DIPLOMADO EN FARMACIA HOSPITALARIA …evirtual.uaslp.mx/FCQ/farmaciahospitalaria/Documents/Modulo FK... · tratamiento de las arritmias cardiacas con ... Mayor cantidad de tejido

Farmacocinética Clínica

FARMACOCINÉTICA CLÍNICA

DIPLOMADO EN FARMACIA HOSPITALARIA

DRA. SILVIA ROMANO MORENO

Mayo 2011


Aplicación de los principios de farmacocinética en el manejo terapéutico seguro y eficaz de los fármacos en un determinado paciente.


Objetivos

Eficacia

Toxicidad


Individualización de la posología a partir de las concentraciones plasmáticas o séricas de los fármacos.

MONITORIZACIÓN DE FÁRMACOS


+Estudio de los factores clínicos y patológicos que modifican la absorción, distribución y eliminación de los fármacos e incluso algunos tipos de investigación farmacocinética en humanos.


REGIMEN DE

DOSIFICACIÓN

CONCEN-

TRACIÓN

PLASMÁTICA

SITIO

DE

ACCIÓN

EFECTOS

FARMACOCINETICA FARMACODINAMIA

“La respuesta farmacológica está estrechamente relacionada con la concentración del fármaco en el

sitio de acción”


Utilización de muestras sanguíneas para la determinación de las concentraciones de fármaco en

el organismo

Fármaco en

sangre

Fármaco en

tejido

Muestra de sangre extraída para la determinación de las concentraciones de fármaco


Acceso del fármaco a plasma y tejidosPLASMA FLUIDO

EXTRACELULARFLUIDO

INTRACELULAR

Barrera epitelial

Endotelio capilar

Membrana celular

Fármaco

Fármaco unido a proteínas

Fármaco unido a sitios inactivos

Fármaco unido a sitios inactivos

Fármaco libre

Fármaco libre

Fármaco libre

Fármaco unido a receptores


Concentración del fármaco en función del Tiempo

Con

cent

raci

ón

de F

árm

aco

Tiempo

Bajo

Alto

Riñón

Plasma

Receptor


Relación entre las concentraciones plasmáticas de teofilina y el cambio en el volumen expiratorio (FEV) en pacientes asmáticos


Década de los 40’s La actividad de un fármaco depende de su concentración en plasma

Década de los 50’sPropuesta para la utilización de las concentraciones plasmáticas como guía en el tratamiento de las arritmias cardiacas con quinidina.

Década de los 60’s

Se establecen correlaciones entre las concentraciones séricas y los efectos farmacológicos y toxicológicos de un número importante de fármacos.

Se establecen las bases fundamentales de la monitorización de fármacos.

Evolución Histórica


Década de los 70’s

Introducción de técnicas analíticas más sencillas y rápidas. Se inicia la práctica rutinaria de la farmacocinética en hospitales. Amplia aceptación y utilización de la monitorización en la individualización de la dosificación de diversos fármacos.

Década de los 80’sSe desarrollan criterios específicos para identificar para qué fármacos y en quécircunstancias la monitorización es más necesaria.

Decada de los 90’sVisión más crítica y escéptica de la monitorización. Se intentan justificar los beneficios clínicos y la relación costo/beneficio derivados de la monitorización.


CURSO

DE LA

TERAPIA

Relaciones empíricas

Dosis-Efecto

Experiencia e intuición del

médico

Respuesta clínica


FACTORES QUE DETERMINAN LA VARIABILIDAD EN LAS CONCENTRACIONES PLASMÁTICAS DE

FÁRMACOS

• Diferencias en la capacidad para metabolizar y eliminar fármacos (genética)

• Variaciones en la absorción del fármaco.

• Estados de enfermedad o estados fisiológicos (edades extremas) que alteran la absorción, distribución o eliminación del fármaco

• Interacciones del fármaco.


Variabilidad interindividual en las concentraciones plasmáticas tras la administración de una misma dosis

Dosis (mg)

20

30

Con

cent

raci

ón

plas

mát

ica

máx

ima

del f

árm

aco

0

Media

10

15

25


30

20

10

0

0 0.1 0.2 0.3

Nú

mero

de p

aci

en

tes

Concentración de nortriptilina en plasma (mg/L)

Concentraciones plasmáticas de nortriptilina en estado estacionario en 263 pacientes a los que se administra 25 mg de

nortriptilina tres veces al día por vía oral.

VARIABILIDAD INTERINDIVIDUAL


REGIMEN DE

DOSIFICACIÓN

CONCENTRACIÓN DE FÁRMACO EN EL SITIO DE

ACCIÓN

EFECTO DEL FÁRMACO


Relación entre la farmacocinética y la farmacodinamia y factores que las modifican

•Cumplimiento

•Errores de dosificación y medicación

•Fluidos y masa corporal

•Interacciones de fármacos

•Eliminación

•Metabolismo

•Estado del receptor

•Factores genéticos

•Interacciones de fármacos

•Tolerancia


FACTORES QUE PUEDEN ALTERAR LA FARMACOCINÉTICA DE ALGUNOS FÁRMACOS

• Edad

• Sexo

• Peso

• Embarazo

• Factores genéticos

• Alimentación

• Alcohol, tabaco

• Insuficiencia renal

• Insuficiencia hepática

• Insuficiencia cardiaca

• Neoplasias

• Quemaduras

• Enfermedades


INFLUENCIA DE LA EDAD


Influencia de la Edad

Velo

cid

ad

de m

eta

bo

lism

o

Grupo de Edad

Niños

Adultos

Ancianos

Neonatos


Dosis de Teofilina en función de la Edad

Grupo de Pacientes Dosis diaria

Neonatos 3 mg/kg/día

Adultos 12 mg/kg/día

Ancianos 9.6 mg/kg/día


Cambios en la composición corporal en función del crecimiento y edad

Minerales

GrasaProteínas

Agua 80.0% 70.0% 61.2% 64.8% 64.6% 60.0% 54.0%

12.0%6.0%

2.0% 3.2% 3.0% 4.2% 4.3% 5.5% 4.0%

13.4%13.4%

13.4%

22.4% 13.7%

17.3%

13.0%

18.0%18.0%

16.5%

30.0%

12.0%

Prematuro

(2 kg)

Término

(3.5 kg)

1 año

(10 kg)10 años

(31 kg)

15 años

(60 kg)

Adulto

(70 kg)

Anciano

(65 kg)


Contenido en grasa corporal

• Neonatos Prematuros: 3% del peso corporal

• Recién Nacidos a término: 15%

• Lactante de 1 año: 23%Volumen de distribución de Diazepam:

Neonatos y Lactantes = 1.3 – 2.6 L/kg

Adultos = 1.6 – 3.2 L/kg


Fijación a proteínas plasmáticas

Factores que influyen en la disminución de la unión a proteínas en el neonato

Concentración disminuida de las proteínas plasmáticas

(53 g/L en RN vs 68 g/L a partir de los 4 años)

pH sanguíneo más bajo

Presencia de sustancias endógenas que compiten con el fármaco por la unión a las proteínas. (Bilirrubina)


Fármaco Neonatos AdultosAcetaminofén 36.8 47.5Cloranfenicol 31 42Morfina 46 66Fenobarbital 32.4 50.7

Fenitoína 74.4 85.8

Prometacina 69.8 82.7

Unión a proteínas plasmáticas


Metabolismo en el Neonato

Menor capacidad para metabolizar fármacos

Depuración de fármaco más lenta

Vida media de los fármacos más prolongada


Fármacos Edad neonatal Neonatos (t1/2 hrs) Adultos (t1/2 hrs)

Acetaminofén 2.2 a 5 0.9 a 2.2Diacepam 25 a 100 40 a 50Digoxina 60 a 70 30 a 60Fenitoína 0 a 2 días

3 a 14 días14 a 50 días

80186

12 a 18

Fenobarbital 0 a 5 días5 a 15 días

1 a 30 meses

20010050

64 a 140

Salicilatos 4.5 a 11 10 a 15Teofilina Neonato

Niño13 a 263 a 4

5 a 10

Vida media aproximada de diversos fármacos en neonatos y adultos


Influencia de la EdadModificación de las funciones fisiológicas de adultos en

función de la edad


Influencia de la EdadSemivida de Diazepam en función de la Edad

80

60

40

20

0

Sem

ivid

a (

h)

de D

iaze

pam

Neonato Prematuro

(3-30 días)

Neonato a Término

(3-30 días)

Lactante

(1-10 meses)

Pediátrico

(2-8 años)

Adulto

(20-55 años)

Adulto

(55-80 años)


Influencia de la EdadVariación en el Vd y en el t1/2 de eliminación de Amicacina

en función de la edad

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

A B C D E

Vd

(L/

kg

)

6

5

4

3

2

1

A B C D E

T1

/2

(hora

s)

A = 6 – 15 días

B = 4 -18 meses

C = 3 -11 años

D = 15 – 51 años

E = 60 – 78 años


IMPORTANCIA CLÍNICA DE LAS DOSIS EN NEONATOS

Disminución de la actividad enzimática

Disminución de la función renal

Disminución del aclaramiento de fármacos

Aumento de la vida media de fármacos

Disminuir las dosis de mantenimiento en mg/kg/día para

evitar toxicidad

Recomandable la monitorización de fármacos


DISTRIBUCIÓNModificaciones Fisiológicas

Niños• Disminución de la albúmina

en el recién nacido y tasas normales en el lactante y en el niño.

• Aumento de las concentraciones de bilirrubina y ácidos grasos; los valores normales se alcanzan en el 10° mes.

• Mayor permeabilidad de la barrera hematoencefálica.

• Variaciones importante en el contenido de agua corporal.

Ancianos• Igual concentración total de

proteínas pero distinto patrón: la albúmina está disminuida y las gammaglobulinas aumentadas.

• Variación en los compartimentos de organismo.

• Variación en el peso de los órganos (aumento o disminución)

• Disminución del flujo sanguíneo cardiaco, renal y hepático.


DISTRIBUCIÓN

Parámetros Farmacocinéticos Implicados

Variación en

• Unión a Proteínas

•Volumen de distribución


DISTRIBUCIÓNEjemplos

Niños• La tasa de unión a proteínas está

disminuida en el recién nacido para las sustancias que se comportan como ácido débil (fenobarbital o fenitoína) y para los compuestos básicos como la imipramina o el diazepam.

• Modificación de las tasas circulantes de ciertos fármacos con alta afinidad por las proteínas pueden provocar fenómenos de competición por sitios de unión.

• Volumen de distribución aumentado en el neonato y en el niños.

Ancianos• Disminución en la unión a

proteínas de ciertos fármacos como warfarina, fenitoína y tolbutamida.

• No se ha descrito modificación del volumen de distribución de fármacos como paracetamol, gentamicina.

• Existe un aumento del volumen de distribución para el diazepam y lidocaína. Existe una correlación entre el Vd y la edad del sujeto. Este parámetro aumenta con la edad.


FARMACOS CUYA UNIÓN A PROTEÍNAS ESTÁDISMINUIDA EN EL RECIÉN NACIDO

• AMPICILINA

• DIAZEPAM

• DOGOXINA

• FENITOINA

• FENOBARBITAL

• IMIPRAMINA

• PENTOBARBITAL

• SALICILATO


ALTERACIÓN DE LA UNIÓN A PROTEÍNAS DE ALGUNOS FÁRMACOS EN EL ANCIANO

Disminución

• ACIDO VALPROICO

• DIAZEPAM

• FENITOINA

• LORAZEPAM

• NAPROXENO

• TEOFILINA

• TOLBUTAMIDA

• WARFARINA

Aumento Inalterada• AMITRIPTILINA

• CLORPROMAZINA

• HALOPERIDOL

• LIDOCAINA

• NORTRIPTILINA

• PROPANOLOL

• ATROPINA

• CLOBAZAN

• FUROSEMIDA

• HALOPERIDOL

• IBUPROFENO

• IMIPRAMINA

• MIDAZOLAM

• PENICILINAS

• QUINIDINA

• VANCOMICINA


INFLUENCIA DEL GÉNERO


Influencia del Género

Diferencias entre géneros que influyen en los parámetros farmacocinéticos

•Relación grasa corporal/masa muscular.

•Velocidad de filtración glomerular.

Hombres Mujeres

Aclaramiento de creatinina

Velocidad de filtración glomerular

85 – 125 mL/min 75 – 115 mL/min

110 – 140 mL/min/1.73 m2 95-125 mL/min/1.73 m2


Influencia del Género

Aclaramiento de Diazepam libre

80

70

60

50

40

30

20

10

0

Acl

ara

mie

nto

de D

iaze

pam

lib

re

(ml/

min

/kg

)

Hombres HombresMujeres Mujeres

Jovenes

(23-37 años)Ancianos

(61-84 años)


INFLUENCIA DEL PESO


PACIENTE OBESOMayor cantidad de tejido graso del necesario para las

funciones corporales normales

Exceso de peso > 20% del Peso Corporal Ideal

•El tejido graso tiene una proporción menor de agua que el tejido muscular.

•El paciente obeso tiene una menor proporción de agua corporal total comparado con los pacientes con peso corporal ideal.

Modificaciones en el Vd

Paciente Obeso: 0.46 L/kg Paciente de peso normal = 0.62 L/kg

Antipirina


ALTERACIONES EN LA FARMACOCINÉTICA POR OBESIDAD

Cambios en la distribución de fármacos debido a cambios en el Coeficiente de partición Lípido/Agua

Digoxina y Aminoglucósidos

Fármacos polares con limitada distribución en tejido graso

Alteraciones fisiológicas por la infiltración de tejido graso en el hígado. Cambios en el metabolismo de fármacos.

Cambios cardiovasculares que afectan el flujo sanguineo renal y la excreción renal de fármacos.


CÁLCULO DEL PESO CORPORAL IDEAL DE LOS PACIENTES

HOMBRES

LBW = 1.10 x Peso – 128 X (Peso 2 / Altura 2)

MUJERES

LBW = 1.07 x Peso – 148 X (Peso 2 / Altura 2)

Peso = Peso total (kg)

Altura en cm


INFLUENCIA DEL EMBARAZO


Uso de fármacos durante el embarazo

Prescripción médica o auto-prescripción

Analgésicos, antiácidos, antieméticos, antihistamínicos, antimicrobianos, tranquilizantes, hipnóticos,

diuréticos, corticoides

3 o 4 fármacos en promedio durante el

embarazo

7 distintos tipos de fármacos durante el

trabajo de parto


Aspectos a considerar en la administración de fármacos a mujeres embarazadas

Existencia de dos pacientes (madre y feto) simultáneamente; y posibilidad de aparición de efectos teratógenos en el feto.

El embarazo tiende por sí mismo a agravar o empeorar las patologías que concurran en el mismo. De manera análoga, las patologías que padezca la mujer embarazada tienden a empeorar las condiciones de vialidad del embarazo.

Existencia de notables variaciones en la fisiología materna para adaptarse a los requerimientos impuestos por el embarazo; tales variaciones pueden afectar a la patología que se pretende tratar.

Posible variación del comportamiento farmacocinético y farmacodinámico esperado de muchos medicamentos como consecuencia de los cambios fisiológicos de la embarazada.


Embarazo

Modificacionesfisiológicas

Aumento del Volumen

plasmático

Incremento enAclaramiento

renal

Otros compartimentos

Órganosfetales

Placenta


Cambios fisiológicos durante el embarazo que pueden afectar la farmacocinética

– Expansión volumen plasmático– Aumento del gasto cardíaco– Cambios flujo regional

• Cambios gastrointestinales• Sistema cardiovascular

• Cambios respiratorios• Disminución en la concentración de albúmina• Cambios en la actividad enzimática hepática• Aumento de la tasa de filtración glomerular


Distribución

Aumento en un 50% del volumen plasmático

Menor concentración del fármaco en

plasma

Reducción de la concentración de las

proteínas plasmáticas

Mayor cantidad de fármaco libre

Mayor eliminación de fármacos


Metabolismo

Aumento de la inducción enzimática en el sistema microsomal del hígado

Incremento de los niveles de

progesterona

Aumento de la tasa y velocidad de metabolización

de otros fármacos (carbamazepina, fenitoína,

teofilina)

Disminución del efecto de fármacos


Excreción

Aumento de la depuración de

creatinina

Aumento del flujo sanguíneo renal

en un 50%

Aumento de la cantidad de

fármaco excretado

Se precisan dosis mayores

del fármaco

Aumento de la filtración

glomerular


INFLUENCIA DE FACTORES GENÉTICOS


Procesos implicados• Biotransformación: Metabolizadores lentos y rápidos.

Parámetros farmacocinéticos alterados

FÁRMACO

METABOLITO

• Aclaramiento plasmático total• Biodisponibilidad (por modificación del efecto de

primer paso)• Vida media• Valor de absorción máxima tras la administración oral• Tmax

• Velocidad de formación• Cantidad total formada• Concentración plasmática máxima• Tmax

Acetiladores rápidos en diferentes grupos étnicos o grupos de población:

Esquimales(100%) Americanos blancos 48%

Japoneses (88%) Suecos 32%

Filipinos (72%) Egipcios 18%.

Suizos 49%


Consecuencias ClínicasFármaco activo en la forma administrada• Metabolizador lento: disminuye el aclaramiento

plasmático total, aumenta la vida media y la Cmax.• La actividad terapéutica puede acentuarse o

prolongarse• Necesario reducir la dosis y/o la frecuencia de

administración

Metabolito activo• Metabolizador lento: la concentración máxima del

metabolito es menor y tarda más en aparecer.• La actividad se retarda y disminuye• Es necesario incrementar la dosis• Los efectos secundarios o indeseables pueden

reducirse si se deben a los metabolitos, pero acentuarse sin son causados por el producto inicial.


Influencia de Factores Genéticos

25

20

15

10

5

0

Concentración de Isoniazida en plasma (mg/L)

0 4 8 12

Nú

mero

de s

uje

tos


Concentraciones plasmáticas de metoprolol (200 mg por vía oral) y de timolol (20 mg por vía oral) en individuos

metabolizadores rápidos y lentos

METABOLIZADOR LENTO • Administrar dosis menores y a menor frecuencia• Mayor sensibilidad para los efectos secundarios

indeseables.


INFLUENCIA DE LA DIETA, ALCOHOL, TABACO


Alimentación

• Parámetros implicados:AbsorciónEfecto de primer pasoBiodisponibilidad

Modificación de la absorción

• Disminución de la velocidad de vaciado gástrico• Estimulación de la secreción biliar.• Fenómeno de quelación

Modificación del efecto del primer

paso

• Disminución de la velocidad de vaciado gástrico, lo que provoca un mayor tiempo de permanencia de los productos en el estómago, donde pueden ser degradados.

• Naturaleza de los alimentos que pueden inducir o inhibir las enzimas encargadas de los procesos metabólicos en el intestino o el hígado.

• Aumento del flujo sanguíneo esplénico, que disminuye el efecto del primer paso hepático.


INFLUENCIA DE LA DIETA EN LA ABSORCIÓN ORAL DE ALGUNOS FÁRMACOS

Absorción disminuida

• AAS

• AMOXICILINA

• CAPTOPRIL

• ERITREOMICINA

• ISONIAZIDA

• KETOCONAZOL

• LEVODOPA

• PENICILINA

• RIFAMPICINA

• AC. VAPROICO

• AMOXICILINA

• CIMETIDINA

• DICLOFENACO

• DIGOXINA

• FUROSEMIDA

• PARACETAMOL

• PIROXICAM

Absorción retardada

• CARBAMEPINA

• DIAZEPAM

• DICUMAROL

• FENITOINA

• LITIO

• METOPROLOL

• PROPANOLOL

• RIBOFLAVINA

Absorción aumentada

• AMPICILINA

• ANTIPIRINA

• CLORPROPAMIDA

• ETAMBUTOL

• HIDRALAZINA

• PREDNISONA

• RANITIDINA

• TEOFILINA

• TOLBUTAMIDA

Absorción inalterada


Influencia de la Dieta

Niveles séricos de ampicilina tras la administración de 500 mg de ampicilina trihidrato en ayunas.

0.00

1.00

2.00

3.00

4.00

5.00

6.00

7.00

0 1 2 3 4 5 6 7 8

Tiempo (horas)

Con

cent

raci

ón p

lasm

átic

a de

am

pici

lina

(mcg

/ml)

Con 250 ml de aguaCon 25 ml de aguaCon dieta proteicaCon dieta lipidicaCon dieta de carbohidratos


Influencia de la Dieta

40

30

20

10

0

0 8 16 24 32 40 48 56 64

Con

cen

traci

ón

de T

eo

filin

a (

mcg

/m

l)

Tiempo (h)

40

30

20

10

0

0 8 16 24 32 40 48 56 64

Con

cen

traci

ón

de T

eo

filin

a (

mcg

/m

l)

Tiempo (h)

Comprimidos de Teofilina ingeridos en ausencia de una dieta rica en

carbohidratos

Comprimidos de Teofilina ingeridos en presencia de una dieta rica en

carbohidratos


Alcohol• Parámetros implicados

Absorción: Se modifica poco, depende del volumen ingerido y de la ingesta simultánea o no de alimentos.

Unión a proteínas: Se modifica debido a una disminución de la concentración de albúmina por inhibición de la síntesis proteica a causa de un daño hepático

Metabolismo: Toma única de alcohol: Aumento de tiempo de vida media por

inhibición enzimática.Ingesta crónica: induce proliferación de los sistemas celulares

responsables del metabolismo. Se produce una disminución en el tiempo de vida media de los fármacos.

• Consecuencia clínica

Los compuestos más sensibles a la acción del alcohol son aquellos cuyo efecto de primer paso es poco importante y su unión a proteínas es elevada. Estos fármacos son muy sensibles a la inducción o inhibición enzimática.


EFECTO DE LA INGESTA AGUDA O CRÓNICA DE ALCOHOL EN LA FARMACOCINÉTICA DE ALGUNOS FÁRMACOS

Ingesta aguda

• Meprobamato

• Pentobarbital

• Tolbutamida

Fármaco Efecto• Vida media aumentada

• Vida media aumentada

• Vida media aumentada

Ingesta crónica

• Fenitoína

• Tolbutamida

• Warfarina

Fármaco Efecto

• Vida media disminuida

• Vida media diminuida

• Vida media disminuida


TABACO• Parámetros implicados

Puede producir inducción o inhibición enzimáticaAumento de la secreción de corticosteroides, los cuales pueden acelerar el metabolismo.Liberación de ácidos grasos debida a la nicotina que pueden desplazar a ciertos fármacos de sus sitios de uniónHipoalbuminemiaDisminución de la urea, del ácido úrico y de la creatinina plasmática, que pone de manifiesto disfunción renal.

• Consecuencia clínica

Resulta difícil establecer reglas precisas de comportamiento terapéutico en fumadores. Los fármacos poco extraídos en el hígado o escasamente unidos a proteínas son sensibles a la influencia del tabaco.


EFECTO DEL CONSUMO DE TABACO EN EL ACLARAMIENTO DE ALGUNOS FÁRMACOS

Aclaramiento aumentado

• Antipirina

• Fenacetina

• Imipramina

• Nicotina

• Teofilina

Aclaramiento inalterado

• Diazepam

• Etanol

• Fenitoina

• Nortriptilina

• Warfarina


Influencia del hábito de Fumar

15

10

5

0

0 3 6 9 12 15 18 21 24

Con

cen

traci

ón

de T

eofi

lin

a (

mcg

/m

l)

Tiempo (h)

No fumadores

Fumadores


Influencia del hábito de Fumar

20

15

10

5

0Dosi

s d

e t

eofi

lin

a (

mg

/kg

/d

ía)

Fumadores No Fumadores

16.8

9.6

Dosis de teofilina necesaria para mantener una concentración plasmática promedio de 10 mcg/ml


INFLUENCIA DE LAS INTERACCIONES

MEDICAMENTOSAS


METABOLISMO - Inducción enzimática

Variación de concentración de equilibrio de warfarina y valores de Trombotest, producidos por fenobarbital (120 mg/día durante 30 días).

0 8 16 24 32 40 48 56 64 72

0

10

20

30

40

3.0

2.0

1.0

0

Tiempo (días)

Warfarina 4 mg/día

Fenobarbital

Tro

mb

ote

st (

%)

Co

nce

ntr

aci

ón

p

lasm

áti

ca d

e

warf

ari

na

(mcg

/m

l)

Influencia de Interacciones entre Fármacos


METABOLISMO - Inhibición enzimática

Interacción tolbutamida-sulfafenazol en el hombre.

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.0

Fra

cció

n d

e d

ósi

s en

el o

rgan

ism

o

Tiempo (horas)

20 40 60 80 100

Sulfafenazol

Tolbutamida


INFLUENCIA DE LA INSUFICIENCIA RENAL


0.18

0.16

0.08

0.04

0.0

Co

nce

ntr

aci

ón

pla

smáti

ca d

e

dih

idro

cod

eín

a (

mg

/l)

Tiempo (horas)

1 2 3 4 5

Pacientes con IRC

Sujetos Normales

0.12

6

Influencia de Funcionamiento Renal

Concentraciones plasmáticas de dihidrocodeína en pacientes sanos y con insuficiencia renal


20

16

12

8

4

0

Aclaramiento de creatinina (ml/min)

0 60 80 100

Co

nce

ntr

aci

ón

séri

ca d

e f

en

ito

ína

(mcg

/m

l)

Influencia de Funcionamiento Renal

20 120

I

IIIII

IV

VI: Clcr > 80 ml/min

II: Clcr = 50-79 mi/min

III: Clcr = 25-49 ml/min

IV: Clcr = 10-24 ml/min

V: Clcr < 10 ml/min

Margen terapéutico de concentraciones plasmáticas de fenitoína en función del grado de insuficiencia renal.


INFLUENCIA DE OTROS ESTADOS PATOLÓGICOS


ESTADOS PATOLÓGICOS QUE DISMINUYEN

EL VACIAMIENTO GÁSTRICO

PATOLOGÍA

• Laparotomía

• Traumatismo/dolor

• Infarto al miocardio

• Úlcera duodenal

• Coma hepático

• Enfermedad de Crohn

• Hipercalcemia

• Mixedema

• Migraña

• Oclusión intestinal


INFLUENCIA SOBRE LA ABSORCIÓNInsuficiencia cardiaca

• Disminución del flujo sanguíneo esplácnico• Disminución de la motilidad intestinal.• Alteración del pH gastrointestinal

Hipotiroidismo

• Incremento del tiempo de tránsito intestinal.

Hipertiroidismo

• Disminuye el tiempo de tránsito intestinal.


INFLUENCIA SOBRE LA DISTRIBUCIÓN

• QUEMADURAS• CÁNCER

• INSUFICIENCIA CARDIACA• HIPERTIROIDISMO

• ESTADOS INFLAMATORIOS• TRAUMATISMOS DIVERSOS

• MALNUTRICIÓN• ESTRÉS

• INTERVENCIÓN QUIRÚRGICA

Unión a Proteínas

Aumento en el Vd

Hipoalbuminemia

Disminución en la unión a proteínas

Hiperalbuminemia

• HIPOTIROIDISMO• ESQUIZOFRENIA

Aumento en la velocidad de eliminación

FÁRMACOS ÁCIDOS


INFLUENCIA SOBRE LA DISTRIBUCIÓN

• ARTRITIS REUMATOIDE (Clorpromazina, propanolol)• ENFERMEDAD DE CROHN (Clorpromazina, propanolol)

• HIPERLIPROTEINEMIA (Imipramina)• NEUROCIRUGÍA (Pentazocina)

• INSUFICIENCIA RESPIRATORIA CRÓNICA (Quinidina)• POSTOPERATORIO (Quinidina)

Unión a Proteínas

Aumento de concentración de alfa-1-glicoproteína ácida

FÁRMACOS BÁSICOS

Aumento de la unión a proteínas


INFLUENCIA SOBRE LA DISTRIBUCIÓNVolumen de distribución

Enfermedades cardiovasculares

Modificación del flujo sanguíneo de los órganos

Obesidad

Disminuye el porcentaje de agua total y la masa muscular en relación al peso total Aumenta considerablemente la grasa


INFLUENCIA SOBRE EL METABOLISMO

• VARIACIONES DE LA FLORA INTESTINAL

• ASMA (REDUCCIÓN DE LA VIDA MEDIA DE TOLBUTAMIDA EN UN 33% Y DEL ACLARAMIENTO DE TEOFILINA EN UN 75%)

• MODIFICACIONES EN TASAS HORMONALES•HIPOTIROIDISMO (DISMINUCIÓN DEL METABOLISMO DE ANTIPIRINA)•HIPERTIROIDISMO (AUMENTO DEL METABOLISMO)

• OBESIDAD.

• CIRROSIS

• INFILTRACIÓN DE GRASA EN EL HÍGADO

• VARIACIONES EN EL FLUJO SANGUÍNEO Y DEL FLUJO HEPÁTICO

Organos implicados en el metabolismo de fármacos

Hígado, Intestino (flora y mucosa), Pulmones.


INFLUENCIA DE LA DIÁLISIS DE FÁRMACOS


HEMODIÁLISIS

REMOCIÓN DE IMPUREZAS DE LA SANGRE EMPLEANDO UNIDADES MECÁNICAS DE DIÁLISIS.

ALTERNATIVA PARA INCREMENTAR LA ELIMINACIÓN DE FÁRMACOS CUANDO EL PROCESO NORMAL DE EXCRECIÓN NO ESTA DISPONIBLE O ES INADECUADO.

Farmacocinética Clínica Farmacocinética Clínica

IMPORTANCIA EN LA MONITORIZACIÓN DE FÁRMACOS

PREDECIR LA NECESIDAD DE REALIZAR EL REEMPLAZO DE LA DOSIS DE UN FÁRMACO DESPUÉS DE LA DIÁLISIS DE RUTINA.

ESTIMAR EL ACLARAMIENTO DE UN FÁRMACO POR DIÁLISIS EN CASOS DE SOBREDOSIS O CASOS DE INTOXICACIONES.


FÁRMACOS DIALIZABLES

Gentamicina (DIALIZABLE) Muy polar, soluble en agua. Peso molecular de 543 g/mol.

Sólo se une un 10% a proteínas

Glutetamida (NO DIALIZABLE )Se une a proteínas en un 53% y tiene bajo peso molecular (217 g/mol), soluble en lípidos y no tiene partición hacia el

dializado acuoso.Vancomicina (NO DIALIZABLE )

Soluble en agua, se une sólo un 5% a proteínas, pero tiene peso molecular de 1800 g/mol


FÁRMACOS NO DIALIZABLES

Solubles en agua

Bajo peso molecular

Alta unión a proteínas

• Oxaxilina

• Fenitoína

• Nortriptilina

• Diazepam

• Antipirina

• Furosemida


REMOCIÓN DE FRACCIONES GRANDES DE FÁRMACOS

LA DIÁLISIS SERÁ ÚTIL EN CASOS DE SOBREDOSIS.

SERÁ NECESARIO APLICAR DOSIS DE FÁRMACO DE REEMPLAZO DESPUÉS DE LA DIÁLISIS DE RUTINA



“Para ciertos fármacos, la única manera de alcanzar la dosis segura y efectiva en un paciente determinado, es a través de la medición de las concentraciones plasmáticas”

L. Dettli


Concentración sérica del fármaco

Respuesta clínica

MONITORIZACIÓN DE FARMACOS

Establecimiento de Régimen de

Dosificación


MONITORIZACIÓN

DE

FÁRMACOS

Farmacia Clínica

Análisis clínicos Medicina clínica


Monitorización de fármacos

Concentraciones séricas

Características farmacocinéticas

Características farmacodinámicas

Optimización de la terapia

Reducir toxicidad

Incrementar eficacia

Aparición rápida del efecto terapéutico

Individualización posológica


Objetivo Final

Encontrar un balance entre la máxima eficacia y mínima toxicidad de un fármaco mediante el ajuste o individualización de la dosis guiado u orientado por la determinación analítica de las concentraciones del fármaco.


Aparición rápida del efecto

terapéutico

Toxicidad

disminuida

Eficacia máxima

INCREMENTO EN LA SUPERVIVENCIA DEL PACIENTE

OBJETIVOS ESPECIFICOS


¿ QUE CONCENTRACIONES

EN SANGRE DEBERÁ

ALCANZAR UN FARMACO ?


REGIMEN DE

DOSIFICACIÓN

CONCEN-

TRACIÓN

PLASMÁTICA

SITIO

DE

ACCIÓN

EFECTOS



Margen terapéutico

Concentración plasmática

Efe

cto TóxicoTerapéutico


CONCENTRACIÓN MINIMA TÓXICA

CONCENTRACIÓN MINIMA EFICAZ

Tiempo

Co

nce

ntr

aci

ón

P

lasm

áti

ca

Margen terapéutico


Severidad de los efectos tóxicos de fenitoína en función de la concentración plasmática

Concentración plasmática de fenitoína en el estado estacionario (mg/L)

0 20 40 60

Nystagmus

Ataxia

Cambios mentales


Márgenes terapéuticos

Fármaco Enfermedad/Condición Margen terapéutico

Amicacina Infección gramnegativos 12-25 mg /L

Amitriptilina Depresión 0.12-0.25 mg /L

Carbamacepina Epilepsia 4 - 12 mg /L

Ciclosporina Transplante de órganos 0.15-0.4 mg /L

Teofilina Asma 6 - 20 mg /L

Teofilina Apnea 5 - 10 mg /L

Salicilatos Analgésico 20 - 100 mg /L

Salicilatos Antiinflamatorio 100 - 300 mg /L

Salicilatos Fiebre reumática 250 - 400 mg /L


¿ CUÁLES FARMACOS

SE DEBEN

MONITORIZAR ?


Criterios de inclusión de fármacos a monitorizar

• Fármacos en los que no existe correlación entre dosis y efecto farmacológico.

• El efecto farmacológico debe correlacionarse con las concentraciones séricas o plasmáticas.


• Fármacos con margen terapéutico estrecho.“Cuando las dosis necesarias para alcanzar la eficacia terapéutica son muy próximas a las que determinan serios efectos tóxicos, la individualización de la dosis en función de la respuesta observada es difícil, ya que el incremento paulatino de las mismas hasta lograr el efecto buscado compromete la seguridad del tratamiento e incluso su eficacia”.

No es lógico usar la aparición de efectos tóxico como guía de dosificación sino que dichos efectos deben prevenirse, especialmente cuanto mayor sea su gravedad. (Arritmias por procainamida, convulsiones o coma por teofilina, ototoxicidad por aminoglucósidos).

La utilización de dosis bajas para evitar toxicidad no esta justificada si se precisa asegurar la eficacia del tratamiento por la gravedad del proceso (infecciones graves).



• Fármacos con acusada variabilidad en su comportamiento cinético.

Edad, género, embarazo, características genéticas, insuficiencia renal, hepática o cardiaca, interacciones, intoxicaciones, hemodiálisis, dieta, ejercicio, tabaco.



• Fármacos en los que existe dificultad para valorar clínicamente la eficiencia o es difícil medir el efecto farmacológico.

Cuando no existe una medida adecuada de la eficacia del tratamiento hasta que ha transcurrido un tiempo considerable.

Utilización profiláctica de fármacos: Prevención de crisis asmáticas por teofilina, prevención de convulsiones febriles por fenobarbital o profilaxis de trastornos bipolares por litio).

Cuando el objetivo terapéutico es la ausencia de un síntoma: desaparición de crisis epilépticas, desaparición de síntomas de rechazo de un transplante.



Cuando la valoración clínica es compleja y/o muy lenta.Insuficiencia cardiaca congestiva.

Depresión.

Cuando los efectos adversos o tóxicos del fármaco son similares a los síntomas de la propia enfermedad.

Arritmias por digoxina

Convulsiones por fenitoína.

Cuando los efectos adversos o tóxicos del fármaco son muy inespecíficos.

Náuseas y vómitos debidos a gastritis o a una intoxicación por teofilina o digoxina.


• Fármacos que presentan una cinética dependiente de la dosis administrada.

• Fármacos que dispongan de un método analítico en sangre rápido y confiable.

• Fármacos que precisen de monitorización en situaciones especiales.

Paracetamol en intoxicaciones.

Salicilatos en dosis altas.

Cafeína en el tratamiento de apnea neonatal.




• Fármacos en los que no existe correlación entre dosis y efecto farmacológico.

• El efecto farmacológico debe correlacionarse con las concentraciones séricas.

• Fármacos con margen terapéutico estrecho.

• Fármacos con acusada variabilidad en su comportamiento cinético

• Fármacos en los que existe dificultad para valorar clínicamente la eficiencia o es difícil medir el efecto farmacológico.

• Fármacos que dispongan de un método analítico en sangre rápido y confiable.


Principales grupos terapéuticos a monitorizar

ANTIARRITMICOS

AGENTES CARDIACOS

• Disopiramida

• Flecainida

• Lidocaína

• Procainamida

• Quinidina

• Amiodarona

CARDIOTÓNICOS • Digoxina

• 2 – 5 mg/L

• 0.2 – 1 mg/L

• 1 – 6 mg/L

• 4 – 8 mg/L

• 1 – 4 mg/L

• 1 – 2.5 mg/L

• 0.8 – 2.2 mg/L



AMINOGLUCÓSIDOS

ANTIBIÓTICOS

• Amicacina

• Gentamicina

• Netilmicina

• Tobramicina

OTROS • Vancomicina

• Cloranfenicol

• 3 – 5 mg/L

• 1 – 2 mg/L

• 1 – 2 mg/L

• 1 – 2 mg/L

• 5 – 10 mg/L

• 10 – 25 mg/L



ANTIEPILEPTICOS • Acido valproico

• Carbamacepina

• Etosuximida

• Fenobarbital

• FenitoínaBRONCODILATADORES • Teofilina

ANTINEOPLÁSICOS • Metotrexato

• Ciclosporina

• Tacrolimus FK 506

• Micofenolato

INMUNOSUPRESORES

• 50 – 100 mg/L

• 4 – 10 mg/L

• 40 – 100 mg/L

• 15 – 40 mg/L

• 10 – 20 mg/L• 8 -20 mg/L

• ≤ 8μ mol /L

• 100- 150 ng/mlL

• 10-20 ng/mL

• 3 μg/mL



ANTIDEPRESIVOS

PSICOFÁRMACOS

• Amitriptilina

• Imipramina

• Nortriptilina

NEUROLÉPTICOS • Clorpromazina

• Haloperidol

OTROS • Litio

• 120 – 250 ng/mL

• 150 – 250 ng/mL

• 50 – 150 ng/mL

• 50 – 300 ng/mL

• 3 – 15 ng/mL

• 0.4 – 1.4 meq/L


Criterios que justifican la monitorización

• Analíticos Disponibilidad de una técnica analítica adecuada

• Farmacocinéticos

Acusada variabilidad interindividual en su farmacocinética.

Disponibilidad de suficientes datos farmacocinéticos.

Conocimiento de los factores que alteran el comportamiento cinético.


Efectos farmacológicos relacionados con concentraciones sérica y difíciles de cuantificar.

Rango estrecho entre dosis eficaces y tóxicas.

• Clínicos

Margen terapéutico definido.

Conocimiento de los factores que alteran la interpretación de las concentraciones.

Estudios que demuestren la utilidad clínica de la monitorización.

• Farmacológicos

Criterios que justifican la monitorización


¿ CUANDO SE DEBE

MONITORIZAR ?


•Los niveles plasmáticos del fármaco deben monitorizarse cuando,,,,,,

… se sospecha el mal cumplimiento del paciente.

… no se alcanza el efecto terapéutico esperado.

… se observan síntomas de toxicidad.

… existen grandes variaciones interindividuales en la absorción, metabolismo y excreción del fármaco.

… el metabolismo del fármaco está alterado como consecuencia de una enfermedad secundaria.

… se cuestiona la biodisponibilidad de la formulación administrada al paciente (genérico vs. comercial)

… se sospechan interacciones medicamentosas.


PACIENTES EN LOS QUE SE RECOMIENDA LA MONITORIZACIÓN

1. Pacientes pediátricos y geriátricos.

2. Pacientes sometidos a politerapia.

3. Riesgo de alto incumplimiento con graves consecuencias clínicas (tuberculosis, SIDA, asma, trasplantes)

4. Respuestas anómalas o inusuales con dosis convencionales.

5. Pacientes con funciones fisiológicas anormales (insuficiencia renal, hepática, cardiaca).

6. Riesgo de infradosificación con graves consecuencias (pacientes críticos, oncológicos, neonatos)


METODOLOGIA GENERAL

DE LA

MONITORIZACIÓN


ETAPAS BASICAS DE LA MONITORIZACIÓN

1. DETERMINACIÓN DE LAS CONCENTRACIONES SANGUÍNEAS.

2. INTERPRETACIÓN FARMACOCINÉTICA DE LOS VALORES OBTENIDOS.



1. DETERMINACIÓN DE LAS CONCENTRACIONES SANGUÍNAS DE FÁRMACO.


INFORMACIÓN NECESARIA INFORMACIÓN DATOS A INCLUIR UTILIZACIÓN

1. Información del paciente

Nombre, dirección, N°. de historia clínica, médico, servicio.

Identificación

2. Características del paciente

Edad, peso, sexo, altura, diagnóstico principal, otras patologías.

Información para el muestreo, análisis e

interpretación.

3. Información del medicamento

Fármaco a monitorizar, historia de dosificación, otra medicación.

Información para el laboratorio,

identificación.

4. Objetivo del ensayo, grado de urgencia

Motivo de la petición, momento en que se precisa el resultado

Información para el laboratorio,

identificación.


INFORMACIÓN NECESARIA INFORMACIÓN DATOS A INCLUIR UTILIZACIÓN

5. Información de la muestra

Tipo de muestra, tiempo de muestreo, hora de llegada al laboratorio

Realización del ensayo si procede,

interpretación

6. Personal Nombre y fecha del personal implicado, hora y fecha.

Identificación, asignación de

responsabilidades

7. Información del ensayo

Resultados, posibles interferencias, situaciones especiales.

Interpretación del nivel

8. Interpretación del nivel

Informe escrito del farmacéutico, fecha.

Recomendaciones, seguimiento de

respuesta


FORMATO DE INFORMACIÓN NECESARIA

PACIENTE (Apellidos y Nombre):_________________________Fecha:__________

Historia N°.:___________________Servicio_________________Médico___________

Edad____________Sexo________________Peso(Kg)__________Altura (cm)______

FARMACO A MONITORIZAR_____________________________________________

Vía de administración_______________________________________________

Nombre comercial_________________________________________________

Dosificación______________________________________________________

Motivo de la petición: _____ Sospecha intoxicación _____ Ordinario

______ Sospecha infradosificación _____ Urgente

______ Sospecha incumplimiento

______ Control periódico

______ Fracaso terapéutico

¿Desea informe farmacocinético ? ______ Si ______No

FECHA Y HORA DE LA ULTIMA DOSIS____________________________________



MUESTRA Tipo de muestra (Sangre/orina):__________________________

N° de muestras _______________________________________

Fecha y hora de extracción______________________________

DATOS CLÍNICOS Diagnóstico__________________________________________

Inicio del tratamiento______________Respuesta_____________

Efectos secundarios____________________________________

Otras patologías: ______ Renal _____Cardíaca

______ Hepática _____Endocrina

OTRAS MEDICACIONES________________________________________________

DATOS ANALITICOS: Creatinina sérica_____________________________

Aclaramiento de creatinina_____________________

Otros______________________________________



RESULTADO DE NIVEL SÉRICO_________________________________________

MARGEN TERAPEUTICO HABITUAL______________________________________

INTERPRETACIÓN_____________________________________________________

_____________________________________________________________________

_____________________________________________________________________

DOSIS ACONSEJADA__________________________________________________

FECHA_________________

FIRMA______________________________________________


OPTIMIZACIÓN DE LA TOMA DE MUESTRAS

• La muestra debe obtenerse en el estado estacionario.

Con

cen

traci

ón

pla

smáti

ca

del fá

rmaco

Tiempo

Margen

Terapéutico

Farmacocinética ClínicaOPTIMIZACIÓN DE LA TOMA DE

MUESTRAS

La respuesta a ciertos fármacos, como la digoxina, se correlaciona con los niveles del fármaco en tejidos y no siempre con los niveles séricos.

Sólo cuando el proceso de distribución es completo, los niveles séricos de digoxina se correlacionan con la respuesta.

Aunque se obtengan altas concentraciones de digoxina en suero inmediatamente después de la administración de una dosis, las concentraciones tisulares (y la respuesta) serán bajas.

Este elevado nivel sérico puede ser malinterpretado dando por resultado la indicación de una reducción de dosis que no era necesaria.



• La muestra de rutina de monitorización de fármacos siempre debe realizarse en el valle, es decir, inmediatamente antes de la siguiente dosis.

Tiempo

Con

cen

traci

ón

pla

smáti

ca

del fá

rmaco

Valle

Pico



• Después de ajustar la dosis, deben transcurrir cinco vidas medias para que el paciente alcance valores del estado estacionario.

0 10 20 30 40 50 60Tiempo (horas)

Con

cen

traci

ón

de t

eofi

lin

a (

mcg

/m

l) 20

18

16

14

12

10

8

6

4

2

Concentración al estado de equilibrio (5 - 6 vidas medias)



• Si se elige un tiempo de muestreo diferente al valle, se debe tener en cuenta las propiedades farmacocinéticas de la forma farmacéutica utilizada.

• La muestras obtenidas durante la perfusión IV debe tomarse del miembro opuesto.

• Cuando esté indicado, los niveles pico deben obtenerse de 15 a 30 minutos después de la inyección IV.

• Si las muestras se obtienen de una vía.IV, ésta debe ser cuidadosamente lavada.

• Para los fármacos con fases de distribución lenta, se debe dar tiempo suficiente para completar la distribución.


TIEMPO DE OBTENCIÓN DE MUESTRAS DE SANGRE

FARMACO La muestra se toma en:

Fenitoína Mínimo (Justo antes de la siguiente dosis)

Carbamacepina Mínimo (Justo antes de la siguiente dosis)

Amicacina Máximo (0.5 - 1 hora después de la dosis)

Mínimo (Antes de la siguiente dosis)

Digoxina Mínimo (Al menos 6 horas post-dosis)

Procainamida Mínimo (Justo antes de la siguiente dosis)

Teofilina Infusión IV: 24, 48 y 72 hrs después del inició de la infusión

Vía oral o IV intermitente: 24 hrs post-dosis

Litio Mínimo (Justo antes de la siguiente dosis)


Fármaco Muestra biológica

Volumen(mL)

Envase (Tubo

sin gelosa)

Conservación de la muestra

Muestreo Observaciones

Amicacina SueroPlasma

2 RojoAzul

24 h – 4°C24 h congelar plasma

2 muestrasCmax y Cmin

Evitar hemólisisEvitar t° ambiente

Carbamazepina SueroPlasma

2 RojoAzul

Verde

24 h – 4°C 1 muestra (previa a la dosis)

Evitar hemólisis

Ciclosporina Sangre anticoagulada con EDTA

2 Azul 7 días a 4°C 1 muestra (previa a la dosis)

Evitar coagulación

Digoxina SueroPlasma

2 RojoAzul

Verde

24 h – 4°C 1 muestra (previa a la dosis)

Metotrexato SueroPlasma

2 RojoAzul

Verde

24 h – 4°C Según protocolo

Proteger de la luz

Salicilatos SueroPlasma

2 RojoAzul

Verde

24 h – 4°C 24 h – 4°C


Técnicas analíticas de monitorización de fármacos

• Inmunoensayo de polarización de fluorescencia (FPIA) TDx

• Radioinmunoensayo (RIA)

• Enzimoinmunoensayo (EIA) EMIT

• Cromatografía de Líquidos de Alta Resolución (HPLC)

• Cromatografía de gases (CG)




PROCEDIMIENTOS ANALITICOS PARA MONITOREAR FARMACOS

FARMACO MÉTODOS ANALÍTICOS

Antiepilépticos

HPLC, FPIA, EIA, CGPrimidona, Fenobarbital, Carbamecepina, Fenitoína, Acido Valproico, Etosuximida

Antibióticos

RIA, HPLC, FPIA, EIA

HPLC, FPIA, EIAAminoglucósidos

Vancomicina

Glucósidos digitálicos

RIA, EIA, FPIADigoxina, digitoxina

Antidepresivos tricíclicos

HPLCAmitriptilina

CG: Cromatográfia de gases; RIA: Radio inmuno ensayo; IEFP: Inmunoensayo de fluorescencia polarizada; HPLC: Cromatografía de líquidos de alta presión; EIA: Enzimoinmunoensayo.


EVALUACIÓN Y SELECCIÓN DE LA METODOLOGÍA

• Precisión

• Exactitud

• Especificidad

• Sensibilidad

• Rapidez

• Facilidad de aplicación

• Estabilidad de curvas de calibración

• Compatibilidad con personal disponible y limitaciones de espacio

• Costo razonable

• Acceso a servicio técnico y personal de soporte



2. INTERPRETACIÓN DE LOS VALORES OBTENIDOS


INTERPRETACIÓN FARMACOCINÉTICA Y UTILIZACIÓN DE CONCENTRACIONES SÉRICAS EN MONITORIZACIÓN

Concentraciones séricas

Modelo Farmacocinético

Ecuaciones Farmacocinéticas

Vía de administración

Duración de la terapia

Tiempos de muestreo

Parámetros Farmacocinéticos


Métodos de individualización

Regresión lineal

Regresión no lineal

Ajuste bayesiano

Respuesta


Métodos de ajuste de datos para la individualización posológica

Las variables (concentración plasmática y tiempo) se relacionan mediante la ecuación de una línea recta.

Ventajas

Sencillez, rapidez y simplicidad de cálculo.

Inconvenientes

Errores en la estimación de los parámetros

Capacidad predictiva limitada a un periodo concreto

Regresión Lineal



Las variables (concentración plasmática y tiempo) no se relacionan mediante la ecuación de una línea recta.Ventajas

No precisan transformar la ecuación del modelo farmacocinético.

Al usar ecuaciones complejas, se puede utilizar toda la información disponible de concentraciones.

Mayor capacidad predictiva.

Regresión No Lineal

Desventaja

Requiere de un número mínimo de datos.



• Información experimental obtenida del individuo.

• Información sobre el comportamiento cinético del fármaco en una población con características fisiopatológicas similares a las del paciente (INFORMACIÓN POBLACIONAL)

Ventajas

Elevada capacidad predictiva.

Ajuste Bayesiano

Desventaja

Requiere de la disponibilidad previa de información poblacional.

La fiabilidad y capacidad predictiva depende de la correcta caracterización de los parámetros poblacionales.


La utilización de un algoritmo bayesiano supone pues incorporar información sobre los parámetros farmacocinéticos, así como sus distribuciones, en grupos homogéneos de población.

Cuando el número de datos de concentración sérica del fármaco disponible es pequeño, las técnicas bayesianas evitan la predicción de parámetros muy diferentes de los medios de población, minimizando la influencia de posibles errores en las concentraciones de fármaco determinadas.

A medida que el número de concentraciones del fármaco aumenta, se reduce la influencia de los parámetros iniciales de población.

Ajuste Bayesiano


Modelo poblacional para Amicacina en pacientes de Unidades de Cuidados Intensivos

Cl = 0.93 ClCR (1 + 0.22 Trauma)

Vd = 0.39 Peso (1 + 0.24 Sepsis)

Parámetros Generales de Amicacina

Cl = 0.815 ClCR L/h

Vd = 0.25 L/kg

Modelo poblacional para Amicacina en pacientes con enfermedades hematológicas

Cl = 1.1 ClCR (1 + 0.20 LMA)

Vd = 0.37 Peso (1 + 0.304 Hipoalbuminemia)


10

15

20

25

30

5

Dosis recomendadas de amicacina para un paciente de 65 Kg con función renal normal

(Cmin = 2 mg/L Cmax = 25 mg/L)

Paciente Normal

Paciente UCI

Paciente UCI con trauma

Paciente UCI con sepsis

Paciente UCI con trauma y

sepsis

Dos

is d

e am

icac

ina

(mg/

kg/d

ía)


10

15

20

25

30

5

Dosis recomendadas de amicacina para un paciente de 65 Kg con función renal normal

(Cmin = 2 mg/L Cmax = 25 mg/L)

Paciente Normal

Paciente Hemat.

Paciente Hemat. con Hipoalbum.

Paciente Hemat, con LMA

Paciente Hemat. con Hipoalbum.

y LMA

Dos

is d

e am

icac

ina

(mg/

kg/d

ía)

35

40


OPTIMIZACIÓN DE PARÁMETROS

METODO DE AJUSTE BAYESIANO

CONCENTRACION INICIAL

OBSERVADA

PARAMETROS FARMACOCINÉTICOS

POBLACIONALES

FEEDBACK

CONCENTRACIONES ADICIONALES OBSERVADAS

AJUSTE DOSIFICACIÓN

PARAMETROS FARMACOCINÉTICOS

INDIVIDUALES


RELACIONES ENTRE MONITORIZACION DE CONCENTRACIONES SÉRICAS, ESTIMACIÓN BAYESIANA Y FARMACOCINÉTICA POBLACIONAL

Número limitado de datos por paciente

Conjunto de pacientes que forman una población

específica

Análisis farmacocinético poblacional

Parámetros farmacocinéticos poblacionales

Estimación bayesiana

Parámetros farmacocinéticos individuales DOSIFICACIÓN

INICIAL

INDIVIDUALIZACIÓN POSOLÓGICA


Programas computacionales para la monitorización de fármacos

• Abbottbase PKS

• USC Pack

• Data Kinetics

• Simkin Pharmacokinetic System

• Data Med

• Therapeutic Drug Monitoring

• Drugcalc

• Kinetidex

• MW/Pharm

• Abbott Laboratories

• USC Laboratory of Applied Pharmacokinetics

• American Society of Hospital Pharmacist (ASHP)

• Simkin

• Data Med

• Therapeutic Software

• Medifore

• Micromedex

• Mediware

• 6

• 10

• 5

• 13

• 17

• 30

• 14

• 40

• 180


Programas informáticos de farmacocinética clínica

Características Generales

• Emplean los principios generales de la farmacocinética.

• Adecuación a las características del paciente

•Datos demográficos

•Datos clínicos

• Estiman parámetros farmacocinéticos

•Datos poblacionales

•Datos individuales

•Bayesianos

• Realizan cálculos posológicos.

•Programación y/o corrección

• Simulación de la evolución temporal de concentraciones-tiempo.

• Permiten elaboración de informes y archivo de informació


¿ Se alcanzó el Estado

Estacionario ?

Esperar a que se alcance el

Estado estacionario

No

Determinación de niveles

séricos

Si

¿ Respuesta clínica

favorable ?

Terapia de mantenimiento

Si

Establecer o ajustar terapia

de mantenimiento

No

Ajustes de dosificación en el estado estacionario


ESQUEMA GENERAL DEL PROCESO

COMPARAR

ESTABLECER

• Historia de dosificación previa del paciente.

• Concentraciones séricas obtenidas previamente y respuesta asociada

• Farmacocinética del fármaco.

• Objetivo de la monitorización del fármaco.

REVISAR

OBTENER MUESTRA• Tiempo de muestreo adecuado.

• Técnica adecuada de obtención de muestra.

REGISTRAR

• Tiempo de muestreo.

• Factores relevantes del paciente.

• Otros datos analíticos.

• Dosis administrada.

• Vía y momento de administración


ESQUEMA GENERAL DEL PROCESO

OBTENER

EVALUAR

• Resultado analítico confiable.

• Dosificación y concentraciones séricas del paciente.

• Concentraciones obtenidas con manifestaciones clínicas de eficacia, ineficacia o toxicidad

• Posibles interferencias.

COMPARAR

INTERPRETAR • En función de la información previa, interpretar el dato de concentración sérica como terapéutico, subterapéutico o tóxico.

DISEÑAR • Régimen de dosificación correcto.

• Plan de controles posteriores.


Decisión de monitorizar

Valoración de la indicación

Obtención de muestras

Determinación analítica

Interpretación de los resultados

Parámetros farmacocinéticos




¿ Estado de equilibrio ?

SI NO

¿ Respuesta favorable ?

SI NO

Planificar posteriores

niveles

Obtención de niveles

Ajustar posología

¿ Toxicidad ?

SI NO

Obtención de niveles

Ajustar posología

Esperar estado de equilibrio


EVALUACIÓN FARMACOCINÉTICA DE LAS CONCENTRACIONES SÉRICAS DE FÁRMACOS

Concentraciones séricas INFERIORES a las previstas

• Incumplimiento del paciente.

• Errores en el régimen de dosificación.

• Formulación farmacéutica incorrecta.

• Baja biodiponibilidad.

• Eliminación rápida.

• Volumen de distribución aumentado.

• No se ha alcanzado aún el estado de equilibrio.

• Tiempo de muestreo incorrecto.



Concentraciones séricas SUPERIORES a las previstas

• Incumplimiento del paciente.

• Errores en el régimen de dosificación.

• Formulación farmacéutica incorrecta.

• Absorción rápida.

• Eliminación lenta.

• Volumen de distribución menor al previsto.



Concentraciones séricas adecuadas pero no se presenta respuesta terapéutica en el paciente

• Alteración en la sensibilidad de los receptores.

• Interacción de fármacos a nivel de los receptores.


BENEFICIOS DE LA MONITORIZACIÓN DE FÁRMACOS

Directos

• Mejora los resultados terapéuticos

• Disminuye el tiempo de recuperación

• Reduce la duración del tratamiento

• Disminución de efectos adversos

• Reduce el costo del tratamiento

Indirectos

• Educación sanitaria

• Cumplimiento del tratamiento

• Datos farmacocinéticos.


COSTOS DE LA MONITORIZACIÓN DE FÁRMACOS

Directos

• Estructura y equipamiento

• Extracción y análisis

• Tiempo del personal implicado

Indirectos

• Riesgos de ineficacia y/o toxicidad por utilización inadecuada

• Incrementos en los costos de tratamiento



Impacto de la Farmacocinética Clínica en la Individualización de la terapía con Teofilina

Therapeutic Drug Monitoring 5:95 - 101

Grupo 1

Reacciones adversas

Tiempo en UCI

Tiempo en hospital

Tiempo en terapia no oral

Grupo 2

Dosificación individualizada

(n = 19)

Dosificación empírica

(n = 34)

15.7 % 50.0 %

6.6 días 12.4 días

15.4 días 22.3 días

5.2 días 8.6 días



REDUCCIÓN DEL TRATAMIENTO CON AMINOGLUCOSIDOS

“La duración del tratamiento con aminoglucósidos resultó ser 33 horas más corta para el grupo monitorizado, con una desaparición significativamente más rápida de los signos de infección”

The Annals of Pharmacotherpy, 23:33-38

Control

7.6 díasMonitorizado

6.3 días


BENEFICIOS DE LA MONITORIZACIÓN DE ANTIEPILEPTICOS

REDUCCIÓN DE COSTOS DIRECTOS POR PACIENTE

“El costo del manejo del un paciente epiléptico activo se reduce en un 60% cuando el paciente deja de presentar crisis epilépticas mediante estrategias de optimización de la terapia a través de la monitorización de los niveles sanguíneos de los anticonvulsivantes”

Epilepsy Research. 1994; 18(3):249-260

No monitorizado

$ 6,251 dólares/año

Monitorizado

$ 2,445 dólares/año



REDUCCIÓN DEL RIESGO DE TOXICIDAD

“Durante la terapia intravenosa, los pacientes control mostraron concentraciones séricas de teofilina en rango tóxico en un mayor grado que el grupo monitorizado, mostrando éste último, tras la terapia oral, un mayor número de pacientes con concentraciones séricas dentro del margen terapéutico”

American Review of Respiratory Disease 134: 1219-1224

Control

37.8% días

Monitorizado

18.9 %



REDUCCIÓN DE COSTES DIRECTOS POR PACIENTE

“Los costes directos (hospitalización) asociados a un servicio de farmacocinética fueron inferiores…. La relación beneficio/ coste… es de 52.25”

Therapeutic Drug Monitoring 12: 419-426

Control

$ 13,759

Monitorizado

$ 7,103


IMPLEMENTACIÓN DE UN SERVICIO DE



Servicio de Farmacocinética Clínica

Sugerir al médico un régimen de dosificación más seguro y efectivo basado en la interpretación de las concentraciones séricas o plasmáticas de los fármacos.

Objetivo



• Diseño inicial de la posología en pacientes concretos y en función de diversos parámetros como: información sobre perfil cinético del fármaco, objetivo terapéutico perseguido, proceso patológico tratado y variables demográficas, fisiopatológicas y clínicas del paciente.

• Control y reajuste de la posología, con el objetivo de individualizar la terapia, es decir, adaptarla a las necesidades de cada paciente.

Funciones



• ASISTENCIAL: La monitorización farmacocinética es un componente esencial en la consecución de los objetivos de la atención farmacéutica, alcanzar el mejor resultado para el paciente: descenso de la mortalidad, reducción de la estancia hospitalaria y prevención de efectos adversos.

• DOCENCIA: Realización de actividades de formación dirigidas a todo el personal implicado en esta actividad.

• INVESTIGACIÓN: Detección de interacciones o problemas de biodisponibilidad, estudios en subpoblaciones especiales (quemados, fibrosis quística, pacientes críticos, oncológicos, etc).

Actividades


IMPLEMENTACIÓN DE UN SERVICIO DE FARMACOCINÉTICA CLÍNICA EN UN HOSPITAL

REQUISITOS PRELIMINARES

• Comité de Farmacia y Terapéutica Operativo

• Sistema de distribución de medicamentos por dosis unitaria.

• Centro de Información de Medicamentos.



REQUERIMIENTOS

• Políticas y procedimientos

• Espacio físico donde se ubicará el centro.

• Recursos humanos o personal que se haráresponsable del Servicio.

• Financiamiento.

• Equipamiento.

• Identificación de otros departamentos o instituciones que pueden colaborar (universidades, instituciones privadas, departamento de análisis clínicos).



POLITICAS Y PROCEDIMIENTOS DE FUNCIONAMIENTO

• Requerimientos de personal que se hará cargo del servicio.

• Autorización del Director del hospital para que el químico encargado tenga acceso a la ficha médica del paciente.

• Fármacos que se monitorearán en el servicio de Farmacocinética Clínica

• Pacientes que se incluirán en la monitorización

• Normas para la obtención de muestras.

• Informe de los resultados.

• Interpretación de los resultados.

• Información de los resultados y las recomendaciones

• Control de la calidad de los análisis.

• Evaluación del impacto.



• Analizador para las determinaciones de fármacos en fluidos biológicos.

• Centrífuga

• Refrigerador

• Archivador

• Computadora

• Impresora

• Software farmacocinético.

Recursos Materiales



• Conocimientos: Farmacocinética, Terapéutica y Seguimiento Clínico del paciente.

• Actitud: Profesional dispuesto a resolver problemas, comunicar, educar y aprender.

• Disponibilidad de horario: Servicio 24 horas del día

Recursos Humanos


Cuando la interpretación de los resultados es interpretada por un experto, la monitorización de fármacos es efectiva en mejorar la calidad de los tratamientos farmacológicos para aquellos fármacos en los cuales se ha demostrado una correlación concentración-efecto.


La determinación de los niveles séricos o plasmáticos de los fármacos sólo estájustificada cuando aporta un beneficio.

Este beneficio requiere que las muestras sean extraídas correctamente, que el resultado sea fiable, que sea interpretado farmacocinética y farmacodinámicamente, que se dé una orientación terapéutica adecuada y que se siga dicha orientación.