F ABAD Farın. Bil. Der. 8, 240 - 249, 1983

FABAD J. Pharm. Sci.

8, 240 - 249, 1983

Lipozomlar .il. Tedaviye Yönelik Kullanım Alanları

Ayla GÜRSOY(*)

Özet : Lipozomlar ilaçları hücre içine verebilirler ve onların me­tabolizmalarını değiştirebilirler. Bu, tedavi edici tıpta çeşitli uygula­maları başlatmış ve birçok ilaçlar lipozomlar içinde incelenmiştir. Bunlar içerisinde özellikle an ti - tümör ilaçlar büyük ilgi toplamıştır. Anti - tumör ilaçlara ilaveten tıpta kullanılan birçok madde de lipo­zomlar içinde incelenmektedir. Bunlar şelat yapıcı ajanlar, enzimler, hormonlar ve parazit hastalıkları ilaçlarıdır.

Kanser tedavisinde sitostatikler lipozomlar içinde verildiğinde, serbest ilaca nazaran toksik etkinin azaldığı ve lipozomlanınış ilacın yavaş serbestleştiği gözlenmiştir. Ayrıca ilacı hedef bölgeye taşıyabil­mek mümkün olmuş ve lipozomlanmış ilacın istenilen etkiyi göstere­cek gerekli dozu serbest ilaçtan daha az bulunmuştur. Lipozomların tümörlü bölgede fazla yoğunlaşmalarının nedeni tümör hücrelerinin endositik aktivitelerinin artması ve bu bölgedeki kan damarı zengin­liği olarak bildirilmiştir.

Enzim içeren lipozomlarla yapılan in vitro çalışmaların sonuçları lipozomun fosfolipaz enzimi ile parçalanmasından sonra enzimin aktif şekilde serbestleştiğini göstermiştir. Fakat ilaçların hedef bölgeye ta­şınma sorunu henüz çözümlenmemiştir.

Lipozomlar hormon taşıyıcı olarak da kullanılmıştır, Hormonlar içerisinde insulinle en yoğun çalışma yapılmıştır. Insulin liı:>ozomlar içerisinde verildiğinde hipoglisemik etki değişiminin lipozomun yapı­sına bağlı olduğu gözlenmiştir. İl:iveten kortizon, triiyodotironin ve tiroksin EDTA, DTPA taşıyıcısı olarak lipozomlarla başarılı çalışma­lar yapılmıştır.

Leishmania donovani paraziti ile intravenöz olarak enfekte edilen farelerin karaciğerindeki parazit sayısını azaltmak için lipozomlar için-

("') M.Ü. Eczacılık Fakültesi, Farmasötik Teknoloji Anabilim Dali, Nişantaşı - İstanbul.

240

de sodyum antimon glukonat veya antimon potasyum tartarat veril­mesi ilacın serbest halinden daha etkili olmuştur.

LIPOSOMES, II. THERAPEUTIC USES

Summary Liposomes can introduce drugs into cells and modify their metabolism. This has oponed the way to various applications in therapeutic medicine and many drugs have been studied in liposo­mes. Among these, specially anti - tumour drugs have received consi­derable attention. In addition to antitumour drugs, several othcr com­pounds used in medicine are being investigated in their liposomally -cntrapped form. These are chclating agents, enzymes, horınones and the drugs for parasitic diseases.

In cancer chemotherapy when the cytostatics were administered in the liposomally entrapped form compared to free drug reduced toxic effect and a slow release of the liposomal drug was observed. Further­more it was possible to carry the drug into target area and the dose · of liposome entrapped drug necessary to produce the desired effect was found less then the dose of the free drug, The reasou for the en­hanced localization of liposomes in the tumour area was reported as the increase of endocytic activity of tumour cells and the abundance of blood vessels in this area.

The results 'of the in vitro studies with the enzyme cncapsulated liposomes showed that the cnzyme was liberated in the active form after the !iposomes were disrupted by the phospholipase enzyme. But the problem of t ransferring drugs into target area has no t been sol­vcd yet.

Liposomes were also used as hormone carriers Insulin was thc hormone on which the most intensive investigation was carried out. When insulin was administered in liposomes it was observed that the ch·mge in hypoglycemic effect was related to the liposome compositi­on. In addition, experiments involving liposomes on carr iers of cor­tisone, triiodothyroninc, thyroxine and EDTA, DTPA were madc with great success.

Compared to free drug, administration of !iposome entrapped so­dium antimony gluconate or antimony potasium tartrate to micc ino­

. culated intravenously with Leishmania donovani had a much greater effect in reducing the parasite number in the liver of injected a nimals.

GİRİŞ

1970 senelerinden bu yana lipo­

zomların tedaviye yönelik kullanım

alanları ile ilgili çalışmaların sa-

yısı çok artmıştır. Çeşitli hastalık

durumlarında lipozomlar içinde i­

laçların etkisi ve lipozoınların ve­

riliş yolları araştırılmıştır. Çalış-

241

malar içerisinde in vitro ve in vi­vo hayvan deneyleri başarılı buluı1-muş olanların bazılarında ins~n

uygulamalarına geçilmiştir. Bu ya­zıda lipozomların, tıpta bc,ışlıca kul­lanım alanları olan, kanser kemo­terapisi, enzim eksikliği ve hormon tedavisi, şelat yapıcıların vücuda verilmesi, tropikal hastalıkların te­davisi gibi uygulamaları anlatılmış­tır.

KANSER KEMOTERAPİSİNDE

LİPOZOMLAR

Son sekiz senede lipozomlanan ilaçlar içerisinde kanser kemotera­pisinde uygulananlar önemli bir yer tutmaktadır. üzerinde en fazla ça- . lışılan kanser ilaçları; aktinomisi!ı

- D (1, 2, 3), metotreksat (4, 5, 6), si­tosin arabinosid (ara - C) (2, 7), bleomisin (8, 9), vinblastin (2), da­unomisin (2, 10) dir.

Kaı;ı.ser ilaçlarının lipozoml ar içinde kullanılmalarının başlıca ne­denleri :

a) Kanser kemoterapisinde uy­gulanan ilaçlar serbest halde kul­lanıldıklarında normal dokularda zararlı etkiler yapmaktadırlar (ke­mik iliği tahribatı, böbrek, kalp ve diğer organlarda istenmeyen etki­ler, barsak florasının bozulması

v.b.). Oysa Iipozomlanmış ilaçlaı·­

da bu etkiler büyük çapta ortadan kalkmaktadır.

b) Lipozomlanmış ilacın eli­minasyon hızı serbest ilaçtan dah'l yavaştır ve yarılanma ömrü daha uzundur.

242

c) Etki etmesi istenilen bölge­ye gerekli miktarda yollanabilir.

d) Lipozomla·r vücut tarafın­

dan parçalanabilirler ve zararsız

maddelerdir.

Kansere karşı kullanılan ilaçlar ile yapılan in vitro calışmalarda, lipozomların kanser hücre kültürle­rindeki hücrelere penetre olabildi­ği gösterilmiştir (1, 3, 7, 11). Ayrı­

ca lipozomların gideceği bölgedeki hücrelere karşı geliştirilmiş antikor ile kaplanması bu bölgedeki hücre­ler tarafından lipozomların alınışı­nı arttırmıştır (6, 8).

In vitro çalışmalardaki" başarı -lı sonuçlar, lipozomlanmış anti -kanser ilaçları ile in vivo hayvan çalışmalarım başlatmıştır {2, 5).

Lipozomlar içindeki aktinomi­sin - D, ara - C, daunomisin ve vinblastinle yapılan çalışmalarda

ilaçların yarılanma ömürlerinin u­zadığı ve farmakokinetiklerinin de­ğiştiği gözlenmiştir. örneğin dan· nomisin serbest halde y~nlanm3.

ömrü 5 dakikadan kısa iken lipo­zomlar içinde 150 dakikadan daha uzun bulunmuştur (2). Sıçanlarda

metotreksat ile yapılan in vivo ça­lışmalarda lipozomlanmış metotrek­satın tümör büyümesini lnhibisyo­nu serbest ilaçtan daha fazla ol­muştur. Bunun sebebi lipozomdan yavaş serbestleşen ilacın tümör hücreleri ile temas süresinin uza­ması olarak düşünülmüştür (5). Lö­semik hücrelerle yapılan başka bir çalışmada ara - C lipozomları:!ldan

ara - C yavaş serbestleşmesine rağ­men hücre ile temas süresinin uz<ı­madığı bildirilmiştir (12). Aynı ça­lışmada ara - C içeren fosfatidil­serinle hazırlanmış büyük lipozom­lar küçük lipozomlardan daha et­kili bir taşıyıcı olarak bulunmu~,

fakat lipozomlanmış ara - C'nb serbest şeklinden daha toksik oldu­ğu gözlenmiştir (12) • Metotreksat lipozomları intraserebroventriküler injekte edildiğinde ilacın santral si­nir sisteminden plazmaya geçişi

serbest metotreksattan daha yavış olmuş ve lipozom formülünde ste­arilamin kullanılması hiçbir toksik etki göstermemiştir ( 4) .

Aktinomisin - D'ye karşı direnç kazanmış tümör hücreleri ile yapı­lan çalışmada, 3H - aktinomisin • D lipozomlar içinde verildiğinde,

serbest ilaçtan beş altı defa daha fazla miktarda rezistan hücrelere geçiş göstermiştir. Zira serbest ila­cın membrandan geçişine direnç vardır, oysa lipozomlar hücre memb­ranı ile birleştiği için ilaç hücre­lerin içine girebilmiştir (3) .

Lipozomlar tümörlü bölgelerde daha fazla birikmektedir Tümör hücrelerinin endositik aktiviteleri­nin artmış olması veya tümör do­kusundaki damar zenginliği dolayı­sı ile buralara daha fazla sayıda

lipozom ulaşabilmektedir (13).

İnsanlar üzerinde yapılan çalış­malarda ını - albumin lipozomları kanserli üç hastada denenmiştir.

Lipozomların tutulması bakımından

karaciğer metastaslı kişilerle nar-

mal kişiler arasında fark olmama­sına rağmen dalak, kolon ve böb­rek tümörlerinde lipozomların tu­tulması normallere nazaran çok da­ha fazla olmuştur (13). Fakat ı 111

0 bleomisin ve ssnıTc ile işaret­

lenmiş lipozomlarla çeşitli tümör­lerde yapılan çalışmada lokalizas­yon görülememiştir (14) .

Antikanser ilaçlarının toksisi­tesi göz önüne alınırsa bu konu ile ilgili çalışmalar son derece önemli­dir. Lipozomla~ konusunda en yo­ğun çalışmalar bu ilaçlar üzerinde yapılmaktadır.

ENZİM EKSİKLİÖİ TEDAVİ·

SİNDE LİP.OZOMLAR

Serbest enzimi intravenöz ola­rak vermenin bir mahzuru bu ya­bancı proteine karşı vücudun anti­kor yapmasıdır. Ayrıca tekrarlanan injeksiyonların aşırı hassasiyet re­aksiyonu yapması söz konusudur. Oysa lipozomlar içinde verilen en­zimler her türlü in vivo immüno­lojik reaksiyonlardan korunmuştur. Bu çok ümit verici görünen duru­ma rağmen lipozomların enzim ta­şıyıcı olarak kullanılmaları yaygın­laşmamıştır. Sebebi intravenöz li­pozom injeksiyonundan sonra lipo­zomların karaciğer ve dalak tara­fından fazlaca tutulmalarıdır.

In vitro kültür vasatlarında ve in vivo hayvan deneylerinde enzim içeren lipozomlarla yapılan çalış­

malarda, lipozomların fosfolipaz en­zimleri ile parçalanmasından sonrn aktif şekilde enzim açığa çıktığı

243

g!}sterllmiştir. Fakat bu lipozomla­

rın hedef bölgeye ulaşabilme soru­

nu ile karşılaşılmıştır (15).

Enzim içeren lipozomlar here­

diter enzim eksikliği olan kişilerde

denenmiştir. Terminal tip II gliko­

jen depolama hastalığı (lizozom 9J

a - glukosidaz eksikliği) olan 8 ay­

lık kız çocuğu glukamilaz içeren

lipozomlarla tedavi edilmiştir. Glu­

kamilaz, Aspergillus niger'den elde

edilmiştir. Sonuçta karaciğerin kü­

çüldüğü ve karaciğer glikojeninin

azaldığı görülmüştür. Fakat kas ve

kalp dokusunun glikojeni azaltıla·

mamıştır. Kalp kasında depolanan

madde kalp yetmezliği ile ölüme

neden olmuştur (16).

Diğer bir çalışma Gaucher has­

talığı olan yetişkin bir kadında

yapılmıştır. Lizozomlarında gluko­

serebrosid f3 - glukosidaz eksikliği o­

lan hasta bu enzimi içeren lipo­

zomlarla tedavi edilmiştir. 13 aylılç

bir tedavi süresi içerisinde beş de­

fa i.v. injeksiyon yapılmıştır. So­

nuçta karaciğer küçülmüş ve karın

ağrılarında azalma olmuştur (17).

Lipozomları hedef hücrelere yol­

layan çalışmaların gelişmesine bağ­

lı olarak enzim içeren lipozom uy­

gulamasının yaygınlaşacağı ümit

edilmektedir. ·

HORMON TAŞIYICI OLARAK

LİPOZOMLAR

Bazı hormonlar oral yol ile ve­

rildiklerinde mide - barsak kanalı

enzimleri tarafından parçalanırlar.

244

Bu duruma mani olmak için hor­

monların lipozomlar içinde veril­

mesi denenmiştir. Bu konuda en yoğun çalışmalar insulin ile yapıl­

mıştır (18, 19, 20) Diabet oluşturul­

muş sıçanlara lipozomlanmış insü­

lin oral yolla verildiğinde lipozom­

lar bir saat içinde absorbe olmuş

ve kan glikoz seviyesini düşürebil­

mişlerdir (18). Insulinin hipoglis:!­

mik etkisinin lipozomun yapısına

bağlı olduğu gösterilmiştir. Insulin,

dipalmitoilfosfatidilkolin / koleste­

rol ile hazırlanmış nötral lipozom­

lar içinde normal sıçanlara ora·ı

yolla verildiğinde insulin dozuna

bağlı olarak başlangıç kan glikoz

seviyesi düşmüştür. Oysa yumurta

fosfatidilkolini / kolesterolle haztr­

lanmış nötral lipozomlarda bu et­

ki daha az olmuştur. Bunun sebebi

katı yağ asidi ihtiva eden lipozom­

ların pankreatik enzimlere daha

dayanıklı olması ve böylece lipo­

zomların bozulmadan sirkülasyona

girebilmesi olarak bildirilmiştir

(19)'

Fosfatidilkolin ve kolesterolle

( 10 : 2 molar) hazırlanan insulin

lipozomu intrajejunal verilmiş .,e

insulinin %l'inin absorbe olduğ:.ı

bulunmuş, önemli bir klinik h ipog­

lisemi görülmem.iştir (20).

Insulinin lipozomlar içinde o­

ral yolla verilişi diabetes mellitus'­

da çok önemli görülmesine rağmen

çalışmalar henüz istenilen sonuçla­

rı vermemiştir.

Hormon olarak lipozomlar için··

de verilen sadece insulin değildir.

Kortizol palmitat içeren lipozomlar

artrit oluşturulmuş tavşanlara int­

ra - artiküler verilmiş ve eklem

inflamasyonunda azalma, ilacın ser­

best halde kullanıldığından dah'l

az dozun yeterli olması, lipozomlar­

la tedavi için ümit verici görülmüş­

tür ('21, 22) . Aynca romatoid artrit­

li altı hastada kortizol lipozomları

ile pilot çalışmalar yapılmıştır.

Serbest kortisolün 20 - 25 mg olan

normal dozu yerine 2 mg lipozom

içinde kortizolün yeterli olduğu bu­lunmuştur (23).

Tiroidleri çıkarılmış hayvanlara

triiyodotironin (T3) ve tiroksin (T4l

liPozomlar içinde verildiğinde ser­

best T3 ve T4'e nazaran serum ya­

rılanma ömürlerinin uzadığı gös­

terilmiştir. Aynı çalışmada günde

iki veya üç defa verilme yerine li­

pozomlar içinde T3'ün beş günde

bir, T4 'ün haftada bir defa verile­

bileceği' ve bu süre içerisinde se­

rum seviyelerinin değişmeden Jtala­

cağı bfldirilmiştir (24).

ŞELAT YAPICI AJANLARIN

LİPOZOMLAR İÇİNDE VERİLME­

Sİ

Çeşitli toksik metallerin poli­

aminopolikarboksilik asitlerle uzak­

laştırılması oldukça fazla kullanılır.

Bunlar içinde en fazla kullanılan

EDTA ve DTPA dir. Bu ajanlarıu

kullanılmasında en büyük engel

hücre meınbranından zor penetre

olmalarıdır. Bu engeli ortadan kal­

dırmak için bu ajanlar lipozom­

lar içinde verilirler (25, 26). In

vivo hayvan deneyleri ile kurşun,

plutonium ve cıva gibi ağır metal·

!erin EDTA veya DTPA lı lipozom­

larla vücuttan uzaklaştırılabileceği

gösterilmiştir (26) .

Bu tip tedavi sadece ağır metal

zehirlenmeleri için değil başka

gayelerle de kullanılmıştır. Radyo­

nüklidlerle tedavi sırasında vücutta

olan birikimin uzaklaştırılmasında

lipozomlardan yararlanılmıştır (26).

Hemokromatoz ve hemosideroz

olan kişilerde vücuttaki fazla de­

miri uzaklaştırmak için desferriok­

samin kullanılır. Demir bağlayıcı

olarak desferrioksamin içeren lipo­

zomlarla in vivo hayvan deneyleri

yapılmıştır. Bunun için farelere

demir yüklemesi yapıldıktan son­

ra desferrioksamin içeren lipozom­

lar verilmiş ve demir atılımının

serbest ilaca nazaran daha fazla

olduğu görülmüştür (27, 28) .

TROPİKAL HASTALIKLARIN

TEDAVİSİNDE LİPOZOMLAR

Antiviral antikor ihtiva eden

lipozomlarla hücrelerin virüs in­

feksiyonundan korunabileceği gös­

terilmiştir. Böylece hücrelerin dış

kısmında tutulan lipozomlar virüs­

lere karşı hücreyi korumuştur (29).

Leishmania donovani paraziti

ile enfekte edilen farelerin tedavi­

sinde sodyum anti;mon glukonat

veya antimon potasyum tartarat li­

pozomlar içinde ve lipozomsuz ya­

ni serbest halde verildiklerinde li­

pozomlamnış ilaçlar çok daha et-

245

kili bulunmuştur. Zira bu parazit daha çok karaciğer ve dalağın re­tiküloendotelyal sisteminde yerleş­mektedir, lipozomlarda bu bölgele­re daha fazla gittiği için ilacın etkisi daha fazla olmaktadır (30) .

Digoksin ile tedavinin tehlike taşıması digoksin antikorlarının kullanılmasına neden olmuştur. Fa­kat sirkülasyonda digoksin ve di­goksin antikoru kompleksinin do­laştığı da bir gerçektir. Buna ma­ni olmak için digol{sin antikorları çok tabakalı büyük lipozomlarda verilmiş ve sirkülasyonda digoksin nötralizasyonu incelenmiş ve başa­rılı sonuçlar alınmıştır (31) .

Miyokard infarktüsü takiben iskemik miyokardiyuma ilaç ver­nıek için lipozomlar denenmiştir.

sıcr - albumin veya 99mTc - DTPA ihtiva eden ( +) yüklü lipozomlar miyokard infarktüs yapılmış kö­peklere i.v. injekte edilmiş ve lipo­zomların iskemik bölgede konsant­re olduğu görülmüştür (32).

SONUÇ

İlaçların yan etkileri ve ilacın reseptöre veya hedef bölgeye iste­nilen konsantrasyonda ulaşamama­sı uzun seneler araştırıcıların baş­lıca uğraşı olmuştur. İlaç taşıyı­cı sistemlerle bu sorunun çözüm­lenebileceğinin anlaşılmasından bu yana çeşitli taşıyıcılar üzerinde ça­lışmalar yapılmıştır. Taşıyıcı sis­temlerden biri olan lipozomlar ile yapılan in vitro araştırmalar ve in vivo hayvan deneyleri ve bazı

246

hastalıklarda insanlardaki uygula­malar bu taşıyıcı sistem için olan ümitleri desteklemiştir. Özellikle sitostatik ilaçlar için llpozomlar çok uygun bir taşıyıcı olarak görülmek­tedir. Bu tip ilaçların vücutta ya­pacağı toksik ve yan etkileri engel­leyerek, ilacı istenilen konsantras­yonda etki yerine ulaştırabilmesi lipozomları taşıyıcı olarak destek­leyen bulgulardır. Bütün bu sevin­dirici çözümlerine rağmen lipozom­ların ideal bir taşıyıcı olduğunu söyleyebilmek için zan:ıan erken­dir. Zira aydınlığa kavı.ışmamış nok­taları vardır. örneğin; ilaç içeren lipozom preparatlarının stabilitesi henüz çözümlenmemiştir. Lipozom süspansiyonunun liyofilize edilerek saklanması çalışmaları denenmek­tedir (33) . Diğer taraftan başlıca fosfolipld ve kolesterol bileşimi o­lan lipozomların, vücut tarafından parçalanabilen ve zararsız madde­ler olarak bildirilmelerine rağmen, vücutta yapabilecekleri yan etkiler tam aydınlatılmamıştır. Zira fosfo­lipidler ve kolesterol plazmada ba­zı mekanizmaları uyarıcı etkiler de yapabilmektedir.

Yeni bir ilacın bulunması ile yeni bir taşıyıcı sistemin bulunma­sı arasındaki önemli. fark ve yeni bir ilacın geliştirilmesi için yapı­lan araştırmaların süresi ve sayısı

göz önüne alındığında, ideal bir ilaç taşıyıcı sistem geli.5tirmek için zamanın henüz erken olduğu açık­tır.

(Geliş Tarihi : 13.1,1983)

KAYNAKLAR

ı. Papahadjopoulos, D,, Poste, G., Wail, W.J,, Biedler, J.L., «Use of Lipid Vesicles as Cariers to Introduce Actinomycine - D in­to Resistant Tumour Cells», Cancer Res., 36, 2988 - 2994, 1976.

2. Julliano, R.L., and Stamp, D., <<Pharmacokinetics of Liposo­me - Encapsulated Antitumour Drugs. Studies With Vinblas­tin, Actinomycine - D, Cytosine Arabinoside and Daunomycin», Biochem. Pharmacoı., 27, 21 -27, 1978.

3. Poste, G., Papahadjopoulos, D., «Drug - Containing Lipid Ve­sicles Render Drug Resistant Tumour Cells Sensitive to Ac­tinomycin - D», Nature, 261, 699 -701, 1976.

4'. Ki:melberg, H.K., Tracy, T .E., Watson, R.E., Kung, D., Reiess, F.L., Bourke, R.S., «Distribu­tion of Free and Liposome -Entrapped [3H] Methotrexate in the Centraı Nervous System af ter Intracerebroventricular Injection in Aprimate», Cau­cer Res., 38, 706 - 712, 1978.

5. Kosloski, M.J., Resen, F., Mil­holland, R.J., Papahadjopcu­los, D., «Effect of Lipid Vesic­les (Liposome) Encapsulation of Methotrexate on ıts Che­motherapeutic Efficacy in So­lid Rodent Tumors», Cancer Res., 38, 2848 - 2853, 1978.

6. Leserman, L.D., Machy, P., Bar­bet, J., «Cell - Specific Drug Transfer from Liposomes Be­aring Monoclonal Antibodies», Nature, 293, 226 - 228, 1981.

7. Mayhew, E ., Papahadjopoulos, D., Rustum, L.M.. Dave, C., «Use of Liposomes for the En­hancement of the Cytotoxic Effects of Cytosine Arabinosi­de», Ann. N.Y. Acad. Sel,, 308, 371 - 384, 1978.

8. Gregoriadis, G., Neenınjun,

E.D., «Homing of Lipozomes to Target Cells», Biochem. Bi· ophys. Res. Coınınun., 65, 537 -544, 1975.

9. Gregoriadis G., «Targeting of Drugs», Nature, 265, 407 - 410, '1977.

10. Parker, R., Hartman, K.D., Sie­ber, S.M., «Lymphatic Absorp­tion and Tissue Disposition of Liposome - Entrapped 14C - Ad­riomicin following Intraperi­tonal Administration to . Rats», Cancer Res., 41, 1311 - 1318, 1981.

ıı. Trouet, A., «Perspectives in Cancer Research. Increased Selectivity of Drugs by Lin­king to Carriers», Europ, J. Cancer., 14, 105 -111, 1978.

12. Rustum, Y.M., Dave, C., May­hew, E., Papahadjopoulos; D., «Role of Liposome Type and Route of Administration in the Antitumour Activity of Liposo-

247

me-Entrapped 1 - f3 - Arabinofu­

ranosy Cytosine against Mou­

se L1210 Leukaemia», Cancer

Res., 39, 1390 - '1395, 1979.

13. Gregoriadis, G., Swain, C.P.,

Wills, E.J., Tavill, A,S., «Drug

Carrier Potential of Liposomes

. in Cancer Chemotherapy»,

Lancet I., '1313 - 1316, 1974.

14. Richardson, V.J., Ryman, B.E,

Jewkes, R.F., Jeyasingh, K., Tattersall, M.H. N., Newlands,

E.S., Kaye, S.B., «Tissue Dist­

ribution and Tumor Localiza-

. tion of 99 m -Technetium -

·Labelled Liposomes in Cancer

Patients», Br. J . Cancer., 40,

35 - 43, 1979.

15. Reynolds, G.D., Baker, H.J.,

Reynolds, R.H., «Enzyme Rep­

lacement Using Liposome Car­

riers in Feline GM1 Gangliosi­

dosis Fibroblasts», Nature,

275, 754 - 755, '1978.

16. Tyrrell, D.A., · Ryman, B.E.,

Keeton, B.R., Dubowitz, v., «Use of Liposomes in Treating

Type II Glycogenosis», Brit.

Med. J., 2, 88 - 89, 1976.

17 Belchetz, P.E., Braidman, I .P.,

Crawley, J.C.W., Gregoriadis,

G., «Treatment of Gaucher's

Disease with Liposome - En­

trapped Glucocerebroside, f3 -Glucosidase», Lancet, 2, 116 -

117, 1977.

18 Patel, H.M., · Ryman, B.E.,

«Oral Administration of Insu-

248

lin by Encapsulation within

Liposomes», FEBS Lett., 62,

60 - 64, 1976.

19. Dapergolas, G., Gregoriadis,

G., «Hypoglycemic Effect of

Liposome - Entrapped Insulin

Administered Intragastrically

into Rats», Lancet, 824 - 827,

1976.

20. Patel, H.M., Hardıng, N.G.L.,

Loque, F., Kesson, C., Maccu­

ish, A.C., Mckenzie, J.C.,

Ryman, B.H .. Scobie, L., «Int ­

rajejunal Absorbtion of Lipo­

some - Entrapped Insulin in

Normal Marn>, Biochem. Soc.

Trans., 6, 784- 785, 1978.

21. Shaw, I.H., Knight, C.G., Ding­

le, J .T ., «Lipozomal Retentioın

of a Modified Anti - Inflam­

matory Steroid», Biochem. J.,

158, 473 - 476, 1976.

22. Dıngle, J.T., Gordon, J.L., Haz­

leman, B.L., Knıght, C.G., Pa­

ge Thomas, D.P., Philips, N.C.,

Shaw, I.H., Fildes, F.J.T., Oli­

ver, J.E., Jones, G., Tu,rner,

E.H., Lowe, J ,S., «Novel Tre­

atment for Joint Inflammati­

on», Nature, 271, 372 - 373, 1978.

23. De Silva, M., Page Thomas,

D .P., · Hajleman, B.L., Wraight ,

P., «Liposome in Arthritis : A

New Approach», Laıncet I .,

1320 - 1322, 1979.

24. Fountain, M.W., Wyokoff, J.T.,

Ganjam, V.K., Schultz, R.D.,

«Administration of Liposome

Entrapped T3 and T4 asa Met­hod to Sustain Serum T 3 and T4 Concentrations in Drugs», Curr. Ther. Res., 29, 897 - 902, 1981.

25. .Jonah, M.M., Cerny, E.A., Rah­man, Y,E., «Tissue Distributi­on of EDTA Encapsulated wit­hin Liposomes Containing Glycolipids or Brain Phospho­lipids», Biochim. Biophys. Ac­ta., 541, 321 - 333, 1978.

26. Rahman, Y.E., Resenthal, M.W .. Cerny, E.A., «Intracellular Plu­tonium Removal by Liposome­Encapsulated Chelating Agent», Science, 180, 300 - 301, 1973.

27. Young, S.P., Baker, E., Huens, E.R., «Liposome - Entrapped Desferrioxamine. and Iron Transporting Ionophores. A

New Approach to Iron Chela­tion Therapy», Brit. J. Hae­mat., 41, 357 - 363, 1979.

28. Lau, E.H., Cerny, E.A., Rah­man, Y.E., «Liposome - Encap­sulated Desferrioxamine in Ex­perimental Iron Overload», Brit. J. Haemat., 47, 505 - 518, 1981.

29. Magee, W.E., Miller, O.V., «Li­posomes Containing Antiviral Antibody Can Protect Cells from Virus !nfection», Natu­re, 235, 339 - 340, 1972.

30. New, R.R.C., Chance, M.L., Tho­mas, s.c., Peter, W., «Antile­ismaniasis Activity of Antimo­nials Entrapped in Liposomes», Nature, 272, 55 - 56, 1978.

31. Tyrrel, D,A., Campbell, P.I., Harding, N.G.L., Munro, A., Ryman, B.E., «Antidigoxin Antibody Incorporation into Liposomes - A Potential The­rapy for Digoxin Toxicitp, Biochem Soc. Trans., 6, 1239 -1241, 1978.

32. C<ı.ride, V . .J., Zaret, B.L., cLi­posome Accumulation in Re­gions of Experimentaı Myo­cardial Infarctiom>, Scienc~,

198, 735 - '738, 1977.

33. Gordon, R.E., Mayer, P.R , Kildsig, D.O., «Lyophilization -A Means of Increasing Shelf -Life of .Phospholipid Bi - La­yer Vesicles», Drug Develop. lnd. Pharm. 8, 465 - 473, 1982.

249