Ethical Issues in Clinical Trials

Bong-Seog Kim, MD. PhD. Division of Hemato-oncology

Department of Internal Medicine VHS Medical Center

Korea Veterans Health Service

임상시험 관련 법령 구조

Why IRB?

From Where?

취약한 환경의 피험자 (vulnerable subject)

이해상충 (conflict of interest, COI)

치료적 오해 (therapeutic misconception)

Contents

The most scientific,

the most ethical.

Ethics is as determining

as science.

The most ethical,

the most scientific.

Dr. Whang’s Scandal

1983, 보사부 내부 문건으로 검토

1987, GCP 시행 보류

1992, 약사법 개정

- Principles of clinical trial

1994, 약사법 개정

- Procedures of clinical trial

1995, KGCP 법제화 (고시, guideline)

2001,국제기준 KGCP 개정

2011, 약사법, 약사법시행규칙 개정

KGCP

임상시험 관련 법령 구조

법 Law

법령 Enforcement

고시 Guideline

약사법 [2011.6.7] 의료기기법 [2011.4.7]

약사법(제34조, 제34조의2, 제76조의2) 의료기기법(제10조, 제37조)

약사법시행규칙 (제31조, 제32조, 제33조, 제34조)

[별표3의2]

의약품임상시험계획승인지침 의약품임상시험관리기준

의약품임상시험기본문서관리에관한규정 의약품등임상시험실시기관지정에

관한규정(약사법제34조의2)

의료기기법시행규칙 (제12조, 제13조)

[별표10]

의료기기임상시험계획승인지침 의료기기임상시험관리기준

의료기기임상시험실시기관지정에

관한규정(의료기기법제10조③)

※ 생명윤리 및 안전에 관한 법률 -인간배아·세포 · 유전자 등을 대상으로 하는 연구에 관하여 규정하고 있으며 보건복지가족부 소관 법률

Frances Oldham Kelsey

Kevadon®: 임산부 진정, 진통제

카나다, 20개 이상 유럽·아프리카 국가에서 승인

1960년, Richardson Merell 승인 심사 제출

→ Dr. Kelsey: 승인보류, 신경계 부작용에 대한 추가 정보

Thalidomide

On May 16, 1997,

president Bill Clinton

apologized in a White

House ceremony for the

Tuskegee Syphilis Study.

“I Apology for the Study Done in Tuskegee”

연구명: “Bad Blood(나쁜 피)”에 대한 무료 치료

피험자 · 시험장소: 매독을 가진 아프리카계 가난한 미국인,

Macon County, Alabama

피험자수: 399

연구기간: 1932 ~ 1972 (40년)

의뢰자: U.S. Public Health Service (공중위생국, 현 DHHS*)

연구유형: 관찰 (비치료) 연구

* DHHS: Department of Health and Human Services

Tuskegee Study

피험자 128명 사망

부인 40명 매독 감염

선천성 매독 17례

18억불 손해배상소송 – 1973년 7월

Study Results

The Criminals

진단 설명(-),

“Have a Bad Blood”

연구계획서(-)

서면동의서(-)

1946년 개발된 페니실린 처방(-)

거짓 정보 제공 척추 천자

특별한 치료

National Human Investigation Board (국가조사위원회)

Institutional Review Board (IRB, 임상시험심사위원회)

Belmont report (벨몬트 보고서)

Governmental Disposals

① Respect for Persons (자율)

② Beneficence (최선)

③ Justice (정의)

배경: 터스키기 연구

1979, Biomedical 및 Behavioral Research에서 인간 피험자를 보호

하기 위한 국가위원회

제목: “Ethical Principles and Guidelines for the Protection of Human

Subjects of Research”

동의서

위험/이익 평가

피험자 선정

Belmont Report

“임상시험심사위원회(Institutional Review Board, 이하 “심

사위원회”라 한다)”라 함은 계획서 또는 변경계획서, 피험자

로부터 서면동의를 얻기 위해 사용하는 방법이나 제공되는

정보를 검토하고 지속적으로 이를 확인함으로써 임상시험에

참여하는 피험자의 권리 · 안전 · 복지를 보호하기 위해 시험

기관 내에 독립적으로 설치한 상설위원회를 말한다.

IRB

연구피험자수(2001): 50,000명

진행 중 연구계획서(2001 6월): 약 2,500개

연구 및 교육 정부보조금(NIH,미국국립보건연구소)

1995~2000: $185→$305 million

“has always prided itself on excellence in care and excellence in research”

Johns Hopkins Medical Institution

– Dr. Edward D. Miller (Dean of the Johns Hopkins University School of Medicine)

Ellen Roche, 24/F

존스 홉킨스 천식·알레르기 센터 technician

NIH 지원 천식 연구에 참여한 건강한 지원자

2001년 6월 사망

천식연구: “Mechanisms of Deep Inspiration Induced Airway Relaxation”

목적: 천식의 병태생리학적 이해

Johns Hopkins Crisis

신경절 차단제

고혈압 치료제로 개발

1972년 효과 없음으로 시장에서 퇴출

화학공장으로부터 취득

Hexamethonium

동의서 Hexamothonium 1g 흡입

4/16 5/4 5/5 5/9 6/2

1st subject 호흡곤란, 기침

2nd subject

기침 입원 사망

Steinbrook R, NEJM, 2002

2001

Ellen Roche 사망일지

June 28, 2001 FDA- 사고접수

July 16 내부 사고대책위원회

July 16-18 OHRP*- 사고병원 조사

July 19 OHRP- 병원 연방지원연구 모두 중단

July 21 J.H.- 교정 계획서 제출

July 22 OHRP- 교정 계획서 수용, 연구 재개

August 8 외부 사고심의위원회 - 보고서

October 3 OHRP → J.H.

December 12 J.H. ← OHRP

Jan. 2002 IRB at J.H.- 약 2,600 임상시험 계획서 재-심의 완료

*OHRP: The Office for Human Research Protections

Review of Clinical Research

첫 피험자에서 발생한 증상 보고(-)

두 번째 피험자 약제 투여 연기(-)

과거 연구 자료를 자세하게 검토하지 않음

(문헌: Hexamethonium은 폐독성이 있다)

“부적절한” 동의설명서

부적절한 약제 취급

Principal Investigator

“a medication that has been used during surgery, as a part of

anesthesia; this is capable of stopping some nerves in your airways

from functioning for a short period.”

“may reduce your blood pressure and may make you feel dizzy

especially when you stand up”

⇒ 외부 조사자: “ 알려진 것보다 hexamethonium이 안전한

것으로 잘못 인지하도록 정보가 제공되었고, 마치 마취 중

사용하는 약제로 제시되어 있었다.”

Informed Consent

Steinbrook R, NEJM, 2002

Health Policy Report

Vulnerable volunteer

Who are vulnerable populations? (취약한 환경에 있는 피험자)

- 임상시험 참여와 연관된 이익에 대한 기대 또는 참여를 거부하는 경

우 조직 위계의 상급자로부터 받게 될 불이익을 우려하여 자발적인 참

여 결정에 영향을 받을 가능성이 있는 피험자 (예, 의과대학 ⋅ 약학대학 ⋅

치과대학 ⋅ 간호대학의 학생, 병원 ⋅ 연구소 근무자, 제약회사 직원, 군

인, 수감자)나, 불치병에 걸린 사람, 시행규칙에서 정한 집단시설에 수

용 중인 자, 실업자, 빈곤자, 응급상황에 처한 환자, 소수 인종, 부랑자,

난민, 미성년자, 자유의지에 의해 동의를 할 수 없는 피험자 (약사법

시행규칙 제32조 별표3의2 [KGCP] 제2조 더항)

Vulnerable Subjects

Coercion (강압)

Undue influence (부당압력)

Prisoner

Children vaccine study

Africa endemic encephalitis study

Vulnerability (취약성)

KGCP 제6조 가항 (심사위원회의 업무)

- 1) 피험자의 권리ㆍ안전ㆍ복지를 보호하고, 취약한 환경에

있는 피험자의 임상시험 참여 이유가 타당한지 검토하여야

한다.

. 1. 위험-이득 분석: 연구 절차, 모니터링 계획, 연구 탈락 규칙, 예상되

는 이득, 추가적인 선정/제외 기준

2. 동의와 동의절차: 동의 취득 시간, (잠재적) 피험자 인지력, 이해도,

법적대리인

3. 자료 모니터링 관점: 얼마나 자주, 얼마나 철저하게

IRB ⋅ PI

1999.9.17, The Institute of Human Gene Therapy (IHGT), U-Penn에

서 진행하던 유전자 치료 임상시험에 참여했던 피험자 Jesse

Gelsinger 사망 - 18세, 유전질환 Ornithine Transcarbamylase (OTC)

결핍증; 부분결핍으로 식이요법으로 조절

유전자치료 임상시험은 Adenovirus를 이용한 OTC 유전자 전달

FDA 실태조사 → IHGT에서 시행하는 모든 임상시험 중단

The Gelsinger Case

선정기준 위반

일부 전임상시험 결과 비공개

이상반응 미보고

승인 없이 변경된 연구계획서

피험자 동의 과정 문제

IRB 역할

재정적 이해상충 (연구자, 기관)

Violations

연구의뢰자(sponsor): IHGT 소장 Dr. Wilson이 회장으로 있

는 유전자 치료회사였고 이 연구의 공동연구자로 참여함.

U-Penn 또한 그 회사의 지분을 소유

Financial Interest

일차적 이해에 대해 전문적 판단을 내릴 때 이차적 이해에 의해 부당한 영향을 받을 수 있는 상황

개인적 이해 ↔ 전문가로서 책임감

Secondary interests (이차적 이해관계)

재정적 이해

직업적 성취 (승진)

특권

힘

Conflict of Interest (이해상충)

COI 관련 규정 없음

제3조 기본원칙

임상시험의 기본원칙

㈎ 임상시험은 헬싱키 선언에 근거한 윤리규정, 이 기준

(KGCP, 약사법 시행규칙 제32조 별표 3의2) 및 관계

법령에 따라 실시하여야 한다.

In KGCP

B. Basic Principles for All Medical Research

13. The researcher should also submit to the committee, for review, information regarding funding, sponsors, institutional affiliations, other potential COI and incentives for subjects.

22. In any research on human beings, each potential subject must be adequately informed of the aims, sources of funding, any possible COI, institutional affiliations of the researcher, the anticipated benefits and potential risks of the study and the discomfort it may entail.

27. Both authors and publishers have ethical obligations. Sources of funding, institutional affiliations and any possible COI should be declared in the publication.

Declaration of Helsinki

IRB 위원

이해관계 동의서

이해관계가 있는 안건의 토론 및 결정에 참여하지 않기

점검표

이해관계 점검표 작성 (책임연구자)

이해관계 점검표 검토 (IRB 위원)

경제적 이해관계 검토 및 후속조치 (행정간사)

경제적 이해관계 점검표 보관 (행정간사)

이해상충 평가 ⋅ 관리

책임연구자와 의뢰자 간의 경제적 이해관계가 연구에 부적절한 영향을 미칠 가능성이 있는지 검토

경제적 이해관계로 인해 피험자에게 위험을 초래할 가능성

경제적 이해관계로 인해 연구 결과의 객관성이나 결과 평가 및 발표를 왜곡할 가능성

의뢰자로부터 얻게 되는 수익이나 소유권의 양

의뢰자로부터 얻게 되는 경제적 이득이 연구자에게 중요한 인센

티브가 되는가?

경제적 이해상충 점검표 검토

조치 없음

공개 (disclosure): 심의 의뢰서, informed consent

연구제한

제거 / 연구불허

이해상충 조치

KGCP 제6조 가항(심사위원회의 업무)

3) 심사위원회는 시험책임자의 이력 및 그 밖의 경력을 근거

로 시험책임자가 해당 임상시험을 수행하기에 적합한 경험과

자격을 갖추었는지 여부를 검토하여야 한다.

이력서 - 경력 사항

- 교육: 임상연구, 연구윤리, GCP, 법규

- 수행된 임상과제, 연구논문

점검표 - 경제적 이해상충

Investigator

~300 Discovery Approaches

1 –2 Products

R & D Process

Discovery Exploratory Development

Idea Drug 11 - 15 Years

Full Development Phase I Phase II Phase III

0 15 5 10

Preclinical Pharmacology

Preclinical Safety

Millions of Compounds Screened

Clinical Pharmacology & Safety

High Risk Process 12-15 yrs, >$800M

Drug Company

Altruism Financial Benefit

(Common rule) A systematic investigation, including research development, testing and evaluation, designed to develop or contribute to generalizable knowledge

Human being: a living individual about whom an investigator conducting research obtains

Data through intervention and interaction with the individual

Identifiable private information

(KGCP)“임상시험(Clinical Trial/Study)”이라 함은 임상시험용의

약품의 안전성과 유효성을 증명할 목적으로, 해당 약물의 약동 ⋅ 약력 ⋅ 약리 ⋅ 임상적 효과를 확인하고 이상반응을 조사하기 위하

여 사람을 대상으로 실시하는 시험 또는 연구를 말한다.

Definition of Research

Practice

진단, 예방적 조치 및 치료 행위를 제공

전적으로 환자와 고객의 안녕을 향상시키기 위한 중재 행위

성공적 결과에 대한 논리적 기대

Research

일반화된 지식을 추구하도록 계획된 행위

가설을 시험하고 결과를 유도

직접적인 이익이 제공될 필요가 없다

Practice vs. Research

Client-oriented (Patient-oriented): beneficiary of treatment

Age, Sex, PS, Stage, Pathology, Economy

Designed solely to enhance the well-being of the client(patient)

To improve OS, PFS

To obtain objective response

Symptom improvement

To improve QOL

선택 치료법 → A reasonable expectation of a successful outcome

RR ≈ 30 – 40%

PFS ≈ 4 – 6 months

OS ≈ 10 – 14 months

Evidence-based : unambiguous

Practice

Protocol-oriented (Regulation-oriented)

Protocol, Informed consent, SOP, GCP, Law

Designed to contribute to generalized knowledge: primary social benefit

To test hypothesis → draw conclusions

Not necessarily provide direct benefit

No effect

Harmful → Death (God knows!)

Investigator’s professional judgment

To maintain the integrity of the research process

To keep the study volunteer informed in the process

To keep the relationship with the subject

Research

Research Treatment

Practice

Investigator

Therapeutic Lens

Human subjects misunderstand the primary purpose of a clinical trial as therapeutic.

Research subject’s belief that enrolling in research trial will (with certainty) provide direct therapeutic benefit, despite what appears to be an adequate informed consent process

40~80% of subjects showed basic misunderstandings of research trial design

Appelbaum, 1987

Therapeutic Misconception

Subjects (Patients)

Investigators IRB

Therapeutic Misconception

Difference position: the ethics of clinical trials must start

with the realization that medical research and medical

treatment are two distinct forms of activity, governed by

different ethical principles

Practice Research

Different Position

Your First Ethical Issue

DO NO HARM !

Human Subjects

Uncertainty

Clearness

Clincal Trial Ethics

Knowledge

The Clinical Trial

나의 희망 Good Clinical Research

깨끗하고 아름답게 Ethical Conduct

아름다운 마음 Respect for Person

선희와 제비 P.I. & Subject

약속 Compliance for Regulation

고마운 분들 Subject, CRA, Sponsor, IRB

도덕 임상시험 윤리

문제 1. 미국에서 임상시험을 시행하고자 하는 기관에서는 독립적

인 임상시험심사위원회(Institutional Review Board, IRB)를 설치

를 의무화하도록 한 계기가 된 연구는 무엇인가요?

① 밀그램 복종 연구

② 펜실베니아 대학 유전자연구소의 유전자 치료 연구

③ 알라바마 터스키기 매독 연구

④ 2차 세계대전 중 나치의 인체실험

⑤ 죄수 대상 여드름 치료 연구

문제 2. IRB에 대한 설명으로 다음 중 맞는 것은?

① 가, 다

② 나, 라

③ 가, 나, 다

④ 나, 다, 라

⑤ 마

가. 임상시험에 참여 하는 피험자의 권리 · 안전 · 복지를 보호하기 위해 시험기관

내에 독립적으로 설치한 상설위원회를 말한다

나. 2011년 임상시험 실시기관 지정에 관한 규정이 약사법으로 상향 개정되었다.

다. IRB 구성은 의학ㆍ치의학ㆍ한의학ㆍ약학 또는 간호학을 전공하지 않은 사람

1명 이상과 해당 임상시험실시기관과 이해관계가 없는 사람 1명 이상이 위원에

포함되어야 한다.

라. IRB 위원장은 임상시험실시기관의 장이 임명한다.

마. 모두 맞다.

문제 3. 임상시험관리기준(Good Clinical Practice)에 정의된 ‘중대한

이상(약물)반응’에 해당되지 않는 것은?

① 사망하거나 생명에 대한 위험이 발생한 경우

② 약물의 계획된 용량의 50% 이상을 감량해야 하는 비혈액학적

독성이 발생한 경우

③ 영구적이거나 중대한 장애 및 기능 저하를 가져온 경우

④ 입원할 필요가 있거나 입원 기간을 연장할 필요가 있는 경우

⑤ 태아에게 기형 또는 이상이 발생한 경우

문제 4. 임상시험에서 ‘일차적 이해에 대해 전문적 판단을 내릴 때

이차적 이해에 의해 부당한 영향을 받을 수 있는 상황’을 이해상충

(Conflict of Interest)이 있다고 한다. 여기서 일차적 이해란 무엇

을 말하는가?

① 피험자의 권리 · 안전 · 복지

② 연구의 과학적 진실성

③ 연구의 긍정적 결과

④ 연구의 사회적 중립성

⑤ 피험자에 대한 직접적 이익

과거를 기억하지 않는 자들은 과거의 잘못을 반복할 수 밖에 없다.

Those who cannot remember the past are condemned to repeat it.

죠지 산타야나(George Santayana)

경청해 주셔서 감사합니다.

김 봉 석

seog@bohun.or.kr