Upload
phamcong
View
222
Download
2
Embed Size (px)
Citation preview
WEST SENDROMU:
ETYOPATOGENEZ
Dr.YÜKSEL YILMAZ
Marmara Üniversitesi
Tıp Fakültesi
Çocuk Nörolojisi BD
WEST SENDROMU-ETYOLOJİ
Semptomatik
% 70-75
Kriptojenik
%. 8.5-42.5 Kriptojenik WS kriterleri
• Normal doğum ve gebelik, spazmlara yol açacak etyolojik faktör öyküsü olmamaması
• Spazmlar başlamadan önce normal gelişme ve nörolojik bulgu olmamaması
• Spazmlardan önce başka tip nöbetlerin olmaması, spazmların demetler halinde gelmesi
• Başlangıçta normal BT, MRG, laboratuar
• Simetrik spazmlar ve hipsaritmi
(Natsume-1996, Haga-1995, Watanabe-1993)
İdyopatik? %9-14 ?
• Kriptojenik WSe ait özellikler,
• Ailede epilepsi veya FK öyküsü,
• Nöbet prognozu iyi,
• Normal nöropsikolojik gelişim
(Vigevano-1993)
WEST SENDROMU-ETYOLOJİNİN ÖYKÜSÜ
• Postmortem incelemeler
• İlk postmortem inceleme: 1860
• Dr.John Langdon Down
• Hasta:James Edwin West
• Bulgu: Normal beyin, ac tb
• 1964-1987
• Pakigiri, Down, tuberoz skleroz
• Kortikal dentritlerde anormal büyüme
• Serebral korteks, talamus ve beyin sapı tegmentumda displastik veya destruktif lezyonlar
WEST SENDROMU-ETYOLOJİNİN ÖYKÜSÜ
• MRG, fonksiyonel görüntüleme, metabolik inceleme, genetik analiz yılları
• Farklı genler (Displaziye yol açan veya açtığı gösterilememiş, WS için sspesifik olmayan )
• Metabolik hastalıklar
• Fokal displastik lezyonlar
• Kriptojenik kabul edilen olgularda fokal hipometabolizma ve gen defektleri
Semptomatik WS
• Prenatal (%30-45): • Serebral displaziler-Gelişimsel serebral anomaliler:
• Nörokutan displaziler: Tuberoz skleroz, NF, Sturge Weber s, Lineer sebase nevus s.,incontinentia pigmenti, epidermal nevus s
• Korteks dışı anomaliler: Kallosal agenezi-disgenezi, holoprozensefali, septo-optik displazi, septal agenezi, kong. mikrosefali, ependimal kist ile birliktte multipl pineal kist, kraniosefalik kutanöz angiofibromatosis, aicardi s.
• Kortikal displaziler
• Kromozom anomalileri: Down s, Miller Dieker s, 7q trizomi, parsiyal 2p trizomi, 18q duplikasyonu, 15p tetrazomi, 15 q duplikasyonu, 18 p monosomi, 4p trizomi
Semptomatik WS
• Prenatal • Antenatal serebral hasarlar
• Enfeksiyöz: TORCH-S
• Nonenfeksiyöz: Porensefali, hidransefali, PVL
• Dogumsal metabolik hastalıklar: PKU, hiperornitinemi, homositrülinemi, pyridoxine bağımlılığı, nonketotik hiperglisinemi, pirüvat karboksilaz eksikliği, pirüvat dehidrogenz eksikliği, sülfit oksidaz eksikliği, neonatal ALD, Krabbe, ortokromatik lokodistrofi, sitokrom C oksidaz eksikliği, mitokondrial sitopatiler, biotinidase deficiency, Menkes, 3-hidroksi 3-metilglutarikasidüri
• Kongenital sendromlar Sjögren larson, CHARGE, PEHO, COFS, Smith-Lemni-Opitz, Freeman Sheldon, Williams s.
Semptomatik WS
• Perinatal (%14-25)
• HIE
• Hipoglisemi
• Postnatal
• İntrakranyal infeksiyon
• İntrakranyal kanama
• Travma
• HIE
• Tümor
• Boğmaca aşısı???
Kriptojenik WS olgularında saptanan mutasyonlar
• ARX geni(Aristaless related homeobox gen)
(GABAerjik nöronların gelişimin kontrol eder)
• CDKL5
Kromozom Xp22 de lokalize, fetal beyinde rol oynayan genler
(Koto-2006, Sherr 2003)
Kriptojenik WS olgularında:
-MRG normal olmasına rağmen PET ile fokal hipopoerfüzyon gösterilmesi-displastik lezyon? (Chugani-1996, Watanabe-1996)
-BOS ta kortikotropin, GABA ve NGF düzeyleri yüksek, serum progesteron düzeyi yüksek
KRİPTOJENİK?
ISTANBUL’DA WS ETYOLOJİSİ
Aydınlı 2003
Saltık- 2003
N: 86 %91 semptomatik WS %30 HIE
MRG bulguları: Ince korpus kallosum (%50), ventriküler dilatasyon (%26), myelinizasyon gecikmesi (%26)
Yılmaz-1999 (1997-98)
N:41
%63 semptomatik
HIE : 7
Serebral malformasyon: 6
Özmen-1994
N:284 (1989-1993)
%94 semptomatik
%24.8 prenatal
%29.5 perinatal
%24.8 postnatal
%20.9 bilinmeyen Aydınlı-1998 (1995-97)
N:143
%88 semptomatik
HIE %26.9
Serebral malformasyon%19.8
HIE
...
PKU
...
Sizensefali
....
Trizomi
....
Tuberoz skleroz
.......
ARX geni
?
Vizüel agonozi, psikososyal duraklama, kognitif etkilenme
İnfantil spazmlar
Neden hipsaritmi ve infantil spazmlar yaşla bağlantılı bir durumdur?
Burst-supresyon ve hipsaritmi yaşa bağlı mıdır?
Because of the close relationship of Ohtahara syndrome, West syndrome, and Lennox-Gastaut syndrome, it is suggested that they all represent age-specific reactions of the brain at various developmental stages to heterogeneous, nonspecific exogenous factors (Ohtahara 1984).
Burst supresyon
9 ay, Erkek
Pakigirik bölgeler
Agirik bölgeler
SPECT bulgusu
Hipoperfüzyon lokalizasyonu
Epilepsi
B i f r o n t a l , Bitemporal, parietal loblarýn ön bölgeleri
Bioksipital, p a r i e t a l loblarýn arka bölgeleri
Multifokal hipoperfüzyon
Bifrontal, Biparietal, Sað temporal sol parietal
WS
Difüz
Multifokal hipoperfüzyon
-Sol Parietal, SaðTemporoparietal
WS
Bifrontal, biparietal, bitemporal
Bioksipital Multifokal hipoperfüzyon
Sol Temporoparietal, -Bilateral Temporal, (sað>sol) -Sað Parietal,
-Bilateral Frontal
WS
• Hipereksitabilite
• Paroksismal aktivitenin yayılmasına eğilim fazla
• Hemisferlerde diken aktivitesi senkronize edilemez
Süt çocuğu beyninin özellikleri
• Hipereksitabilite :
• NMDA Eksitatör sinapsların fazlalığı
(postnatal 2.hfta NMDA reseptörler maksimum düzeyde)
• Kollateral aksonal liflerin fazlalığı, programlanmış budanmanın henüz gerçekleşmemesi, tamamlanmaması
• YD da GABAerjik yapılar eksitatör
• GABAerjik yapılar geçici olarak depolarize
Süt çocuğu beyninin özellikleri
Süt çocuğu beyninin özellikleri
• Paroksismal aktivitenin yayılmasına eğilim fazla
• Myelizasyon yetersiz, sinir ileti hızı yavaş, intra ve interhemisferik ileti yavaş
• Apopitoza uğramamış kollateral aksonal liflerin korpus kallosum yoluyla interhemisferik bağlantı sağlaması
• Hemisferlerde diken aktivitesi senkronize edilemez
Hipereksitabilite Uzun süreli paroksismal aktivite
Kollateral aksonal liflerin varlığını sürdürmesi
Hemisferlerin difüz tutulumu
Myelinizasyon yetersizliği
Deşarjların senkronizasyonunda yetersizlik
Süt çocuğu beyninin özellikleri
Hipotezler (Fizyolojik)
• Kortikotropin salgılayıcı hormon hipotezi
• NMDA hipotezi
• Serotonin-kynurenine hipotezi
Hipotezler (Topografik)
• Beyin sapı-diensefalon
• Temporal lob, limbik sistem
• Korteks, korpus kallosum
• BOS interleukin-6
Yeni tanı almış 12 WS
(8 semptomatik, 4 kriptojenik)
BOS IL-6 düzeyleri Normal
Tekgul-2006
• Serum ve BOS Nöron spesifik enolaz
Yeni tanı almış 18 olgu (15 semptomatik, 3 kriptojenik)
Serum ve BOS NSE düzeyleri normal
Suzuki-1999
• Serum ve BOS prolaktin düzeyleri
15 WS olgusu
BOS prolaktin düzeyi yüksek
Aydın-2002
• BOS eksitatör amino asit düzeyleri
13 WS olgusu
BOS aspartat düzeyleri yüksek,
glutamat düzeyleri normal
İnce-1997
Immun mekanizma?
HLA-DRw52 sıklığı WS olgularında yüksek
Aktive B hc sayısı yüksek Hrachovy –1985,1988
Diensefalon ve Beyin sapı disfonksiyonu?
REM uykusunun azalması
Serotoninerjik nöronlar etkilenmiş?
5-HIAA düzeyi↓ , ACTH dan sonra ↑(Langlais-1991)
Pontin tegmentum etkilenmiş?
EEG anomalisi genellikle bilateral ve senkronize
(Video monitoring öncesi savlar-%38 EEGde fokal bulgu)
Otopsi ve nöroradyoloji ile gösterilen bulgular
Küçük tegmentum, periaquaduktal fibrozis...
Monoamin ve nöropeptit içeren beyin sapı nukleuslarında etyolojiden bağımsız
olarak benzer bozukluklar (Hayashi)
Bulbusta trozin-triptofan ekspresyonu bozuk
Diensefalon ve Beyin sapı disfonksiyonu?
Beyin sapı tm olgusunda WS gelişmesi
Anormal BOS nörotransmitter ve nöropeptit konsantrasyonları
Anormal ABR yanıtları
Beyin sapı ve bazal gangliada PETte simetrik hipermetabolizma
Limbik sistem
• Otopsi çalışmalarında limbik bölgede glutamat taşıyıcıları ve kalsiyum bağlayıcı protein kontrollerden farklı değil.
• Glutamat reseptörleri aracılklı hipereksitabilite !
• Immature hipokampus, CRH nın eksprese edildiği alan
Serebral korteks?
-SPECT çalışmalarında difüz ve fokal hipoperfüzyon
-PET çalışmalarında fokal ve difüz metabolik anomaliler
-MRG de kortikal anomaliler
-EEGde fokal bulgular
Hipsaritmi, raphe-kortikal projeksiyon ile yayılır: kortikal deşarjların yayılmasında serotoninerjik raphe-striatal yol ve
dessenden spinal yollar kortikal deşarjların sekonder generalizasyonunu sağlayarak simetrik hipsartimi oluşturur.
Kortiko-kortikal yol da generalizasyonda rol oynar.
(Chugani-2001)
Hipsaritmi, raphe-kortikal
projeksiyon ile yayılır: kortikal
deşarjların yayılmasında serotoninerjik
raphe-striatal yol ve dessenden spinal yollar
kortikal deşarjların sekonder
generalizasyonunu sağlayarak
simetrik hipsartimi
oluşturur. Kortiko-kortikal yol da
generalizasyonda rol oynar.
(Chugani-2001)
• Moro refleks
• Retikülospinal trakt
• İnfantil spazm
• 4 ay
Tedaviden sonra, spazmlar ve hipsaritmi kaybolup, fokal EEG bulguları devam edebilir.
PET, SPECT, MRG ile fokal lezyon saptanmayan, veya altta tüm beyni difüz etkileyen metabolik
hastalıkların olduğu hastalarda???
• Hipsaritmi, beyin sapından kortekse projeksiyon sonucu oluşuyorsa, kallosotomi sonrası hiparitminin kaybolduğu olgular nasıl açıklanabilir?
Kortiko-kortikal yollar da generalizasyonda sorumlu olmalı.
• Beyin-adrenal aksında değişiklik?
BOS ACTH düşük, BOS kortikotropin salgılayıcı faktör yüksek, BOS kortisol ve kortikotropin salgılayıcı hormon normal
Baram-1992
• ACTH yanıt
• Yüksek beyin CRH
Kortikotropin salgılayıcı hormon hipotezi
• Infantil spazma yol açan farklı etyolojiler beynın stres yanıtına ve CRHnun aşırı salınımına yol açar.
• İmmatur beyinde ciddi nöbetler ve amigdala-hipokampusta nöron kaybına yol açar.
• Kronik aktivasyon→desensitize olan CRH reseptörleri
↓
ACTH düzeyinde azalma
↓
Yüksek beyin CRH düzeyi
Rho-2004
Kortikotropin salgılayıcı hormon hipotezi
Stresle aktive olan nöroendokrin
CRH döngüsü
Amigdalanın sentral nukleusu
ACTH Glukokortikoid
Limbik sistemde stresle aktive olan CRH döngüsü
Dentat gyrus
Hipokampus
Amigdalanın sentral nukleusu
Paraventriküler nukleus
Hipokampus ve dentat gyrustaki CRH ekspressing GABAerjik internöronlar piramidal ve granüle hclerin uyarılabilirliğini kontrol ederler.
• Pontin tegmentumunda ACTH immunoreaktif lifleri bulunur.
• ACTH tedavisinden sonra
• pons tegmentumu ilişkili pazik inhibisyonun azalma (polisomnografi),
• pons hacminde artış (MRG)
Systemic Adrenocorticotropic Hormone Administration Down-Regulates the Expression of Corticotropin-Releasing Hormone (CRH) and CRH-Binding Protein in Infant Rat Hippocampus WEI WANG, BRIDGID MURPHY, KIMBERLY E. DOW, R. DAVID ANDREW and DOUGLAS D. FRASER
Systemic adrenocorticotropic hormone (ACTH) administration is a first-line therapy for the treatment of infantile spasms, an age-specific seizure disorder of infancy. It is proposed that exogenous ACTH acts via negative feedback to suppress the synthesis of corticotropin-releasing hormone (CRH), a possible endogenous convulsant in infant brain tissue. The aim of this study was to determine whether systemic ACTH treatment in infant rats down-regulates the hippocampal CRH system, including CRH, CRH-binding protein (CRH-BP), and CRH receptors (CRH-R1 and
CRH-R2). Daily i.p. injection of ACTH for 7 consecutive days (postnatal days 3–9) elevated serum corticosterone levels 20-fold measured on postnatal day 10, indicating systemic absorption and circulation of the ACTH. Semiquantitative reverse transcriptase–PCR demonstrated that both CRH and CRH-BP mRNA obtained from the hippocampi of ACTH-injected infant rats was significantly depressed relative to saline-injected animals. Comparable reductions in both CRH and CRH-BP synthesis were further demonstrated with radioimmunoassay. In contrast, neither CRH-R1 nor CRH-R2 mRNA was altered by ACTH treatment, relative to saline-injected rats. This latter finding was confirmed electrophysiologically by measuring the enhancement of hippocampal population spikes by exogenous CRH, also showing no differences between ACTH- and saline-injected rats. The results of this study support the proposal that systemic ACTH treatment down-regulates CRH expression in infant brain, perhaps contributing to the therapeutic efficacy observed during treatment of infantile spasms.
Pediatric Research 55:604-610 (2004)
Semptomatik WS BOS glutamat yuksek
Spink-1988
NMDA hipotezi
• İmmatur rat beyninde intraperitoneal NMDA enjeksiyonu hiperfleksiyon tarzı nöbetlere yol açar, ancak hipsartimi oluşturmaz.
Serotonin-kinurenin hipotezi
5-HIAA düzeyi↓ , ACTH dan sonra ↑
BOS kyurenık asid düzeyi düşük.
BOS 3-hidroksikynurenın yüksek
ACTH sonrası nöbetsiz olan 5-HIAA düzeyi yükselir, kynurenın düzeyi düşer.
Langlais, Yamamoto-1991, 1994
B6
• Süt çocuğunda kortikal gelişim: Perislvian bölge, oksipital bölge, paryetooksipital bölge, frontal korteks
• Paryetooksipital bölgede serebral kan akımı 3-7 ay arasında erişkin düzeyine erişir (sağ >sol).
• Fokal kortikal lezyonlar frontalden çok, paryeto-oksipital bölgededir; bu alanlar 3-7 ay arasında hızlı maturasyona uğrar ve paryetooksipital bölgedeki deşarjlar vizuel agonozi ve sosyal iletişim yokluğunda rol oynar .
• Sürekli ve difüz yavaş dalga, diken aktivitesi nonkonvülsif status epileptikusta olduğu gibi kognitif fonksiyonların baskılanmasında rol oynar.
Dulac, Chugani, Chiron
Psikososyal duraklama
Kortikal lezyon, kortikal
disfonksiyon Subkortikal yapılar,
beyin sapı, spinal yollar Spasm
Sekonder generalizyon, hipsaritmi
Psikososyal duraklama, göz kontağı olmaması,
kognitif yetersizlik
• Spazmlar subkortikal yapılar ve spinal kökenli.
• Hipsaritmi, immatur beyinde paroksismal aktivitenin düzenli-düzensiz sekonder generalizasyonu ile ortaya çıkan, yaşla ilişkili bir bulgu.
• Vizuel agonozi ve psikososyal duraklama, payetooksipital bölge başta olmak üzere korikal deşarjlar sonucu
Spazmlar, hidranensefalide de ortaya çıkar, korteksten değil, subkortikal yapılardan kaynaklanması daha olasıdır.
• Infantil spasm ve hipsaritmi, immatur beyinde korteks ile beyin sapı yapıları arasındaki anormal interaksiyon sonucu ortaya çıkar.
• Stres oluşturan farklı faktörler immatur beyinde aşırı CRH salgsına yol açar ve beyin-adrenal aksı da etkilenir.
• ACTH ya klinik yanıt, CRH üretiminin azalması ile açıklanabilir.
Teşekkür ederim.
Bildiklerimiz gerçeğin çok azı