Ett års erfaring med bruk av rivaroxaban ved VTE

Waleed Ghanima, PhD Forskningssjef, Sykehuset Østfold

Førsteamanuensis, UiOLeder for Norsk Selskap for Hematologi

Mars 2014

Begrenset kunnskapog erfaring Mangler

test for effekt

Mangler antidot

Utfordringene med NOAK, DOAK, TSOAC!

Effekt og Sikkerhet – Evidens fra fase 3 studiene

Recurrent VTE +

VTE death

Major Bleeding Major + CRNM

Bleeding

Trial Design Study Drug Comparator NOAC vs Comparator (%), P-value

Apixa AMPLIFY1D-B6 mN=5395

Apixa 10 mg BD for 7d, then 5 mg BD Enoxa/Warfarin

Non-inferiority 2.3 vs 2.7

P<0.001 (NI)

SuperiorityRRR 69%

0.6 vs 1.8 P<0.001

SuperiorityRRR 56%4.3 vs 9.7 P<0.001

Riva

EINSTEIN- DVT2

O-L 3, 6, or 12 mN=3449

Riva 15 mg BD for 21d, then 20 mg OD Enoxa/VKA

Non-inferiority2.1 vs 3.0

P<0.001 (NI)

Not signif.0.8 vs 1.2P=0.21

Not signif.8.1 vs 8.1P=0.77

EINSTEIN-PE3O-L3, 6, or 12 mN=4832

Riva 15 mg BD for 21d, then 20 mg OD Enoxa/VKA

Non-inferiority2.1 vs 1.8

P=0.003 (NI)

SuperiorityRRR 51%1.1 vs 2.2P=0.003

Not signif.10.3 vs 11.4

P=0.23

Dabi

RE-COVER4D-B 6 mN=2564

LMWH or UFH/Dabi 150 mg BD

LMWH or UFH/Warfarin

Non-inferiority2.4 vs 2.1

P<0.001 (NI)Not signif.1.6 vs 1.9P=0.38

SuperiorityRRR 37%5.6 vs 8.8P=0.002

RE-COVER II5,6

D-B6 mN=2568

LMWH or UFH/Dabi 150 mg BD

LMWH or UFH/Warfarin

Non-inferiority2.4 vs 2.2

P<0.0001 (NI)Not signif.1.2 vs 1.7

NR*Not reported

Edoxa HOKUSAI-VTE7

D-B3-12 mN=8292

LMWH or UFH/Edoxa 60 mg OD (30 mg OD in selected pts)

LMWH or UFH/Warfarin

Non-inferiority3.2 vs 3.5

(1.6 vs 1.9 on-Tx)P<0.001 (NI)**

Not signif.1.4 vs 1.6 P=0.35

SuperiorityRRR 19%8.5 vs 10.3 P=0.004

Recurrent VTE + VTE death

Major Bleeding Major + CRNM Bleeding

Drug Trial Dose NOAC vs Comparator (%), P-value

Apixa AMPLIFY-EXT1

(placebo comparator)

2.5 mg BDSuperiority 81% RRR1.7 vs 8.8P<0.001

Not signif.0.2 vs 0.5

NR*

Not signif.3.2 vs 2.7

NR*

5 mg BDSuperiority80% RRR1.7 vs 8.8P<0.001

Not signif.0.1 vs 0.5

NR*

Not signif.4.3 vs 2.7

NR*

Riva EINSTEIN-Extension2

(placebo comparator) 20 mg ODSuperiority82% RRR1.3 vs 7.1 P<0.001

Not signif.0.7 vs 0 P=0.11

Significant increase6.0 vs 1.2P<0.001

Dabi

RE-SONATE3

(placebo comparator) 150 mg BDSuperiority92% RRR 0.4 vs 5.6P<0.001

Not signif.0.3 vs 0 P=1.0

Significant increase5.3 vs 1.8P=0.001

RE-MEDY3

(warfarin comparator) 150 mg BDNon-inferiority

1.8 vs 1.3P=0.01 (NI)

Not signif.0.9 vs 1.8P=0.06

Significant reduction46% RRR5.6 vs 10.2P<0.001

Blødningskomplikasjoner i Rivaroxaban studiene – en metaanalyse.N=23063Ingen forskjell i forekomst av alvorlige/klinisk relevante blødningerLavere forekomst av fatale blødninger med Rivaroxaban (RR=0,48 95% CI 0,31-0,74)Lavere intrakranielle blødninger med Rivaroxaban

Wasserlauf et al. Am J Card 2013; 112

*Data combined from dabigatran 150 mg and 110 mg BID treatment groups. Only first major bleed included. Analysis not adjusted for covariatesDisclaimer: Dabigatran etexilate is now approved for clinical use in stroke prevention in atrial fibrillation in certain countries. Please check local prescribing information for further details

Reduced risk for death with Dabigatran vs Warfarin during 30 days from the bleeding (P=0.052)

Mor

talit

y ra

te (%

)

Time (days)

0

0.1

0.2

0.3

5 10 15 20 25 30 35

Warfarin

Dabigatran

Bruken av DOAK i Norge!

Trom

bose

prof

ylak

se v

ed k

irurg

i

Atrie

flim

mer

og

atrie

flutte

r

Trom

bose

prof

ylak

se v

ed k

irurg

i

Atrie

flim

mer

og

atrie

flutte

r

Fleb

itt o

g tro

mbo

flebi

tt

Anne

n em

boli

og tr

ombo

se i

vene

r

åreb

eten

nelse

Trom

bose

prof

ylak

se v

ed k

irurg

i

Atrie

flim

mer

og

atrie

flutte

r

Lung

eem

boli

Fleb

itt o

g tro

mbo

flebi

tt

Anne

n em

boli

og tr

ombo

se i

vene

r

åreb

eten

nelse

PRADAXA XARELTO ELIQUIS

MAREVAN

010000200003000040000

12468350

6105240

322 475 893 658

44800

5107534 673 2536

Antall individer, totalt jan-jun 2013

Sammenslått for 6 mnd: Antall individer som har tatt ut resept på minst ett av legemidlene: Pradaxa®, Xarelto®, Eliquis® eller Marevan®

Reseptregisteret

Antall individer pr mnd – kode atrieflimmer/atriflutter

Jan Feb Mar Apr Mai Jun0

100

200

300

400

500

600

700

800

900

492546

631

764 782 766

264

334 347

439470

494

Antall individer pr mnd - resept på kode: atrieflimmer/atrieflutter

PradaxaXarelto

Anta

ll in

vidi

er

Tallene viser unikt antall individer pr mnd, ikke an-tall resepter

.

Reseptregisteret

Q1-2012 Q2-2012 Q3-2012 Q4-2012 Q1-2013 Q2-2013 Q3-2013 Q4-20130

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

LEDVTDVT+LE

TromboseRegisterert i Østfold

Q1-2012

Q2-2012

Q3-2012

Q4-2012

Q1-2013

Q2-2013

Q3-2013

Q4-2013

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

MarevanXarelto

Q1-2012

Q2-2012

Q3-2012

Q4-2012

Q1-2013

Q2-2013

Q3-2013

Q4-2013

0

5

10

15

20

25

30

35

Marevan

Xarelto

TromboseRegisterert i Østfold

DVT LE

Effekt og sikkerhet in the real life!

Hyppigste feil ved bruk av antikoagulasjon

Feil dosering/ indikasjon! Ikke sjekket kreatinin! Brukt sammen med

platehemmere/antikoag! Ikke gitt informasjon! Ikke sjekket!

medikamentinteraksjon! Ikke seponert DOAK pre-

operativt! Feil varighet!

Rapporterte bivirkningsmeldinger/ bivirkningsrapporter på DOAK til RELIS og LMV i 2013

Totalt % Alvorlige DødsfallRivaroxaban

107 67% 9

Dabigatran 64 64% 10

Apixaban 4 100% 1

Warfarin 47 21

Hvorfor ?Overrapportering ?Feilbruk?Ukritisk bruk?

EKSKLUSJONSKRITERIENE• GFR<30 ml/minute;• clinically significant• liver disease • ASAT/ALAT >x3 UNL• A high risk of

bleeding• SBP >180/DBP >110• life expectancy of

less than 3 months• ASA >100 mg!

Hvordan kan vi redusere feilene?

Bruk DOAK kun på godkjente indikasjoner & vær oppmerksom på kontraindikasjonene!

Rivaroxaban

AF – ikke valvulærKne/hofte –plastikk

DVT/LEAKS

Dabigatran

AF – ikke valvulærKne/hofte–plastikk

Apixaban

AF – ikke valvulærKne/hofte –plastikk

Mekanisk –ventil

Svangerskap

Amming

Nyresvikt

Blødning

Kombinasjon med

platehemmere?

Alkohol-misbruk

Forventet dårlig

compliance

Ekstrem vekt

Ikke-registrerte indikasjoner

Andre VTCancer?

Profylakse ved annen kirurgi

Profylakse ved flyreiser

UNNG

Å

Check indication /doseContraindicationsConcomitant medicationsCo-morbidity (Creatinine)Compliance Communicate

Undersøk pasienten før han/hun settes på DOAK

W. Ghanima

Interaksjoner

Sjekk alltid interaksjoner

Unngå DOAK ved mulig interaksjon

Unngå kombinasjon med NSAID/platehemmere (sjekk om nødvendig)

CYP3A4/P-gp avhengig metabolisme

Heidbuchel et al . Eur Heart J 2013

www.legemiddelverket.no Antibiotika (clarithromycin, erthromycin) Antiarytmika (verapamil, amiodarone) Soppmidler (voriconazole, itraconazole) HIV-midler (protease hemmere) Antiepileptika (Phenytoin, karbamazepin)

Pasienten må følges opp jevnlig

Co-morbiditetNyrefunksjonBlødninger og Bivirkninger! Compliance

Stopp DOAK 1-2 dager før elektiv kirurgi, og minst en t ½ før ØHj kirurgi

Kirurgi

Dabigatran(Pradaxa)

Rivaroksaban(Xarelto)

Apixaban(Eliquis)

Warfarin(Marevan)

Intramuskulæreeller dypesubkutaneinjeksjoner

Dype injeksjoner børunngås ved INR>2.0

inngrep. ( f.eks:tannekstraksjon,

endoskopier medbiopsi)

inngrepet ved GFR>50ml/min, 2 døgnfør ved GFR 30-50 ml/min. Dabigatran kanvanligvis starte dagen

inngrepet.

Rivaroksaban kan vanligvis

operasjon

inngrepet.

Apixaban kan vanligvis

operasjon

Warfarin seponeresi samsvar medgjeldenderetningslinjer - se”Warfarinbehandling ipraksis”

no/PageF iles/25973/Warfarinbehandling%20i%20praksis.pdf)

Større inngrepeller høyblødningsrisiko

Seponer 2 døgnfør inngrep vedGFR>50ml/min, 4 døgnfør ved GFR 30-50ml/min. Start dabigatran

avhengig av hemostaseog indikasjon for

vurder supplerendeprofylaksedose med

behandling meddabigatran kan starte.

Seponer 2 døgnfør inngrepet. Start

dag 1-3 avhengig avhemostase og indi kasjon

vurder supplerendeprofylaksedose med LMV

med rivaroksaban kanstarte

Seponer 2 døgnfør inngrepet. Start

dag 1-3 avhengig avhemostase og indi kasjon

vurder supplerendeprofylaksedose med LMV

med api xaban kan starte

Konklusjon• Rask økning i bruk av DOAK• Rapporteres dødelige fall• Unngå bruk ved situsjoner som kan øke

risikoen for blødning/feilbruk• Pasienten må følges opp• Informasjon til pasientene - og til legene