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Estudio de la síntesis de nuevos hetero-azadienos quirales de potencial uso en síntesis asimétrica de estructuras heterocíclicas condensadas

Felipe Giraldo Nohra, Qco.

Documento de tesis presentado como requisito para

optar al título de Magíster en Química

Director: Jaime Antonio Portilla Salinas, Ph.D

Palabras Clave: 4-Aminoimidazol, 4-aminopirazol, 4-formilpirazol, 3-formilpirazol, R-4-formil-

1,3-dioxolanos, S-2-alquil-2-aminoglicinato de metilo, síntesis asimétrica, aza-Diels-Alder

Universidad de los Andes

Facultad de Ciencias

Departamento de Química Mayo de 2013

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Tabla de contenido

Página

1. Introducción.……………………………….…………………………………………………………………….…….5

2. Antecedentes…………………………………………………..……………………………………………….………6 2.1 Pirazoles, Imidazoles e Indoles…………………………………………………………………………….6 2.2 Heteroaldehídos………………………………………………………………………………………………….7 2.2.1 Formilpirazoles………………………………………………………………………………………..……….8 2.2.2 Formilindoles……………………………………………………………………………………………………8 2.3 Heteroaminas……………………………………………………………………………………………………..9 2.3.1 Aminopirazoles………………………………………………………………………………………………..9 2.3.2 Aminoimidazoles………………………………………………………………………………………..….10 2.4 Reacción de Diels-Alder……………………………………………………………………………………..10

3. Objetivos……..………………………………..……………………………………………………………………….12 3.1 General……………………………………………………………………………………………………..………12 3.2 Específicos…..……………………………………………………………………………………………………12

4. Planteamiento del problema………………………….………………………………………………………13

5. Análisis de resultados……………………………………………………….…………………………..……….13 5.1 Síntesis de precursores……………………………………………………………………………………..14 5.1.1 Síntesis de formilpirazoles y formilindoles………………………………………………………14 5.1.2 Síntesis de 4-aminoimidazoles y 4-aminopirazoles………………………………………….15 5.1.3 Esterificación de aminoácidos…………………………………………………………………….….19 5.1.4 Síntesis de R-4-formil-1,3-dioxolanos……………………………………………………………..19 5.2 Estudio de la síntesis de los azadienos………………………………………………………….….19 5.2.1 Reacción para la formación de iminas con L-aminoésteres y heteroaldehídos…………………………………………………………………………………………………….19 5.3 Análisis de cromatogramas y espectros de masa……………………………………………….22

6. Conclusiones……………………………………………………………………..……………………………………24

7. Procedimientos experimentales…………………………………………………………….……………….25 7.1 Equipos y materiales………………………………………………………………………………….……..25 7.2 Síntesis de heteroaldehídos………………………………………………………………………………25 7.2.1 Procedimiento general para sintetizar formilpirazoles……………………………………25 7.2.2 Procedimiento general para sintetizar 3-formilindoles……………………………………25 7.3 Procedimiento para la síntesis de aminas del pirazol y del imidazol…………………..26 7.3.1 Nitración del pirazol e imidazol………………………………………………………………..…….26 7.3.2 N-Bencil 4-nitro-pirazol…………………………………………………………………………………..26 7.3.3 N-Bencil 4-nitro-imidazol………………………………………………………………………………..26 7.3.4 N-Bencensulfonil-4-nitro-pirazol e imidazol…………………………………………………….27 7.3.5 N-Bencil 4-nitro-pirazol…………………………………………………………………………………..27 7.3.6 N-Bencil-4-amino-pirazol y N-Bencil-4-aminoimidazol…………………………………….27 7.4 Esterificación de aminoácidos……………………………………………………………………………27 7.5 Síntesis de R-4-formil-1,3-dioxolanos……………………………………………………..………...27 7.6 Datos físicos y espectroscópicos………………………………………………………………………..28

8. Referencias………………………………………………………….………………………………………………...29

3

Lista de abreviaturas y acrónimos

Ar Radical arilo

Me Radical metilo

Et Radical etilo

i-Pr Radical iso-propilo

t-Bu Radical terc-butilo

Bn Radical bencilo

Ph Radical fenilo

Ac Radical acetilo

Boc Tert-butoxi carbonil

CCD Cromatografía en capa delgada

COSY COrrelation SpectroscopY (espectroscopía de correlación)

d Destrógiro, movimiento horario

DABCO 4-diazabiciclo[2.2.2]octano

DCM Diclorometano

DMSO Dimetil sulfóxido

DMF Dimetil formamida

DIBAl Diisobutilaluminio

ed Exceso diastereomérico

EI Impacto electrónico

GICOBIORG Gr

Ile Isoleucina

IR Infrarrojo

HPLC Cromatografía líquida de alta resolución

LDA Diisopropil amiduro de litio

Leu Leucina

MS Espectrometría de masas

MOM Metoxi metilo

Phe Fenilalanina

Py Radical piridilo

Q-TOF Cuadrupolo-tiempo de vuelo

RMN Resonancia magnética nuclear

DRX Difracción de Rayos X

Ser Serina

THF Tetrahidrofurano

TMS Trimetilsililo

TBS terc-Butildimetilsililo

TfOH ácido tríflico

t.a. temperatura ambiente

UV- Vis Espectrometría UV-Visible

Val Valina

4

Lista de figuras y esquemas

Figura 1. Derivados fusionados de pirazol, imidazol e indol de interés biológico………………………5

Figura 2. Piridinas fusionadas a pirazol, imidazol e indol…………………………………………………………..6

Figura 3. Pirazol, imidazol e indol con sus respectivos derivados……………………………………………….6

Figura 4. Espectro de RMN de compuesto 4d (90 MHz, CDCl3)…………………………………..…………...15

Figura 5. Espectro de RMN de 13a (90 MHz, CDCl3)………………………………………………………………...15

Figura 6. Espectro RMN de 21a (90 MHz, CDCl3)……………………………………………………………………..17

Figura 7. Espectros de masas de los productos 51’a y 51’b……………………………………..………………18

Figura 8. Estructura resuelta por difracción de rayos x para el compuesto 51’b (Ar = 4-ClC6H4) 18

Figura 9. Dibujo de las placas cromatográficas de las mezclas durante la reacción de las

iminas………………………………………………………………………………………………………………………………………22

Figura 10.Cromatograma de la mezcla del montaje 2 y espectro de masas Q-TOF….…………….23

Esquema 1. Formación del formilpirazol a partir de una metil cetona y una hidrazona…………….7

Esquema 2. Condensación aldólica para la obtención de chalconas a partir de formilpirazoles ..7

Esquema 3. Obtención de tioamidas a partir de formilpirazoles……………………………………………….7

Esquema 4. Obtención de los 4 formilindoles…………………………………………………………………………..8

Esquema 5. Formación de [1,2,4]tiadiazinas a partir de formilindoles………………………………………8

Esquema 6. Formilindoles utilizados como 1,3 bielectrófilos para formar piridinas fusionadas…8

Esquema 7. Formación de 4-aminopirazoles…………………………………………………………………………….9

Esquema 8. Formación de [1,2,3]triazinas a partir de 4-aminopirazoles…………………………………..9

Esquema 9. Formación de pirazolil diaminopiridinas……………………………………………………………….10

Esquema 10. Formación de aminoimidazoles ………………………………………………………………………...10

Esquema 11. Formación de imidazo[4,5-b]piridinas a partir de 4-aminoimidazoles………….…….10

Esquema 12. Reacción de Diels-Alder utilizando un vinilpirano como dieno quiral………………….11

Esquema 13. Reacción de Diels-Alder estereoselectiva con InCl3………………………………………..…..11

Esquema 14. Reacción de Diels-Alder diasteroselectiva partiendo de dienófilos quirales………..12

Esquema 15. Descripción general de la síntesis propuesta………………………………………………………13

Esquema 16. Síntesis de 4-formilpirazoles y 3-formilindoles……………………………………………………14

Esquema 17. Ruta de síntesis de 4-aminopirazoles-N-sustituidos 21……………………………………….16

Esquema 18. Ruta de síntesis de 4-aminoimidazoles-N-sustituidos 30…………………………………….16

Esquema 19. Reacción para formar iminas entre 3-aminaimidazol y aldehídos aromáticos…….17

Esquema 20. Reacción observada para la formación de 51’…………………………………….………………18

Esquema 21. Metilación de fenilalanina 52a y valina 52b………………………………………………………..19

Esquema 22. Reacción para obtener R-4-formil-1,3-dioxolanos 45 a partir de manitol 54..…....19

Esquema 23. Reacción para formación de la imina 57a…………………………………………………………..19

Esquema24. Reacción para formar iminas, variando el aldehído heterocíclico y la amina

quiral………………………………………………………………………………………………………………………………………21

5

1. Introducción

Los compuestos heterocíclicos se han vuelto objetivos sintéticos relevantes debido a las interesantes propiedades que presentan, llamando la atención de campos como la industria química, la farmacología, la biología, entre otros. Los heterociclos nitrogenados de 5 miembros y análogos condensados poseen varias aplicaciones, haciendo hincapié en los pirazoles, imidazoles e indoles fusionados a heterocíclicos de 6 miembros o azinas, se pueden encontrar algunos derivados de origen natural (cafeína, reserpina, (±)-tabersonina, nigelidina, palauamina) y otros de origen sintético (taladafil, elipticina, etodolac, zaleplon, zolpidem), que se han utilizado como medicamentos de variada funcionalidad, como bloques de construcción de enzimas u otras estructuras, entre muchas otras aplicaciones relevantes (Figura 1).1

N

NN

N

O

O

CH3

CH3

CH3

NH

NO

O

O

O

O

CH3

CH3

CH3

OO

CH3

OCH3

H

H

H

O

CH3

Cafeína-estimulante

Reserpina-control de la tensión

NH

O

CH3

CH3

O

OH

Etodolac-Antiinflamatorio

N

N+

O-

CH3

Nigelidina-Antibacterial

O

N

N

N CH3CH3

CH3

CH3

Zolpidem- hipnótico

N

N

N

N

N O

CH3

CH3

Zaleplon-hipnótico

Figura 1. Algunos derivados fus ionados de pirazol , imidazol e indol de interés biológico

Entre los análogos de moléculas biológicas como las purinas, se encuentran los derivados del núcleo imidazo[4,5-b]piridínico que han mostrado una amplia gama de propiedades farmacológicas, principalmente como analgésicos,2a antiinflamatorios,2b antidepresivos,2c así como actividad citotóxica2d y antimicrobiana.2e Por otro lado, los del núcleo pirazolo[4,3-c]piridínico han mostrado actividad como antagonistas en el tratamiento de la hipertensión3a y como ansiolíticos,3b mientras que el derivado pirazolo[4,3-b]piridínico ha presentado actividad como antidepresivo,4a antiasmático4b y antiinflamatorio.4a Compuestos conteniendo el núcleo pirido[4,3-b]indolíco poseen actividad antitumoral,5a neuroléptica5b y como moduladores de receptores en las neuronas (Figura 2).5c Debido a la variedad de propiedades biológicas de este tipo de compuestos, se propone llevar a cabo rutas de síntesis para su obtención mediante la construcción del anillo de 5 miembros funcionalizado (aldehído o amina), su posterior reacción de condensación para obtener bases de Schiff (heteroazadienos) y una cicloadición de Diels-Alder como etapa final.

6

NNH

N

NH

N

N

NH

N

pirazolo[4,3-c]piridinaimidazo[4,5-b]piridina pirido[4,3-b]indol

NNH

N

pirazolo[4,3-b]piridina

Figura 2. Piridinas fus ionadas a pi razol , imidazol e indol

2. Antecedentes

En esta sección se describen algunas generalidades de los compuestos que tomarán mayor relevancia para el estudio de este trabajo, además de los métodos de síntesis más conocidos para su preparación. En particular se describen generalidades del indol, pirazol e imidazol, sobre aldehídos y aminas derivadas de dichas estructuras, y sobre reacciones de Diels-Alder de uso general en la síntesis de compuestos heterocíclicos. 2.1. Pirazoles, Imidazoles e Indoles

Los compuestos heteroaromáticos de 5 eslabones que contienen nitrógeno reciben el nombre de azoles (Figura 3), el más sencillo de todos es el derivado pirrólico que junto a su benzo -deribado (indol) son sistemas π-excedentes, pero en el indol cambia la posición reactiva frente a electrófilos. El pirazol es un azol que contiene dos átomos de nitrógeno en posiciones 1,2 y se caracteriza por tener una basicidad muy baja al tener menos deslocalizada la carga positiva en su ácido conjugado (pKa = 2.52) debido a la posición 1,2 de los heteroátomos. Por otra parte, el imidazol también posee dos nitrógenos pero en posiciones 1,3, lo que cambia la distribución de sus electrones π al estar separados por un átomo de carbono, haciendo que la carga en este caso se encuentre mejor deslocalizada y pueda generar cationes y aniones simétricos, lo cual le confiere un carácter anfótero y básico moderado (pKa = 7.00 para su ácido conjugado).6

NNH

NH

N

NH

pirazol imidazol indol

Figura 3. Pi razol , imidazol e indol con sus respectivos derivados

2.2. Heteroaldehídos

Hay una amplia gama de aldehídos heterocíclicos de un valor agregado notable, entre los que se destacan los derivados de azoles y de azinas, de 5 y 6 miembros respectivamente. Cabe

destacar que la naturaleza electrónica del heterociclo (-excedente o -deficiente) influye notoriamente en la reactividad del grupo carbonilo, y es de esperar que los que contengan anillos -deficientes presenten mejor reactividad frente a nucleófilos. La posición en la que se encuentre el grupo funcional también incide en la reactividad, ya que los heterociclos tienen distribución electrónica variable que ocasionaría baja reactividad en determinada posición.

7

2.2.1. Formilpirazoles

Los 4-formilpirazoles 4 son heterociclos funcionalizados de utilidad para obtener sistemas condensados de mayor complejidad estructural, y se pueden obtener cuando derivados de hidrazona 3 se somenten a condiciones de Vilsmeier Haack. Las hidrazonas 3 se obtienen por medio de la condensación de arilhidrazinas 1 con acetofenonas 2, y su ciclación bajo dichas condiciones conlleva a la formación de 4 (Esquema 1).7

R1 NH

NH2

+CH3

O

R2

CH3COOH cat.

80 oC 1h CH3

N

R2

R1 NH

POCl3/DMF

70-80 oC 6hN

N

R2

R1

O

1 2 3 4

R1,R

2= Ph, 4-ClPh, 4-MeOPh, tienilo, furilo, etc,

Esquema 1. Formación del formi l pi razol a parti r de una meti l cetona y una hidrazona

Dada la presencia del grupo formilo en estos precursores, se han utilizado para la síntesis de chalconas heterocíclicas con actividad anticancerígena. Por ejemplo, la condensación entre el aldehído 5 y la cetona aromática 6 condujo a la formación del derivado 7 (Esquema 2).8a

N

N

Ph

O

R2

R1

+

CH3

O

O

Bn

O

CH3

CH3

EtOH/NaOH 20%

t.a.

NN

R2

R1

O

O

O

CH3CH3

Bn

Bn

5

6

7R1=H, Cl, NO2R2= H, Cl, MeO, F, NO2

Esquema 2. Condensación a ldól ica para la obtención de chalconas a parti r de formi l pi razoles

Otro ejemplo que aprovecha la funcionalidad de este heterociclo es la modificación del grupo formilo en 8 a un grupo tioamida, para la síntesis de una serie de compuestos con actividad antibacteriana.8b En este caso el derivado 8 es convirtiendo en el nitrilo 9 y finalmente mediante la adición de sulfuro de hidrógeno se forma la amida 10 (Esquema 3).

N N

OR

SO

ON CHR'

I2/NH3/THF

t.a

N N

NR

SO

ON CHR'

H2S/Et3N

piridina

N N

NH2R

SO

ON CHR'

S

89

10

R=H, Me, MeO, Cl, Br, F, 2-tienilo, NO2; R' = NMe2

Esquema 3. Obtención de tioamidas a parti r de formi l pi razoles

8

2.2.2. Formilindoles

Al igual que los formilpirazoles, los formilindoles 13 se forman bajo condiciones de Vilsmeier Haack, pero en este caso se parte desde el heterociclo libre 11, y por medio de una sustitución electrofílica aromática bajo dichas condiciones, se forma el correspondiente derivado 12, el cual se puede convertir en los derivados N-sustituidos 13 (Esquema 4).9

NH

POCl3/DMF

0- 30 oC 3h

NH

O

N

O

RR= Bn, SO2Ph, etc11 12

13

Esquema 4. Obtención de los 4 formi l indoles

Los formilindoles presentan múltiples usos de interés sintético. Por ejemplo, los derivados 14 se pueden encontrar como precursores de núcleos piridopirimidínicos 15 que actúan como inhibidores en la polimerasa del virus de la hepatitis C. Estos inhibidores 15 se obtienen por medio de la ciclocondensación del aldehído 14 con la aminopiridina 13 (Esquema 5).10a

N NH2

S

NH2

OO

Br

+N

R

O

N

SNH

N

OO

N

R

Br

DMA/NaHSO3

150 oC presión alta

R= alil, n-Pr, Bn, n-Bu, i-Am, i-Pr131514

Esquema 5. Formación de [1,2,4]tiadiazinas a parti r de formi l indoles

Estos precursores también pueden actuar como sistemas 1,3-bielectrofílicos enmascarados. Por ejemplo, se ha llevado a cabo la síntesis de análogos de purinas y otros heterociclos fusionados con actividad farmacológica. Aquí, los formilindoles 13 reaccionan con heteroaminas 16 para generar sistemas piridínicos fusionados 17 vía apertura del anillo indólico (Esquema 6)10b.

Het

NH2

+N

R

O

NH

NH

O

NH2

S N

N

NH2

N

N

CH3

NH2 N

NC

NH2

N

NH

O

O

CH3

NH2 NH

NH

O

ONH2

Het =R=H, Me, Ph

16 13 N

HetNHR

A,B o C

A= DMF/TMSCl

B=AcOH, reflujo

C=AlCl3, MeOH

17

Esquema 6. Formi l indoles uti l i zados como 1,3 bielectrófi los para la formación de piri dinas fus ionada s

2.3. Heteroaminas

Las aminas heterocíclicas han sido muy utilizadas para la síntesis de muchas estructuras condensadas, y del mismo modo que en los aldehídos, la naturaleza electrónica del heterociclo

9

influiría en la reactividad de la amina frente a electrófilos. En este caso, los anillos -excedentes (generalmente los de 5 miembros) mejoran la reactividad de estos precursores frente a reactivos de carácter electrofílico, y la posición en la que se encuentre el grupo amino es otro factor a tener en cuenta para su reactividad. 2.3.1. Aminopirazoles

Existen dos isómeros de aminopirazoles (3-amino y 4-amino), entre los que se destaca los 4-aminopirazoles como aminas de mayor carácter nucleofílico. Estas aminas se obtienen principalmente por la nitración de pirazol 18 y el nitroderivado obtenido 19 se puede sustituir sobre el nitrógeno formando 4-nitropirazoles-N-sustituidos 2011 y procediendo luego con la reducción de grupo nitro se forman 4-aminopirazoles 21, principalmente utilizados como nucleófilos para formar aminas secundarias,12 mientras que en el aspecto concerniente para formar estructuras fusionadas, las referencias son escasas (Esquema 7).13

NNH

NNH

N+

O-

O

HNO3/H2SO4

100 oC/5h NN

R

N+

O-

O

NN

R

NH2

18 19 2021

R= Bn, SO2Ph, etc

80 oC/5h

H2/MeOH/Pd-C

Esquema 7. Formación de 4-aminopirazoles

Un ejemplo de formación de sistemas fusionados está en el trabajo reportado por Manfredini y su grupo, donde por medio de la diazotización del aminopirazol nucleosídico 22, se forman los agentes antivirales furanosil-pirazolo[4,3-d][1,2,3]triazin-4-onas (Esquema 8).13

O

H

OH

H

OH

H

OHN

N

CH3 NH2

O

NH

R1NaNO2/CH3COOH

O

H

OH

H

OH

H

OHN

N

CH3

NH

N N

O

22R

1=t-Bu, ciclopropilo

23

Esquema 8. Formación de [1,2,3]triazinas a parti r de 4-aminopirazoles

Otra referencia interesante es el trabajo realizado por Curtin, donde este núcleo heterocíclico es parte de una librería de diaminopirimidinas 26 de potencial uso para el tratamiento del cáncer, que contienen un biciclo quiral en uno de los grupos amino de la pirimidina, y el otro grupo amino esta sustituido con un pirazol proveniente de 25 (Esquema 9)12a.

10

N

NNH

ONH2

Cl + NN

NH2

R

HCl/i-PrOH

80 oC

N

NNH

ONH2

NH

NN

R

24 25

R= Me, Et, Bn, CH2CH2OH, CH2COOH, 4-piperidilo

26

Esquema 9. Formación de pirazol i l diaminopiridinas

2.3.2. Aminoimidazoles Existen dos isómeros de aminoimidazoles (2-amino y 4-amino), donde también se destacan los que contienen el grupo amino en posición 4 como aminas de mayor carácter nucleofílico. Estos compuestos se sintetizan de manera análoga a los 4-aminopirazoles. La nitración de imidazol 27 conlleva a la formación de 4-nitroimidazol 28, que luego se puede sustituir sobre el nitrógeno por diferentes métodos,14 dando lugar a 4-nitroimidazoles-N-sustituidos 29, cuya reducción lleva a la formación de 4-aminoimidazoles 30, que al igual que su análogo pirazólico, se utilizan principalmente como reactivos de sustitución nucleofílica (Esquema 10).15

NH

N

NH

N

N+

O-

O

HNO3/H2SO4

100 oC/5h

N

N

R

N+

O-

O

N

N

R

NH2

27 2829R= Bn, SO2Ph, etc

H2/MeOH/Pd-C

80 oC/5h

30

Esquema 10. Formación de aminoimidazoles

Entre las propiedades de este tipo de compuestos está su reactividad como 1,3-binucleófilos,

según muestra en el trabajo que realizó Iaroshenko y su grupo, quienes obtuvieron una serie de

1H-imidazo[4,5-b]piridinas 33 partiendo de la amina 31 y el bielectrófilo 32 (Esquema 11).16a

N

N

R1

NH2

+

O

F3C O

R2

TsOH

MeOH/Reflujo

N

N

N R2

CF3R1

R1= Ph, Bn; R

2= tienilo, Me, CF

3

3132 33

Esquema 11. Formación de imidazo[4,5-b]pi ridinas a parti r de 4-aminoimidazoles

2.4 Reacción de Diels-Alder

Existen varios protocolos para la síntesis de compuestos heterocíclicos fusionados, y algunos de ellos incluyen a la reacción de Diels-Alder. El nombre de esta reacción se dio en honor a los científicos que la descubrieron en el año de 1928 (Otto Diels y Kurt Alder), descubrimiento que luego sería laureado con un premio Nobel en el año de 1950. La reacción de Diels -Alder ha sido de las más estudiadas en química, por su versatilidad en síntesis orgánica para la formación de

11

ciclos de 6 miembros de forma inter o intramolecular, además que posibilita un control relativo (a veces absoluto) de la estereoquímica y la regioquímica en las reacciones.17 La ventaja de la reacción es que se pueden manipular varios factores fundamentales (la naturaleza electrónica y quiral de los sustratos y el uso de catalizadores) para llevar a cabo de manera controlada la reacción y así poder obtener el producto requerido y en algunos casos con estereocontrol. El uso de dienos quirales para controlar la estereoquímica de esta reacci ón pericíclica no ha sido muy frecuente, dada la disposición limitada de los dienos quirales, además del problema en su obtención. Sin embargo, se destacan algunos ejemplos donde se utilizan de manera exitosa, tal es el caso del uso de derivados piranílicos 34 como dienos quirales para la síntesis de lactonas 36 con estructura análoga a la de compuestos naturales (Esquema 12).17b

OO

O

+ O

O

O

CH2Cl2, 12h, t.a.O

O

O

O

O

O

H

34 3536

Esquema 12. Reacción de Diels -Alder uti l i zando un vini lpi rano como dieno quira l

Además, es posible el control regio- y estéreo-químico del proceso, mediante el uso de ácidos de Lewis como catalizadores, como es el caso de esta reacción con azadienos obtenidos de la reacción ente 4-formilpirazoles 37 con anilinas 38, los cuales sufren cicloadición intramolecular para generar los aductos 39 y 4o. En este caso se utilizó cloruro de indio (III) como ácido de Lewis para mejorar la síntesis, favoreciéndose la formación del compuesto 39.

NN

O

S

CH3CH3

R1

+

R2

NH2

20% mol InCl3 / CH3CN

t.a.

NH

S

N

N

Ph

Ph

H

H

R

NH

S

N

N

Ph

Ph

H

H

R

+

R1= Me, Ph ; R2= NO2, MeO, Cl37

38

39

40

Esquema 13. Reacción de Diels -Alder estereoselectiva con InCl 3

También es posible ejercer control sobre la estereoselectividad, utilizando dienófilos quirales, como se puede ver en el trabajo descrito por Waldmann,17g donde a partir de iminas 41 derivadas de aminoácidos enantioméricamente puras y el dieno de Brassard 42, se puede lograr un cicloaducto 43 con buen exceso diastereomérico (Esquema 14).

12

O

N

CH3 CH3

Ot-Bu

+

CH2

O

OTMS

CH3

OCH3

41 42

N

O

CH3

CH3

Ot-Bu

Ph OEtAlCl2 (1,4) eq.

CH2Cl2

-78 oC

1-1,5 h, 95% e.d43

Esquema 14. Reacción de Diels -Alder diasteroselectiva partiendo de d ienófi los quira les

3. Objetivos

3.1 General

Sintetizar heteroaminas y heteroaldehídos de 5 miembros, preparar aminas y aldehídos

quirales y estudiar su reacción para sintetizar bases de Schiff (azadienos) enantioméricamente

puras y de potencial uso en reacciones aza-Diels-Alder.

3.2 Específicos

Sintetizar 4-aminopirazoles y 4-aminoimidazoles N-sustituidos.

Sintetizar 4-formilpirazoles 1,3-disustituidos y 3-formilindoles N-sustituidos.

Sintetizar aldehídos y aminas quirales derivadas de manitol y α-aminoácidos respectivamente.

Estudiar la reacción entre 4-aminopirazoles o 4-aminoimidazoles con R-4-formil-1,3-dioxolanos

con el fin de obtener correspondientes bases de Schiff (azadienos).

Estudiar la reacción entre 4-formilpirazoles o 3-formilindoles con S-2-alquil-2-aminoglicinato de

metilo para formar N-hetariliminas (azadienos).

Estudiar la reactividad de los azadienos en reacciones de ciloadición para formar estructuras

heterocíclicas complejas, que podrían reflejar el efecto biológico de los reactivos de partida.

Caracterizar los compuestos obtenidos en este estudio utilizando métodos espectroscópicos

(RMN, FT-IR) y espectrometría de masas.

13

4. Planteamiento del problema

Dada la importancia de los heterocíclos para formar sustancias bioactivas, y en particular para sintetizar sistemas condensados con estereocontrol, se pretende estudiar la construcción de azinas fusionadas a otros heterociclos (A’ o B’) utilizando como reactivos de partida aldehídos A o aminas B heterocíclicas, además de sus análogos enantioméricamente puros y provenientes de α-aminoácidos y D-manitol. La reacción de los heterociclos A y B con las aminas 44 y aldehídos 45 respectivamente conllevaría a la formación de las bases de Schiff 46 y 47, de las cuales hay pocos reportes en la literatura, por lo que sería novedosa su utilización como precursores en reacciones Diels-Alder, posibilitando la formación estereocontrolada de azinas condensadas a los heterociclos de partida (Esquema 15).

O

R

NH2

OCH3

Condensación N

Het

R

O

O

CH3

A46

OHet

4 13

NHet

O

O

R'

R'

Condensación B

44

R'

R'O

OO

R' = CH 3, -(CH 2)5-

NH2

Het45

47

Het

O

= A N

N

Ar

Ph

O

N

O

R' '

R'' = CH 2Ph, SO 2Ph21 30

Het

NH2

=

B

N

N

R ''

NH2

N

N

R ''

NH2

R = CH2CH(CH

3)2, CH

2C

6H

5, CH

2OH

Ar = C6H

5, 4-ClC

6H

4, 4-O2NC

6H

4, 4-CH

3OC

6H

4

*

Het N

R''

R''

R

O

O

CH3

R''

R''

*

R''

R''

Het

N

R''

R''

O

O

R'

R'

** *

A'

B'

*

*

Esquema 15. Descripción genera l de la s íntes is propuesta

Las dos rutas propuestas para formar los heteroazadienos 46 y 47 son convenientes, debido a

las mayores posibilidades de estudio que ofrece el tener el cruce de funcionalidades en las

estructuras estudiadas: heteroaldehído A-alquilamina 44 vs heteroamina B alquilaldehído 45.

5. Análisis de resultados

A continuación se mostrarán los resultados obtenidos en la realización de este trabajo,

mostrando las rutas de síntesis de los precursores obtenidos (heteroaldehídos, heteroaminas,

R-4-formil-1,3-dioxolanos y S-2-alquil-2-aminoglicinato), así como los intentos realizados para

la formación de iminas, principalmente las que se producen por medio de la reacción entre

derivados de α-aminoácidos con heteroaldehídos. Cabe destacar que el estudio llevado a cabo

fue bastante dispendioso y de alto nivel sintético para la consecución de precursores, por lo

que no fue posible hacer suficientes ensayos y estudiar apropiadamente la síntesis planteada.

14

5.1. Síntesis de precursores

5.1.1. Síntesis de formilpirazoles y formilindoles

Según los antecedentes mencionados, los formilpirazoles y formilindoles se obtienen mediante un procedimiento que involucra dos pasos. En el caso de los pirazoles se parte de fenilhidracina 48 y acetofenonas 49 para formar la correspondiente fenilhidrazona 50, que posteriormente se somete a condiciones de Vilsmeier Haack para obtener 1-fenil-3-aiaril-4-formil-pirazoles 4a-d. Durante la reacción se realizó una variante en las condiciones (uso de NaHCO3 en la hidrólisis) que permitió mejorar los rendimientos frente a los reportados en la literatura (Tabla 1).18 Para la obtención de 3-formilindol-N-sustituidos 13, el indol 11 se somete a condiciones de Vilsmeier-Haack para formar 3-formilindol 12, que luego se hace reaccionar con bromuro de bencilo o cloruro de bencensulfonilo para dar los derivados 13 (Esquema 15).19

Ph

NHNH2

+O CH3

Ar EtOH

reflujo 1h PhNH

N Ar

CH3

NN

Ar O

Ph48 49 a-d 50 a-d

4 a-d

POCl3/DMF

60-70 oC / 6h

NH

NH

O

N

O

R

NaH/BnBr o PhSO2Cl

THF o MeCN

R= Bn, PhSO2

DMF/POCl3

0-30 oC

11 12 13 a,b

Ar = C6H5, 4-ClC6H4, 4-O2NC6H4, 4-CH3OC6H4

Esquema 16. Síntes is de 4-formi l pi razoles y 3-formi l indoles

Tabla1. 4-Formi lpi razoles y 3-formi l indoles s intetizados , su rendimiento y temperatura de fus ión

Producto T de fusión °C Rendimiento reportado Rendimiento obtenido

4a 143-145 95% 99% 4b 142-143 90% 95% 4c 165-168 81% 92% 4d 136-137 92% 94% 13a 113-114 95% 95% 13b 155-157 97% 94%

La síntesis de aldehídos 4a-d y 13a,b se determinó por análisis de 1H RMN y de espectrometría de masas, usando un equipo de 90 MHz y la técnica de impacto electrónico respectivamente . Por ejemplo, en el espectro 1H RMN (Figura 4) del 4-formilpirazol 4d (Ar = 4-CH3OC6H4) se observan las siguientes señales: un singlete a 10.00 ppm que integra para un protón y que corresponde al grupo formilo, otro singlete a 8.47 ppm con la misma integración perteneciente al protón en posición 5 del anillo pirazólico, entre 7.72 y 7.84 ppm aparece un multiplete correspondiente a las señales (Ho y Hm) del grupo fenilo, entre 6.94 y 7.42 ppm aparece un doble doblete integrando para 5 protones y que se asignan para el grupo arilo en posición 3, considerando que el doblete a campo más bajo integra para 3 protones por la presencia en esa

15

región del protón Hp de grupo fenilo. Por último, a 3.83 ppm aparece el singlete que corresponde al grupo metoxilo del sustituyente arilo.

10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0

ppm

3.332.183.103.680.950.99

CHOCH-Pirazol

H-Ar

H-Ar

OCH3

TMS

0.0

0

3.8

3

6.9

47.0

4

7.3

3

7.3

97.4

17.4

77.5

47.7

17.7

4

7.8

4

8.4

7

10.0

0

Figura 4. Espectro de RMN de compuesto 4d (90 MHz, CDCl 3)

En lo que respecta a los formilindoles, se tomó como referencia el 1H RMN (Figura 5) del 3-formil-1-bencilindol 13a, y se tienen las siguientes señales: a 10.04 ppm aparece el singlete del grupo formilo, a 8.40 ppm un multiplete que pertenece al protón en posición 5 del indol, a 7.72 ppm el singlete del protón en posición 2 del indol, entre 7.20 y 7.38 ppm aparece un multiplete donde se encuentran solapadas las señales del grupo fenilo, así como el resto de señales del indol (H4, H6 y H7) y finalmente a 5.32 ppm aparece el singlete metilénico del grupo bencilo.

11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0

ppm

2.008.141.181.090.96

CHO

H5

H2

CH2

TMS

0.00

5.37

7.237.

267.

357.39

7.74

8.358.41

8.46

10.0

3

Figura 5. Espectro de RMN de 13a (90 MHz, CDCl 3)

5.1.2 Síntesis de 4-aminopirazoles y 4-aminoimidazoles

Acorde con las referencias consultadas para obtener las aminas derivadas del pirazol 18,20 se hace una nitración de 18 con una mezcla ácidos nítrico/sulfúrico obteniéndose 3-nitropirazol 19, que luego se sustituye sobre el nitrógeno para formar los derivados 20a y 20b utilizando bromuro de bencilo y cloruro de bencensulfonilo respectivamente, destacando que para obtener 20b se descubrió otra metodología aparte de la única reportada en la literatura.20f

Finalmente, se hace la reducción del grupo nitro con hidrato de hidracina y utilizando paladio como catalizador (10% Pd/C) esperando que se formen las aminas 21a y 21b (Esquema 17).20g

16

NNH

NNH

NO2

HNO3/H2SO4

DMF/12h

NN

NO218

19

20a

NN

NH2

21a

N2H4-H2O/PdC

MeOH/5h/ 80oC

NN

S OO

NO2

N2H4-H2O/PdC

MeOH/5h/ 80oC

NN

S OO

NH2

20 b21 b

24h

PhSO 2Cl/Et3N NaH/BnBr

100 oC

Esquema 17. Ruta de s íntes is de 4-aminopirazoles -N-susti tuidos 21 Para los derivados 4-aminoimidazólicos 30 se repite la ruta descrita para la aminas 21, por lo que partiendo de imidazol 27 se obtiene en la primera etapa 4-nitroimidazol 28. En este caso, la bencilación se lleva a cabo mediante catálisis por transferencia de fase utilizando bromuro de tetrabutilamonio y obteniéndose el producto N-sustituido 29a, mientras que la bencen-sulfonilación se realiza según el procedimiento encontrado en la literatura (Esquema 18).20f

27

28

29 a30 a29 b30 b

N

NH

N

NH

NO2

HNO3/H2SO4

N

N

NO2

N

N

NH2

N2H4-H2O/PdC

MeOH/5h/ 80oC

N

N

S OO

NO2

N2H4-H2O/PdC

MeOH/5h/ 80oC

N

N

S OO

NH2

24h

PhSO 2Cl/Et3NKOH/BnBr

PhH/H2O/5h

Bu4NBr/60°C

100 oC

Esquema 18. Ruta de s íntes is de 4-aminoimidazoles -N-susti tuidos 30

Todas las reducciones de los precursores nitrados se hicieron con el método que se trabaja corrientemente en GICOBIORG, obteniéndose las aminas benciladas 21a y 30a, cuya síntesis se pudo confirmar por análisis de 1H RMN y de espectrometría de masas. Por ejemplo, en el espectro 1H RMN (Figura 6) del 4-aminopirazol 21a se observan las siguientes señales: entre 7.65 y 8.00 ppm aparece un multiplete correspondiente a los cinco protones del grupo fenilo y los dos protones del anillo pirazólico (H3 y H5), aunque a 7.65 ppm se alcanza a diferenciar el singlete correspondiente al H3 pirazólico, evidenciándose la reducción del grupo nitro debido a que en el precursor la señal aparece a campo más bajo (8.10 ppm, ver sección experimental); a 5.87 ppm sale la señal metilénica del grupo bencilo y a 3.83 ppm la señal del grupo amino.

Tabla1. Productos de la síntes is de 4-minopirazol y 4-aminoimidazol , rendimiento y temperatura de fus ión

Producto T de fusión °C Rendimiento reportado

20a 53-55 70% 20b 114-116 65% 29a 67-69 65% 29b 158-160 60% 21a 75-77 98% 30a líquido 95%

17

12 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 -1

ppm

2.032.627.00

CH2

DCM

NH2

TMS

0.0

0

3.8

3

5.3

0

5.8

7

7.6

57.8

87.9

88.0

0

Figura 6. Espectro RMN de 21a (90 MHz, CDCl 3)

En la reducción de los derivados bencensulfonilados 20b y 29b se obtuvo un sólido de color blanco que en su momento no se caracterizó, sino que se decidió sintetizar directamente las iminas (Esquema 19), intentando primero con benzaldehídos para ir encontrando condiciones óptimas de reacción y luego probar la formación de las iminas planteadas al inicialmente.

Ar ON

N

S OO

NH2

Ar = C6H

5 (311m/z),

4-ClC6H

4 (345/347 m/z)

DCM/MgSO4

24h

30b

51 a,b

N

N

S OO

NO2

29b

N2H4-H2O/Pd-C

MeOH/80 oC/5h

N

N

SO O

N

Ar

Esquema 19. Reacción para la formación de iminas uti l i zando 3-amina imidazol y a ldehídos aromáticos

De este modo y después de purificar por cromatografía de columna en sílica gel utilizando

diclorometano como eluente, se obtuvo un nuevo sólido blanco al que se le hizo el respectivo

análisis espectral, encontrándose resultados que no correspondían con lo esperado (espectro 1H RMN con solo señales arílicas y de masas sin los picos esperados, Figura 7) y que no dejaban

inferir sobre lo que estaba sucediendo, por lo que se decidió poner a crecer cristales desde la

mezcla preparada para RMN (en DMSO-d6) y afortunadamente en un mes aparecieron los

primeros monocristales apropiados para el análisis de difracción de rayos X (ver Figura 8).

Los resultados de difracción de rayos X de monocristal ayudaron a concluir contundentemente

que en la etapa de reducción no se formó el 3-aminoazol esperado, sino el producto de la

sustitución nucleofílca sobre el grupo sulfonilo por parte de la hidracina nucleofílica usada

inicialmente como agente reductor (formación de sulfonilhidrazida 30’), reacción que es muy

probable que se de por el fácil desplazamiento del excelente grupo saliente que sería el anillo

azólico (pirazol o imidazol), por lo que en la etapa de condensación con el aldehído se obtuvo la

correspondiente N-arilidensulfonilhidrazida 51’ (Esquema 20).

18

Ar O

NHNH2

S OO

Ar = C6H

5, 4-ClC

6H

4

DCM/MgSO4

24h

30'

51'

N

N

S OO

NO2

29b

N2H4-H2O/Pd-C

MeOH/80 oC/5hSO O

NHN Ar

NH

N

NO2

-

Esquema 20. Reacción observada para la formación de 51’

m/z

m/z

Figura 7. Espectros de masas (IE) de los productos de la reacción dada para la formación de 51’a y 51’b

Figura 8. Dibujo ORTEP del compuesto 51’b (Ar = 4-ClC6H4)

25.0 50.0 75.0 100.0 125.0 150.0 175.0 200.0 225.0 250.00.0

25.0

50.0

75.0

100.0

%9

0

119

65

77

51

39

260

142

97

125

170

152

30

195

181

50.0 75.0 100.0 125.0 150.0 175.0 200.0 225.0 250.0 275.0 300.00.0

25.0

50.0

75.0

100.0

%

89

124

77

51

118

63

152

99

294

142

165

229

178

NNH

S

O

O

C13H12N2O2S, PF = 260.31

S

O

ONH

N

Cl

C13H11ClN2O2S, PF = 294.76

19

5.1.3 Esterificación de aminoácidos

O

R

NH2

OH

MeOH/SOCl2

Toda la noche

O

R

NH2

OCH3

ClHR= Bn, i-Pr52 a-b53 a-b

Esquema 21. Meti lación de feni la lanina 52a y va l ina 52b

Siguiendo el procedimiento descrito en la literatura, se mezcla el aminoácido 52 con metanol y a la suspensión formada se le agrega SOCl2 en exceso, dejándolo agitar toda la noche la mezcla y luego se rotaevapora a sequedad el metanol y se obtiene un sólido blanco (Clorhidrato 53).21

5.1.4 Síntesis de R-4-formil-1,3-dioxolanos

OH

OH

OH

OHOH

OH

OH

OH

O

O

O

O R

R

R

REt

2O/NaIO

4/Bu

4NBr

R

RO

O

ORR

O

CH(OCH3)3/BF

3Et

2O

24h54

55

45

R=Me, (CH2)5 ciclo

3h56

Esquema 22. Reacción para obtener R-4-formi l -1,3-dioxolanos 45 a parti r de manitol 54

Utilizando D-Manitol 54 y cetonas 55 (acetona o ciclohexanona) se sintetiza el cetal 56 y luego por medio de ruptura oxidativa con periodito de sodio y haciendo catálisis de transferencia de fase con una sal de amonio, se obtiene el aldehído quiral 45 (Esquema 22).22 5.2 Estudio de la síntesis de los azadienos

5.2.1. Reacción para la formación de iminas con L-aminoésteres y heteroaldehídos

Para la formación de las iminas, en un primer intento, se hizo reaccionar el clorhidrato del éster

metílico de la fenilalanina 53a con 4-formilpirazol 4b (Esquema 23), variando por una parte el

disolvente, y por otro lado la base de neutralización (ver Tabla 2).

NN

N

Cl

O

O

CH3

NN

O

Cl

+O

NH3

+

OCH3

Cl-

4b53a

57a

Esquema 23. Reacción para formación de la imina 57a

20

Haciendo seguimiento por cromatografía de placa delgada al grupo de reacciones expuesto en la tabla 2, no se observó cambio aparente desde 3 a 10 horas de reacción, incluso dejando hasta el día siguiente el reflujo, los resultados seguían siendo los mismos.

Tabla2. Primeros experimentos para la reacción de formación de iminas

Montaje Disolvente Reflujo Desecante Base

1 THF Si MgSO4 Et3N 2 Tolueno Si MgSO4 Et3N 3 Metanol Si MgSO4 Et3N 4 THF Si MgSO4 NaHCO3 5 Tolueno Si MgSO4 NaHCO3 6 Metanol SI MgSO4 NaHCO3

Otros intentos para la formación de la imina 56a se muestran en la tabla 3 (casi todos a temperatura ambiente), encontrándose siempre en las reacciones hechas con etanol o metanol que principalmente se generaba el acetal del 4-formilpirazol en lugar del producto esperado, por lo que se descartó el uso de estos disolventes. Para las reacciones 1 y 2 no se ve formación de producto después de un día, pero al cabo de 2 días ya se observa un producto nuevo, aunque por CCD se notó que había aldehído sin reaccionar, por lo que se decidió poner más clorohidrato de la amina y dejar la reacción durante dos días más a ver si se completaba, pero no se observaron cambios apreciables. Con tolueno no se observó formación de producto.

Tabla 3. Segunda variante para la s íntes is de la imina 56a

Montaje Desecante Base Disolvente Tiempo

1 MgSO4 NaHCO3 DCM 54h 2 MgSO4 No DCM 54h 3 MgSO4 NaHCO3 EtOH MW, 50°C/20W/5min 4 MgSO4 No DCM MW, 50°C/20W/5min 5 MgSO4 NaHCO3 EtOH 12h 6 MgSO4 No EtOH 12h 7 MgSO4 NaHCO3 EtOH 12h 8 MgSO4 No EtOH 12h 9 No No MeOH 2h 10 No Trietilamina MeOH 2h 11 MgSO4 No Tolueno Toda la noche

Como ya se observaba producto de los montajes 1 y 2, se intentó hacer más reacciones utilizando diferentes 4-formilpirazoles (Ar = 4-ClPh, 4-O2NPh y 4-CH3OPh).

Tabla 4. Variante de la reacción cambiando base y agente desecante

Montaje Disolvente Base Desecante 1 DCM NaHCO3 Trimetilortoformiato 2 DCM NaHCO3 Anhídrido acético 3 DCM NaHCO3 Anhídrido acético 4 DCM Et3N MgSO4 5 DCM Et3N MgSO4

Al hacer seguimiento durante 3 días por CCD se observó que la neutralización in situ da resultado, pero no se completa la reacción, por lo que se decidió hacer cromatografía de

21

columna a las mezclas de las reacciones 4 y 5, ya que en la primera se formaba acetal o en las otras dos el agente secante reaccionaba con la base. Cuando se intentó separar las mezclas se hidrolizaron regenerándo los reactivos iniciales, por lo que solo se aisló el aldehído de partida. En el último ensayo se hicieron reacciones utilizando sulfato de magnesio, trietilamina, exceso

del aminoéster y DCM como disolvente, con el fin de desplazar el equilibrio hacia la formación

de la imina, y la reacción se hizo variando los aldehídos y el aminoéster (Tabla 5).

Het

O

+

O

NH3

+

O

CH3

R

Het

N O

O CH3R

Het =

R= Bn, i-Pr

NN

O

R1

N

O

R2

R1= Cl, NO

2, MeO R

2= Bn, PhSO

2

4 b-d

53 a,b

Cl-

Et3N/MgSO4

24h

13 a,b

57 a-e R1= Cl, NO

2, MeO ; R

2= Bn, PhSO

2

; R=Bn

58 a-e R1=Cl, NO

2, MeO ; R

2= Bn, PhSO

2

; R=i-Pr

Esquema24. Reacción para la formación de iminas , variando el a ldehído heterocícl ico y la amin a quira l

Tabla 5. Condiciones de reacción para la obtención de iminas con relación 1:2 a ldehído:amina

Montaje Aldehído Amina 1 Cl-Pirazol-CHO Phe-Me 2 MeO-Pirazol-CHO Phe-Me 3 NO2-Pirazol-CHO Phe-Me 4 Bn-Indol-CHO Phe-Me 5 SO2Ph-Ind-CHO Phe-Me 6 Cl-Pirazol-CHO Val-Me 7 MeO-Pirazol-CHO Val-Me 8 NO2-Pirazol-CHO Val-Me 9 Bn-Indol-CHO Val-Me 10 SO2Ph-Ind-CHO Val-Me

Se le hizo seguimiento por casi 4 días a las reacciones, en donde en 6 de 10 reacciones se aprecia la formación de producto (montajes 1-3 y 6-8), mediante el seguimiento por CCD. Esto se debe a que el anillo indólico tiene mayor efecto π-excedente que el pirazol, lo cual afecta mayormente la reactividad del grupo formilo frente a nucleófilos, sin embargo el 4-formilpirazol no es suficientemente reactivo para completar la reacción, porque en el control realizado a las reacciones por CCD se ve que aún hay aldehído en todos los casos. Como con las condiciones de cromatografía de columna hechas en el laboratorio se hidroli za el producto posiblemente por el carácter ácido de la sílica gel (ver Figura 9 para relacionar), se intentó hacer HPLC-Masas con el fin de evitar este hecho y poder detectar, al menos por masas, que si se formaba el producto esperado. A continuación se describen los resultados del

22

respectivo análisis cuando las mezclas obtenidas de las reacciones se estudiaron por espectrometría de masas exacta, gracias al equipo HPLC-QTOF del Departamento de Química.

Figura 9. Dibujo de las placas cromatográficas de las mezclas durante la reacción de las iminas

Respecto de la CCD, por el método de HPLC se espera una mejor separación, ya que en este caso, al utilizar disolventes polares y en una fase reversa, no sólo se evita la hidrólisis del producto, sino que además hay mejor retención en la columna de cromatografía (una columna C18, por ejemplo) y se observaría en los cromatogramas resultantes picos resueltos y una separación en términos de tiempos de retención suficiente como para lograr dicha separación. 5.3 Análisis de cromatogramas y espectros de masas

Las mezclas fueron corridas en un equipo de HPLC Agilent Infinity 1260 acoplado a

espctrometría de masas-tiempo de vuelo (MS-QTOF) Agilent 6520 en una concentración de 100

ppm en acetonitrilo y en una columna C18.

Al reunir la información del HPLC-MS/QTOF sobre las mezclas obtenidas, se observó que en los

cromatogramas aparecen principalmente dos compuestos, apareciendo primero el pirazol con

el pico de mayor tamaño, seguido del producto. En cuanto a los espectros de masa, se puede

apreciar una pérdida de 60 en todos ellos, correspondiente al fragmento del carbometóxi

(COOMe) protonado y también una pérdida de 87 que posiblemente corresponde a la pérdida

adicional de ácido cianhídrico (Figura 10, Tabla 10).

Tabla 6. Va lores de masas ca lculados según la fórmula molecular y comparados con la detectada por el equipo

(QTOF-MS) as í como los va lores de probabi l idad según la dis tribución isotópica

α-Aminoácido R-pirazol FM imina Masa

calculada(M+H)

Masa encontrada

(M+H)

% Probabilidad

(Dist. Isot.)

Phe 4-Cl-Ph C26H22ClN3O2 444.147331 444.144197 98,8

Phe 4-MeO-Ph C27H25N3O3 440.19668 440.192810 99,57

Phe 4-NO2-Ph C26H22N4O4 455.171382 455.171189 98,93

Val 4-Cl-Ph C22H22ClN3O2 396.147331 396.147217 98,76

Val 4-MeO-Ph C23H22N3O3 392.19668 392.200500 98,58

Val 4-NO2-Ph C22H22N4O4 407.171382 407.169861 99,61

23

Figura 10.Cromatograma sobre la mezcla del montaje 8, Espectro de masas del Q-TOF

N

N

N

OO

CH3

CH3

CH3

O2N

m/z (M+H) = 407.16986

24

Al recopilar los datos de la masa calculada por el equipo teniendo en cuenta que los productos,

se encuentran protonados por la mezcla utilizada para eluir (ácido fórmico), así como las masas

obtenidas por el mismo en el análisis de cromatogramas. Se puede apreciar que la diferencia

entre los primeros y los segundos valores es a partir de la tercera cifra decimal, lo cual indica

que probablemente se obtuvieron los productos esperados, siendo además esto reforzado por

los valores de probabilidad sobre la fórmula para cada valor, que fueron calculados a partir de

la distribución isotópica presente en las muestras, siendo dichos valores superiores al 98%.

6. Conclusiones

Se obtuvieron precursores de utilidad (1,3-aril-4-formil-pirazoles, 3-formilindoles-N-

sustituidos, nitropirazoles-N-sustiruidos, nitroimidazoles-N-sustiruidos, y sus correspondientes

aminas como productos de reducción) para la obtención de hetroazadienos, compuestos que

se pudieron detectar mediante la separación de la mezcla reaccionante por HPLC acoplado a

espectrometría de masas de alta resolución. En este caso, gracias al cálculo de la distribución

isotópica, que arrojó como resultado una alta concordancia entre las masas encontradas,

respecto de las calculadas por el equipo para cada fórmula molecular.

Las N-Bencil-aminas azólicas se caracterizaron mejor, ya que no existían muchos datos

sobre ellas en la literatura y además se encontró un nuevo método para la síntesis del N-

bencensulfonil-4-nitro-pirazol. La hidracina para la reducción de los N-bencensulfonil-4-nitro-

azoles no mostró resultados satisfactorios, ya que no se pudo separar la amina

correspondiente, ni se permitió obtener la imina deseada, lo cual se demostró en la formación

de bencensulfonilhidracidas que no aportaron resultados relevantes al trabajo.

El método de síntesis con el que se lograron mejores resultados para la obtención de

los azadienos fue el de realizar la condensación neutralizando in situ la amina para condensarla

sobre el heteroaldehído utilizando sulfato de magnesio como desecante, de tal forma que el

equilibrio se desplazara hacia la formación de producto.

Entre las ventajas de este proceso de síntesis, está la relativa fácil obtención de los

heteroaldehídos y aminas quirales, del mismo modo que las heteroaminas, aunque sea más

tedioso el proceso de purificación, sin embargo se logró establecer un buen método para su

preparación.

Esta ruta de síntesis podría tener éxito si se logra obtener la amina libre para no

neutralizar su clorhidrato in situ en presencia del aldehído. Se sugiere utilizar hidrógeno en las

reducciones para que el nitroderivado no sufra transformaciones adicionales, al igual que

trabajar en condiciones lo más anhidras posibles, para que el equilibrio de las reacciones de

condensación se favorezca hacia la formación de la imina.

A partir de la cromatografía realizada sobre las mezclas obtenidas, se concluye que es

mejor la separación por fase reversa aún a nivel preparativo, para evitar la hidrólisis de los

azadienos que se intentaron obtener.

25

7. Procedimientos experimentales

7.1. Equipos y materiales

Los resctivos fueron obtenidos de fuentes comerciales y utilizados sin mayor purificación, Los

disolventes utilizados fueron de grado HPLC. Para el análisis de CCD, se utilizaron placas de

marca Macherey-Nagel Alugram Sil G/UV 245 junto con una lámpara UV Entela. Los puntos de

fusión fueron tomados en un fusiómetro de marca Digital Stuart SMP10 y no fueron corregidos.

Los espectros IR fueron tomados en un equipo Thermo Nicolet Nexus FT-IR. Los espectros de

masa se realizaron en un espectrómetro, Shimadzu GC/MS-QP2010S operando a 70 eV. Los

espectros de 1H RMN se tomaron en un Equipo marca Anasazi Eft de 90 MHz. Utilizando los

disolventes DMSO-d6 o cloroformo-d. La separación de mezclas y análisis por espectrometría de

masas de alta resolución se corrieron en un equipo HPLC Agilent Infinity 1260 utilizando una

columna C18 y acoplado a espectrometría de masas-tiempo de vuelo (MS-QTOF) Agilent 6520.

7.2. Síntesis de heteroaldehídos

7.2.1. Procedimiento general para sintetizar 4-formilpirazoles

En un recipiente se mezclan en proporción 1:1 fenil hidracina y la correspondiente acetofenona

en etanol y se deja a reflujo por una hora, tras lo cual se enfría el recipiente y se filtran los

cristales de la hidrazona, que se limpia con un poco de éter de petróleo o pentano, y una vez

seca, se pone en una solución formilante fría de POCl 3/DMF seca agregando aproximadamente

1.2-1.5 equivalentes de POCl3 respecto de la hidrazona y completando con DMF en exceso. Una

vez hecha la mezcla, se transfiere a un baño para calentar 60-70°C durante 5-6 horas, luego, se

pone la mezcla en agua con hielo, se agita y lentamente se le añade una solución saturada de

bicarbonato de sodio hasta que quede en exceso la base, lo cual se traduce en que ya ha

dejado de formar espuma. El precipitado resultante se filtra y se seca.

7.2.2. Procedimientos para sintetizar 3-formilindoles

7.2.2.1. 3-Formilindol

En un balón de de 50 mL se prepara una solución de POCl3/DMF (1:1, 10 mmol de cada uno), se

adicionan 10 mL más de DMF seca y agita la mezcla durante 40 min en un baño de hielo. Luego

se agrega una solución de indol en DMF (0.625 g indol/mL DMF) y se agita en frío por 45 min

más. Posteriormente se deja que continúe la reacción a temperatura ambiente por otros 45

min y luego se adiciona hielo y se pone la mezcla en agitación vigorosa adicionando

paulatinamente una solución 9.5 M de hidróxido de sodio y más hielo. Finalmente, la mezcla se

somete a ebullición por 15 min y se filtra el sólido después de dejar enfriar a t.a durante 20

min.

26

7.2.2.2. N-Bencil-3-formil-indol

Se disuelve el 3-formilindol (1mmol , 145mg) en acetonitrilo (20 mL) y se agregan 1,5 eq. de

hidruro de sodio, y se deja agitando por una hora, luego se agrega 1 eq. de bromuro de bencilo

agitando y se deja agitar por una hora más. Se evapora a sequedad el disolvente y el sólido se

lava con éter etílico.

7.2.2.3. N-Bencensulfonil-3-formil-indol

En 20 mL de THF se disuelve 3-formilindol (1mmol , 145mg) con hidruro de sodio 1.5 eq. por

una hora y luego se agrega 1 eq. de cloruro de bencensulfonilo, agitando por 1 hora. Se

evapora a sequedad el disolvente y el sólido se lava con éter etílico y heptano.

7.3. Procedimiento general para la síntesis de aminas del pirazol y del imidazol

7.3.1. Nitración de pirazol e imidazol

En una concentración 2M (5g en 35 mL) se disuelve el azol (pirazol o imidazol) en ácido

sulfúrico y se calienta a 70°C, seguido por la adición de ácido nítrico concentrado y frío (0°C) en

gotas. La mezcla se calienta a 100°C por 5 horas y luego se pone en hielo, neutralizando con

hidróxido de sodio y se extrae el nitroderivado con acetato de etilo, se lava con salmuera, se

seca y se concentra, obteniendo el producto nitrado. Con el imidazol se agrega la mezcla en 20

mL de agua-hielo y se agita fuertemente para neutralizar, generando la formación de un

precipitado, el cual se filtra y se seca (nitro derivado).

7.3.2. N-Bencil 4-nitropirazol

Para el 4-nitropirazol se prepara una solución 0.5M de NaH en dimetil formamida (DMF) seca

enfriada a 0°C durante 1 hora y luego se agrega 1 equivalente de bromuro de bencilo y se agita

por 12 horas para luego agregar agua y finalmente extraer con acetato de etilo el producto

sustituido. Se purifica el sólido obtenido por cromatografía de columna en sílica gel y utilizando

DCM como eluente.

7.3.3. N-Bencil-4-nitro imidazol

se hace una suspensión de 4-nitroimidazol (1mmol, 113 mg) en benceno, tras lo cual se le

añaden 1.2 equivalentes de bromuro de bencilo, 0.07 equivalentes de bromuro de

tetrabutilamonio y se agrega una solución al 15% de KOH calentando a 60°C por 5 horas, tras

lo cual, se separó la fase del benceno, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró hasta

dar un aceite que se solidificó luego de unos minutos, y finalmente se purifica mediante una

columna flash en sílica gel utilizando diclrometano-etanol (10:1) como eluente.

27

7.3.4. N-Bencensulfonil-4-nitropirazol

A partir de 4-nitropirazol (1mmol, 113 mg) se realiza una suspensión en diclorometano anhidro,

al que se le agregaron 2.5 equivalentes de PhSO2Cl y de trietilamina, dejando la mezcla en

agitación por 24 horas, para luego rotaevaporar el disolvente a sequedad y el sólido resultante

se lava con metanol, se filtra haciendo más lavados y se seca sobre sulfato de sodio anhídro.

7.3.5. N-Bencensulfonil-4-nitroimidazol

Se repite el procedimiento anterior pero se utiliza la mitad de equivalentes de cloruro de

bencensulfonilo y de trietilamina.

7.3.6. N-Bencil-4-amino-pirazol y N-Bencil-4-aminoimidazol

Una vez sustituido el pirazol (o imidazol), se procede a hacer la reducción con hidracina y

paladio sobre carbón activado al 10 % (Pd/C), a apartir de 0,5 mmol de compuesto (102 mg)

utilizando 1.5 equivalentes de hidracina y 10 % de Pd/C en masa, dejándolo a reflujo en

metanol por 4h para luego se rotaevaporar a sequedad. El residuo resultante se disuelve en

éter y se seca sobre sulfato de sodio anhidro y después se vuelve a rotaevaporar para formar la

amina deseada.

7.4. Esteres aminoácidos

En un recipiente se mezcla en metanol el aminoácido correspondiente para formar una

suspensión, a la cual se le agrega SOCl2 a 0°C lentamente, en proporción 1.5:1 respecto del

aminoácido. Luego, se deja la mezcla a temperatura ambiente y se deja agitando toda la noche.

Finalmente, se rotaevapora el metanol y se deja secando en alto vacío para sacar el exceso de

SOCl2 y se obtiene un sólido blanco.

7.5 Síntesis de R-4-formil-1,3-dioxolanos

Mezclar primero en proporción de 0.6 g de manitol por mL de cetona agregando luego como

agente secante trimetil ortoformiato en proporción de 1.55 mL por mL de ciclohexanona (o 2

mL por mL acetona) y finalmente, el etiletearato-trifluoruro de boro como ácido de Lewis en

cantidades catalíticas (0.08 mL por mL de ciclohexanona). Se tapa de inmediato con un septum

y se pone a atmósfera inerte, dejando en agitación por 1 día. Luego, se rotaevapora a sequedad

con máximo vacío (50-80°C) para eliminar trazas de la cetona y se lava luego con una solución

de bicarbonato de sodio y con diclorometano, lavando luego con pentano para solidificar el

producto resultante. Una vez seco el producto (el cetal), se disuelve en éter etílico (a una

concentración de 1g por cada 10 mL de éter), y en una solución acuosa utilizando un volumen

del 60% respecto al del éter se agregan peryodato de sodio(en proporción 0,75g por g de

producto) y bromuro de tetrabutil amonio (0,02g por g de producto) y se deja en agitación 3-4

28

horas y se hace una extracción con éter y la fase orgánica se seca con sulfato de sodio anhidro y

se rotaevapora a presión reducida, obteniendo un aceite (aldehído 60).

7.6 Datos físicos y espectroscópicos.

3-(4-Clorofenil)-N-Fenil-4-formil-pirazol

Sólido de color amarillo 95% Rend. Pf 137-138 °C; IR (KBr): 3124, 3064 (C-H), 1671 (C=O), 1599,

1522, 1226, 1092, 837, 685 cm-1. 1H RMN (CDCl3, 90 MHz): δ 10.07 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.83 (d,

J = 8.5 Hz, 2H), 7.58(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.34-7.52 (m, 5H). MS (IE): m/z(%): 282/284 (M+/M+2,

100/36), 253/255 (9/4), 247 (27), 218/220 (8/1.5), 123/125 (11/1.5), 104 (33), 77 (79).

N-Fenil-4-formil-3-(4-metoxifenil)-pirazol

Sólido amarillo claro 92% Rend. Pf 136-137 °C; IR (KBr): 3118, 2937 (C-H), 2738 (CH3), 1685

(C=O), 1600, 1524, 1343, 1206, 1108, 856, 711, 681 cm-1. 1H RMN (CDCl3, 90 MHz): δ 10.00 (s,

1H), 8.47 (s, 1H), 7.65-7.87 (m, 5H), 7.4 (d, J=7.1 Hz 2H), 7(d, J=8.6Hz 2H), 3,8 (s, 3H). MS (IE):

m/z(%): 278 (100), 263 (9), 247 (11), 235 (21), 207 (10), 104 (18), 77 (57).

N-Fenil-4-formil-3-(4-nitrofenil)-pirazol

Sólido amarillo oscuro 94% Rend. Pf 165-168 °C; IR (KBr): 3123, 2835 (C-H), 1672 (C=O), 1600,

1520, 1457, 1260, 1228, 838, 686 cm-1. 1H RMN (DMSO d6, 90 MHz): δ 9.98 (s, 1H), 9.46 (s,

1H), 7.84 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.79(d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.39-7.55 (m, 5H). MS (IE): m/z (%) 293

(100), 292 (52), 246 (26), 104 (19), 89 (15), 77 (64).

Clorhidrato del metil ester de L-fenilalanina

Sólido blanco Rend. Cuant. Pf 158-160 °C; IR (KBr): 2973, 2881 (C-H), 1735 (C=O), 1535, 1392,

1174, 1042, 743, 692 cm-1. 1H RMN (DMSO d6, 90 MHz): 7.31-7.42 (m, 5H) , 4.28 (t, 1H) , 3.83

(s, 3H), 3.18-3.27 (m, 2H), 2.1 (s, 3H). MS (IE): m/z (%) 178 (5, M+-HCl), 164 (13), 146 (11), 131

(15), 118 (19), 91 (100), 88 (20), 77 (15).

Clorhidrato del metil ester de la valina

Sólido blanco Rend. Cuant. Pf 171-172 °C; IR (KBr): 3398, 2971 (C-H), 1731 (C=O), 1624, 1522,

1216, 853 cm-1. 1H RMN (DMSO d6, 90 MHz): δ 3.88 (s, 3H), 2.45 (m, 1H), 1.15 (m, 6H). MS (IE):

m/z (%) 131 (4, M+-HCl), 88 (35), 72 (100), 55 (24).

N-Bencil-4-formilindol

Sólido amarillo pálido 90% Rend. Pf 113-114°C; IR (KBr): 3108, 3047, 2814 (C-H), 1660 (C=O),

1603, 1484, 1226, 1260, 1228, 838, 686 cm-1; 1H RMN (CDCl3, 90 MHz): δ 9.96 (s, 1H), 8.36 (m,

1H), 7.65 (s, 1H), 7.05-7.42 (m, 6H), 5.32 (s, 2H). MS (IE): m/z(%): 235 (34), 91 (100), 65 (16).

N-Bencensulfonil-4-formilindol

29

Sólido blanco 95% Rend. Pf 153-155°C; IR (KBr): 3129, 3066, 2844 (C-H), 1678 (C=O), 1542,

1445, 1376, 1176, 1123, 967, 741 cm-1; 1H RMN (CDCl3, 90 MHz): δ 10.15 (m, 1H), 7.94-8.32

(m, 5H), 7.32-7.61 (m, 5H), MS (IE): m/z(%): 285 (47), 141 (49), 116 (27), 89 (19), 77 (100).

N-Bencil-4-nitro-imidazol Sólido amarillo pálido 65% rend. Pf 67-69°C IR (KBr): 3101 (C-H), 1546, 1513, 1340, 1285, 1204, 1141, 987. 1H RMN (CDCl3, 90 MHz): δ 8.3 (s,1H), 8.05 (s, 1H), 7.86 (m, 5H), 5.6 (s, 2H). MS (IE): m/z(%):203 (11), 202 (30), 91 (100), 65 (24). N-Bencil-4-nitro-pirazol Sólido amarillo 70% rend.Pf 53-55°C IR (KBr): 3114, 1513, 1403, 1298, 1207, 1123, 1001, 882. 1H RMN (CDCl3, 90 MHz) δ 7.8 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.3-7.4 (m, 5H), 5.4 (s, 2H).MS (IE): m/z(%): 203 (19), 202 (35), 91 (100), 65 (24). N-Bencensulfonil-4-nitro-imidazol Sólido blanco, 60% rend. Pf 160-162°C IR (KBr): 3133 (C-H), 1545, 1509, 1392, 1182 (S=O), 1053, 994, 817, 732, 683, 1H RMN (CDCl3, 90 MHz) δ 8.02 (d,1H), 7.56 (d, 1H), 7.06-7.38 (m, 5H) MS (IE): m/z(%): 253 (6), 141 (55), 77 (100). N-Bencensulfonil-4-nitro-pirazol Sólido blanco, 65% rend. 114-116°C IR (KBr): 3145, 3085 (C-H), 1550, 1386, 1248, 1174 (S=O),

1061, 820, 730, 593. 1H RMN (CDCl3, 90 MHz) δ 8.02 (d,1H), 7.86 (d, 1H), 6.8-7.2 (m, 5H). MS

(IE): m/z(%): 253(6), 141(60), 77 (100).

N-Bencil-4-amino-pirazol

Aceite gris pálido 98% rend. 75-77°C IR (KBr): 3427, 3324, 3115, 2925, 1584, 1408, 1350, 1159,

1074, 988, 741. 1H RMN (CDCl3, 90 MHz) δ 7.88-8 (m, 6H), 7.65 (s, 1H), 5.86 (s, 2H), 3.82 (s, 2H).

MS (IE): m/z(%) 173 (46), 145 (15), 118 (8), 91 (100), 65 (22).

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