive olmuş protein C nin protein S bağımlı anti

koagulan aktivitesini inhibe ettiğini göstermişlerdir.(37)

Son zamanlarda protrombin gen mutasyonu tanımlanmıştır. Bu mutasyonun 20210

nükleotidinde adenin yerine guanin geçerek oluştuğu saptanmıştır ve bunu takiben plazma

protrombin konsantrasyonunda artışa ve böylece bu artış tromboembolizm, myokard infarktüsü

ve serebral ven trombozuna neden olmaktadır. Genel popülasyonda bu gen mutasyonu %3,

obstetrik komplikasyonu olan grupta ise %10 olarak saptanmıştır(38).

Hiperhomosisteinemi

Homosistein: Metiyonin metabolizması ara ürünü bir aminoasittir. Proteinlerin yapısında yer

almaz. Metiyonin, esansiyel bir aminoasit olup homosisteinin tek kaynağıdır. Metiyoninden

Metiyonil adenozil transferaz (MAT) enzimi varlığında transmetilasyon reaksiyonu ile

homosistein oluşur. Homosistein metabolizmasında 3 enzim ve 3 vitamin rol oynar. B6

vitamini varlığında sistationin B sentaz (CBS) enzimi ile transsülfürasyon reaksiyonu

sonucunda sisteine, B12 ve folik asit varlığında remetillasyon reaksiyonu ile metionin sentaz

(MS) enzimi yoluyla metionine dönüştürülür. Remetilasyon için gerekli metil kaynağı ise folik

19

asittr. Yani metil tetrahidrofolat redüktaz (MTHFR) enzimi B6 vitamini varlığında metilen

tetrahidrofolattan sağlanır( Şekil 1) ( 43).

Homosistein kanda %3‘ü serbest, %75‘i albümine bağlı, %22’si ise disülfid

formundadır. Plazma düzeyi yüksek performanslı likid kromatografi yöntemi veya

immunoassay yöntemi ile ölçülür. Normal plazma düzeyleri 5-15 μmol/L arasında

değişmektedir (43-44).

Latent yada maskelenmiş HCY metabolizma bozukluklarını ortaya çıkarmak için metionin

yükleme testi yapılır. Metionin 0.1g/kg verildikten 6 saat sonra plazma homosistein düzeyi

ölçülür. Bu test hiperhomosisteinemiyi ortaya koymada daha duyarlı olarak görülmekte ancak

gebelikte kullanımı ile ilgili yeterli veri bulunmamaktadır. Hiperhomosisteinemi diyebilmek

için açlık düzeyi 15 μmol/L den fazla veya metiyonin yükleme testi sonrası 51 μmol/L den

fazla olmalıdır ( 44).

Homosisteinin Fizyolojik Özellikleri

Çocuklarda erişkinlere göre %30 daha düşüktür. Erkeklerde kadınlara göre belirgin olarak daha

yüksektir. Postmenapozal kadınlarda premenapozal olanlara göre daha yüksektir ve

20

Ş e k il 1 : H O M O S İS T E İN M E T A B O L İ Z M A S I

M E T H IO N I N E

T E T R A H Y D R O F O L A T

S - A D E N O S Y L M E T H I O N IN E 2 D İ M E H Y L G L Y C I N E M E T H Y L- 5 - 1 0 - M E T H Y L E N C O B A L A M İ N T E T R A H Y D R O F O L A T B E T A İ N E 3 S - A D E N O S Y L H O M O C Y S T E 5 - M E T H Y L E N T E T R A H Y D R O F O L A T

H O M O C Y S T E İN E 1 P Y R I D O X A L 5-P H O S P H A T E

C Y S T A T H IO N I N E

P Y R I D O X A L 5 -P H O S P H A T E

C Y S T E IN E 1 : S İ S T A T Y O N B S E N T A Z 2 : 5 - M E T İL T E T R A H İ D R O F O L A T H O M O S İS T E İ N M E T İL T R A N S F E R A Z 3 : 5 ,1 0 - M E T İ L T E T R A H İ D R O F O L A T R E D Ü K T A Z

postmenapozal hormon reolasman tedavisi homosistein düzeyini %10-15 oranında düşürür.

Aynı şekilde oral kontraseptif kullanımı ve gebelikte homosistein düzeyini düşüren

faktörlerdendi (45).

21

Hiperhomosisteinemiden Sorumlu Anormallikler

HCY metabolizmasında daha öncede belirtiğimiz gibi iki yol mevcuttur: transsülfürasyon ve

transmetilasyon; bu yollardaki enzimatik anormallikler konjenital veya kazanılmış olabilir ve

hiperhomosisteinemiye sebep olur.

1)Genetik faktörler: Bazı genetik hastalıkların varlığında ve vitaminlerin eksikliği durumunda

HCY plazma ve dokularda artar. Klasik homosisteinüri otozomal resesif geçişli bir hastalık

olup sistationin B sentaz enzim eksikliğinden kaynaklanır, karekteristik olarak; çok yüksek

HCY düzeyleri, ateroskleroz, tromboembolik komplikasyonlar, iskelet anormallikleri, ektopia

lentis ve mental retardasyon tablosuna yol açar ( 45,46).

Son yıllarda spesifik ısıya ısıya duyarlı folik asit bağımlı MTHFR enziminde parsiyel eksiklik

tanımlanmıştır. Bu eksiklik MTHFR enzimini kodlayan gende nokta mutasyon sonucu yani

667. nüklotidde Timidinin yerine Sitozinin geçmesidir.(667C-T) Bu mutasyona bağlı gelişen

termolabil varyant Kanada popülasyononunda %5-15, beyazlarda %12 oranında saptanmıştır.

Bu mutasyon ile MTHFR enziminde aktivite azalması ile HCY metiyonine dönüştürülemediği

için hiperhomosisteinemi gelişir. Ancak termolabil varyant MTHFR orta derecede

Hiperhomosisteinemiye sebep olur ve kardiyovasküler anormallikler ile ilişkisi gösterilmiştir

(47).Termolabil varyant MTHFR‘ı taşıyan ve serum folik asit seviyesi düşük gebelerde

saptanan orta derecede hiperhomosisteinemi, diyetle folik asit yerine konulduğunda normal

homosistein seviyelerine getirilebilir.

2) Çevresel Faktörler:

a) Diyetle yeterli miktarda B6 vitamini, B12 vitamini ve folik asitin alınamaması.

b) İatrojenik ilaçlara bağlı:

Folik asit metabolizması üzerine etkili ilaçlar; Methotreksat, antikonvülzanlar,

fenotiazin, karbamazepın v.s.

B6 vitamini metabolizması üzerine etkili ilaçlar; Teofilin, Azarabin, oral

kontraseptifler, sigara

içimi v.s

22

B12 vitamini metabolizması üzerine etkili ilaçlar; Nitrik oksit,

c) Böbrek yetmezliğinde görülen hiperhomosisteinemi: HCY nin üriner atılımındaki

yetersizlikten değil, homosisteinin metabolizmasındaki yetersizlikten de kaynaklandığı ve bu

hastalarda sık görülen diffüz anjiopatinin de rolü olduğu düşünülmektedir.

d) Değişik hastalıklar: Karaciğer yetmezliği, Çinko eksikliği, akut lenfoblastik lösemi,

hipotroidizm, pernisyöz anemi, ciddi psöriasis, kronik alkolizm v.s (44, 48)

Hiperhomosisteinemi ve Vasküler Patolojiler

Plazma hiperhomosisteinemide zararlı etkiler başlıca iki şekilde meydana gelir.

Birincisi; HCY in oksidasyonu ile oluşan serbest radikaller damar endoteli üzerine toksik,

ikincisi; HCY nin pıhtılaşma mekanizması üzerine yaptığı bozucu etki nedeniyle normalde

antitrombotik etkisi daha baskın olan damar endoteli daha trombik hale getirmekte ve böylece

damar içinde pıhtı oluşma eğilimi artmaktadır. HCY in damar endoteli üzerine diğer olumsuz

etkisi nitrik oksit üretimi ve üretilen nitrik oksitin biyoyararlılığını azaltmasıdır. Nitrik oksit

vücudun tüm sistemlerinde (Örneğin damar direnci, trombosit agregasyonu, bağışıklık sistemi,

sinir iletimi ve çeşitli hormonların üretilmesi) yaşamsal dengenin korunmasında anahtar rol

oynamaktadır (49).

Hiperhomosisteinemi ve Gebelik

Plazma homosistein konsantrasyonu normal olarak gebelikte azalır. İlk trimesterde

azalma gösterir, ikinci trimesterde minimum seviyeye iner, gebeliğin sonuna doğru hafif

artarak ilk trimester değerine ulaşır(45). HCY konsantrasyonundaki bu azalmadan sorumlu

mekanizma bilinmemekle birlikte fetus tarafından metiyoninin artmış kullanımı olduğu

düşünülmektedir (50). Son yıllarda in vivo olarak ratlarda yapılan çalışmalarda; östrojen ve

kortizol tedavisinin HCY konsantrasyonunda azalma yarattığı görülmüştür (51-52). Bu

hormonların gebelikte artması, HCY konsantrasyonunda ki azalmayı açıklayabilir. Bunların

dışında Refsum ve arkadaşları gebelikte albümin seviyesinin düşmesi (53), Chesley ve

arkadaşları gebelikte B12 vitamini ve folat seviyesi düşüklüğü (54), Obwegeser ve arkadaşları

fizyolojik gebelik hemodilüsyonu (55) ile ilişkilendirmişlerdir.

23

Hiperhomosisteineminin gebelik üzerine etkileri geliştiği döneme göre değişir. Konsepsiyon

ve implantasyon sırasında ise fetal kromozomal anomaliler, birinci trimesterde ise konjenital

anomaliler ve tekrarlayan erken gebelik kayıpları, ileri gebelik haftalarında ise plesental

vaskülopati (plesenta dekolmanı,plesental infarktlar) şeklinde görülür.

a) Kromozomal Anomaliler: Otozomal trizomiler içinde en sık görülen Down sendromudur.

Moleküler çalışmalar göstermiştir ki; Trizomiye neden olan non disjunction %90’ı maternal

mayoz 1 deki hataya bağlı, %5 vakada paternal mayoz II deki non disjunction sonucu, %3

Down sendromlu hastada ise somatik hücrelerdeki mitotik bölünme hatası sonucu geliştiği

bilinmektedir (56).

Down sendromunun homosistein metabolizmasındaki bozukluklarla ilişkisi araştırılmış,

MTHFR genindeki 667C-T mutasyonu ile ilgili olabileceği ancak tüm Down sendromlarınında

bununla açıklanamayacağı bildirilmiştir (57).

b) Konjenital Anomaliler: HCY metabolizma bozuklukları ile nöral tüp defektleri(NTD)

arasındaki ilişkiye dikkat çeken ilk yayın Steegers tarafından 1991’de yapılmış ve ilerleyen

yıllarda başka yazarlar tarafından da teyid edilmiştir (31,58). HCY nin metiyonine

dönüşümünde anahtar rol oynayan metiyonin sentaz enzimi aynı zamanda myelin core

proteininde de rol oynamaktadır. Metiyonin sentaz enzimindeki fonksiyonel anormallikler hem

Hiperhomosisteinemi hemde myelin sentezinde ki anormalliklerle NTD ne neden olmaktadır.

Bu reaksiyonda metil kaynağı ise folik asittir. Folik asit eksikliği veya MTHFR enziminin

genetik anormallikleri de nöral tüpün kapanmasını önler. Nöral tüpün kapanma zamanı

konsepsiyonu izleyen 21-28. günler arasındaki bir haftalık dönemdir. Eğer nöral tüpte bir

defekt var ise defektin yerine göre anensefali veya spina bifida olarak adlandırılır. Ülkelere ve

etnik gruplara göre değişmekle beraber görülme sıklığı, her 1000 canlı doğum başına 0.2-8

arasındadır. Botto ve Yang 2000 yılında yayınladıkları meta analizde NTD için HCY genindeki

667C-T polimorfizminin bir risk faktörü olduğunu açıkca ortaya koydular (59).

c) İntrauterin gelişme geriliği: Hiperhomosisteineminin ile İntrauterin gelişme geriliği

arasındaki ilişkiyi araştıran ilk yayın 1992’de Burke ve arkadaşları tarafından yapıldı. CBS

24

enziminin heterozigot mutasyonu mutasyonu olan 30 kadının ortalama doğum ağırlığını

değerlendirdiler ve İntruterin gelişme geriliği ile ilişkili olmadığını saptadılar (60).

Bu konuda daha sonra yapılan çalışmalarda ise tam tersi sonuçlar yayınlandı. De Vries ve

arkadaşları açıklanamayan intruterin gelişme geriliği olan kadınların %38 ‘nde

Hiperhomosisteinemi tespit ettiklerini(24), Leeda ve arkadaşları ise İntrauterin gelişme geriliği

olan kadınlara postpartum dönemde metiyonin yükleme testi ile değerlendirdiklerini ve

hastaların %19.2 ‘sinde hiperhomosisteinemi saptadıklarını yayınladılar (62).

d) Fetal Ölüm: Burke ve arkadaşları hiperhomosisteinemi ile İntrauterin gelişme geriliği

arasında ilişki bulamadılar ancak %12 gebelik kaybı, %10 oranında perinatal ölüm saptadılar

(60). Ayrıca bu çalışma hiperhomosisteineminin fetal ve yenidoğan ölümünde birden çok

mekanizma ile ekili olduğunu, Hiperhomosisteineminili kadınlarda preeklampsi ve onun

komplikasyonlarının en sık fetal ölüm sebebi olduğunu da göstermiştir. De Vries ve

arkadaşları preeklampsi ile ilgisi olmayan in utero fetal ölüm olgularının %11 ‘nde

hiperhomosisteinemi saptadılar (24,60).

25

e) Tekrarlayan gebelik kayıpları: Wouters ve arkadaşları 1993 ‘de tekrarlayan gebelik

kayıplarında HCY etkisini araştırdılar primer tekrarlayan gebelik kayıplarında %14, araya

normal doğumların girdiği sekonder tekrarlayan gebelik kayıpları ise %33 oranında

hiperhomosisteineminin eşlik ettiğini yayınladılar (25). Bu çalışmanın temel hipotezi;

Hiperhomosisteineminin desidua ve koryon damarlarında hasara yol açtığı ve gebeliğin

implantasyonunu bozduğu şeklindeydi. HCY ile ratlarda ve tavuklarda yapılan çalışmalarda

da embriyotoksisite ortaya konuldu. Bu çalışmalara göre HCY düzeyi 15 μmol/L üzerinde ise

%75 oranında embriyoların öldüğü, yaşayanlarda ise kardiyak intrventriküler septum ve NTD

gibi anomalliler vardı (44,62). Quere ve arkadaşları düşükleri olan 100 hastada yaptıkları

etiyolojik değerlendirmede; %12’sinde hiperhomosisteinemi, %20’sinde MTHFR termolabil

mutasyon homozigositesi , %15’nde ise folik asit seviyesinde düşüklük saptadılar (63). Bu

konuda Aubard ve arkadaşları öne sürdükleri hipotez; gebeliğin erken dönemlerinde amniotik

sıvı ve çölomik sıvıda HCY den metiyonine yoğun bir dönüşüm vardır ve bu reaksiyon için

MTHFR enzimi gereklidir. MTHFR enzimindeki mutasyonlar bu dönüşümü azalttığı için HCY

periembriyotik sıvıda artmaktadır ve toksisitesi düşüğe sebep olmaktadır (44). Ancak bu

hipotezi doğrulamak için vaka kontrollü geniş çalışmalara ihtiyaç vardır.

f) Preeklampsi: Preeklamsinin nedeni hala bilinmemesine rağmen öğrendiğimiz şudur ki;

Endotelyal hücre disfonksiyonu en temel özelliktir ve vasküler reaktivitede değişikliğe ve

vasküler bütünlüğün kaybına neden olmaktadır. Preeklamptik kadınlarda HCY düzeyinin

normal gebelere göre daha yüksek düzeyde olduğu birçok araştırmada kanıtlanmıştır (22-

24,32). Plazma HCY yüksekliğinde de benzer şekilde endovasküler hücre hasarı meydana gelir.

Bu etkilerden birincisi HCY in oksidasyonu ile oluşan serbest radikaller damar endoteli üzerine

toksik olması, ikincisi HCY in pıhtılaşma mekanizması üzerine yaptığı bozucu etki nedeniyle

normalde antitrombik etkisi daha baskın olan damar endotelini daha trombik hale getirmesi ve

böylece damar içinde pıhtı oluşma eğilimi artmasıdr.

g) Plesenta Dekolmanı: Goddjin-Wessel ve arkadaşları Plesenta dekolmanı gelişen hastaların

%31’ nde, kontrol grubunda ise %9 oranında metiyonin yükleme testi pozitifliği tespit ederek

26

iki grup arasında anlamlı bir fark olduğunu yayınladılar (63). De Vries ve arkadaşları

preeklampsinin eşlik etmediği plesenta dekolmanı olgularının postpartum değerlendirmesinde

hastaların %26’sında hiperhomosisteinemini saptadılar (24). Ancak günümüzde yaygın kabul

gören yorum, plesenta dekolmanının preeklamsiye sekonder geliştiği görüşüdür.

h) Venöz Tromboz: Hiperhomosisteinemi, trombofililer olarak bilinen konjenital

hiperkoagulopatiler içinde yer alır. Bu grupta ayrıca; antitrombin III, protein S ve protein C

eksikliği, aktive protein C rezstansı (Faktör V Leiden gen mutasyonu) ve Faktör II mutasyonu

vardır (64).

Den Heijer ve arkadaşları 70 yaş öncesinde venöz tromboz geçirmiş 269 hasta üzerinde

yaptıkları çalışmada; vakaların %10‘unda hiperhomosisteinemi(18 μmol/L üzerinde) tesbit

aderek kontrol grubunda bu oran %5’ in altında saptadılar (65).

Gebeliğin kendisi zaten bir trombotik risk faktörü iken birde hiperhomosisteineminin

eklenmesi tromboembolik komplikasyon oranını artırır. Hiperhomosisteineminin saptandığı bir

kadında gebelik ve postpartum dönemde profilaktik antikoagülasyon tedavisi başlanmalı mı

sorusu ise ileri araştırmalar ile cevaplananacaktır.

27

III-MATERYAL ve METOD

Çalışmamıza 10 Ekim 2002 ve 01 Haziran 2004 tarihleri arasında, hastanemiz

jinekoloji polikliniğine vajinal kanama ve/veya karın ağrısı şikayet ile başvuran 5-12. gebelik

haftaları arasındaki hastalar dahil edildi. Tüm vakaların demografik özellikleri (yaş, gravida,

parite, abortus, küretaj), son adet tarihi, daha önceden geçirilmiş bir uterin operasyon olup

olmadığı, daha önceki doğum şekli, gebelikte ilaç (folik asit v.s.) kullanımı kaydedildi

Tüm hastalara dorsolitotomi pozisyonunda pelvik muayene uygulandı. Vajinal

kanamaya neden olabilecek servikal karsinom, ülser, polip, erezyon, vajinal laserasyon, vajinit

gibi faktörler elimine edildi. Transvajinal ultrasonografik inceleme ile gebelik haftası, fetal

kalp aktivitesi değerlendirildi. Adneks ve uterusa (uterin anomaliler v.s.) ait patolojik bulgular

kaydedildi. Pelvik muayene ve ultrasonografik inceleme sonucu trofoblastik hastalık,

anembriyonik gebelik, ektopik gebelik tanısı konan gebelikler ve çoğul gebelikler çalışmadan

çıkarıldı. Abortus imminens ve abortus incipiens tanısı alanlar ile, gebe izlem polikliniğine28

kontrol amaçlı gelen ve tesadüfen fetal kalp atımı izlenmeyen abortus missedli hastalardan

çalışma grubu oluşturuldu. Rutin antenatal takipleri için gebe izlem polikliniğine başvuran

1.trimestrdeki, sağlıklı gebelerden ise kontrol grubu oluşturuldu.

Çalışmamıza alınan her gebeye, tam kan sayımı, kan gurubu tayini, açlık kan şekeri,

üre, kreatinin, Na, K, AST, ALT, LDH, aPTT, PT, fibrinojen düzeyleri tetkik edildi. Kontrol

grubu ve abortus imminens grubu 20.gebelik haftasına kadar izlendi. Kontrollerini aksatan

gebeler telefonla aranarak gebeliklerinin akibeti öğrenildi. Bulgular ekteki forma kaydedildi

(Şekil 5), missed abortus ve abortus incipiens gruplarına gerekli tıbbi girişimler yapıldı.

Tüm hastalardan 8 saat açlıktan sonra sabah venöz kan alındı. Kuru tüp içinde

laboratuvara gönderildi. Gebelerden alınan venöz kan numuneleri Labofuga 400 marka

santrifüjde 1500 devirde 10 dakika santrifüj edilerek çalışma numunesi olan serum elde edildi.

Bilirubinli, ikterik, lipemik numuneler çalışmaya dahil edilmedi. Numuneler santrifüjden

tetkikin yapılacağı zamana kadar geçen süre içinde +2ºC +8ºC derecede muhafaza edildi.

Numunelerdeki homosistein düzeyleri İmmulite 2000 cihazında ve İmmulite marka reaktifleri

ile yapılan homosistein çalışmasının ölçümünde yarışmalı immunoassay tekniği kullanıldı. İlk

işlem olarak serumdaki proteine bağlı durumdaki HCY molekülü S-adenosyl-L-Homosistein

(SAH) hidrolaz reaktifi ile 37 derecede 30 dk muamele edilerek, S-adenosyl HCY ‘e (SAH)

dönüştürüldü. Anti-SAH kaplı polystyrene boncuk içeren test tüpü içine, hasta serumu (SAH

içeren) ve alkalen fosfataz(ALP) enzimi ile işaretlenmiş antikor olan anti-SAH içeren reaktif

pipetlendi. 30 dakika süre ile test tüpü inkübasyona bırakıldı. İnkübasyon işlemi ile hasta

serumundan elde ettiğimiz SAH molekülü ile tüp içindeki polystyrene boncuk üzerindeki anti

SAH ve reaktifteki ALP işaretli anti SAH bağlanmak için yarışması ve böylece sandwich

kompleksı oluşması sağlandı. Oluşan sandwich kompleks dışındaki bağlanmamış maddeler

yıkamalı sanrifuj tekniği ile uzaklaştırıldı. İşaretli kompleks dioksetane substratı ile reaksiyona

girerek bir ışıma oluşturdu. Bu ışık chenuluminescent madde tarafından emildi. Emilen bu ışık

ışıma kanalından geçerken bulunan akımın şiddeti serumdaki SAH konsantrasyonun

bulunmasını sağladı. Normal HCY değeri 5-12 μmol/L olarak alındı.

29

İstatistiksel analizler GraphPad Prisma V.3 paket programı ile yapıldı. Verilerin

değerlendirilmesinde tanımlayıcı istatistiksel metodların (ortalama, standart sapma) yanı sıra

gruplar arası karşılaştırmalarda tek yönlü varyans analizi, alt grup karşılaştırmalarında Tukey

çoklu karşılaştırma testi kullanıldı. Sonuçlar, anlamlılık p<0,05 düzeyinde değerlendirildi.

Kontrol ve abortus grupları ile abortus ve normal gebelerin HCY değerleri için kestirim

noktası, duyarlılık, özgüllük, pozitif ve negatif kestirim değerleri ve göreli risk (rölatif risk)

hesaplandı.

IV-BULGULAR

Çalışma grubu 35 abortus imminens, 36 abortus inkompletus, 30 missed abortus

hastasından, kontrol grubu ise 33 sağlıklı 1. trimestr gebeliğinden oluşmaktaydı(Tablo2).

Tablo 2: Olguların dağılımı

Hasta

Sayısı%

Kontrol Gr. 33 24,6Abortus imminens Gr. 35 26,1Abortus inkomplet Gr. 36 26,9Abortus Missed Gr. 30 22,4Toplam 134 100,0

Gruplar arasında maternal yaş, gebelik haftası, gravida, parite ve abortus sayıları

arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark tespit edilmedi(Tablo 3)(p> 0.05)

Tablo3: Olguların demografik özellikleri

Kontrol Gr

Abortus

İmminens Gr

Abortus

İnkomplet Gr

Abortus

Missed Gr F P

30

Yaş 27,03±4,99 28,74±5,65 29,11±6,89 29,20±4,80 1,04 >0,05Gravida 1,85±1,00 2,31±1,51 2,67±2,70 2,93±2,10 1,87 >0,05Parite 0,76±0,87 0,83±1,10 1,22±2,19 1,33±1,52 1,15 >0,05Abortus 0,15±0,44 0,51±0,78 0,42±0,69 0,53±0,63 2,38 >0,05

.

HCY seviyesi açısından , kontrol grubu ile abortus gruplarının tümü karşılaştırıldığında

ileri derecede anlamlı bir fark olduğu gözlendi (p< 0.0001). Tablo 3 de görüldüğü gibi; HCY

seviyesi kontrol grubunda 4.87±1.27 µmol/L iken abortus imminens grubunda 8.78±

5.29µmol/L , abortus inkompletus grubunda 10.55±4.49µmol/L, missed abortus grubunda ise

9.03 ±4.29µmol /L olarak saptandı . Kontrol grubunun HCY değerleri tüm abortus

gruplarından anlamlı derecede düşük bulundu (p<0,0001).

Tablo 4: Kontrol grubu ile abortus gruplarının HCY ve APTT düzeyleri

Kontrol Gr

Abortus

İmminens Gr

Abortus

İnkomplet Gr

Abortus

Mised Gr F PHCY 4,87±1,27 8,78±5,29 10,55±4,49 9,03±4,29 11,50 <0,0001PT 11,24±0,97 11,03±0,80 11,35±1,18 11,48±1,11 1,04 >0,05APTT 36,13±6,00 31,12±3,12 31,70±4,78 32,47±5,81 7,72 <0,0001FİB 288,67±78,52 261,58±56,37 284,00±75,18 272,79±68,13 0,94 >0,05

Abortus gruplarının her biri ayrı ayrı kontrol grubu ve diğer abortus grupları ile

“Tukey’in çoklu karşılaştırma testi” ile değerlendirildi. Tablo 5 de görüldüğü gibi abortus

grupları içinde HCY değerleri arasında fark bulunmazken (P>0,05), konrol grubu ile her bir

abortus grubu arasında anlamlı farklılık (P< 0.001) devam etmekteydi.

Tablo 5: Tukey'in çoklu karşılaştırma testi ile grupların değerlendirilmesi

Tukey'in Çoklu Karşılaştırma Testi HCY APTT Kontrol vs Abortus İmminens P < 0.001 P < 0.001 Kontrol vs Abortus İnkompletus P < 0.001 P < 0.01 Kontrol vs Abortus Missed P < 0.001 P < 0.05 Abortus İmminens vs Abortus İnkompletus P > 0.05 P > 0.05 Abortus İmminens vs Abortus Missed P > 0.05 P > 0.05 Abortus İnkompletus vs Abortus Missed P > 0.05 P > 0.05

31

Abortus missed ve abortus inkompletus grubunda gebelik kaybı kesin olmakla birlikte

kontrol grubu içinde abortuslar, abortus imminens grubu içinde de sağlıklı devam eden

gebelikler vardı. Normal seyreden gebeliklerin sayısı 50, abortus ile sonuçlanan gebeliklerin

sayısı ise 84 idi (Tablo6,7). HCY normal gebelik grubunda 5.44±2.23 µmol/L iken abortus

grubunda 10.08±4.81µmol/L olarak anlamlı derecede farklı bulundu (p<0.0001)

Tablo 6: Normal seyreden gebeliklerin abortus yapanlarla karşılaştırması

Normal (n:50) Abortus (n:84) t PGebelik Haftası 9,06±2,18 8,50±1,85 1,59 >0,05Hgb 11,13±1,77 11,62±1,27 -1,84 >0,05Hct 34,00±5,17 34,02±3,64 -0,03 >0,05Trombosit 259,38±60,99 260,45±100,69 -0,07 >0,05WBC 8,77±3,19 8,53±3,22 0,42 >0,05HCY 5,44±2,23 10,08±4,81 -6,42 <0,0001PT 11,11±0,90 11,37±1,09 -1,36 >0,05APTT 34,35±6,03 31,77±4,15 2,50 <0,05FİB 284,66±72,16 272,78±69,32 0,92 >0,05

Kontrol grubu ile abortus grupları arasında bir başka anlamlı farklılık ise APTT (aktive

parsiyel tromboplastin zamanı) arasında saptandı (p< 0.0001) (Tablo4).

Tablo 7: Çalışma grubunun gebelik sonuçları

Kontrol Gr.Abortus

İmminens Gr.

Abortus

inkompletus Gr.

Abortus

Missed Gr. TotalSONUÇ Normal Sayı

Grup içindeki

%

Abort. Sayı

Grup içindeki

%

32

97,0%

18

51,4%

50

37,3%1

3,0%

17

48,6%

36

100,0%

30

100,0%

84

62,7%

Total Sayı

Grup içindeki

%

33

100,0%

35

100,0%

36

100,0%

30

100,0%

134

100,0%

32

Kontrol grubunun APTT değerleri tüm abortus grupları ile ayrı ayrı değerlendirildiğinde de

anlamlı derecede yüksek bulundu Abortus grupları kendi içinde karşılaştırıldığında ise APTT

değerleri arasında fark saptanmadı (P>0,05) ( Tablo5).

Normal seyreden gebeliklerin abortus ile sonlananlarla değerlendirilmesinde de aynı

şekilde APTT değerleri arasındaki anlamlı farklılık vardı (p<0.05). Pıhtılaşma zamanı ve

fibrinojen değerleri arasında ise istatistiksel farklılık gözlenmedi.(Tablo 6) (p>0,05).

Kontrol grunun HCY değerleri ile abortus gruplarının tümünün HCY değerleri için ROC

eğrisi belirlenmiş ve kestirim değerinin 4- 5 µmol/L de olduğu gözlenmiştir. (Tablo8)(Şekil 2).

Tablo 8: Kontrol ve tüm abortus gruplarının HCY düzeylerinin karşılaştırılması

Duyarlılık Özgüllük PKD NKD Doğruluk RR2 0,98 0,12 0,77 0,67 0,77 2,32

3-3,5 0,97 0,15 0,78 0,63 0,77 2,073,5-4 0,95 0,24 0,79 0,62 0,78 2,064-4,5 0,92 0,39 0,82 0,62 0,79 2,164,5-5 0,83 0,55 0,85 0,50 0,79 1,715-5,5 0,85 0,50 0,88 0,44 0,73 1,585,5-6 0,78 0,82 0,93 0,55 0,79 2,076-6,5 0,73 0,91 0,96 0,53 0,78 2,036,5-7 0,66 0,94 0,97 0,48 0,73 1,867-7,5 0,61 1,00 1,00 0,46 0,71 1,857,5-8 0,53 1,00 1,00 0,41 0,65 1,708-8,5 0,49 1,00 1,00 0,39 0,61 1,638,5-9 0,40 1,00 1,00 0,35 0,54 1,549-10 0,37 1,00 1,00 0,34 0,52 1,52

Şekil 2: Kontrol ve tüm abortus gruplarında HCY düzeyleri için ROC eğrisi

33

HCY

0,00

0,20

0,40

0,60

0,80

1,00

1,20

0,00 0,10 0,20 0,30 0,40 0,50 0,60 0,70 0,80 0,90 1,00

1-Özgüllük

Duy

arlıl

ık

Kontrol grunun HCY değerleri ile abortus imminens grubunun HCY değerleri için ROC

eğrisi belirlendi ve kestirim değerinin 4- 5 µmol/L de olduğugözlendi.(Tablo 9)(Şekil3)

Tablo 9: Kontrol ve Abortus imminens gruplarının HCY düzeylerinin karşılaştırılması

Duyarlılık Özgüllük PKD NKD Doğruluk RR2 0,94 0,12 0,53 0,67 0,54 1,60

3-3,5 0,89 0,15 0,53 0,56 0,53 1,183,5-4 0,86 0,24 0,55 0,62 0,56 1,424-4,5 0,86 0,39 0,60 0,72 0,63 2,164,5-5 0,83 0,55 0,66 0,75 0,69 2,645-5,5 0,80 0,64 0,70 0,75 0,72 2,805,5-6 0,71 0,82 0,81 0,73 0,76 2,986-6,5 0,69 0,91 0,89 0,73 0,79 3,316,5-7 0,60 0,94 0,91 0,69 0,76 2,937-7,5 0,54 1,00 1,00 0,67 0,76 3,067,5-8 0,46 1,00 1,00 0,63 0,72 2,748-8,5 0,43 1,00 1,00 0,62 0,71 2,658,5-9 0,34 1,00 1,00 0,59 0,66 2,43

Şekil 3: Kontrol ve Abortus imminens gruplarının HCY düzeyleri için ROC eğrisi

34

HCY (Kontrol/İmminens)

0,00

0,20

0,40

0,60

0,80

1,00

0,00 0,20 0,40 0,60 0,80 1,00

1-Özgüllük

Duy

arlıl

ık

Kontrol grunun HCY değerleri ile abortus inkompletus grubunun HCY değerleri için

ROC eğrisi belirlendi ve kestirim değerinin 3-4µmol/L olduğu gözlendi. ( Tablo 10)(Şekil4)

.

Tablo 10: Kontrol grubu ve abortus inkompletus gruplarının HCY düzeylerinin

karsılaştırılması

Duyarlılık Özgüllük PKD NKD Doğruluk RR2 0,95 0,39 0,76 0,81 0,77 4,05

3-3,5 0,89 0,55 0,80 0,72 0,78 2,853,5-4 0,88 0,64 0,83 0,72 0,80 3,004-4,5 0,82 0,82 0,90 0,69 0,82 2,934,5-5 0,76 0,91 0,94 0,65 0,81 2,715-5,5 0,70 0,94 0,96 0,61 0,78 2,445,5-6 0,65 1,00 1,00 0,59 0,77 2,436-6,5 0,58 1,00 1,00 0,54 0,72 2,186,5-7 0,52 1,00 1,00 0,51 0,68 2,037-7,5 0,42 1,00 1,00 0,46 0,31 1,86

35

Şekil 4: Kontrol ve abortus inkomplet gruplarının HCY düzeyleri için ROC eğrisi

HCY (Kontrol/İnkomplet)

0.00

0.20

0.40

0.60

0.80

1.00

1.20

0.00 0.10 0.20 0.30 0.40 0.50 0.60 0.70 0.80 0.90 1.00

1-Özgüllük

Duy

arlıl

ık

Kontrol grunun HCY değerleri ile missed abortus grubunun HCY değerleri için ROC eğrisi

belirlendi ve kestirim değerinin 4-5 µmol/L de olduğu gözlend. (Tablo11)(Şekil5)

Tablo 11: Kontrol grubu ve abortus missed gruplarının HCY düzeyinin karsılaştırılması

Duyarlılık Özgüllük PKD NKD Doğruluk RR2 1,00 0,12 0,51 1,00 0,54

3-3,5 1,00 0,15 0,52 1,00 0,563,5-4 1,00 0,24 0,55 1,00 0,60

36

4-4,5 0,93 0,39 0,58 0,87 0,65 4,384,5-5 0,83 0,55 0,63 0,78 0,68 2,885-5,5 0,80 0,64 0,67 0,78 0,71 3,005,5-6 0,67 0,82 0,77 0,73 0,75 2,856-6,5 0,63 0,91 0,86 0,73 0,78 3,226,5-7 0,50 0,94 0,88 0,67 0,73 2,717-7,5 0,47 1,00 1,00 0,67 0,75 3,067,5-8 0,43 1,00 1,00 0,66 0,73 2,94

Şeki 5:Kontrol grubu ve abortus missed gruplarının HCY düzeyi için için ROC eğrisi

HCY (Kontrol / Mised)

0,00

0,20

0,40

0,60

0,80

1,00

1,20

0,00 0,20 0,40 0,60 0,80 1,001-Özgüllük

Duy

arlıl

ık

Tüm hasta grubu içinde 61 folik asit kullanan gebe ile kullanmayan 73 gebenin

karşılaştırmasında ise HCY düzeyi Folik asit kullanan grupta anlamlı derecede düşük olarak

saptandı (p<0.01) (Tablo 12).

Tablo 12:Gebelerde Folik asit kullanımı

Folik Asit (-) n:61 Folik Asit (+)n:73 t pHCY 9,58±5,27 7,354±3,78 2,83 <0,01PT 11,44±,98 11,14±1,06 1,61 >0,05APTT 31,96±4,99 33,66±5,41 1,58 >0,05FİB 271,91±58,72 282,46±79,44 0,83 >0,05

37

V-TARTIŞMABirinci trimestr gebeliklerinde kontrol grubu ile abortus gruplarını karşılaştırdığımız bu

çalışmada abortus gruplarının HCY seviyesi kontrol grubundan anlamlı derecede yüksek

bulundu.(p<0,0001)(Tablo 3) Bunun üzerine abortus gruplarının her biri ayrı ayrı kontrol grubu

ve diğer abortus grupları ile ‘’Tukey in çoklu karşılaştırma testi ‘’ile yeniden değerlendirildi.

Tablo 4 de görüldüğü gibi abortus grupları içinde HCY değerleri arasında fark bulunmazken

(p>0.001), kontrol grubu ile her bir abortus grubu arasında anlamlı farklılık (p<0.001) devam

etmekteydi.

Literatürde plazma HCY seviyesinin yükselmesi ile erken gebelik kayıpları arasındaki ilişki ve

bunun patogenetik mekanizması ile ilgili çok sayıda yayında; Hiperhomosisteinemi nin

desidua ve koryon damarlarında hasara yol açtığı ve gebeliğin implantasyonunu bozduğu (32),

avasküler villuslara yada vaskülarize villuslarda damarlanma yoğunluğunun azaldığı (33),

embriyotoksik olduğu (29) vurgulanmaktadır. Bizim çalışmamızda yalnızca HCY ile ile erken

gebelik kayıpları arasında bir ilişki olup olmadığı irdelenmiş, histopatolojik ve etiyolojik bir

inceleme yapılmamıştır.

Missed abortus ve inkomplet abortus grubunda gebelik kaybı kesin olmakla birlikte kontrol

grubu içinde abortuslar, abortus imminens grubu içinde de sağlıklı devam eden gebeliklerin de

var olması nedeniyle, yeniden bir değerlendirme yapıldı.(Tablo 6-7) HCY, normal gebelik

grubunda 5,44±2,23 µmol/L iken abortus grubunda 10,08±4,81µmol/L olarak anlamlı

derecede farklı bulundu.(p<0.0001) Walker ve arkadaşlarının normal gebelikte HCY seviyesini

ortaya koydukları çalışmaya göre ortalama HCY seviyesi 8-16 haftalarda 5,6 µmol/L, 20-28.

haftalarda 5,5 µmol/L, 36-42. haftalarda 7,9 µmol/L olarak değişmektedir. Bizde çalışma

grubumuzda sağlıklı seyreden gebeliklerdeki ortalama HCY seviyesini 5,44±2,23 µmol/L

olarak Walker ve arkadaşlarının bu dönem gebeliklerde tesbit ettikleri düzey ile uyumlu

olduğunu ve abortus grubundaki HCY seviyesinin ise yaklaşık iki kat yüksek olduğunu

saptadık.

Bunun üzerine gebeliğin ilk üç ayı içerisinde HCY seviyesine bakılarak gebeliğin seyri

konusunda bir öngörü sağlayabilir miyiz? Abortus imminens olarak izlediğimiz bir gebeliğin

38

nasıl sonuçlanacağını önceden tahminedebilir miyiz?Bu konuda bir ‘’cut off’’ değeri

belirleyebilir miyiz? Bu soruların cevabını verebilmek için kontrol ve abortus grupları ile

abortus ve normal seyreden gebelikler HCY değeri için kestirim noktası, duyarlılık, özgüllük,

pozitif ve negatif kestirim değeri ve rölatif risk saptanarak ROC eğrisi belirlendi.(Tablo 8-9-10-

11)(Şekil 2-3-4-5) Bu verilerin ışığı altında kontrol grubu ile abortus gruplarının tümünün

karşılaştırmasında; gebeliğin ilk üç ayında HCY seviyesi 4-5µmol/L üzerinde ise %92

duyarlılık , %39 özgüllük ve %79 doğruluk oranı ile abortus riski 2-3 kat artmaktadır şeklinde

bir sonuca vardık. Ancak her populasyonda B6 vitamini, B12 vitamini ve folik asit’in alımının

değişkenliği ve enzim defektlerinin insidansının bilinmemesi gibi nedenlerle cut-off değeri

değişebileceğinden elde ettiğimiz değer, çalışma grubumuzun cut-off değerini yansıtır. Her

populasyona uygulanamaz sonucuna vardık.

Bilindiği gibi hiperhomosisteinemi; ya HCY metabolizmasında konjenital veya kazanılmış

enzimatik anormallikler ya da diyetle yeterli miktarda B6 vitamini, B12 vitamini ve folik asitin

alınamaması sonucunda gelişir. Klasik homosistinüri otozomal resesif geçişli bir hastalık olup

sistationin B sentetaz enzim eksikliğinden kaynaklanır. Son yıllarda spesifik ısıya duyarlı folik

asit bağımlı MTHFR enziminde parsiyel eksiklik tanımlanmıştır. Bu eksiklik MTHFR

enzimini kodlayan gende nokta mutasyon sonucu yani 677. nükleotidde Timidinin yerine

Sitozinin geçmesidir ( 677 C – T ). Bu mutasyona bağlı gelişen termolabil varyant Kanada

populasyonunda %5-15, beyazlarda %12 oranında saptanmıştır. Bu mutasyon ile MTHFR

enziminde aktivite azalması ile homosistein metiyonine dönüştürülemediği için

hiperhomosisteinemi gelişir. Termolabil varyant MTHFR’ı taşıyan ve serum folik asit seviyesi

düşük gebelerde saptanan orta derecede hiperhomosisteinemi diyetle folik asit yerine

konulduğunda normal HCY seviyelerine getirilebilir. Yani MTHFR enziminde parsiyel

eksikliğin tesbitinin hiperhomosisteineminin tedavisini değiştirmediğine göre kanımızca

araştırılmasında maliyet- kazanç anlamında yarar yoktur.

Literatürde hiperhomosisteinemide folik asit takviyesi ile ilgili çok sayıda çalışma vardır. Bu

yayınlarda; gebeliğin tesbiti ile folik asite başlanmasının yeterli olmadığı gebelikten önce

kullanılmaya başlanmasının gerekli olduğu konusunda ortak görüş olmasına rağmen

gebelikten ne kadar süre önce başlanacağı ve ne kadar süreyle kullanılacağı konusunda ise fikir

birliği yoktur. Aynı şekilde önerilen folik asit dozları arasında da kesinleşmiş bir değer olmayıp

0.4 -15 mg/gün gibi geniş bir aralık vardır. Calle ve arkadaşlarının son zamanlarda yaptıkları

klinik çalışmaların sonucunda, gebelikten 4 hafta önce başlayıp gebeliğin ilk 12 haftasına kadar

kullanılan günlük 0.4 mg folik asitin erken dönem gebelik kayıplarında yararlı olduğunu

bildirmişlerdir. (44-67)

39

Hastanemiz laboratuar imkanları içinde serum folat, B6 vitamini ve B12 vitamini

düzeyleri bakılamadığı için olgularımızı yalnızca folik asit kullanımına göre karşılaştırdık ve

HCY seviyesini folik asit kullanan grupta 7,35±3,78 µmol/L, folik asit kullanmayan gurupta

9,58 ±5,27 µmol/L olarak anlamlı derecede düşük olarak saptadık .(p<0.01) (Tablo 12) Folik

asit takviyesinin yalnızca NTD profilaksisi için değil aynı zamanda hiperhomosisteinemiye

sekonder gelişebilecek erken gebelik kayıplarından da koruyucu olduğu sonucuna vardık.

Bilindiği gibi konjenital ve edinsel trombofililer hiperkoagulabilite ve tekrarlayan

tromboembolizmle seyreder, hiperhomosisteinemi de trombofili sebepleri arasındadır ve

insidansı %2-3 oranındadır.Bu konuda yapılan çalışmalarda HCY ile trombofililer arasındaki

ilişki,hiperhomosisteineminin trombozis için risk faktörü olduğu (40-41), HCY nin damar

endotelinde fonksiyon bozukluğu yarattığı(39), HCY kristallerinin endotel hücrelerinde

patolojik yüzey oluşturarak intrensek koagulasyon faktörlerini aktive ettiği(23) şeklinde

açıklanmaya çalışılmıştır. Bizde bu nedenle çalışma protokolünde incelediğimiz parametreler

arasında APTT düzeyinin tayinini planladık.

Kontrol grubu ile abortus grupları arasında HCY den sonra bir başka anlamlı farklılık

ise APTT (aktive parsiyel tromboplastin zamanı) arasında saptandı.(p< 0.0001) (Tablo4)

Kontrol grubunun APTT değerleri tüm abortus grupları ile ayrı ayrı değerlendirildiğinde de

anlamlı derecede düşük bulundu ( Tablo5). Abortus grupları kendi içinde karşılaştırıldığında

ise APTT değerleri arasında fark saptanmadı (P>0,05). Normal seyreden gebeliklerin abortus

ile sonlananlarla değerlendirilmesinde de aynı şekilde APTT değerleri arasındaki anlamlı

farklılık vardı (p<0.05). Pıhtılaşma zamanı ve fibrinojen değerleri arasında ise istatistiksel

farklılık gözlenmedi (p>0,05).(Tablo 6) APTT nin referans aralığı oldukça geniş olduğu için

istatiksel olarak bir cut-off değer verilemedi.

Bu çalışma verileri ışığında vardığımız sonuçlar:

1- Tüm abortus gruplarında HCY değerini, kontrol grubuna göre anlamlı derecede yüksek

bulduk.(p<0,0001)

2- ROC eğrisine göre çalıştığımız populasyonda,gebeliğin ilk 3 ayında HCY seviyesi 4- 5

µmol/L üzerinde ise abortus riski 2-3 kat artmaktadır. Roc eğrisine göre çalıştığımız

populasyonda , gebeliğin ilk üç ayında HCY seviyesi 4- 5 µmol/L üzerinde ise abortus

riski 2-3 kat artmaktadır.

3- Folik asit kullanan grupta HCY seviyesini anlamlı derecede düşük olarak saptadık.

4- Tüm abortus gruplarında APTT değerlerini, kontrol grubuna göre anlamlı derecede düşük

bulduk. (p<0,005)

40

VI-SONUÇ

Bu çalışmada vardığımız temel sonuç: Elbette bütün abortusları hiperhomosisteinemi ile

açıklayamayız ancak hiperhomosisteinemi artmış bir abortus riski ile birliktedir ve bu risk folik

asit kullanımı ile azaltılabileceğinden gebelerde folik asit kullanımı önerilmelidir.

Bu çalışmada ayrıca cevaplanması gereken sorular da ortaya çıktı :

1-Artmış HCY seviyesi abortusun patogenezinden sorumlu pek çok faktörden biri mi yoksa

abortusun sonucu mu dur?

2-Artmış HCY seviyesi abortustan sorumlu ise, gebeliğin ilk üç ayı içersinde HCY seviyesine

bakılarak gebeliğin seyri konusunda bir öngörü sağlayabilir miyiz ? Abortus imminens olarak

izlediğimiz bir gebeliğin nasıl sonuçlanacağını önceden tahmin edebilir miyiz ?

3-Kötü obstetrik öykü (tekrarlayan gebelik kayıpları, plasenta dekolmanı, intruterin gelişme

geriliği preeklampsi vb) veren gebelerde folik asit, B6 vitamini, B12 vitamini

hiperhomosisteinemi önlemek için kullanılabilir mi ? Kullanılabilirse en uygun zaman ve doz

ne olmalıdır ?

Beklentimiz odur ki; gelecekte hiperhomosisteineminin jinekoloji ve obstetrikte

önemini belirleyecek daha çok sayıda klinik çalışma ile bu soruların cevaplarına

ulaşılacaktır .

41

42

ŞEKİL 6: ERKEN GEBELİK KAYIPLARINDA TAKİP FORMU

Adı :

Soyadı :

Tanısı :

Protokol No :

Telefon No :

Yaş :

Meslek :

Gebelik haftası :

Alışkanlıkları Sigara : Kahve : Alkol :

Gebelikte folik asit kullanımı :

BMI :

Gebelik öncesi kontrasepsiyon yöntemi :

Sistemik Hastalığı

Troid hastalığ :

Hipertansiyon :

DM :

Anemi :

Hemogram : Kan grubu : Hgb : Wbc : Hct: Plt

Biyokimya : Glikoz : BUN: Kreatinin: LDH:

AST: ALT : Na : K : Cl :

Bhcg :

Troit fonksiyon testleri : TSH : fT3 : fT4 :

APTT : PT : Fibrinojen :

Homosistein Titresi :

Gebeliğin akibeti :

43

VII-KISALTMALAR1. MAT :Metyonil Adenosyl Transferaz

2. CBS :Sistation B Sentaz

3. MS :Metionin Sentaz

4. MTHFR :Metil Tetrahidrofolat Redüktaz

5. SAH :S-Adenosyl Homosistein

6. ALP :Alkalen Fosfataz

7. HCY :Homosistein

8. APTT :Aktive Parsiyel Tromboplastin

9. EDTA : Etilen diamin tetra asetik asit

10. NTD :Nöral tüp defekti

11. Na :Sodyum

12. K :Potasyum

13. AST :Alanin Aminotransferaz

14. ALT :Aspartat aminotransferaz

15. TSH :Troid Stimülan Hormon

16. FT3 :Free T3

17. FT4 :Free T4

18. BHCG :Beta Human Chorionic Gonadotropin

19. SAH :S-Adenosyl Homosistein

44

VIII- KAYNAKLAR

1. Çiçek N. Akyürek C. Çelik Ç. Haberal A. Kadın Hastalıkları ve Doğum Bilgisi Öncü

basımevi Ankara. 1. baskı 2004 ,.424

2. Atasü T. Şahmay S. Jinekoloji 2. baskı 2001 İstanbul

3. Cunningham FG, MacDonald PC, Gant NF,Leveno KJ, Gilstrap L, Hankins GDV,

Clark SL. Williams Obstetrics 20 th edition

4. Scoott JR, Disaia PJ, Hammond CB,Spellacy WN. Danforth’s Obstetrics and

Gynecology.7 th edition

5. Sperroff L,Glass RH,Kase NG,Clinical Gynecologic Endocrinology and İnfertility. 5

th edition

6. Kişnişci HA, Gökşin E, Durukan T,Üstay K, Ayhan A,Gürgan T, Önderoğlu LS.Temel

Kadın Hastalıkları ve Doğum Bilgisi

7. The Merck Manual of Diagnosis and Therapy.Cilt 1. 1991 Merk yayıncılık

İstanbul.1992;747-60

8. Kimura M,Amino N,Tamaki H,Mitsuda N. Physiologic tyroid activation in normal

early prgnancy is induced by circulating hCG,Obset Gynecol 1990;75:775

9. Edmonds DK,Lindsays KS,Miller JF.Early embryonic mortality in woman.fertil Steril

1982;38:447-451

10. Miller JF,Williamson E,Glue J.Fetal loss after implantation: A prospective study .

Lancet 1980 ;2 :554-559

11. Wilcox AH,Weinberg CR, O’Connor JF.İncidence of early loss of pregnancy. N.Engl.j

Med 1998;319:189-194

12. Boue J,Boue A,Lazar P:Retrospective and prospective epidemiological studies of 1500

karyotyped spontaneous abortions.Teratology 1995;12:11-16

45

13. Salem HT,Ghaneimah SA,Shaaban MM, Prognostic value of biochemical tests in the

assessmant of fetal outcome in threatened abortion .Br.J Obstet Gynaecol 1984 ;91:382-

386

14. Deutschaman ME,Eisenger SH:First trimester vaginal bleding .İn Wolkomir

MS,Damos JR,Eisenger SH:Advanced Life Support in Obstetrics Course Syllabus, ed

3. Kansas City, American Academy of family Practice,1996,pp 5-24

15. Goldstein ST,Jacot FR,Poulin C,Documenting pregnancy and gestational age .İn Paul

M,Lichtenberg ES,Borgatta L:A clinician‘s Guide to medical and surgical

abortion.Philadelphia,Churchill livingstone ,1999,pp39-51

16. Simpson JL:Fetal wastage . İn Gabbe SG,Niebyl JR, Simpson JL:Obstetrics Normal

Problem pregnancies,ed 3.Newyork,Churchill Livingstone,1996,pp 717-742

17. Buster JE,Pisarska MD:Medical Manegement of ectopic pregnancy .Clin Obstet

Gynecol 1999;42:23-30

18. The placental hormones. İn Cunningham FG, MacDonald PC, Gant NF: Williams

Obstetrics, ed 20. Stamford,CT,Appleton & Lange,1997, pp 125-129

19. Child TJ,Thomas J,Rees M,MacKenzie İZ.A comparative study of surgical and

medical procedures:932 pregnancy terminations up to 63 days gestation. Hum Reprod

2001 Jan;16:67-71

20. Geyman JP,Oliver LM,Sullivan SD:Expectant,medical, or surgical treatment of

spontaneous abortion in first trimester of pregnancy. A pooled quantitative literature

evaluation.J Am Board Fam Pract 1999;12:55-64

21. Van Pampus MG,Dekker GA,Wolf H,Huijgens PC,Koopman MM,Von Blomberg

BM:High prevalence of hemostatic abnormalities in vomen .Am J Obstet Gynecol 1999

;180:1146-1150.

22. Kupferminc NJ, Eldor A, Steinman N, Many A, Bar-Am A,Jaffa A.İncreased

frequency of genetic Thrombophlia in women with complications of pregnancy. N Engl

J Med 1999;340:9-13

46

23. Dekker GA,De Vries JIP,Doelitzsch PM,Huijgens PC,Von Blomberg BME,Jacobs

C:Underlying disorders associasted with sever early –onset preeklampsia.Am J Obstet

Gynecol 1995;173:1042-8

24. De Vries JLP, Dekker GA, Huijgens PC, Jakobs C, Blomberg BME, Van Geijin HP.

Hyperhomocysteinemia and protein S deficiency in complicated pregnancies. Br J

Obstet Gynaecol 1997; 104: 1248-54.

25. Wouters MGAJ, Boers GHJ,Blom HJ,Trijbels FJM, Thomas CMG, Borm GF:

Hiperhomocysteinemia : A risk factor in women with unexplained recurrent early

pregnancy loss. Fertil steril 1993;60:820-5

26. Steegers-Theunissen RPM, Boers GHJ, Blom HJ, Trijbels FJM, Eskes TKAB,

Hiperhomocysteinemia and recurrent spontaneous abortion or abruption plesenta .

Lancet 1992 ;339:1122-3

27. Quere I, Bellet H, Hoffet M, Janbon C, Mares P, Gris JC. A woman with five

consecutive fetal deaths: case report and retrospective analysis of

hyperhomocysteinemia prevalence in 100 consecutive women with recurrent

miscarriages. Fertil Steril 1998; 69: 152-4.

28. Coumans ABC, Huijgens PC,Jacobs C,Schats R,De Vries JİP, Van Pumpus

MG:Haemostatatic and metabolic abnormalities in women with unexplained recurrent

abortion.Hum Reprod 1999;14:211-4

29. Aerts LAGJM, Klaasboer HH, Postma NS, Pertijs JCLM, Eskes TKAB:Stereospesific

in vitro embryotoxity of L- homocysteine in pre-and post-implantation rodent

embryos.Toxicol in vitro.in press.

30. Byrne J,Warburton D, Neural tube defects in spontaneouse abortions.Am j Med Genet

1986;25:327-33

47

31. Steegers-Theunissen RPM, Boers GHJ, Trijbels JMF, Eskes TKAB: Neural-tube

defects and derangement of homocysteine metabolism . N Engl J Med 1990;324:199-

200

32. Nelen WLDM,Bulten J,Steegers EAP,Blom HJ,Hanselaar AGJM,Eskes

TKAB.Maternal homocysteine and chorionic vascularization in recurrent early

pregnancy loss.Hum Reprod 2000;15:954-60

33. Meegdes BHLM,Ingenhoes R, Peeters LLH,Exalto N.Early pregnancy wastage:

relationship between chorionic vascularization and embryonic development . Fertil

steril 1988;49:216-20

34. James SJ,Pogribna M,Melnyc S,Hine RJ,Gibson JB.Abnormal folat metabolism and

mutation in the methylenetetrahydrofolate reductase gene may be maternal risk factors

for Down syndrome.Am J Clin Nutr 1999;70:495-501

35. Booto LD and Yang Q. 5,10- methylenetetrahydrofolate reductase gene variants and

congenital anomalies:Am J Epidemiol 2000;151:862-77

36. Wong WY,Eskes TK,Spauwen PH,Steegers EA,Thomas CM.Nonsyndromic orofacial

clefts:association with maternal hiperhomocysteinemia.Teratology 1999;60:253-7

37. Martinelli M,Scapoli L,Pezzetti F,Carinci F,Stabellini G.C677T variant form at the

MTHFR gene and CL/P:a risk factor for mothers? Am J Med Genet 2001;98:357-60

38. Mills JL,Kirke PN,Molloy AM,Burke H,Conley MR. Methylenetetrahydrofolate

reductase Thermolabile variant and oral clefts. Am J Med Genet 1999;86:71-4 .

39. Richard E,Bonnette,Marie A,Caudıll,Anıta M,Boddie.Plazma homocysteine

concentrations in pregnant and nonpregnant women with controlled folate intake.Obstet

Gynecol 1998;92:167-170

40. Martin DH, Ted K,Henk J Blom,Gerard MJ Bos,Ernes B,Pıeter H,Reitsma ,Jan P .

hiperhomocysteinemia as a risk factor for deep-vein thrombosis.N Engl J Med

1996;334:759-62

48

41. Carol J,Shirly A,A.Beresford ,Gilbert S,Arno G.Motulsky.A quantitative assessment

of plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease.JAMA 1995;274:1049-

1057

42. Jean Christophe Gris,M.D,Ph.D:Fertility and sterility April 2001;75:823-825.

43. Cotter AM, Molloy AM, Scott JM, Daly SF. Elevated plasma homocysteine in early

pregnancy: A risk factor for the development of severe preeclampsia. Am J Obstet

Gynecol 2001; 185: 781-5.

44. Aubard Y, Darodes N, Cantaloube M. Hyperhomocysteinema and pregnancy review

of our present understanding and therepeutic implications. Eur J Obstet Gynecol, 2000:

93; 157-65.

45. Walker MC, Smith GN, Perkins SL, Keeley EJ, Garner PR. Changes in homocysteine

levels during normal pregnancy .Am J Obstet Gynecol 1999:24; 733-6.

46. Carson NAJ, Neill DW. Metabolic abnormalities detected in a survey of mentally

backward individuals in Northern Ireland . Arch Dis Child 1962; 37: 505-13.

47. Brattstrom L, Wilcken DE, Ohrvik J, Brudin L. Common methylentetrahidrofolate

reductase gene mutation leads to hyperhomocysteinemia but not to vascular disease; the

result of a metaanalysis. Circulation 1998; 98: 2520-6.

48. Hankey GJ, Eikelboom JW. Homocysteine and vascular disease. Lancet 1999; 324:

1149-55.

49. Ledingham MA, Thomson AJ, Greer IA, Norman JE. Nitric oxide in partirution. Br J

Obstet Gynaecol 2000; 107: 581-93.

50. Malinow MR, Rajkovic A, Druell PB, Hess DL, Upson BM. The relationship between

maternal and neonatal umbilical cord plasma homocysteine suggest a potential role for

maternal homocysteine in fetal metabolism. Obstet Gynecol 1998; 178: 228-33.

51. Finkelstein J. Methionine metabolism in mammals. Effect of age, diet, and hormones

on three enzymes of the pathway in rat tissues. Arch Biochem Biophys 1972; 122: 583-

90.

49

52. Kim MH, Kim E, Passen EL. Cortisol and estradiol: non genetic factors for

hyperhomocysteinemia. Metabolism 1997; 46: 247-9.

53. Refsum H, Fiskerstrand T, Guttormsen AB, Ueland PM. Assessment of homosisteine

status. J Inherit Metab Dis 1997; 20: 286-94.

54. Chesley LC. Plasma and red cell volumes during pregnancy. Am J Obstset Gynecol

1972; 112: 440-50.

55. Obwegeser R, Hohlagschwandtner MHS. Homocysteine – a pathophysiological

cornerstone in obstetrical and gynaecological disorders ? Human Reprod Update 1999;

5: 64-72.

56. Antonarakis SE, Petersen MB, Mcinnis MG, Adelsberger PA, Binkert F; et al. The

meiotic stage of nondisjunction in trisomy 21 : determination by using DNA

polymorphisms. Am J Hum Genet 1992; 50: 544-50.

57. James SJ, Pogribna M, Melnyk S, Hine RJ, Gibson JB, et al. Abnormal folate

metabolism and mutation in the methylentetrahydrofolate reductase gene may be

maternal risk factors for Down syndrome. Am J Clin Nutr 1999; 70: 495-501.

58. Mill JL, McPartlin JM, Kirke PN. Homocysteine metobolism in pregnancies

complicated by neural tube defects. Lancet 1995; 345-149-51.

59. Botto LD, Yang Q. 5.10- Methylenetetrahydrofolate reductase gene variants and

congenital anomalies: a huge review.Am J Epidemiol 2000; 151: 862-77.

60. Burke G, Robinson K, Refsum H, Drumm J, Graham I. Intrauterine growth

retardation, perinatal death and maternal homocysteine levels. New Engl J Med 1992;

326: 69-70.

61. Leeda M, Riyazi N, De Vries JLP, Jakobs C, Van Geijin HP, Dekker GA. Effects of

folic acid and vitamin B6 supplementation on women with hyperhomocysteinemia and

a history of preeclampsia or fetal growth restriction. Am J Obstet Gynecol 1998; 179:

135-9.

50

62. Vanaerts L, Blom HJ, Beabreu RA et al. Prevention of neural tube defects and toxicity

of L- homocysteine in cultured postimplantation rat embryos. Teratology 1994; 50:

348-60.

63. Goddijin- Wessel TA, Wouters MG, Van DE Molen EF et al. Hyperhomocysteinemia:

a risk factor for plasental abruption or infarction.Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol

1996; 66: 23-9.

64. Rao AK, Kaplan R, Sheth S. Inherited thrombophilic states. Semin Thromb Hemost

1998; 24: 3-12.

65. Den Heijer M, Koster T, Blom HJ. Hyperhomocysteinemia as a risk factor for deep

vein thrombosis. New Engl J Med 1996; 334: 759-62.

66. Calle M, Usandizaga R, Sancha M, Magdaleneo F, Herranz A, Cabrillo E.

Homocysteine, folic acid and B-group vitamins in obstetrics and gynaecology. Eur J

Obstet Gynecol Reprod Biol 2003; 107: 125-34.

67. Bonette RE, Caudill MA, Boddie AM, Hutson AQD, Kauwell GP, Bailey LB. Plasma

homocysteine concentrations in pregnant and nonpregnant women with controlled

folate intake. Obstet Gynecol 1998; 92: 167-70.

68. Anderson a, Hultberg B, Brattstrom I, Isaksson A. Decreased serum homocysteine in

pregnancy. Eur J Clin Chem Clin Biochem 1992; 30: 377-9.

51