Upload
others
View
2
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
Сурфактантная заместительная терапия
Dr Jubara Alallah Consultant Neonatologist
Assistant Professor of pediatrics Director Of Saudi Neonatal Resuscitation Program Director of Perinatal -Neonatal fellowship Program
King Abdulaziz Medical City, WR Ministry of National Guard Kingdom Of Saudi Arabia
Содержание
Введение Функции сурфактанта
Клинические исследования
Сравнения сурфактантов
Минимально инвазивное введение сурфактанта
РДС
Осложнения РДС
• Внутрижелудочкое кровотечения
• Перивентрикулярная лейкомаляция
• Бронхолегочная дисплазия
• Открытый артериальный проток
• Легочное кровотечение
• Возможности улучшения исходов РДС:
Антенатальные кортикостероиды
Постнатальная сурфактантная терапия
Щадящая респираторная поддержка
Дефицит сурфактанта
• Дефицит сурфактанта= увеличение поверхностного натяжения
• Увеличение поверхностного натяжения = альвеолярный коллапс и потеря ЖЕЛ
• потеря ЖЕЛ = V/Q несоответствие • V/Q несоответствие = десатурация и респираторный
дистресс
Сурфактантная терапия РДС Значительное снижение:
• Тяжести РДС
• Смертности
• Синдрома утечки воздуха
а также: Бронхолегочной дисплазии
Интравентрикулярного кровоизлияния
Сепсиса
Открытого артериального протока
• Огромные преимущества применения АКС
• More than 30 randomized controlled trials have shown that administration of natural or synthetic surfactant results in : reduction in the incidence of pneumothorax
Reduction in neonatal mortality. – N.B Most of these studies were performed in an era of low
antenatal corticosteroid use
История эффективности:
• Эффективность при лечении и профилактике РДС.
• Доказано временем- более 4 000 000 детей, получивших Сюрванту с 1991 *
*In United States of America launch to 2014 YTD
История Сюрванты
• История безопасности:
• Доказанный профиль безопасности, основанный более чем на 4 миллионах доз, введенных с 1991
• Препарат был зарегистрирован в Саудовской Аравии в 1993 & его применение началось в университетских больницах, а затем распространилось на все государственные учреждения, военные госпитали и частные больницы
*In United States of America launch to 2014 YTD
История Сюрванты
Сравнение натуральных сурфактантов Surfactant
Preparation/
Phosphol
Plasma
SP- B
SP- C mg/ Composition
ipids,
logens*m
mg/ml
ml mg/ml
ol % Beractant
[BE]
Minced Bovine Lung Extract/ 25 1.5
Total 1mg/ml 0 - 1.3 (µg/
(Survanta)
DPPC, Palmitic Acid, Tripalmitin
µmol PL)
1 - 20 (µg/µmol PL)
Calfactant [CA] (Infasurf) SF-RI 1 (Alveofact)
Bovine Lung Lavage/DPPC, Cholesterol Bovine Lung Lavage
33.3 NA
41.7 0.9
0.26 0.44
Total 2mg/ml 40% 60%
BLES Bovine Lung Lavage
27 NA
~1% SP-B & C
* High Plasmalogen content is associated with lower BPD rate. Rudiger et al. AJP 2005
Surfactant
Presentation Title | Date xx.xx.xx | Company Confidential © 2013 12
Presentation Title | Date xx.xx.xx | Company Confidential © 2013 13
• Сравнение эффективности применения 3-х препаратов сурфактанта: берактант, кальфактант и порактант альфа у недоношенных детей на риск возникновения 3 осложнений РДС:
• синдром утечки воздуха;
• летальный исход;
• бронхолёгочная дисплазия или летальный исход (комбинированное осложнение)
Presentation Title | Date xx.xx.xx | Company Confidential © 2013 14
• В исследовании участвовало 51 282 ребенка, 322 отделения интенсивной терапии в США, с 2005 по 2010 гг.
• Критерии включения: Все новорожденные дети (GA) <37 недель гестации которые
получили берактант, кальфактант или порактант альфа.
• Критерии исключения: Дети, наблюдавшиеся в NICUs которые получили более 1
сурфактанта на момент включения в исследование
Presentation Title | Date xx.xx.xx | Company Confidential © 2013 15
• Всего 51 282 детей получили сурфактант - 40% (20 383) детей получали Берактант; 30% (15 748) – Кальфактант; 30% (15 151) – Порактант альфа.
СИНДРОМ УТЕЧКИ ВОЗДУХА:
не наблюдалось статистических отличий между 3-мя сурфактантами.
• кальфактант-берактант OR=1,17 [95%, CI:0.95, 1.43]
• кальфактант-порактант OR=1,23 [0.98, 1.56]
• берактант-порактант OR=1,06 [0.87, 1.29]
Presentation Title | Date xx.xx.xx | Company Confidential © 2013 16
ЛЕТАЛЬНЫЙ ИСХОД:
не наблюдалось статистических отличий между 3-мя сурфактантами.
кальфактант-берактант OR=1,14 [0.93, 1.39]
кальфактант-порактант OR=0,98 [0.78, 1.23]
берактант-порактант OR=0,86 [0.72, 1.04]
КОМБИНИРОВАННОЕ ОСЛОЖНЕНИЕ (БЛД или ЛЕТАЛЬНЫЙ ИСХОД):
не наблюдалось статистических отличий между 3-мя сурфактантами.
кальфактант-берактант OR=1,08 [0.93, 1.26]
кальфактант-порактант OR=1,19 [1.00, 1.41]
берактант-порактант OR=1,10 [0.96, 1.27]
Заключение
• не наблюдалось статистических отличий между 3-мя сурфактантами
-Синдром утечки воздуха, -Смерть, -БЛД или смерть
• Ранее описанная разница в показателях смертности между группами применения разных сурфактантов, возможно, не отражает реальной разницы в эффективности, но,может быть, связана с разницей оценки показателей в центрах исследования.
• “Решение о том, какой сурфактант предпочесть, должно базироваться на факторах, не связанных с эффективностью”
• Ограничения
17 1. Trembath A. et al. The Journal of Pediatrics. 2013; 163: 955-60.
Сурфактантная терапия высоко эффективна
18 1. Speer CP, et al. Early Human Development. 2013 2. Respiratory Distress Syndrome of the Newborn. American Thoracic Society Web site. 3. Fanaroff AA, et al. Am J Obstet Gynecol. 2007. 4. Sweet DG, et al. Neonatology. 2013. 5. Engle WA. Pediatrics.2008. 6. Soll R, et al. Cochrane Database of Systematic Reviews.2009. 7. Horbar JD, et al. Pediatrics. 1993.
Mortality rates at eight neonatal intensive care units for low-birth weight (601 to 1300g) infants born 1987–1989 (N=2870) or 1989–1991 (N=1413) 7
Odds ratio: 0.64; 95% CI: 0.55–0.75
Mor
talit
y ra
te
(%)
Применение сурфактантов совместно с nCPAP
• Ретроспективное «случай-контроль» исследование недоношенных детей с РДС по сравнению применения INSURE (INtubation, SURfactant, Extubation) и nCPAP c (n=25) с введением сурфактанта детям на ИВЛ (n=50) в течении 2007–2009
• Совместное применение INSURE и nCPAP продемонстрировало высокую эффективность в улучшении оксигенации и снижении осложнений РДС1
1. Leone F, et al. Minerva Pediatrica. 2013
Применение CPAP и сурфактантов единовременно
1. Leone F, et al. Minerva Pediatrica. 2013
BPD, bronchopulmonary dysplasia; nCPAP, nasal continuous positive airway pressure
Com
orbi
ditie
s (%
) P=0.2 P=0.08 P=0.04
Comorbidities associated with surfactant plus mechanical ventilation versus surfactant plus nCPAP1
Сюрванта&Кальфактант
• В РКИ , проведенных в 13 ОРИТ, 608 недоношенных детей с РДС
• Препарат Сюрванта ® применяли у детей <600 g, что приводило к значительному снижению смерти от РДС и большему % выживания по сравнению с группой детей, получивших кальфактант 1
• Все РКИ демонстрируют высокую эффективность препарата Сюрванта®, Более крупные нерандомизированные ретроспективные исследования баз данных не смогли показать никакой разницы между сурфактантами
21 1. Bloom BT, et al. Pediatrics. 1997. 2. Trembath A, et al. J Pediatr. 2013
Event reports for infants with RDS treated with Survanta® or calfactant 1
Survanta® (n=194)
Calfactant (n=180) P-value
Alive at discharge 92% 86% 0.06
Birth weight <600 g – alive at discharge 74% 37% 0.007
RDS deaths 2% 7% 0.01
Alive at 36 weeks, no oxygenation 69% 67% 0.66
RCT, randomised controlled trial
P=0.06
Сюрванта и порактант альфа демонстрируют сходную эффективность
22 1. Paul S, et al. J Paediatr Child Health. 2013
Исходы у детей с РДС ,получивших Сюрванту ® или порактант альфа1
CLD, chronic lung disease; PDA, patent ductus arteriosus; M-S, moderate-to-severe
P=0.28
P=0.24
% p
atie
nts
2
Берактант vs. Порактант альфа
24 Singh N et al Cochrane Library 2015
=> Нет статистически значимой разницы в смертности
Берактант vs. Порактант альфа
25
=> Нет статистически значимой разницы в потребности в кислороде к 28–30 дням после рождения
Singh N et al Cochrane Library 2015
Берактант vs. Порактант альфа
26
=> Нет статистически значимой разницы в потребности в кислороде к 36 дням после рождения
Singh N et al Cochrane Library 2015
Берактант vs. Порактант альфа
=> Нет статистически значимой разницы в частоте пневмоторакса Singh N et al Cochrane Library 2015
Берактант vs. Порактант альфа
... исследование Trembath‘s с участием 51,282 пациентов не выявило разницы в синдроме утечки воздуха(OR=1.06 [0.87, 1.29])
Singh N et al Cochrane Library 2015 Trembath A et al: NIH Public Access, JPediatr 2014
Берактант vs. Порактант альфа
29
⇒ ретроспективное когортное исследование S. Paul et al не выявило разницы в смерти до выписки у 664 пациентов (OR=0.87 [0.32, 2.33])!
Singh N et al Cochrane Library 2015 Paul S. et al. J of Ped&Child Health 2013
Берактант vs. Порактант альфа
30
⇒ В критических условиях данный параметр имеет низкую клиническую значимость
Singh N et al Cochrane Library 2015
Подведение итогов & заключение
31
• Данные реальной клинической практики не принимались во внимание • Три масштабных, многоцентровых ретроспективных исследования не были
включены: Polin 2014 (метаанализ, включая предыдущие Кокрановские обзоры) Paul 2013 (ретроспективный анализ , n=664 паицентов) Trembath 2013: Ретроспективное когортное исследование с 51,282
пациентами не продемонстрировало различий!
• Никакой разницы при сравнении доз 100 мг / кг • Несколько исследований показали различия в некоторых конечных точках,
однако их клиническая значимость может быть подвергнута сомнению
• При рассмотрении всех имеющихся данных разные сурфактанты имеют в основном одинаковые профили эффективности и безопасности. Поэтому предпочтения должны быть сделаны по другим критериям, таким как вид животных и / или стоимость продукта.
Неонатальная смертность < 29 недель
Barbara J. Stoll; JAMA. 2015;314(10):1039-1051.
33
Когда назначать Сурфактант при РДС (USA)
34 Polin RA, Carlo WA. AAP Pediatrics 2014; 133 (1): 156-63.
Когда назначать Сурфактант при РДС (Europe)
• Раннее назначение сурфактанта детям с РДС
• предлагаемый протокол
• <26 нед’ гестации при потребности FiO2 >0.30
>26 нед’гестации при потребности FiO2 >0.40 (уровень рекомендаций B).
European Consensus Guidelines. Neonatology, 2017
Сравнение натуральных сурфактантов
• “…неясно, существуют ли значимые различия в клинических исходах при назначении доступных сурфактантов животного происхождения”.
36 Polin RA, Carlo WA. AAP Pediatrics 2014; 133 (1): 156-63.
Continuous Positive Airway Pressure (CPAP)
Неинвазивная vs инвазивная респираторная поддержка у недоношенных новорожденных
British Medical Journal Publishing Group BMJ 2014;348:bmj.g58
©2014 by British Medical Journal Publishing Group
• «раннее использование СРАР с последующим селективным применением сурфактанта у глубоко недоношенных новорожденных приводит к снижению частоты БЛД / смерти по сравнению с лечением, профилактикой или ранней терапии сурфактантом»
• (Level of Evidence: 1, Strong Recommendation).
• Committee on fetus and newborn. Respiratory support in preterm infants at birth. Pediatrics 2014; 133: 171–174.
Введение сурфактанта
- Интубация и профилактическое введение сурфактанта по
сравнению с ранней неинвазивной терапией СРАР не уменьшают риск БЛД у недоношенных новорожденных.
Subramaniam, Cochrane Database Syst Rev 2016
Респираторная поддержка прсле рождения
Peter A. Dargaville et al. Pediatrics 2016;138:e20153985
©2016 by American Academy of Pediatrics
n = 19 103
Применение сурфактанта
• Раннее селективное применение сурфактанта. • Раннее применение сурфактанта (в течение первых 2
часов жизни) в сравнении с отсроченным применением (позднее 2-х часов жизни):
-Снижает риск БЛД (RR 0.69, 95% CI 0.55 to 0.86) -Снижает комбинированный показатель- смерть и БЛД (RR 0.83, 95% CI 0.75 to 0.91). Bahadue, Cochrane Database Syst Rev 2012
• Если требуется инвазивная респираторная поддержка, то раннее введение сурфактанта с последующей быстрой экстубацией является предпочтительным
• (Level of Evidence: 1, Strong Recommendation).
• Committee on fetus and newborn. Respiratory support in preterm infants at birth. Pediatrics 2014; 133: 171–174.
• Родильный зал: Для детей на спонтанном дыхании рекомендована
стабилизация с CPAP с давлением не менее 6 cm H 2 O маской или назальными канюлями (A1).
При апноэ , нерегулярном дыхании и гаспинг -продленное раздувание на вдохе PIP 20–25 cm, H 2 O 15-20 сек (B1).
Интубация и ИВЛ через маску при отсутствии дыхания на CPAP (A1).
Детям, которым требуется интубация для стабилизации, следует дать сурфактант (B1).
Sweet DG, et al Neonatology 2016; 111 (2): 107-125.
.
• Сурфактантная терапия:
• Стратегия раннего введения сурфактанта должна быть стандартной, но есть случаи, когда сурфактант необходимо вводить в родильной палате, например, глубоко недоношенным детям, если мать не принимала антенатальные стероиды, или детям, требующим интубации для стабилизации (B1).
• Новорожденным с РДС должна быть назначена вспомогательная сурфактантная терапия на ранних сроках заболевания.
• Гестационный возраст <26 недель при FiO 2 >0,30 ; ГВ >26 недель при FiO 2 >0,40
• Порактант альфа в начальной дозе 200 мг/кг эффективнее для лечения РДС, чем порактант альфа или берактант в дозе 100 мг/кг
Sweet DG, et al Neonatology 2016; 111 (2): 107-125.
INSURE
• INtubation, SURfactant введение при короткой механической вентиляции, последующая Extubation
• Исходные РКИ : Снижает необходимость ИВЛ
Снижает применение дополнительного кислорода в первые 28 дней жизни
Однако, при сравнении ранней стабилизации с помощью CPAP , INSURE не снижает частоту БЛД
влияет на риск смерти или БЛД(RR 0.88, 95% CI 0.76 to 1.02).
Isayama , JAMA Pediatr 2015;
Surfactant = Intubation
Thin Cather Administration
Thin Cather Admiration
LISA-less invasive surfactant administration
Ramos-Navarro C, Sanchez Luna M, et al Clinics. 2016;71(3):128-134
Берактант в дозировке 4 мл/кг Спонтанное дыхание на nCPAP Две фракции Специальная канюля для введения сурфактанта Нейтриальная позиция
- Фарингеальная инстилляция - Ларингеальная маска - Аэрозольный сурфактант, - Тонкий катетер(LISA, MIST)
Малоинвазивное введение сурфактанта
CPAP с LISA (Less-invasive Surfactant Administration)
Минимально инвазивное введение сурфактанта у недоношенных детей : мета-обзор
More K et al JAMA Pediatr. 2014 Oct;168(10):901-8
- Частота механической вентиляции через 72 часа после введения сурфактанта методом LISA vs стандартным
Малоинвазивное введение сурфактанта vs стандартное введение у глубоконедоношенных детей
54
Kribs A, JAMA Pediatrics Published online June 8, 2015
55
Kribs A, JAMA Pediatrics Published online June 8, 2015
Малоинвазивное введение сурфактанта vs стандартное введение у глубоконедоношенных детей
LISA vs стандартное введение, систематическое ревью и мета-анализ.
Aldana-Aguirre JC, et al Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2016; (): . PMID: 27852668DOI: 10.1136/archdischild-2015-310299
56
Aldana-Aguirre JC, et al Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2016; (): . PMID: 27852668DOI: 10.1136/archdischild-2015-310299
57
LISA vs стандартное введение, систематическое ревью и мета-анализ.
Aldana-Aguirre JC, et al Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2016; (): . PMID: 27852668DOI: 10.1136/archdischild-2015-310299
58
LISA vs стандартное введение, систематическое ревью и мета-анализ.
CPAP и LISA(Less-invasive Surfactant Administration) GNN, 2206 детей GA <32 недель Мультицентровое исследование 46 NICU
Göpel et al, Acta Paediatr 2015; 104: 241–246.
Matched controls n=1103
LISA treated infants n=1103
P- Value
Mechanical ventilation (%, n/n)
62 % 684/1,103
41 % 453/1103
P <0.001
Death or BPD
21% 232/1,103
14% 157/1,103
P <0.001
Результаты
60
Ramos-Navarro C, Sanchez Luna M, et al Clinics. 2016;71(3):128-134
INSURE LISA
Результаты
LISA, less invasive surfactant administration INSURE, Intubation, SURfactant, Extubation
iMV, invasive mechanical ventilation 61
Ramos-Navarro C, Sanchez Luna M, et al Clinics. 2016;71(3):128-134
Lisa (n30) Insure (n30) GA (median)CI 28.4w 29.1w NS
Age (at procedure) 11.4h (+-14,7) 11h(+-14.7) NS 2 or more attempts 16.7% (n5) -
Bradycardia (>10seg) 10% (n3) -
IPPV 10% (n3) 100% P<0,002
Surfactant reflux 6.7%(n2) - FiO2 (before procedure) 42% 40% NS FiO2 reduction (>20%) 73.3% (n22) 86.6% (n 26) NS
iMV (>1h) first 3 days 43% (n13) 73%(n22) P<0.002
Death or BPD 26,6% (n8) 30% (n9) NS Second dose of surfactant 33,3%(n10) 30%(n9) NS
PDA 36,7% (n11) 40%(n12) NS Total iMV (hs) 84,12 82,22 NS
BPD 20%(n6) 23,3%(n7) NS
LISA vs INSURE
62
(OR 0,278 CI: 95% 0.094, 0,0823).
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
INTUBATION eMV >1hs eMV> 2hs eMV>48hs
44% 44% 44% 44%
100%
73%
63,30%
40,00%
LISA
INSURE
Ramos-Navarro C, Sanchez Luna M, et al Clinics. 2016;71(3):128-13
Заключение
• Метод LISA эффективен и безопасен
• Любой натуральный сурфактант может быть введен методом LISA
• Основные принципы введения сурфактантов при РДС недоношенных:
-LISA
-FiO2 > 30%
• Критерии интубации : Другие, чем критерии назначения сурфактанта
63
CPAP и LISA(Less-invasive Surfactant Administration)
Foglia , Journal of Perinatology (2017)
NNT 19
LISA reduced the risk for BPD among survivors to at 36 weeks
CPAP и LISA(Less-invasive Surfactant Administration)
Foglia , Journal of Perinatology (2017)
LISA also reduced the risk for death or BPD
NNT 12
Bayesian random-effects network meta-analysis (5598 infants)
Isayamaet al . JAMA 2016; 316: 611–624.
LISA was associated with the largest reduction in the risk for death or BPD (odds ratio 0.49; 95% credible interval 0.30 to 0.79) of any of the evaluated interventions
Сурфактант с помощью небулайзера-текущие исследования
Стабилизация детей 24-30 недель в родильном зале
Заключение • Повреждение легких, полученное в перинатальный
период, способствует развитию БЛД у недоношенных детей.
• Стабилизация детей в родильном зале должна начинаться с CPAP
• Интубация и инвазивное введение сурфактанта показаны детям, у которых неэффективна CPAP.
• В настоящее время ведутся исследования перспективных вмешательств, которые могут еще больше снизить риск БЛД
-Неинвазивное введение сурфактанта.
-Новое поколение сурфактантов
Будущее От инвазивной респираторной поддержки в родильном
зале
К неинвазивной респираторной поддержке
Будущее
• новое поколение синтетических сурфактантов, содержащих белковые аналоги, которые более устойчивы к инактивации, может стать интересной альтернативой натуральным препаратам сурфактантов.
Будущее
В чем мы нуждаемся Новые неинвазивные способы введения сурфактанта
Более простые методы введения ,не требующие специального сложного обучения
.. Оптимизация менее инвазивного метода введения сурфактанта будет одним из наиболее важных вопросов для исследований в области терапии РДС в течение ближайших лет…
Thank YOU
Знать недостаточно ... Мы должны применять Желания, которые мы должны воплощать... Goethe 1906