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De Backer, G. et al. Eur Heart J 2003 Europäische Richtlinien zur Prävention fataler, kardiovaskulärer Ereignisse Erhöhung des Risikos: 1. Diabetes 2. Familiäre Häufung früher KHK 3. niedriges HDL-C (<40 mg/dl) 4. erhöhte Triglyceride (>150 mg/dl) 5. Grenze zur nächsten Alterskategorie

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De Backer, G. et al. Eur Heart J 2003

Europäische Richtlinien zur Prävention fataler, kardiovaskulärer EreignisseEuropäische Richtlinien zur Prävention fataler, kardiovaskulärer Ereignisse

Erhöhung des Risikos:1. Diabetes2. Familiäre Häufung

früher KHK 3. niedriges HDL-C (<40

mg/dl)4. erhöhte Triglyceride

(>150 mg/dl)5. Grenze zur nächsten

Alterskategorie

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ZielwerteZielwerte

60 % der Patienten erreichendie Zielwerte nicht!

< 2

< 3

< 4

LDL/HDL> 40 mg/dl ♂> 50 mg/dl ♀

< 100KHK oder ≥ 2 Risikofaktorenoder Diabetes

HochPROCAM Risiko >20% in 10 J.

< 1302 RisikofaktorenModeratPROCAM Risiko 10-20% in 10 J.

< 1600-1 Risikofaktorniedrig

LDL-Cholesterin(mg/dl)

Risiko

Risikofaktoren:BMI > 25RauchenHypertensionSchlaganfallPAVKDiabetesAlter, männliches Geschlecht

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Chylomikronen Chylomikronen-Reste

LPL

FFAFFA

VLDL IDL

LPL

LDL-R

ApoE

ApoB

Ausscheidung(1100 mg/d)

Cholesterin- & Lipoprotein-KreislaufCholesterin- & Lipoprotein-Kreislauf

Cholesterin-Synthese

Cholesterin(100-300 mg/d)Fettsäuren

Statine

Gallensäuren

Fibrate

ApoAIHDL

LDL

Ionenaustauscher

EzitimibPflanzensterole

Nikotinsäure

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Pharmakotherapie der FettstoffwechselstörungenKlinische Pharmakologie WS 2009-10

Pharmakotherapie der FettstoffwechselstörungenKlinische Pharmakologie WS 2009-10

I. Wer profitiert von einer Statin-Therapie?

II. Wie weit sollen den Zielwerte für LDL noch gesenkt werden?

III. Welches Statin?

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Statine

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Klinische Studien mit Statinen in der Primär- und Sekundärprävention

Studie RRR (%) ARR (%) NNT

4S 34 8.6 12

LIPID 24 3.6 28

CARE 24 3.0 34

HPS 24 5.5 18

WOSCOPS 29 2.2 46

AFCAPS 37 2.0 50

Statin

Simvas.

Pravast.

Pravast.

Simvas.

Pravast.

Lovast.

Endpunkt

Tod (KHK) / MI

koronare Ereignisse

vaskuläre Ereingnisse

MI

MI

s. koronare Ereignisse

Klinische Wirksamkeit der StatineKlinische Wirksamkeit der Statine

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0

50

100

150

200

<140 140-159

160-179

180-199

200-219

220-239

240-259

260-279

280-299

>300

Total cholesterol mg/dL

n pe

r 10,

000

KHK

alle Schlaganfälle

alle cardiovaskulären

Iso H et al. N Eng J Med, 1989;320:904-910

Beziehung zwischen Serum Cholesterol-Spiegel

und der 6-Jahres Mortalität in MRFIT

Beziehung zwischen Serum Cholesterol-Spiegel

und der 6-Jahres Mortalität in MRFIT

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GefGefäßäßerkrankungerkrankung

KoronareKoronareGefGefäßäßerkrankungerkrankung

SchlaganfallSchlaganfallHypertensionHypertension

HypercholesterolHypercholesteroläämiemie

Delanty N, Vaughan CJ, Stroke 1997

Risiko Faktoren der KHK und des SchlaganfallsRisiko Faktoren der KHK und des Schlaganfalls

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102

75

20

40

60

80

100

120Placebo

Simvastatin

- 28%

p=0.033

(n=2223)

Pedersen TR et al, Am J Cardiol 1998;81:333-35

(n=2221)

Risk Reduction

Patie

nten

Mit

Schl

agan

fälle

n/TI

A

0

Simvastatin Survival StudyReduktion Cerebralvaskulärer Ereignisse

Simvastatin Survival StudyReduktion Cerebralvaskulärer Ereignisse

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Klinische Wirksamkeit der Statine: Diabetiker?

ALLHAT-LLT keine Risikosenkung bei Diabetikern (Pravastatin (40 mg))HPS Risikoreduktion bei Diabetikern (Simvastatin (40mg))ASCOT-LLA keine Risikoreduktion bei Diabetikern (Atorvastatin (10 mg))

CARDS-Studie(Collaborative Atorvastatin Diabetes Study)

2838 Typ-2 Diabetiker (40-75) ,LDL < 160mg/dl, TG < 595, ein kardiovaskulärer Risikofaktorkeine kardiovaskuläre Erkrankung

Placebo oder 10 mg/d Atorvastatin

Endpunkte: KHK-Ereignis,koron. Revask., Schlaganfall

Abbruch der Studie nach 4 Jahren aufgrund signifikant gesenkter Endpunkte unter Atorvastatin!

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Indikationen der StatineIndikationen der Statine

Primärprävention der KHK

Sekundärprävention der KHK

Schlaganfallsprophylaxe

Frauen

alte Menschen

Diabetiker Ziel: LDL-C < 100 mg/dl

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Kann die Progression der Atherosklerose durch Statine beeinflusst werden?Kann die Progression der Atherosklerose durch Statine beeinflusst werden?

Ath

erom

a-V

olum

en(m

m3 )

0-5

-10-15

15105

20

Nissen et al. JAMA 2004

Pravastatin 40 mg:LDL-C 110 mg/dLCRP: – 5 %

Atorvastatin 80 mg:LDL-C 79 mg/dLCRP: – 36 %

keine Progression

Progression

18 MonateA

bnah

me

des

Lum

ens

(mm

/Jah

r)

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Nebenwirkungen der StatineNebenwirkungen der Statine

gute Verträglichkeit!!

Myopathie (>10-fache Creatin-Kinase (CK)-Erhöhung + Muskelschmerzen)Muskelschmerzen

Rhabdomyolyse < 0,1 % (Myopathie plus Myoglobinurie oderCK-Erhöhung)

selten:Lebertoxizität (Transaminasen)

TNT: 10.000 Patienten0.2% in 10 mg Atorvastatin Gruppe1.2% in 80 mg Atorvastatin Gruppe

HPS: 20.000 Patienten33% in Simvastatin Gruppe33% unter Placebo!jeweils 50 Therapieabbrüche

HPS: 10 Fälle in Simvastatin Gruppe4 Fälle unter Placebo

HPS: keineTNT: 3 vs 2 Fälle

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Tödliche Rhabdomyolysen in Zusammenhang mit Statinen in den USA(New England Journal Medicine, Feb. 2002)Tödliche Rhabdomyolysen in Zusammenhang mit Statinen in den USA(New England Journal Medicine, Feb. 2002)

Zulassung

Todesfälle

Verschreibungenseit Markteinführung

Lovastatin Pravastatin Simvastatin

Fälle/1MillionenVerschreibungen 0.19

31/8/87

Fluvastatin Atorvastatin Cerivastatin gesamt

31/10/91 23/12/91 31/12/93 17/12/96 26/6/97

19 3 14 0 6 31

99.197.000 81.364.000 116.145.000 37.392.000 140.360.000 9.815.000 484.273.000

0.04 0. 12 0 0.04 3.16 0.15

x17

Verschreibungen/1Fall 5 Millionen 25 Millionen 8 Millionen 25 Millionen 0.3 Millionen 7 Millionen

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Welche Unterschiede bestehen zwischen den Statinen ?Welche Unterschiede bestehen zwischen den Statinen ?

Parameter Atorvastatin Fluvastatin Lovastatin Pravastatin Rosuvastatin Simvastatin

Bioverfügbarkeit (%) 12 19–29 5 18 20 5

Proteinbindung (%) 80–90 >99 >95 43–55 88 94–98

Transporter-Substrate ja nein ja ja/nein ja ja

t1/2 (h) 15–30 0.5–2.3 2.9 1.3–2.8 20.8 2–3

biliäre Excretion (%) 70 90 83 71 90 58

Pharmakokinetische Eigenschaften der HMG-CoA Reduktase Inhibitoren

Bottorff M, Hansten P. Arch Intern Med. 2000;160:2273-2280.Fujino H et al. Xeno Metab Disp. 1999;14:79-91.

McCormick AD et al. J Clin Pharmacol. 2000;40:1055.

Cerivastatin

60

99

nein

2–3

70

CYP-450 Isoenzym 3A4 2C9 3A4 keine gering 2C9 3A4

Metaboliten aktiv inaktiv aktiv inaktiv aktiv (gering) aktiv

3A4/2C8

aktiv

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Erhöhung des Rhabdomyolyse-Risikos durch Arzneistoff-InteraktionenErhöhung des Rhabdomyolyse-Risikos durch Arzneistoff-Interaktionen

Aminoglykosid-Antibiotika*Amphotericin BAntimalaria-Mittel*BarbiturateBenzodiazepine*ColchicinFibrate*Glukocorticoide*IsoniazidNeuroleptikaNicotinsäureStatine*Succinylcholin*Zidovudin*Zytostatika (Vincristin)...

2. pharmakodynamisch:Hemmung des Cytochrom P450 3A4

CyclosporinErythromycinClarithromycinItraconazolKetoconazolHIV-Protease-Inhibitoren

....

1. pharmakokinetisch:Kombination mit Pharmaka,die auch eine Rhabdomyolyse auslösen

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Zahl der Rhabdomyolysen 1998-2002

Cerivastatin Statine ohne Cerivastatin

verminderte Zahl von Rhabdomyolysen unter Fenofibrat plus Statinen!

Kombinationen von Statinen mit Fibraten?Kombinationen von Statinen mit Fibraten?

reduzierte (25%) der StatindosierungFenofibrat

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Nebenwirkungen der StatineNebenwirkungen der Statine

gute Verträglichkeit

MyopathieMuskelschmerzen

Rhabdomyolyse

selten:Lebertoxizität (Transaminasen)

InteraktionenInteraktionen

CYP-InhibitorenP-Glykoproteininhibitorenandere Pharmaka, die auch das Risiko der Rhabdomyolyse erhöhen

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Maßnahmen zur Vorbeugung einer Myopathieunter Therapie mit Statinen

Maßnahmen zur Vorbeugung einer Myopathieunter Therapie mit Statinen

Information der Patienten

Kontrollen der CK im Serum:

- bei Therapiebeginn (Kombination) in 6-wöchigen- später in 3 – bzw 6-monatigen Intervallen

bei erhöhter CK: Statine sofort Absetzen !

Cave : Leberfunktion!

keine Kombination mit CYP-450 InhibitorDosisreduktion bei Kombination mit Fibraten

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Nebenwirkungen der StatineNebenwirkungen der Statine

gute Verträglichkeit

Myopathie (>10-fache Creatin-Kinase Erhöhung + Muskelschmerzen)Muskelschmerzen

Rhabdomyolyse < 0,1 % (Myopathie plus Myoglobinurie oderCreatinin-Erhöhung)

selten:Lebertoxizität (Transaminasen)

InteraktionenInteraktionen

CYP-InhibitorenP-Glykoproteininhibitorenandere Pharmaka, die auch das Risiko der Rhabdomyolyse erhöhen

KontraindikationenKontraindikationen

Schwangerschaft und StillzeitLeber- und Muskelerkrankungen

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LDL-C: Ist niedriger besser?LDL-C: Ist niedriger besser?

25

20

15

10

5

050 70 90 110 130 150 170 190 210

Sekundär PräventionPrimär Prävention

4S-PI

4S-RxLipid-PI

CARE-PI

Lipid-RxWOS-Rx WOS-PI

AFCAPS-PIAFCAPS-Rx

CARE-Rx

LDL-C (mg/dl)

Patie

nten

mit

CH

D-E

reig

niss

en(%

)

HPS-PI

HPS-RxTNT-80

TNT-10

?

Wie können niedrigere LDL-C Ziele erreicht werden?Verordnung der hochwirksamen Statine?Kombinationstherapie?

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• Zusätzlicher Effekt zur Statintherapie:– LDL-Reduktion von 21%– HDL-Erhöhung von 2%– Triglyzerid-Reduktion von 11%

• Signifikant häufigeres Erreichen der LDL-Zielwerte:– Statin + Plazebo = 19%– Statin + Ezetimib = 72%

Ezetimib in Kombination mit StatinZusammenfassung

Bays H et al. J Am Coll Cardiol 2002;39 (Suppl1):245A

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„Durch diesen neuen Wirkstoff bildet sich Cholesterin außerhalb des Körpers, so dass es die Arterien nicht mehr verstopfen kann!“

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