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Referent: Sebastian Krämer
Betreuerin: Saskia Hähn
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Inhaltsübersicht
� 1. Allgemeines zur C-F Bindung� 2. Überblick über die Geschichte der fluorierten
organischen Verbindungenorganischen Verbindungen� 3. Die Eigenschaften fluorierter Reagenzien� 4. Herstellung von fluororganischen Verbindungen� 5. Verwendung von Fluorreagenzien� 6. Literatur
1. Allgemeines zur C-F BindungFluor bildet die stärkste Einfachbindung zu Kohlenstoff aus
C H F Cl Br I O
C-X ~350 415 485 330 275 240 350
Tabelle: Bindungsenergien (in kJ/mol)
Fluor besitzt einen ähnlichen Van der Waals Radius wie Wasserstoff (135 zu 120 pm). Daher „Wasserstoffmimik“ und der Einsatz in Pharmazeutika
C-X ~350 415 485 330 275 240 350
Durch die hohe Elektronegativität (4,0 nach Pauling) ist die C-F Bindung sehr stark polarisiert (Cδ+-Fδ-). Dies beeinflusst die Nachbargruppen (z.B. Acidität, siehe Trifluoressigsäure)
pKS 4,76 0,23
Fluor bildet starke Wasserstoffbrücken aus, daher kann sich die Molekülgeometrie u.U. stark ändern, wenn Fluor als Substituent eingeführt wird.
2. Überblick über die Geschichte der fluorierten organischen Verbindungen
- 20‘er: Fluoraromaten durch Balz-Schiemann Reaktion- 30-40‘er: Kühlmittel (Frigen), Feuerlöscher (Halon), - 30-40‘er: Kühlmittel (Frigen), Feuerlöscher (Halon),
Polymere (Teflon), Treibmittel in Spraydosen- 50‘er: chemische Kampfstoffe, Pharmazeutika- Seit den 80‘ern: LCD‘s in Aktiv Matrix Displays
3. Die Eigenschaften fluorierter Reagentien
Trotz der starken Polarisierung der C-F Bindung ist diese weitestgehend inert, da F- eine sehr schlechte Abgangs-gruppe ist (in organischen Lösemitteln)
Allerdings werden die Nachbargruppen (v.a. Carbonyl-gruppen) durch den starken -I Effekt aktiviert und weisen eine sehr viel größere Carbonylaktivität auf
3.1 in Alkanen
Perfluorierte organische Moleküle sind i.d.R. inert und daher ungiftig.
Terminale -CHF2 Gruppen werden im Körper oxidativ zu Terminale -CHF2 Gruppen werden im Körper oxidativ zu -CF2-COOH metabolisiert, diese sind toxisch
3.2 in Aromaten
Benzol geht SEAr Reaktionen ein
H
H
H
H
H
Perfluorbenzol nicht
H
Elektronenverteilung im Benzol und Perfluorbenzol
4. Herstellung von Fluororganischen Verbindungen4.1 Direktfluorierung
Problem: Problem: R-CH3 + F2 � R-CH2F + HF ∆H = -479 kJ/mol
Bindungsenthalpien: F2 158 kJ/mol H-F 567 kJ/mol
Reaktionsenthalpie größer C-H 415 kJ/mol als die C-C Bindungsenergie C-C 350 kJ/mol
C-F 485 kJ/molC-O 350 kJ/mol
Lösung:Arbeiten in extremer Verdünnung (z.B. 10% F2 in N2)
Das F2 Molekül muss während der Reaktion „aktiviert“ werden (in elektrophilen Additionen)
δ- δ+δ δ
δ+
Keine stereospezifischen Additionen an Doppelbindungen
4.2 Elektrofluorierung
Prinzip:Organische Substrate werden in wasserfreier Flusssäure elektrolysiert.
Anode: NickelKathode: EdelstahlSpannung: 4,5-6V unterhalb der F2 Entwicklung
Es bildet sich an der Anode NiF3/NiF4- welches die organischen Substrate perfluoriert.
Bsp:
4.3 Nucleophile Fluorierung
z.B. Finkelstein Reaktion
Hohe Nucleophilie des Fluoridions in wasserfreien Lösemitteln Hohe Nucleophilie des Fluoridions in wasserfreien Lösemitteln und durch großes Gegenion. „Nacktes“ Fluorid ist ein äußerst starkes Nucleophil!
∆
4.4 Hydrofluorierung
Formal: Addition von HF an Doppelbindungen, aber wasserfreie HF gefährlich, wegen der niedrigen Sdt.
Lösung: z.B.: Olah‘s Reagenz (70% HF in Pyridin)
AllgemeinesSchema:
HF
H
F
HF
F
F
H
H
Abwandlung: die Halofluorierung
hier keine Addition von H+, sondern von X+ (X = Cl, Br, I)
Epoxidöffnung:
5. Verwendung von Fluorreagenzien5.1 Für NMR Analytik
Natürliches Isotop: 100% 199F (γ = 25,2*107 1/Ts; Vgl: 11H γ = 26,7*107 1/Ts)
� Wegen Wasserstoffmimik und den NMR Eigenschaften sehr gut geeignet um Wirkorte und Mechanismen im Körper zu verfolgen. (Auch Positronen Tomografie mit 189F)
5.2 Als Pharamzeutika
Verwendung von fluorierten Pharmazeutika aufgrund verschiedenster Eigenschaften dieser Verbindungen:
- Ein oder mehrere C-F Bindungen erhöhen die Lipophilie eines Moleküls (wichtig bei der Blut-Hirn Schranke �Moleküls (wichtig bei der Blut-Hirn Schranke �Psychopharmaka)
Verteilungskoeffizient (P) Oktanol/Wasserlg(P) 0,5 2,7
- Fluor als starker H-Brückenakzeptor kann eine bestimmte Konformation begünstigen � 3D Struktur von Proteinen
HO
O
H2N
H
z.B.: Noradrenalin Analoga (β und α Form)
- Veränderung von Säurestärken in einem Molekül bewirkt u.U. einen veränderten Abbau im Körper
� ca. 50% der in Entwicklung befindlichen Pharmazeutika enthalten Fluor (Stand 2000)
HO F
H
5.3 In organischen Synthesen
mit Tetrafluorethen: - farbloses, hochentzündliches, krebserzeugendes Gas- chemisch nicht stabil (Zerfall zu C und CF4)- muss mit einem Stabilisator versehen werden
- Polymerisation startet auch explosionsartig bei geringer (thermischer) Belastung
Nucleophiler Angriff an der Doppelbindung in protischen Lösemitteln
In aprotischen Lösemitteln
Problem bei nucleophilem Angriff an fluorierte Olefine: Eliminierungen
mit Hexafluoraceton:
Knunyants-Reaktion
F3C CF3
OAlCl3
CF3
CF3OH
extremst e- arm
F3C CF3
mit Dibromdifluormethan:
Erklärung:
Und:
Fluoredukte in Diels Alder Reaktionen
�Steuerung der Produkte durch induktiven Effekt
δ+ δ-
δ-δ-
δ+
δ+
δ-
δ-
δ-
δ+
δ- δ+
δ+
Synthesen in hochfluorierten Lösemitteln (3 Phasensynthesen)
z.B.: ein Alkan/Alken, Ester, …soll fluoriert werden.
Flurorierungsreagenz (z.B.: NaF)und „Abfall“ (Salze, etc.)
wässrige Phaseund „Abfall“ (Salze, etc.)
Organische Verbindungen und unreagiertes Edukt
Das Produkt
organische Phase
wässrige Phase
fluorige Phase
6. Literatur- Peer Kirsch: „Angewandte fluororgansiche Chemie: Synthese,
Pharmazeutika, Flüssigkristalle“, Universität Bremen, SS10
- Leif Steuernagel: „Synthese von Vinylverbindungen zur Darstellung oxidationsstabiler Membranen für die Brennstoffzellenanwendung“, Universität Clausthal, 2005Universität Clausthal, 2005
- Michael Essers: „Diels-Alder-Reaktionen fluorierter Dienophile und Diene und ihr Einsatz in Synthesen fluorierter Steroidanaloga und Cantharidine“, Universität Münster, 2001
- Peter Jeschke: „The Unique Role of Fluorine in the Design of Active Ingredients for Modern Crop Protection“, ChemBioChem, 2004, 5, 570 – 589
- Andreas Endres und Gerhard Maas: „Die fluorige Phase: Organische Chemie mit hochfluorierten Reagenzien und Lösungsmitteln“, Chemie in unserer Zeit, 34. Jahrgang, 2000, Nr. 6, S. 382 – 393