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17/04/2009 toxicité médicamenteuse 1

TOXICITE MEDICAMENTEUSE CHEZ LES ANIMAUX

médicaments humains inappropriés

F. Van Bambeke


Médicaments humains pour les animaux:peut-on les délivrer sans risque ?

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Médicaments “humains”pour animaux: sans risques ?



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Neuroleptiques phénothiazines

10 mg/kg !

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D. Torley et al. Calcipotriol toxicity in dogsBritish Journal of Dermatology

(2002) 147:1270-1270


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Causes d’intoxication chez l’animal

Centre suisse d’infomation toxicologique, 1998


Causes d’intoxication chez l’animal

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Principes généraux


Pourquoi utiliser des médicaments à usage humain chez l'animal ?

• nombre de spécialités réservées à l'usage vétérinaire est faible• certaines classes pharmacothérapeutiques sont peu/pas représentées

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Extrapolation facile ?

Dosons en fonction du poids , comme chez les enfants !

0.2-0.5 U/kg0.6-0.9 U/kginsuline

10 mg/kg50-80 mg/kgamoxicilline

5 mg/kg30mg/kg/jibuprofen

Dose chez l'animal

Dose chez l'enfant

médicament

Quelques exemples montrent que ce n'est pas si simple …

Pourquoi ?


Pourquoi l'usage des médicaments à usage humain peut-il être dangereux ?

• tous les médicaments à usage humain ont été étudiés chez l'animal lors de de leur développement …

• un médicament toxique pour l'animal ne passera pas au stade d'investigations cliniques

Ne peut mettre en évidence les variations inter-espèces de pharmacocinétique- pharmacodynamie

- sensibilité à des effets toxiques particuliers

MAIS

études animales réalisées en général • chez les rongeurs• chez le chien• chez le singe

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Différences pharmacodynamiques

Effets variables selon l’espèceen raison d’une variation de la densité des récepteurs

bronchodilatateurs

Nb fibres musculaires lisses chez le chat/le cobaye

Peu fibres musculaires lisses chez le chien/la vache


Différences pharmacocinétiques

Concentration variableDemi-vie variable

Vitesse d'élimination variable selon l'espèceVoies métaboliques variable selon l'espèce

Modification de l'activité Modification de la toxicité

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Sensibilité aux effets secondaires

Accumulation de métabolitesStockage dans l'organisme

Vitesse d'élimination variable selon l'espèceVoies métaboliques variable selon l'espèce

Modification de l'activité Modification de la toxicité


Sensibilité aux effets secondairesFacteurs intrinsèques:

a) Espèce: Les voies et l'intensité des biotransformations souvent différentes d'une espèce animale à une autre peuvent expliquer des différences de sensibilité aux médicaments.Le chat présente un faible pouvoir de glucurono-conjugaison qui le rend particulièrement sensible aux acides aromatiques (acide acétylsalicylique, acide benzoïque) et aux dérivés phénoliques.

b) Race: La race peut également expliquer les variations de sensibilité aux substances chimiques, dûes à des différences d'équipement enzymatique de biotransformation.Les races de lévriers Greyhound et Whippet sont très sensibles aux insectides organophosphorés, le Colley à l'ivermectine, la race Beagle aux anti-inflammatoires non stéroïdiens.

c) Age: Chez le nouveau né, l'immaturité de la fonction rénale peut être une source de toxicité avant le premier mois de la vie. Chez les animaux âgés, les réactions de biotransformation sont très ralenties, ce qui explique leur plus grande sensibilité aux médicaments.

d) État pathologique: Des lésions préexistantes au niveau du rein, du système nerveuxcentral, du foie peuvent entraîner une sensibilité accrue aux substances chimiques.

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Sensibilité aux effets secondairesFacteurs extrinsèques:

a) Nature du principe actif: Certains médicaments vétérinaires présentent une toxicité relativement marquée (indice thérapeutique faible). Certains anti inflammatoires non stéroïdiens utilisés en thérapeutique humaine sont à proscrire en médecine vétérinaire. C'est le cas de l'indométhacine (à la dose de 0.5 mg/kg, des ulcères perforants mortels alors que la dose usuelle chez l'homme est de 2 mg/kg; piroxicam très mal toléré chez le chien (provoque des ulcères digestifs).

b) Excipient: L'acide benzoïque est un excipient très mal toléré chez le chat.

c) Interactions pharmacocinétiques:Le chloramphénicol inhibe les enzymes microsomales hépatiques qui interviennent dans les réactions de biotransformation des médicaments. Chez les carnivores, on observe une inhibition enzymatique presque immédiate après administration d'une dose thérapeutique de chloramphénicol (30 à 50 mg/kg). La durée de l'anesthésie induit par le pentobarbital est prolongé de 120 % chez le chien et de 260 % chez le chat. Le chloramphénicol inhibe également les biotransformations de la phénytoïne (antiépileptique). Des cas d'intoxication ont été signalé chez le chien lors d'administration simultanée de ces deux composés.


antidouleurs – antipyrétiques – anti-inflammatoires

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Dosage du paracétamol

100-200 mg/kg10 mg/kgchien

dès 10 mg/kg50-100 mg/kg

contre-indiquéchat

Dose toxiqueDose thérapeutiqueespèce


Métabolisme du paracétamolenzyme déficiente chez le chat

Enzymes vite saturées chez le chien

Épuisement des stocks de glutathion et accumulation de métabolites toxiques

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Intoxication au paracétamol

Signes• methémoglobinémie, cyanose• difficultés respiratoires• jaunisse• présence de sang dans l’urine• vomissements• hypothermie

Traitement• charbon actif si prise récente• N-Acetyl-cystéine 140 mg/kg/h pendant 7 heures• acide ascorbique, 30 mg/kg


Dosages de l’aspirine

5-7 h

~ 40 h

Demi-vie (h)

50 mg/kg/12 h10-20 mg/kg toutes les 12 hchien

25 mg/kg10-20 mg/kg toutes les 48 hchat


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Métabolisme de l’aspirine

La glucuronoconjugaison est absente chez le chat

Prolongation de la demi-vie

et toxicité


Intoxication par l’aspirine

Signes• anorexie• hyperthermie• apathie• parfois convulsions

Traitement• faire vomir si récent• charbon actif si récent • bicarbonate pou compenser l’acidose• diurétique pour augmenter l’élimination urinaire• (anti-convulsivant)

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Dosage vétérinaire des AINS « humains »

> 100 mg/kg (chien)> 40 mg/kg (chat)Toxicité hépatique et hémorragies chez le cheval, aussi chez le chien

10 mg/kg 2x/jourphenylbutazone

74 h

Demi-vie (h)

Éviter l’usage chez le chien (1jour/3 max)

naproxen

25-100 mg/kg (chien)25-50 mg/kg/j (chat)5 mg/kg *ibuprofen


* Chien très sensible aux effets toxiques sur la muqueuse gastrique (apparaissent dès 8 mg/kg); peu recommandé!


Toxicité chez le chat et le chien

Défaut de glucuronoconjugaison→ t1/2 prolongée

Molécules les mieux tolérées: meloxicam-ketoprofen

Toxicité gastrique ou hépatique des molécules « humaines »→ préférer des molécules approuvées

pour leur usage chez le chien

Chat

Chien

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AINS chez le chat et le chien

5 mg/kg/jC.I. gestation, lactationC.I. < 10 sem. ou < 3 kg

firocoxib

10 mg/kg/j, max 4 sem.C.I. < 6 mois ou < 3 kg

tepoxaline

0.2 mg/kg 0.2 mg/kg C.I. < 6 semaines

meloxicam

2 mg/kg/j, 1-3 j2 mg/kg/j, 1-3 jketoprofène

C.I.2-4 mg/kg/j, max 7 jours, puis 2mg/kg/j

carprofène

C.I.1-2 mg/kg/j, max 5 joursflunixine

Dose chat Dose chienmolécule


Médicaments à éviter chez le chien

Syndrôme de Cushing

Corticoïdes (usage chronique)

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Syndrôme de CushingL’hyperadrénocorticisme est la pathologie endocrine la plus fréquente chez le chien (âgé).→ ↑ gluconéogenèse, lipolyse, catabolisme protéique

Causes:- adénome ou hyperplasie de l’hypophyse - traitement chronique aux corticoïdes → sevrage progressif

Symptômes:• gain de poids rapide

(tronc et face [obésité centrale])• sueur abondante• amincissement de la peau • perte du pelage • effets mineralocorticoïdes : hypertension• hyperglycémie: polydypsie, polyurie• ostéoporose


Médicaments à éviter chez le chien

Substrats de la P-glycoprotéine

Risques de neurotoxicité

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Première description de la toxicité canine de l’ivermectine

Am J Vet Res. 1987 Apr;48(4):684-5.

Clinical observations in collies given ivermectin orally.

Paul AJ, Tranquilli WJ, Seward RL, Todd KS Jr, DiPietro JA.An oral liquid form of ivermectin was administered to 14 purebred Collies (12 rough coated, 2 smooth coated). All Collies were given ivermectin at dosages of 100 and then 200 micrograms/kg of body weight. Three of the dogs developed mild clinical signs of toxicosis (salivation, vomiting, confusion, ataxia, and tremors) with the 100 micrograms/kg dosage. After the 200 micrograms/kg dosage, 7 dogs (including 1 smooth-coated Collie) developed severe toxicosis (seizure-like activity,recumbency, nonresponsiveness, and coma). Because dogs that developed severetoxicosis were not retreated, only the 7 remaining dogs were given ivermectin at 600 micrograms/kg. Severe toxic signs were not observed in the dogs given the 600 micrograms/kg dosage, and only 1 of these 7 dogs developed severe toxicosiswhen given ivermectin at 2,500 micrograms/kg. Dogs that developed severetoxicosis were given supportive care while in the comatose state. All dogs recovered completely. The results indicated that Collies (including the smooth-coated Collies) have a wide range of sensitivity to ivermectin-induced toxicosis.


L’ivermectine est un substrat de la P-glycoprotéine

MDR1 (P-glycoprotéine)

verapamil

Transportbasolatéral-apical

important et inhibé par vérapamil

TransportApical-basolatéral

faible et augmenté par vérapamil

Griffin et al. J Vet Pharmacol Ther. (2005) 28:257-65

Démonstration in vitro

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L’ivermectine est un substrat de la P-glycoprotéine

Molento et al. Parasitol Res. (2004) 92:121-7

Démonstration in vivo


la P-glycoprotéine est exprimée à la barrière hématoencéphalique

Ohtsuki et al. Pharm Res. (2007) 24:1745-58

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Mutation de MDR1 dans certaines espèces canines

Geyer et al. J Vet Pharmacol Ther. (2005) 28:545-51.


Mutation de MDR1 dans certaines espèces canines

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Espèces canines les plus concernées

Researchers studying Collies have discovered that breed's family tree includes not only several herding dogs but sight hounds as well. Nine related breeds, top row, from left are Collie, McNab and Shetland Sheepdog. Middle row, from left are, Australian Shepherd, English Shepherd and Miniature Australian Shepherd. Bottom row, from left are Longhaired Whippet, Old English Sheepdog, and Silken Windhound.


Espèces canines les plus concernées

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Médicaments substrats de MDR1 à usage vétérinaire

Geyer et al. J Vet Pharmacol Ther. (2005) 28:545-51.


Médicaments substrats de MDR1

Dowling. Can Vet J. (2006) 47:1165-8.

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Toxicité de l'ivermectine chez le chien

http://www.anmv.afssa.fr/pharmacovigilance/Rapport_10%20avermectine%20chien.pdf


Toxicité de l'ivermectine chez le chien


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Toxicité de l'ivermectine chez le chat aussi …



Médicaments à éviter chez le chat

Vitamine A (huile de foie de morue …)

toxicose

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Signes d’un surdosage en vitamine A


Signes d’un surdosage en vitamine A

• Perte d’appétit• Depression• Poil terne• Raideur des vertèbres cervicales et boîtillement des membres avant• Gingivite et perte des dents chez les chatons

Cas chroniques: ankylose et fusion des vertèbres cervicales et des articulations du coude qui rende la toilette difficile

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Médicaments à éviter chez le chat

Permethrine : insecticide utilisé comme anti-puce chez le chien

Mortel pour le chat !


Un exemple …

« Dimanche 6 août 2006, j'ai mis à mon chat quelques gouttes d'un anti-puces pour chien. Je pensais qu'en réduisant la dose il n'y auraitpas de problème.

Seulement j'ai failli tuer mon chat.

Environ 1h après, mon zou à commencé à s'agiter, à se gratterderrière la tête, à crier comme si on lui marchait sur la queue, respiration rapide.... J'ai aussitôt mis le chat dans la baignoire et je l'ai lavé. Seulement il a continué dans la nuit à se gratter et à s'agiter. Son état n'étant pas meilleur le lendemain, j'ai contacté un vétérinaire qui m'a dit de l'emmener d'urgence pour qu'il lui fasse une injection, car le produit contenait de la perméthrineet ce composant est mortel pour les chats. »

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Signes d’une intoxication

Réaction chez le chat• Système digestif : ptyalisme, anorexie, vomissements et diarrhée• Système neuromusculaire : tremblements, convulsions, ataxie,fasciculations musculaires, myoclonies, agitation, ataxie et troubles del'équilibre, somnolence. On peut par exemple noter des petits mouvements rapides des oreilles, des tremblements au niveau despattes et des contractions répétées des muscles cutanés superficiels

• Peau : dépilation voire érythème local à l'endroit d'application• Yeux : mydriase et myosis• Système respiratoire: tachypnée et hyperventilation • Hyper ou hypothermie• Mortalité


circonstances d’apparition des intoxications

Molécules liposolubles → traversée des membranes cellulaires.

Voies d’absorption:Système digestif,(système respiratoire et dans une moindre mesure la peau)

Attention, le chat se lèche … et peut lécher un chien pulvérisé ….

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circonstances d’apparition des intoxications

Nombre de notifications en hausse…augmentation des doses pour contrer les résistances ?


Aliments toxiques

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chocolat


Le chocolat, quel poison !

Chien > chat > lapin, cobaye

Intoxication fréquente vu la consommation des humains (7 kg/personne/an !)

« principe actif »: théobromine

• métabolisme très lent (foie)• Temps de ½ vie : 17,5 h chez le chien

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théobromine

Effets sur l’organisme:

• SNC : « stimulant »• Système cardio- vasculaire : tachycardie, arythmies…• Appareil urinaire : diurétique..• Appareil digestif : stimulation centre vomissement, augmentation des

sécrétions…• Appareil respiratoire : tachypnée

Effets cellulaires :

• Augmentation cellulaire d’AMPc• Stimulation de la libération de catécholamines • Augmentation calcium libre intracytoplasmique(contractilité muscles squelettiques et cardiaques ++)

• Antagoniste des récepteurs aux benzodiazépines dans le SNC


Toxicité du chocolat

• Taux de cacao :Chocolat noir : 15 mg/kg > chocolat au lait : 1,5 mg/kg >> chocolat blanc : traces

Dose toxique : 10-30 gr/kg• 100 gr tue un petit chien

(york, bichon, caniche…)• 200 gr tue un chien de 10-25kg

(cocker, jeune labrador…)

Animaux à risque :• Chiots, seniors• Insuffisants cardiaques, hépatiques• Brachycéphales (boxer, bouledogues, carlin, shitzu, pékinois…)

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Toxicité du chocolat

Intoxication aiguë• 4-5 heures après ingestion d’une dose massive• Vomissements, hypersalivation, diarrhée• Agitation, tremblements, convulsions• Coma, syncope cardiorespiratoire• Mort 3-72h après ingestion• Pas d’antidote. Traitement symptomatique → vétérinaire !!!

Intoxication chronique :• «Petit carré de chocolat noir quotidien», plusieurs mois• Insuf. cardiaque droite : lésions myocardiques et vasculaires• Crises épileptiformes?


oignons

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Toxicité des oignons

Oignon, ail, échalote: crus ou cuits

• Toxique dès 5-10 gr d’oignon frais/kg• Anémie hémolytique à corps de Heinz

(oxydation de la membrane des GR par un thiosulfate)• Abattement, tachycardie, urines foncées, anémie

Pas d’antidote : soutien des fonctions (perfusion, vit E...), huile de paraffine.


raisins

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Toxicité des raisins

• troubles gastro-intestinaux : vomissements, perte d'appétit• troubles rénaux pouvant être mortels. Le mécanisme de cette intoxication, qui ne semble concerner que l'espèce canine, reste inconnu.

Signes d’une intoxication :• vomissements dans les heures qui suivent l'ingestion• anorexie• douleur abdominaleces symptômes pouvant durer plusieurs semaines.

• insuffisance rénale (réduction, voire un arrêt des mictions et parfois le décès du chien s'il n'est pas traité).


Conclusion

Pour les médicaments à usage vétérinaire:

Vérifier les doses et l'adéquation à l'espèce

Pour les médicaments à usage humain:

Prudence, pas d'information dans les notices quant à l'usage chez les animaux …

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