EWTOPIA75

EWTOPIA75EWTOPIA75EEzetimibe Lipid Lozetimibe Lipid LoWWering ering TTrial rial OOn n PPreventreventIIon of on of

AAtherosclerosis in therosclerosis in 7575 or Older or Older

＜主催＞＜主催＞　　日本老年医学会　　日本老年医学会　　財団法人パブリックヘルスリサーチセン　　財団法人パブリックヘルスリサーチセンターター　　　　　　（生活習慣病臨床研究支援事業）（生活習慣病臨床研究支援事業）＜協力＞＜協力＞　　　　日本動脈硬化学会　　日本動脈硬化学会

1

高高 LDLLDL コレステロール血症を有するハイリスク高齢コレステロール血症を有するハイリスク高齢患者患者

（（ 7575 歳以上）に対するエゼチミブの脳心血管イベン歳以上）に対するエゼチミブの脳心血管イベント発症ト発症

抑制効果に関する多施設共同無作為化比較試験抑制効果に関する多施設共同無作為化比較試験

食事指導は、食事指導は、動脈硬化性疾患予防動脈硬化性疾患予防ガイドガイドラインライン 20072007 （（日本動脈硬日本動脈硬化学会化学会）） Step1Step1に準じに準じるる

原則として、高原則として、高 LDLLDL コレステローコレステロール血症に対するル血症に対する治療法の変更治療法の変更はおはおこなわない。治療上やむをえないこなわない。治療上やむをえないと担当医が判断した場合、と担当医が判断した場合、エゼチエゼチミブミブ以外の以外の脂質異常症脂質異常症治療薬の追治療薬の追加投与加投与をおこなうことは認める。をおこなうことは認める。

他の併存疾患に対する治療は、他の併存疾患に対する治療は、十分におこなう。十分におこなう。

多施設共同、前向き、ランダム化多施設共同、前向き、ランダム化オープン、評価者盲検、試験オープン、評価者盲検、試験

PROBEPROBE

・・ 7575 歳以上（登録時の年齢）歳以上（登録時の年齢）・外来通院可能・外来通院可能・高・高 LDLLDL ココレステロール血症患者レステロール血症患者　　（血清（血清 LDLLDL コレステコレステロールロール≧≧140mg/dL140mg/dL ））・男女は問はない・男女は問はない

ランダム化ランダム化

【【投薬群投薬群】】食事指導食事指導

＋＋エゼチミブエゼチミブ 10mg/10mg/ 日日

【【非投薬群非投薬群】】

食事指導食事指導

主要評価項目主要評価項目副次評価項目副次評価項目

最長最長 99 年追跡年追跡

試験デザイン試験デザイン-- 　　EWTOPIA75EWTOPIA75　　--

割付調整因子割付調整因子（最小化法）（最小化法）1.　1.　施設施設2.　2.　年齢年齢3.　3.　男／女男／女4.　LDL-C4.　LDL-C レベルレベル

2

7575 歳以上（登録時の年齢）歳以上（登録時の年齢）外来通院可能外来通院可能高高 LDLLDL ココレステロール血症患者レステロール血症患者　　（血清（血清 LDLLDL コレステコレステロールロール≧≧140mg/dL140mg/dL ））男女は問わない男女は問わない

1.　1.　糖尿病糖尿病を有する患者を有する患者2.　2.　高血圧高血圧を有する患者を有する患者3.　3.　低低 HDL-CHDL-C 血症血症を有する患者を有する患者4.　4.　高高 TGTG 血症血症を有する患者を有する患者5.　5.　喫煙喫煙6.　6.　脳梗塞脳梗塞の既往を有する患者の既往を有する患者（発症時に有症候性、画像で確認）（発症時に有症候性、画像で確認）7.　7.　末梢動脈疾患末梢動脈疾患を有する患者を有する患者

選択基準選択基準

77 つのうちの少なくともつのうちの少なくとも１つ１つを満たすを満たす

対象対象-- 　　EWTOPIA75EWTOPIA75　　--

・空腹時採血・空腹時採血・・脂質異常症治療薬脂質異常症治療薬は、は、　　 44 週間以上服用していな週間以上服用していないい　状況で検査　状況で検査　　・スタチン　　・スタチン　　・フィブラート　　・フィブラート　　・プロブコール（　　・プロブコール（ 88 週）週）　　・ニコチン酸　　・ニコチン酸　　・陰イオン交換樹脂（レジ　　・陰イオン交換樹脂（レジン）ン）　　・エゼチミブ（ゼチーア）　　・エゼチミブ（ゼチーア）

・・ FriedewaldFriedewald の式の式　　 LDL-c=TC-LDL-c=TC-（（ HDLc+TG/5HDLc+TG/5 ））・・ TG400mg/dLTG400mg/dL 以上は除以上は除外。外。

3

・　・　 TGTG がが 400mg/dL400mg/dL 以上以上・　心筋梗塞の既往・　心筋梗塞の既往・　冠血行再建術（・　冠血行再建術（ PCIPCI 、、 CABGCABG ）の治療歴）の治療歴・　・　治療が必要な狭心症治療が必要な狭心症（狭心症確定診断）（狭心症確定診断）　　・　・　脳卒中発症後脳卒中発症後 66 ヵ月未満　ヵ月未満　・　・　重篤な腎障害重篤な腎障害　　（血清クレアチニン値（血清クレアチニン値 3.0mg/dL3.0mg/dL 以上）以上）　　・　・　重篤な肝障害重篤な肝障害・　・　悪性腫瘍悪性腫瘍（悪性腫瘍既往（悪性腫瘍既往 55 年未満）年未満）・　認知・　認知症症　　・　・　家族性高コレステロール血症家族性高コレステロール血症　　・　・　心房細動心房細動（発作性心房細動については登録前（発作性心房細動については登録前 11 年以内に症状があった場年以内に症状があった場合）合）　　

・　・　エゼチミブに対エゼチミブに対する過敏性する過敏性・　他の治験に参加中・　他の治験に参加中・　・　その他、本研究にその他、本研究に不適当と担当医が判断した患者不適当と担当医が判断した患者　　　　（甲状腺機能低下症治療中、ネフローゼ症候群　など）　　　　（甲状腺機能低下症治療中、ネフローゼ症候群　など）

対象：除外基準対象：除外基準-- 　　EWTOPIA75EWTOPIA75　　--

4

登録期間：登録期間： 20092009 年年 11 月より月より 20142014 年年 1212月月までまで追跡調査終了時：最終登録症例の試験開始から追跡調査終了時：最終登録症例の試験開始から 33 年後年後　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（ 20172017 年年 1212月月終了終了））追跡期間：追跡期間： 20092009 年年 11 月より追跡調査終了時まで月より追跡調査終了時まで　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（最短　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（最短 33 年間、年間、最長最長99 年間年間））【【目標症例数目標症例数】】　　　　　　 60006000例例　　　　　　　　　　　　　　参加予定施設　参加予定施設　 700700 施設施設　　　　　　　　投薬群：投薬群：食事指導＋食事指導＋エゼチミブエゼチミブ 10mg/10mg/ 日　日　 30003000例例　非投薬群：食事指導　　　　　　　　　　　　非投薬群：食事指導　　　　　　　　　　　　　 30003000例例

【【当初の設定根拠当初の設定根拠】】：：　　　　　　　　　　　　登録期間：登録期間： 22 年、追跡期間：年、追跡期間： 33 年（試験期間は合計年（試験期間は合計 55 年）年）　　　ハザード比：　　　ハザード比： 0.750.75 （（相対リスク減少相対リスク減少 25%25% ））　　　非投薬群での主要エンドポイント発症率：　　　非投薬群での主要エンドポイント発症率： 3%/3%/ 年年　　　追跡打ち切り率：全体で　　　追跡打ち切り率：全体で 20%20%　　　　　　 AlphaAlpha：： 0.050.05 （両側）（両側）　　　検出率：　　　検出率： 90%90%

試験期間、予定症例数試験期間、予定症例数-- 　　EWTOPIA75EWTOPIA75　　--

5

調査項目・時調査項目・時期期

-- 　　EWTOPIA75EWTOPIA75　　--1 年目、２年目、３年目、４年目、５年目、６年目、７年目、８年目、最終調査

1 年目、２年目、３年目、４年目、５年目、６年目、７年目、８年目、最終調査

●●必須：必須：血清総コレステロール、血清総コレステロール、 HDLHDL コレステロール、コレステロール、トリグリセリド、トリグリセリド、 ALTALT、、 ASTAST、、 γ-GTPγ-GTP 、クレア、クレアチニン、チニン、 CPKCPK 、空腹時血糖、、空腹時血糖、 LDLLDL コレステロールコレステロール（計算）、（計算）、non-HDLnon-HDL コレステロール（計算）コレステロール（計算）

随時随時

●●必須：必須：白血球数、赤血球数、ヘモグロビン、血小板数、白血球数、赤血球数、ヘモグロビン、血小板数、血清アルブミン、血清アルブミン、 BUNBUN 、尿酸、尿蛋白（定性）、尿酸、尿蛋白（定性）

6

複合脳心血管イベント複合脳心血管イベント　　　　　　　　心突然死心突然死　　致死性心筋梗塞　　致死性心筋梗塞　　非致死性心筋梗塞　　非致死性心筋梗塞　　冠血行再建術　　冠血行再建術 (PCI(PCIまたはまたは CABG)CABG)　　　　　　致死性脳卒中（脳梗塞　　致死性脳卒中（脳梗塞 ++ 脳出血）脳出血）　　非致死性脳卒中（脳梗塞　　非致死性脳卒中（脳梗塞 ++ 脳出脳出血）血）

主要評価項目主要評価項目

主要評価項目主要評価項目-- 　　EWTOPIA75EWTOPIA75　　--

7

複合心イベント（心突然死、または、致死性心筋梗塞、複合心イベント（心突然死、または、致死性心筋梗塞、または、非致死性または、非致死性心筋梗塞）心筋梗塞）

　　　心突然死全心筋梗塞致死性心筋梗塞非致死性心筋梗塞　　　心突然死全心筋梗塞致死性心筋梗塞非致死性心筋梗塞冠血行再建術冠血行再建術 (PCI(PCIまたはまたは CABG)CABG)　　　　全脳卒中（脳梗塞＋脳出血）　致死性脳卒中　非致死性脳卒中全脳卒中（脳梗塞＋脳出血）　致死性脳卒中　非致死性脳卒中

　　　全脳梗塞致死性脳梗塞非致死性脳梗塞　　　全脳梗塞致死性脳梗塞非致死性脳梗塞 TIATIA全脳全脳出血出血　　致死性脳致死性脳出血出血　非致死性脳　非致死性脳出血出血　　

頸動脈血行再建術頸動脈血行再建術 (CAS(CASまたはまたは CEA)CEA)　　　　末梢動脈血行再建術末梢動脈血行再建術 (PPI(PPIまたはバイパス術またはバイパス術 ))　　　　

　　大動脈解離大動脈瘤破裂大動脈瘤手術　　大動脈解離大動脈瘤破裂大動脈瘤手術

副次評価項目 -1

副次評価項目副次評価項目-- 　　EWTOPIA75EWTOPIA75　　--

8

全死亡全死亡脳心血管死（心突然死、または、致死性心筋梗塞、脳心血管死（心突然死、または、致死性心筋梗塞、または、致死性脳卒中）または、致死性脳卒中）非脳心血管死非脳心血管死悪性腫瘍死悪性腫瘍死

全入院（入院日数も調査）全入院（入院日数も調査）脳心血管疾患による入院（原因を調査）脳心血管疾患による入院（原因を調査）非脳心血管疾患による入院（原因を調査）非脳心血管疾患による入院（原因を調査）

新規の悪性腫瘍診断新規の悪性腫瘍診断

大腿骨頸部骨折大腿骨頸部骨折認知症の診断認知症の診断ADLADL （老研式活動能力指標）（老研式活動能力指標）認知機能、うつ状態認知機能、うつ状態 (MMSE(MMSE 、、 GDS15)GDS15) （一部の（一部の施設）施設）施設入所施設入所

経済効果（入院病名、日数を使用）経済効果（入院病名、日数を使用）

副次評価項目副次評価項目 -2-2

副次評価項目副次評価項目-- 　　EWTOPIA75EWTOPIA75　　--

9

老年病専門医更新単位の認定老年病専門医更新単位の認定-- 　　EWTOPIA75EWTOPIA75　　--

日本老年医学会のポイントが付与されます日本老年医学会のポイントが付与されます

11 症例＝症例＝ 11 ポイントポイント（追跡調査完了時にさらに（追跡調査完了時にさらに 11 ポイント）ポイント）

※※詳細は学会事務局、学会ホームページにて詳細は学会事務局、学会ホームページにて　ご確認ください。　ご確認ください。

10

11

　

目的：コレステロール吸収と合成マーカー、炎症マーカー、酸化脂質などを測定し、エゼチミブ投与との関連及び脳心血管イベント発症抑制効果との関連を明らかにする

国際医療福祉大学大学院　福岡治験管理室　 EWTOPIA75-Kyushu 試験事務局

TEL： 092-711-1126 　 FAX： 092-739-4343 　 E-mail： [email protected]

EWTOPIA75-KyushuEWTOPIA75-Kyushu

対象：　 EWTOPIA75 の対象患者のうち本サブスタディに同意を得られた患者

サブスタディ

　測定項目及びスケジュール（全て集中測定、ＳＲＬ他）

1 ）測定項目①コレステロール吸収・合成マーカー：シトステロール、カンペステロール、コレスタノール、ラソステロール②炎症マーカー：高感度CRP、総ビリルビン③リポ蛋白： LDL-C（直接法）、 TC,　HDL-C,　TG、RLPコレステロール、 Small　dense　LDL、酸化リン脂質、

　　酸化コレステロール ,　アポＡ－ 1,　アポB④心機能：　NT-proBNP　⑤安全性：ALT　(GPT),　AST　(GOT),　血清クレアチニン ,　CPK　

　 ⑥糖代謝： IRI　(沖縄のみ）2 ）採血時期　　治療開始前と 6 ヶ月後の 2 回　




3. 　評価項目

●　エゼチミブ投与との関連

●　脳心血管イベント発症予防効果との関連　　　　　　　　　　




4. 症例数　 1000例　　（ 500 エゼチミブ、 500 エゼチミブ無投与）

5. IRB：国際医療福祉大学

6. データ解析担当　　古野　純典教授　　九州大学大学院医学研究院

　　　　　　　　　　　　　予防医学分野




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