Preservación de la función beta tras el diagnóstico de la diabetes mellitus tipo 1

Raquel Guerrero Vázquez Sesión Clínica Unidad de Gestión Endocrinología y Nutrición

Sevilla, 21 de junio de 2012

- Fisiopatología de la diabetes mellitus tipo 1A.

- Función de la célula beta tras el inicio de la enfermedad:

1) ¿Cómo se determina?

2) ¿Por qué es importante el mantenimiento?

- Estudios de intervención de mantenimiento de la función beta residual.

- Presentación del proyecto de investigación.

Guión

Fuentes y estrategia de búsqueda

• Términos MESH: Type 1 diabetes, clinical remission (honeymoon phase), remission induction, beta cell function, C-peptide

• Metabuscadores Tripdatabase: selección de revisiones narrativas.

• Cochrane Library: no revisiones sistemáticas con los términos introducidos.

• Selección de estudios primarios en Pubmed y Pubmed Clinical Queries (límites: ensayo clínico, publicados en los últimos 10 años, población adulta, lenguaje inglés).

• Ensayos clínicos: www.clinicaltrials.gov

Fisiopatología diabetes mellitus tipo 1

Van Belle TL, el al. Type 1 diabetes: etiology, immunology and therapeutics strategies. Physiol Rev. 2011; 91:79-118.

Van Belle TL, el al. Type 1 diabetes: etiology, immunology and therapeutics strategies. Physiol Rev. 2011; 91:79-118.

Fuente: Rewers M, Gottlieb P. Immunotherapy for prevention and treatment of type 1 diabetes. Diabetes Care 2009; 32(10): 1769-82.

Objetivo: preservar función beta residual

- La valoración de la función de la célula beta es el end-point más apropiado en los estudios de intervención que tengan como objetivo la preservación de la célula beta.

- The Immunology of Diabetes Society sugiere recomendaciones específicas para la realización de test de estimulación de péptido C (MMT o glucagón pero ambos basal y a los 12 meses (??)).

- Necesarios estudios que comparen ambos test.

¿Cómo medir la función beta residual?

• La determinación de péptido C en respuesta a un estímulo proporciona la medida directa de la función de la célula beta (Greenbaum CJ, Guideline for intervention trial in subjects with newly diagnosed type 1 diabetes. Diabetes 2003; 52:

1059-1065).

• La preservación de la función de la célula beta, medida por péptido C estimulado, es una resultado apropiado en los ensayos de intervención en diabetes de inicio (FDA Guidance for industry: diabetes mellitus developing drugs

and therapeutic biologics for treatmet and prevention 2011).

Mixed-meal tolerance test versus glucagon stimulation test for assessment of beta-cell function in therapeutics trials in type 1 diabetes

Greenbaum CJ. Diabetes Care 2008; 31(10): 1966-71

¿Qué test es mejor?

Objetivo: comparar ambos test, sensibilidad, reproductibilidad y tolerancia

Greenbaum CJ. Diabetes Care 2008; 31(10): 1966-71

Greenbaum CJ. Diabetes Care 2008; 31(10): 1966-71

Valores de glucemia previos: 70-200 mg/dl Tiempos: ??

Medición de péptido C estimulado en ensayos clínicos de preservación

• Difícilmente se pueden extraer conclusiones.

• Tiempos muy variables.

• Utilizan indistintamente MMT o glucagón como estímulos.

• Datos TrialNET: la mayoría de los estudios evalúan los tiempos basal, 3 , 6 y/o 9 meses, 12 meses.

• El principal resultado a evaluar: AUC de péptido C estimulado en los tiempos 0, 30,60 y 90 minutos y 120 minutos.

¿Por qué se considera un end-point aceptable?

DCCT Research Group.

Effect of intensive therapy on residual beta cell function in patients with type 1 diabetes in the diabetes control and

complications trial. Ann Inter Med 1998; 7: 517-23

Objetivo: Comparar los efectos del tratamiento intensivo y convencional en la secreción residual de la célula beta en los participantes del DCCT.

Diseño: multicéntrico y aleatorizado.

Variables: péptido C estimulado anualmente en los respondedores. Incidencia de retinopatía y microalbuminuria anual, HbA1c trimestral, tasa de hipoglucemias trimestral.

Diseño

• 855/1441 diabetes entre 1 y 5 años de evolución

303 respondedores (péptido C estimulado 0.2 y 0.5 pmol/ml)

552 no respondedores (péptido C estimulado < 0.2 pmol/ml)

138 tratamiento intensivo

165 tratamiento convencional

Asignación aleatoria

274 tratamiento intensivo

278 tratamiento convencional

?

Ann Inter Med 1998; 7: 517-23

Conclusiones

• El tratamiento intensivo en la diabetes mellitus tipo 1 ayuda a mantener la secreción endógena de insulina y secundariamente se asocia a un mejor control glucémico y un menor riesgo de hipoglucemia y complicaciones crónicas.

¿?

• La preservación de la secreción insulínica parece mejorar el control glucémico, reducir la tasa de hipoglucemias severas y las complicaciones de la enfermedad (retinopatía).

Estudios de intervención en prevención terciaria

• Antígeno específicos/antígeno no-específicos

• Antígeno específicos: inducir la respuesta de las células T reguladoras (tolerancia activa) y eliminar la respuesta de las células T efectoras (tolerancia pasiva)

• Terapias combinadas

Tratamiento sustitutivo (formulaciones insulina) Paliativos (antiinflamatorios o inmunosupresores) Antígeno específicos

FASE 2

FASE 3

End-point primario

• Cambio en el péptido C estimulado (medido como área bajo la curva de un periodo de 2 horas tras un test de comida mixta) entre la visita basal y la visita de 15 meses.

End-points secundarios

• Niveles HbA1c

• Péptido C basal

• Incidencia de eventos hipoglucémicos totales

• Incidencia de eventos hipoglucémicos severos

• Cambios en el péptido C estimulado basal y 30,60,90 y 120 minutos durante el test de comida mixta

• Proporción de pacientes con un péptido C estimulado superior a 0.6 ng/ml

• Proporción de pacientes con una hemoglobina glicosilada inferior a 7%.

Criterios de inclusión: AntiGAD detectable Péptido C basal > 0.3 ng/ml Duración de la diabetes < 3 meses

Tratamiento y procedimiento

• 20 μg sub GAD-alum: 1,30,90 y 270 días

• 20 μg sub GAD-alum 1,30. Placebo: 90 y 270 días.

• Placebo: 1,30,90 y 270 días.

• Seguimiento médico: día 1 y meses: 1,3,9 y 15.

• Test de comida mixta: día 1 y meses: 3,9 y 15.

0.84 ng/ml

Resultados

Conclusiones El tratamiento con GAD-alum no reduce significativamente la pérdida de péptido C estimulado ni mejora los resultados clínicos a 15 meses

Objetivo: Evaluar los efectos del tratamiento en las necesidades diarias de insulina y la función de la célula beta.

Diseño: multicéntrico y aleatorizado.

Variables:necesidades de insulina y péptido C estimulado (test de glucagón) en los tiempos 6,12 y 18 meses.

Conclusiones El tratamiento con antiCD3 preserva la función beta al menos durante 18 meses en pacientes con diabetes mellitus de inicio.

Propuestas de terapias combinadas

Proyecto de investigación

EVALUACIÓN DE LA FASE DE REMISIÓN PARCIAL Y FUNCIÓN BETA RESIDUAL DE LA DIABETES

MELLITUS TIPO 1

Antecedentes y estado actual del tema

• ¿Qué conocemos sobre la evolución natural de la enfermedad?

• ¿Qué se sabe sobre el fenómeno de remisión parcial?¿Cómo se define?¿Qué lo predice?

• ¿Qué hay descrito sobre el mantenimiento de la función beta residual?

• ¿Qué impacto tiene la remisión parcial sobre el mantenimiento de la función beta residual?

• ¿Qué valor pronóstico tiene el mantenimiento de la función beta residual?

Justificación

• El conocimiento de la fase de remisión parcial de la enfermedad y de los factores modificadores y predictores de la función beta residual podría permitir establecer abordajes terapéuticos dirigidos a la preservación de ésta.

• No existen estudios en nuestro medio que evalúen el impacto del desarrollo de remisión parcial en el perfil glucémico, en el desarrollo de complicaciones agudas y el mantenimiento de la función beta residual a medio plazo.

Nuestros datos

• Objetivos:

o Estudiar el comportamiento de la enfermedad en los primeros 24 meses.

o Analizar la prevalencia del fenómeno de remisión parcial en función de diferentes criterios y sus características.

o Evaluar factores clínicos asociados a este fenómeno.

• Estudio observacional descriptivo transversal.

• Población de estudio: Dm 1 de inicio que debutaron entre enero 2007 y agosto 2008 (corte final diciembre de 2010).

Características de la población

N 60

Edad 26,88±11,05

Sexo (n) 31 hombres 29 mujeres

Forma de debut n(%) 45(75) clínica cardinal 11 (18.3) clínica cardinal+CAD 1 (1.6) coma hiperosmolar 3 (5) diagnóstico casual 1 (1.6) datos desconocidos

Péptido C basal al debut (media±SD) (expresado en ng/ml)

0.91±0.53

Pérdida de peso previa estimada(media±SD) 6.50±4.61

Antecedentes familiares de enfermedades autoinmunes n(%)

11(18.3) diabetes mellitus tipo 1 1(1.6) hipotiroidismo primario

Antecedentes personales de enfermedades autoinmunes n(%)

6 (10) enfermedad tiroidea autoinmune 1 (1.6) miastenia gravis

Evolución HbA1c

Tiempo Basal 1 mes 3 meses 6 meses 12 meses 24 meses

HbA1c (%) 12.32±1.85 9.23±1.59*

6.76±0.89*

6.58±1.40*

6.97±1.4*

7.42±1.69*

0 1 2 3 4 5 6 7

5

10

15

Hb

A1

c (

%)

Basal 1 mes 3 meses 6 meses 12 meses 24 meses

*p<0.05 respecto a HbA1c basal

Evolución requerimientos insulínicos (UI/kg)

0,3

0,35

0,4

0,45

0,5

0,55

0,6

Basal 1 mes 3 meses 6 meses 12 meses 24 meses

Req

uer

imie

nto

s in

sulin

ico

s (U

I/kg

)

Tiempo Basal 1 mes 3 meses 6 meses 12 meses 24 meses

Insulina (UI/kg)

0.55±0.21 0.49±0,19*

0.40±0.18*

0.40±0.29*

0.43±0.19*

0.55±0.28

*p<0.05 respecto a HbA1c basal

Hipótesis

1) El desarrollo de remisión parcial de la DM 1 se asocia con un mantenimiento prolongado de la función residual beta y es un factor pronóstico a medio y largo plazo que disminuye la tasa de hipoglucemias, la variabilidad glucémica y complicaciones crónicas de la enfermedad.

2) La prevalencia de remisión parcial de la enfermedad en población adulta es superior a la estimada en estudios previos y esto está en relación con un diagnóstico más precoz y un modelo de insulinización intensiva al diagnóstico.

Objetivos o General :

Analizar la prevalencia de la fase de remisión parcial en la DM 1 y su comportamiento clínico en la población adolescente y adulta.

o Específicos :

1) Identificar factores clínicos, metabólicos y bioquímicos asociados al desarrollo de remisión parcial.

2) Analizar el impacto de la fase de remisión parcial en el mantenimiento de la función beta residual, el grado de control metabólico, la variabilidad glucémica y la tasa de hipoglucemias a los 12 y 24 meses del inicio de la enfermedad.

3) Evaluar la sensibilidad y especificidad de diferentes criterios de remisión parcial de la enfermedad en relación al método de referencia (gold standard).

4) Determinar los patrones de secreción de péptido C estimulado y su historia natural en relación con el desarrollo de remisión parcial y el mantenimiento de la función beta residual.

Objetivos

Describir el comportamiento clínico de la fase de remisión parcial en la población adolescente y adulta DM1. ESTUDIO DESCRIPTIVO Evaluar factores clínicos y bioquímicos (…) asociados al desarrollo de remisión parcial. ESTUDIO TRANSVERSAL Analizar el impacto de la remisión parcial en el control metabólico, tasa de hipoglucemias, variabilidad glucémica y complicaciones (largo plazo).

ESTUDIO DE COHORTES PROSPECTIVO

Material y métodos

• Diseño

1) Estudio descriptivo→ transversal

2) Estudio de cohortes prospectivo

Población de referencia y ámbito de estudio

Tamaño muestral

Material y métodos

• Criterios de inclusión Diabetes mellitus tipo 1 diagnosticada según los criterios de la ADA.

Tiempo de evolución desde el diagnóstico de la enfermedad inferior a 1 semana.

Edad entre 15 y 65 años.

• Criterios de exclusión Déficit cognitivo o enfermedad mental que impida la comprensión

del objetivo del estudio.

Gestación.

Inicio del tratamiento insulínico fuera del área sanitaria del Hospital Universitario Virgen del Rocío transcurrido más de 7 días.

Inestabilidad metabólica o mal control.

Material y métodos Variables

Dependiente:

Área bajo la curva de péptido C estimulado tras el test estandarizado de comida mixta* (Greenbaum CJ, Diabetes 2003 ; Mortensen, Diabetes Care 2009; Palmer JP, Diabetes 2004).

Remisión parcial: pico máximo de péptido C superior a 300 pmol/l (Mortensen, Diabetes Care 2009).

Mantenimiento residual de la función beta: persistencia de valores de péptido C estimulado superiores a 200 pmol/l en la valoración inicial y al menos transcurrido un año (DCCT, Ann Intern Med, 1998; Greenbaum CJ, Diabetes 2003 ).

*Test estándar de comida mixta: preparación estándar nutricional que contiene 55% de hidratos de carbono, 24% proteínas y 21% grasas (6 ml por kilogramo de peso en un periodo no superior a 10 minutos) en los tiempos basal, 30 minutos, 60 minutos, 90 y 120 minutos

Conversión: 1 ng/ml aprox. 330 pmol/l

- Variables demográficas

- Variables clínicas:

• Peso expresado en kilogramos (kg)

• Talla expresada en metros (m)

• Índice de masa corporal expresado en kg/m2

• Hábitos tóxicos (consumo de alcohol, consumo de tabaco, consumo de drogas): SÍ/NO

• Clínica al debut (poliuria, polidipsia, pérdida de peso): SÍ/NO

• Cetoacidosis al debut: SÍ/N0. En caso afirmativo: parámetros gasométricos (ph, HCO3 y cetonuria)

• Tiempo estimado de síntomas antes del debut.

• Títulos de anticuerpos de autoinmunidad contrainsular al debut (anti-IA2, anti-GAD, anti-insulina, anti-ICA ).

• HbA1c expresada en % determinada mediante HPLC

Material y métodos Variables independientes

Material y métodos Variables independientes

• Requerimientos insulínicos expresados como unidades de insulina por kilo de peso (UI/kg) y requerimientos insulínicos totales (UI/24 horas)

• Pauta de tratamiento insulínico: tipo de insulina basal y tipo insulina preprandial

• Requerimientos insulínicos de insulina basal (UI/24 horas) e insulina prandial (UI/24 horas)

• Recuento de hipoglucemias severas mensuales (número de hipoglucemias severas mensuales)

• Otras patologías autoinmunes: SÍ/NO. En caso afirmativo especificar tipo

• Educación diabetológica recibida: SÍ/NO. En caso afirmativo especificar tipo: supervivencia/básica o avanzada

• Recuento de autocontroles de glucemia capilar realizados diariamente (número de autocontroles de glucemia capilar/día)

• Tratamientos farmacológicos adicionales: SI/NO. En caso positivo tipo (cualitativa)

• Monitorización ( tiempos y % del tiempo en hipo-normo e hiperglucemia, recuento absoluto de hipoglucemias, variabilidad glucémica (SD, MAGE)

Procedimiento y plan de trabajo

Variables clínicas

0 1 mes 3 meses

Variables clínicas

Variables clínicas Test de comida mixta

Monitorización continua de glucosa

6 meses

Variables clínicas Test de comida

mixta

9 meses 12 meses

Variables clínicas Variables clínicas Test de comida mixta

Monitorización continua de glucosa*

24 meses

Variables clínicas Test de comida mixta

Monitorización continua de glucosa*

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