FACTORES QUE MODIFICAN

LOS EFECTOS DE LOS

FÁRMACOS

DR. JOSÉ PÉREZ URIZAR

DIPLOMADO EN FARMACIA, UASLP 2010

CONCENTRACIÓN DEL FÁRMACO

INT

EN

SID

AD

DE

L E

FE

CT

O

EFECTO

MÁXIMO

POTENCIA

VARIABILIDAD

CURVA

CONCENTRACIÓN (DOSIS) - EFECTO

FACTORES QUE MODIFICAN LOS

EFECTOS DE LOS FÁRMACOS

CUANTITATIVOS

• Peso corporal

• Edad

• Sexo

• Variables fisiológicas

• Estado patológico

• Vía de administración

• Momento de la administración

• Cambios en la inactivación y excreción del fármaco

• Desarrollo de tolerancia

• Factores ambientales

• Factores genéticos

• Interacciones medicamentosas

CUALITATIVOS

• Alergias

FACTORES QUE MODIFICAN LOS

EFECTOS DE LOS FÁRMACOS

Edad

Composición corporal

Género

Fisopatología

Tolerancia

Efecto placebo

Genética

Variabilidad Farmacocinética (biodisponibilidad)

Cumplimiento

FARMACOGENÉTICA Estudio de los factores genéticos que subyacen a la

variabilidad en la respuesta farmacológica y toxicológica

Variaciones genéticas en la farmacocinética

Variaciones genéticas en la farmacodinamia

FARMACOGENÓMICA Aplicación de la genómica a la farmacogenética

Enfoque genómico a la medición de efectos farmacológicos

Genómica en el descubrimiento de fármacos

Métodos genómicos para identificar la susceptibilidad en

genes que guíe la selección del mejor tratamiento

farmacológico

COSTOS DEL SISTEMA DE SALUD (USA)

Gasto total $425 mil millones de dolares

75% se emplea en el tratamiento de enfermedades crónicas

POLIMORFISMO

FARMACOGENÉTICO

Rasgo monogénico causado por la presencia en la misma población de mas de un alelo en el mismo locus y más de un fenotipo con respecto a la interacción de un fármaco con el organismo

Genoma humano: 3 billones de nucleótidos

1 variación en la secuencia por cada 300 nucleótidos

80% de polimorfismos en nucléotidos simples (PNS; ~10 millones)

~ 100 000 PNS afectan una función orgánica

POLIMORFISMO FARMACOGENÉTICO EN LA HIDROXILACIÓN

DE DEBRISOQUINA

FUNCIONAL

NORMAL

ENZIMA

FUNCIONAL

“LENTA”

POLIMORFISMO

FARMACOGENÉTICO Desde 1953 se ha observado un incremento en

polimorfismos genéticos en las enzimas que

metabolizan a los fármacos, entre los que se

encuentran la n-acetil transferasa, s-metil

transferasa y recientemente la familia de

enzimas del citocromo p450

METABOLISMO

CONJUNTO DE BIOTRANSFORMACIONES

QUE SUFRE UN FÁRMACO

METABOLITOS PUEDEN SER ACTIVOS O

INACTIVOS

ALGUNOS SE ELIMINAN MÁS

RÁPIDAMENTE DEL ORGANISMO QUE EL

FÁRMACO DEL QUE PROVIENEN

FARMACOS CON METABOLITOS

ACTIVOS

CODEINA: MORFINA

IMIPRAMINA: DESIMIPRAMINA

FENACETINA: PARACETAMOL

DIAZEPAM: N DESMETILDIAZEPAM

PRIMIDONA: FENOBARBITAL

OXICARBAMAZEPINA:

ALBENDAZOL: ALBENDAZOL SULFOXIDO

REACCIONES DE

BIOTRANSFORMACIÓN

F. Activo Metabolito Inactivo

F.Inactivo (pro-fármaco) Metabolito Activo

F. Activo Metabolito Activo (terapéutico)

F. Activo Metabolito Activo (tóxico)

EJEMPLOS:

Carbamazepina: Epóxido de Carbamazepina

Fenitoína: Parahidroxifenitoina

Etosuximida: Hidroxietilsuximida

Imipramina: Desimipramina

Amitriptilina: Nortriptilina

REACCIONES DE FASE I: OXIDACIÓN,

REDUCCIÓN, HIDRÓLISIS

REACCIONES DE

BIOTRANSFORMACIÓN

REACCIONES DE FASE II: CONJUGACIÓN

(GLUCURONIDACIÓN, ACETILACIÓN,

SULFATACIÓN)…CONJUGADOS

HIDROSOLUBLES

¿Inactivos?.... Generalmente

6-Glucurónido de Morfina…mas potente que el

fármaco original)

SISTEMA OXIDATIVO DEL MICROSOMA

HEPÁTICO: VIA DEL CITOCROMO P45O

Monooxigenasas y oxidasas de

acción mixta

Fracción microsómica del hígado

(retículo endoplásmico)

Complejo con NADPH-Cit p-450 –

Reductasa

Regulación de la expresión del Cit

p-450 a nivel transcripcional

Constitutiva. Nivel basal

Según el género.

Según el tejido

Influencia de inductores

SISTEMA DE MONOOXIGENASAS DEL

CITOCROMO P45O

Principal catalizador de las reacciones de transformación de fármacos

Desde su origen, hace mas de 3500 millones de años, la familia del gen citocromo p450 se ha diversificado para encargarse del metabolismo de un numero creciente de fármacos, toxinas en alimentos y sustancias ambientales

En seres humanos se han identificado 12 familias del gen del citocromo p450

Las familias 1, 2 y 3 (CYP 1, CYP2 y CYP3) son las enzimas que intervienen en la mayor parte de las biotransformaciones de fármacos

SISTEMA OXIDATIVO DEL MICROSOMA

HEPÁTICO: VIA DEL CITOCROMO P45O

P-450 TEJIDO INDUCIBILI

DAD SUSTRATOS

CYP1A1 Varios Si Benzopireno

HIDROCARBUROS

CYP1A2

Hígado Posible

AFLATOXINA B1

CAFEINA

Arilaminas heterocíclicas

FENACETINA/ACETAMINOFEN

CYP2A6 Hígado Posible Cumarina

Dietilnitrosamina

CYP2B6 Hígado Posible Ciclofosfamida

CYP2C8 Hígado No Tolbutamida

R-Mefenitoína

CYP2C9

Hígado

Intestino

No

R-Mefenitoína

Tolbutamida

Warfarina

Diclofenac

CYP2C19 Hígado

No

Diazepam

Omeprazol

CYP2D6 Hígado

Riñón No

Propranolol

Debrisoquina

ESPARTEÍNA

MORFINA

P-450 TEJIDO INDUCIBIL

IDAD SUSTRATOS

CYP2E1 Hígado

Intestino Si

Halotano

Etanol

CYP3A3

/3A4

/3A5

Hígado

Intestino Si

Aflatoxina B1

NIFEDIPINA

TESTOSTERONA

Ciclosporina

OXIDACIÓN VIA CITOCROMO

P450 INDUCTORES ENZIMÁTICOS

Hidrocarburos aromáticos policíclicos, humo de cigarrillos, carnes asadas: carbono induce familia CYP1A

Glucocorticoides y antiepilépticos: CYP 3A4

Isoniazida, acetona, consumo crónico de etanol: CYP2E1

Algunos inductores también inducen la actividad de enzimas que intervienen en biotransformaciones de fase II como las glucuroniltransferasas y las transferasas de glutation

OXIDACION VIA CITOCROMO P45O

INHIBIDORES ENZIMÁTICOS:

Quinidina: inhibidor del CYP2D6

Cimetidina y ketoconazol: inhiben el metabolismo

oxidativo al formar un complejo fuertemente unido con

el hierro del hem del citocromo p450

Levodopa+ carbidopa (inhibidor dopa descarboxilasa)

Niveles plasmáticos aumentan

N-ACETIL TRANSFERASA

HEPÁTICA

DIFERENCIAS EN POBLACIONES: ACETILADORES RÁPIDOS

ACETILADORES LENTOS

NO HAY DIFERENCIA EN LA CALIDAD DE LA

ENZIMA

DIFERENCIAS EN LA CANTIDAD DE LA

MISMA

IMPORTANCIA CLINICA DE LA N-

ACETILACIÓN

Acetiladores lentos son más propensos a

neuropatía periférica así como a síndrome de

lupus eritematoso

Acetiladores rápidos: daño hepático

Fármacos: hidralazina, procainamida,

isoniazida, sulfas

FENOTIPO ACETILADOR DE ISONIAZIDA

EN DIFERENTES GRUPOS

POBLACION NUMERO % AC. LENTOS

AC. RAPIDOS

Heterozigotos

%

AC. RAPIDOS

Homocigotos

%

Indios sur (madras)

1477 59 35.6 5.4

Caucasicos

1958

58.6

35.9

5.5

Negros 531 54.6 38.6 6.8

Esquimales 485 10.5 43.8 45.7

Japoneses 2141 12 45.3 42.7

Chinos 682 22 49.8 28.2

FARMACOGENÉTICA

POLIMORFISMO

METABÓLICO

CONDICIÓN

PATOLÓGICA

CAUSA POBLACIÓN

CARACTERÍSTICA

FÁRMACOS

Acetilación Metabolismo lento:

toxicidad

Diferencias en

cantidad de n-acetil

transferasa

50 % caucásicos

10- 20% asiáticos

0 % indoamericanos

Isoniazida

Procainamida

Dapsona

Sulfas

Hidroxilación de

debrisoquina

Baja hidroxilación:

toxicidad

Deficiencia en 1 (o

mas) citocromos

(cyp2d6)

6 – 10% caucásicos

1 % asiáticos

Nortriptilina

Metoprolol

Mefenitoina

Dextrometorfan

Hidrólisis de

succinilcolina

Menos

colinesterasa en

plasma:

Apnea prolongada

Genes anormales. 1 / 250 en todas las

poblaciones

Suxametonio

TRANSTORNOS FARMACODINÁMICOS

GENÉTICAMENTE CONDICIONADOS

SIGNO CLÍNICO MECANISMO FÁRMACO

INVOLUCRADO

Dolor Abdominal

Porfiria:

Inducibilidad de

ácido -

aminolevulínico-

sintetasa

Barbitúricos

(inductores)

Anemia hemolítica

Deficiencia de glu-6-

fosfato-

deshidrogenasa

Nitrofurantoina

Primaquina

Resistencia a

warfarina

Hipersensibilidad a

la vitamina K Warfarina

Hipertermia maligna

y rigidez muscular

Mecanismo

desconocido

Halotano

Suxametonio

CYP 1A2

Clozapina

Caféína

Clomipramina

Imipramina

Perfenacina

Tacrina

Teofilina

Propranolol Antipirina

Inhibidores:

Fluvoxamina

Furafilina

Inductores:

Fumar

Omeprazol

PAH

Sustratos

endógenos:

estradiol

Uroporfirinógeno III

CYP 2C19

Imipramina

Amitriptilina

Citaprolam

Moclobemida

Diazepam

Omeprazol

Proguanilo

% metabolizadores pobres

2 blancos

4 negros

10 finlandeses del este

20 orientales

Fármacos

prueba:

Mefenitoína

(Omeprazol)

(Proguanilo)

Inhibidores:

Fluoxetina

Fluovoxamina

Ketoconazol

Moclobemida

CYP 3A4

Bloqueadores

de los canales de

Calcio

Carbamazepina

Quinidina

Ciclosporina A Eritromicina

Terfenadina

Algunas

Benzodiazepinas

Tamoxifenos

Inhibidores:

Ketoconazol

Eritromicina

Jug de uva

Inductores:

Carbamazepina

Dexametasona

Rifampicina

Expresión:

Intestino

delgado e

hígado

Fármacos prueba:

Cortisol

Dapsona

Eritromicina

CYP 2 D6

Neurolépticos:

Perfenazina

Tioridazina

Antiarrítmicos:

Amiodarona

Flecainida

Codeína

-bloqueadores:

Propranolol

Metoprolol

Antidepresivos:

Fluoxetina

Levomepromazina

Paroxetina

Perfenazina

Quinidina

Tioridazina

% Metabolizadores

pobres:

1 negros

1 orientales

7 blancos

Fármacos prueba

Debrisoquina

Dextrometorfán

Esparteína

CYP 2D6

Relación debrisoquina / 4-OH-debrisoquina: 0.6-1.5

extenso y 19.3-22.9 pobre

7% caucásicos son metabolizadores pobres debido

a la presencia de un alelo CYP2D6*4 mutado.

Poblaciones orientales el alelo esta ausente y por

lo tanto el 1% metabolizadores pobres.

Asiáticos tienen una menor actividad del CYP2D6

que los caucásicos debido a una mutación

presente en CYP2D6*10 (50% población).

Dosis de antidepresivos y neurolépticos menores en asiáticos

(riesgo de neuropatía).

51 metabolizadores pobres y 102 extensos. Diferencias

significativas en personalidad. Metabolizador pobre: mayor

vitalidad, eficiencia y facilidad de toma de decisiones

“Relacion entre el fenotipo podria apoyar la idea de que la

hidroxilasa de debrisoquina metaboliza substancias endógenas

importantes para el funcionamiento del sistema nervioso central.

CYP 2D6

CYP 3 A4

Metabolismo intestinal

Jugo de toronja: inhibidor de CYP 3A4, por lo que los

niveles de algunos fármacos se incrementan al ser

administrados conjuntamente:

Nifedipina, nitrendipina, prazicuantel, sildenafil

¡¡ Gracias por su atención !!

jpurizar@uaslp.mx

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