FACULTAD DE MEDICINA UNIVERSIDAD DE … · Mª Ángeles Lucerna Méndez ... Junta de Andalucía (453/06, 151/05, 248/03, 132/04) ... En 1995 se estableció en España la declaración

FACULTAD DE MEDICINA

UNIVERSIDAD DE GRANADA

DEPARTAMENTO DE MEDICINA

TÍTULO TESIS DOCTORAL:

EPIDEMIOLOGÍA MOLECULAR DE LA

TUBERCULOSIS EN ALMERÍA

Editor: Editorial de la Universidad de GranadaAutor: María de los Ángeles Lucerna MéndezD.L.: GR 191-2010ISBN: 978-84-692-8369-1

AUTORA: Dª. Mª Ángeles Lucerna Méndez

DIRECTORES: Profesor Dr. Rafael Rodríguez-Contreras Pelayo

Dra. Pilar Barroso García

Profesor Dr. Francisco José Pérez Blanco

FDO. PROFESOR DR. D. RAFAEL RODRÍGUEZ- CONTRERAS PELAYO FDO. PROFESOR DR. D. FRANCISCO JOSÉ PÉREZ BLANCO

FDO. Mª ÁNGELES LUCERNA MÉNDEZ

Granada, Noviembre de 2009

Quiero manifestar mi agradecimiento por su apoyo, entusiasmo e interés

en esta tesis al Profesor Dr. Rafael Rodríguez-Contreras Pelayo, de la

Universidad de Granada, y a la Dra. Pilar Barroso García de la Delegación de

Salud de Almería, sin cuya ayuda no habría podido ver la luz este trabajo, así

como la colaboración del Profesor Dr. Francisco José Pérez Blanco de la

Universidad de Granada.

Así mismo, reconocer el esfuerzo y dedicación de todo el grupo de

trabajo Indal-TB en el estudio de la tuberculosis en Almería, fundamentalmente

a D.ª María Luisa Sánchez Benítez de Soto y a D. Miguel Martínez Lirola,

gracias a cuyos datos y registros se ha podido desarrollar esta tesis. Además

quiero hacer constar la labor de D. Pablo Garrido en el análisis estadístico.

También agradecer la valoración positiva de los proyectos de

investigación que están en marcha actualmente, a los Organismos que los han

evaluado, ya que están permitiendo aplicar las técnicas del genotipado del

Mycobacterium tuberculosis en nuestra provincia [(Fondo de Investigación

Sanitaria (03/0654, 03/0986, 06/0453, 06/0882, 06/1467, 06/90490, 06/90357),

Junta de Andalucía (453/06, 151/05, 248/03, 132/04) y Fundación Progreso y

Salud (14033, 11036)].

Finalmente, expresar las muestras de ánimo recibidas por parte de mi

familia en la elaboración y conclusión de este trabajo.

A todos Gracias

Epidemiología molecular de la tuberculosis en Almería

4

ÍNDICE


5

⇒ Introducción……………………………………………….…………6-53

o Situación de la tuberculosis en el mundo………….…………….….6-12

o Tuberculosis e inmigración………..………………………………..………. 13-17

o Programa de control de la tuberculosis…..……..……..………….18-32

o Epidemiología molecular…………………….…..…………………….……...33-53

⇒ Justificación…………………………………………………………54-55

⇒ Objetivos……………………………………………………………..56-57

⇒ Pacientes y métodos ….………………….………….…..…….....58-69

o Diseño, población y ámbito de estudio……………………….….…60-63

o Fuentes y recogida de información………….………………………..64-66

o Técnicas microbiológicas……………………………..…………….……….67-69

⇒ Resultados………………………………………………………….70-95

o Estudio descriptivo general……………………………………….…….………71-75

o Estudio por tipos de población….…………………………….….…..........76-79

o Estudio de cluster………………………………………………………..…..….……..80-88

o Estudio del grado de transmisión reciente……………….……………..89

o Estudio de vínculos epidemiológicos en los clusters.……90-92

o Estudio de los clusters mixtos.……………………………….……….……..93-95

⇒ Discusión………………………………………………..................96-109

⇒ Conclusiones……………………………………………………..110-112

⇒ Bibliografía………………………………………………………..113-127

⇒ Anexos………………………………………………………….....128-145

� Anexo 1. Definiciones…………………………………………………………….…129-131

� Anexo 2. Formularios de recogida de información ..……..132-145


6

INTRODUCCIÓN


7

SITUACIÓN DE LA TUBERCULOSIS EN EL MUNDO

La tuberculosis constituye un grave problema de Salud Pública, siendo al inicio

del siglo XXI una de las enfermedades infecciosas humanas más importantes.

Según las estimaciones de la Organización Mundial de la Salud (OMS), en

2007 se produjeron 9.3 millones de casos nuevos (139 por 100000 habitantes),

de los que 1.4 millones serían VIH-positivos (15% del total). India, China,

Indonesia, Nigeria y Sudáfrica fueron los países que presentaron el mayor

número de casos en cifras absolutas.

Aunque el número total de casos incidentes está aumentando debido al

crecimiento de la población, la tasa de incidencia está descendiendo a un ritmo

lento (menos del 1% al año). Esta tasa disminuyó en cinco de las seis regiones

de la OMS, con excepción de la región de Europa, donde se mantuvo más o

menos estable (figura 1).

En 2007 se estimó una prevalencia de 13.7 millones de casos, y 0.5 millones

de tuberculosis multirresistente.

Se calcula que hubo 1.3 millones de muertes entre los casos incidentes VIH

negativos y 456000 entre los VIH positivos. En la región de África, la infección

por VIH es el factor aislado que más ha contribuido al incremento de la

enfermedad desde 1990. Ante una infección por el bacilo de Koch una persona

VIH-positiva tiene más probabilidades de enfermar que un VIH-negativo. En

2007, el 79% de casos VIH positivos se detectó en dicha área y el 11% en la

región de Asia Sudoriental (figura 2).


8

Los datos más recientes indican que:

⇒ La tasa de incidencia viene disminuyendo desde 2004.

⇒ Las tasas de prevalencia y mortalidad se habrán reducido en 2015 a la

mitad de las registradas en 1990, al menos en tres de las seis regiones

de la OMS, según la meta 6.c de los Objetivos de Desarrollo del Milenio.

⇒ La tasa de detección de casos alcanzó el 63% en 2007.

⇒ Se obtuvo una tasa de éxitos terapéuticos del 85% en 2006 1, 2.

Figura 1: Tasas estimadas de incidencia de tuberculosis a nivel mundial.

2007.

Fuente: OMS


9

Figura 2: Prevalencia estimada de VIH en los nuevos casos de

tuberculosis. 2007.

Fuente: OMS

Situación de la enfermedad en Europa

En la región Europea de la OMS, se notificaron 477327 casos en el año 2007,

lo que significa una tasa media de 54 por 100000, y un incremento de 54497

casos con respecto al 2006, con una gran variabilidad entre países. En los

últimos años, el mayor número de casos se ha registrado en los países del este

de Europa y de Asia Central 3.

Dentro de la Unión Europea, seis países (España, Francia, Alemania, Polonia,

Rumanía y Reino Unido) declararon en 2007 más de 5000 casos anuales cada

uno, aunque la mayoría ha experimentado un constante descenso en sus tasas

de notificación en relación a años previos 4.


10

La proporción de casos atribuibles a extranjeros se ha mantenido estable en el

periodo 2005-2007; este último año representó un 21%, del cual dos tercios

procedían de Asia o África y un 6% de la antigua Unión Soviética. La mayoría

fueron registrados entre adultos jóvenes, especialmente en el grupo de 25 a 44

años.

Las tasas de mortalidad han descendido o se han mantenido estables en todos

los países en los últimos años.

A pesar de la heterogeneidad de la situación epidemiológica de la tuberculosis

dentro de la Unión Europea, se debe tener en cuenta que:

Se debe seguir la evolución de la enfermedad en los países con

incidencias más elevadas (Rumanía, Bulgaria y Estados Bálticos).

Los países con bajas incidencias están experimentando un cambio en

las tendencias de la enfermedad hacia poblaciones más vulnerables,

particularmente extranjeros.

Se debe mejorar la calidad de la información en cuanto a resistencias

antibióticas y monitorización del tratamiento.

Los países Bálticos siguen presentando la mayor tasa de

multirresistencias de la Unión Europea, aunque se ha estabilizado y en

algunos de ellos se ha observado un descenso 3, 4.


11

Situación de la enfermedad en España, Andalucía y Almería

En 1995 se estableció en España la declaración individualizada de tuberculosis

respiratoria y meningitis tuberculosa en la Red Nacional de Vigilancia

Epidemiológica. Posteriormente en el año 2003 y con el fin de adaptarse a las

exigencias internacionales, se amplió la definición de caso de tuberculosis para

incluir a todas las localizaciones de la enfermedad 5.

La tasa de incidencia media anual de casos notificados en España en 2007 fue

de 18.2 por 100000, aunque la OMS estima que la incidencia real es de

30/100000 2.

De los 8056 casos declarados, 6377 correspondieron a tuberculosis

respiratorias en 2007 (tasa de 14.4 por 100000 habitantes).

En cuanto a las meningitis tuberculosas, se declararon 101 casos (tasa de 0.23

por 100000) y en otras localizaciones, 1578 (tasa de 3.57 por 100000) 2.

En Andalucía, el Sistema de Vigilancia Epidemiológica (SVEA) registró una

tasa de 14.8 por 100000 en el año 2008, algo inferior a la del año anterior.

Almería presenta desde el año 2000, la incidencia más alta de tuberculosis de

Andalucía, con una tasa de 27.7 00/000 en 2008 (figura 3). El distrito sanitario de

Poniente es el que registra las cifras de incidencia más elevadas, con valores

por encima de 30 casos por 100000 habitantes (con un rango que va de 43.4

en 2003 a 32 por 100000 en 2007) (figura 4). La proporción de afectados en la

población extranjera ha pasado de 34% en el año 2000 a un 54% en 2008 6, 7.


12

Figura 3. Tasas de tuberculosis por 100000 habitantes, en Andalucía y

Almería, período 2000-2008.

Figura 4. Tasas de tuberculosis por 100000 habitantes en los Distritos

Sanitarios de Almería, período 2000-2008.

0

5

10

15

20

25

30

Tasas de inciden

cia

2 0 0 0 2 0 0 1 2 0 0 2 2 0 0 3 2 0 0 4 2 0 0 5 2 0 0 6 2 0 0 7 2 0 0 8

Años

Andalucía Almería

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45

Tasas de incidencia

2000

2001

2002

2003

2004

2005

2006

2007

2008

Años

D. Almería D. Poniente D. Lev ante


13

TUBERCULOSIS E INMIGRACIÓN

La inmigración es considerada uno de los principales factores responsables del

crecimiento de la tuberculosis en los países desarrollados.

En la actualidad y de forma paradójica, la gran mayoría de los inmigrantes de

los países industrializados proceden de las antiguas colonias de la ‘vieja

Europa’ (África Subsahariana, Somalia, India, China, Camboya, Brasil, Perú…)

que en su día recibieron a los emigrantes europeos, quienes les diseminaron la

enfermedad y condicionaron que años más tarde tuviesen las peores tasas de

tuberculosis 8, 9, 10.

En España, Andalucía es uno de los territorios más transitados por africanos y

latinoamericanos 11, por ello, entre los factores a tener en cuenta para el control

de la enfermedad no hay que olvidar el colectivo inmigrante, que aporta cada

vez más casos a la tasa global y precisa de un abordaje específico 12.

Almería, por su situación geográfica y su reclamo laboral (agricultura intensiva

bajo plástico), acoge un importante incremento inmigratorio que comenzó a

principios de 1980. Como consecuencia del aumento de casos de tuberculosis

en población inmigrante, en los últimos años se ha producido un cambio en la

tendencia descendente de esta enfermedad en nuestra provincia.

El inmigrante almeriense procede principalmente de Marruecos, África

Subsahariana y países de Europa del Este. En el África Subsahariana, la tasa

de incidencia media de tuberculosis es de 343 casos por 100000; las

declaradas por los países del Magreb oscilan desde los 23.7 casos/100000 de

Túnez a los 106 00/000 de Marruecos, aunque las estimadas van de 100 a 150

por cada 100000 habitantes. El resto de inmigrantes suelen proceder de


14

América Latina o de Europa Oriental, donde se considera que existe una tasa

media del 100 00/000 1, 13.

En la actualidad, no hay ninguna duda, de que la inmigración procedente

de países con alta endemia de tuberculosis está dificultando el control de

esta enfermedad en España y en el resto de países desarrollados. Un

análisis pormenorizado de las evidencias existentes, permite estimar que

este flujo poblacional presenta una prevalencia de infección – no

enfermedad – superior a la de la población autóctona, si bien en el

momento de su entrada al país aporte pocos casos de tuberculosis.

Los inmigrantes, acaban presentando la enfermedad mayoritariamente en los

primeros 5 años tras su llegada, probablemente por las condiciones

desfavorables en que se encuentran en el país receptor (hacinamiento,

explotación o desnutrición) 14.

En cualquier caso, la influencia de la inmigración originaria de países con alta

endemia tuberculosa, ha hecho que el declive de esta enfermedad en los

países desarrollados se vea interrumpido, como ya se señaló en décadas

pasadas en países receptores de inmigrantes como Canadá, EEUU o algunos

de Europa. En estos países se observa que los casos de tuberculosis en

población autóctona siguen una curva descendente, mientras que los que se

presentan en la población inmigrante aumentan o se mantienen constantes,

con lo que globalmente se produce bien un enlentecimiento en el descenso o

un aumento de la incidencia, ya que los casos notificados entre extranjeros

representan un 80-90% del total en algunos países 14, 15.


15

En EEUU, el número de casos de esta patología en inmigrantes no descendió

durante muchos años 16. En el período 1992-2000, las tasas disminuyeron en

población autóctona y extranjera; sin embargo, entre esta última el descenso

fue mucho menor. En Australia, aunque la tasa nacional de incidencia se ha

mantenido estable desde 1986 (5-6 casos por 100000), la tasa de notificación

en personas no nacidas en el país se ha ido incrementando. Un modelo

matemático basado en datos procedentes de Holanda, (uno de los países más

avanzados en el control de la enfermedad) proyectó que, para el año 2030, al

menos un 60% de los casos en la población nativa, serían el resultado de la

transmisión procedente de personas extranjeras.

Por este motivo, conseguir el control de la tuberculosis en inmigrantes se ha

convertido en una prioridad para la gran mayoría de los países desarrollados.

Sin embargo, la evidencia no refleja la importancia de la transmisión de la

enfermedad de la población inmigrante a la autóctona, ya que las vías de

transmisión preferentes parece que se producen entre los propios inmigrantes

por un lado y entre la población autóctona por otro. No obstante, para focalizar

adecuadamente los esfuerzos en su control, es importante comprender los

modelos de transmisión dentro de cada comunidad 14, 15, 16.

No es sencillo responder con precisión al interrogante de si la tuberculosis en

extranjeros es debida únicamente a la importación de infecciones contraídas en

origen o si, por el contrario, puede ser en parte resultado de una infección

reciente en el país receptor. En cualquier caso la respuesta a esta pregunta,

únicamente puede obtenerse mediante aproximaciones de epidemiología

molecular, que permitan tipificar bien los casos implicados en transmisiones

recientes.


16

Características de la enfermedad en la población inmigrante

Diversos estudios 17, 18, 19, 20, 21 han identificado diversos factores de riesgo para

desarrollar tuberculosis en inmigrantes:

� País de origen. En Holanda, dos tercios de los casos de enfermedad

procedían de países donde la tuberculosis es altamente endémica y

donde las tasas de incidencia eran entre 10 y 100 veces más elevadas

que entre la población holandesa. En el Reino Unido las tasas en la

población procedente del subcontinente indio eran 25 veces superiores a

las de los nativos 18.

� Situación legal. Las condiciones sociales, económicas y laborales

precarias, propiciadas por una situación de ilegalidad, incrementan por

un lado la transmisión de esta patología y el riesgo de reactivación de la

enfermedad, y por otro dificultan el acercamiento a los servicios

sanitarios y la toma de la medicación 17, 20.

� Edad y sexo. El riesgo de desarrollar tuberculosis aumenta con la edad

del inmigrante. También ocurre más frecuentemente en hombres que en

mujeres extranjeras 19, 21.

� Infección VIH. Podría ser un importante factor de riesgo entre

inmigrantes 18.

� Radiografía de tórax anormal. La forma clínica pulmonar predomina en

la mayor parte de los casos 18, 21.

� Marginación social. El abuso de alcohol, las deficiencias nutricionales, el

hacinamiento y el desarraigo, claramente más frecuentes en poblaciones


17

marginadas e inmigrantes, conllevan un incremento del riesgo de

enfermar 17, 18, 20.


18

PROGRAMA DE CONTROL DE LA TUBERCULOSIS

En 1991, en la 44ª Asamblea Mundial de la Salud, la OMS dio un paso sin

precedentes al declarar la enfermedad como una emergencia mundial; en un

momento en la que figuraba entre las diez primeras causas de muerte y

discapacidad. La Asamblea adoptó la resolución 44.8: ‘Programa para el

control de la Tuberculosis’, en la que se establecían dos metas para el año

2000:

1) Detectar el 70% de los casos y

2) Curar el 85% de los enfermos bacilíferos con formas pulmonares.

Al llegar al año 2000, más de la mitad del planeta no había conseguido

alcanzar estas metas, lo que evidencia la dificultad de controlar una

enfermedad, de la que se tienen los conocimientos y medios para vencerla.

Desde entonces la OMS, en las correspondientes Asambleas Mundiales de la

Salud, ha ido adoptando diversas resoluciones con objeto de intensificar la

lucha contra la tuberculosis.

Un paso trascendental fue la creación, en el año 2000 de la Alianza ‘Alto a la

Tuberculosis’, como un movimiento mundial para acelerar la acción social y

política encaminada a detener su propagación en el mundo.

El último paso de la Alianza ha sido el desarrollo del ‘Plan Mundial para detener

la Tuberculosis 2006-2015’ que describe las medidas y los fondos necesarios,

durante los próximos diez años, para acelerar los avances en el desarrollo de

nuevos instrumentos contra la enfermedad y su aplicación en los países. El

objetivo es alcanzar las metas expuestas previamente y en consonancia con


19

los Objetivos del Desarrollo del Milenio, conseguir reducir a la mitad, la

prevalencia y la mortalidad en el 2015, en comparación con los niveles de 1990

22.

Estrategias de lucha contra la enfermedad

El elemento básico de este Plan Mundial para detener la Tuberculosis 2006-

2015, es el tratamiento directamente observado (DOTS), un método de control

que se introdujo en 1995. Desde entonces, más de 22 millones de pacientes

han recibido tratamiento en servicios que aplican este método con resultados

satisfactorios, sin dejar de reconocer la creciente dificultad que supone tanto la

asociación de la tuberculosis y el VIH, como la farmacorresistencia.

En la estrategia de detener la enfermedad se promueve la investigación; se

abordan las limitaciones en materia de acceso, equidad y calidad; se potencia

la capacidad de acción de las personas y comunidades afectadas; y se

contribuye a reforzar los sistemas de salud públicos y privados 23.

La estrategia abarca seis componentes:

- 1. Ampliación y perfeccionamiento del tratamiento DOTS de alta

calidad. Consiste en extender dicho tratamiento para llegar a las zonas

más remotas. En 2006, 184 países que albergaban el 99% de los casos

y el 93% de la población mundial, lo aplicaban al menos en una parte de

su territorio.

- 2. Afrontar la asociación de tuberculosis y VIH, así como la

farmacorresistencia; pretendiendo que en el año 2015, se haya

comenzado a reducir su incidencia. En este sentido se ha avanzado en


20

la realización de pruebas de detección del VIH entre pacientes de

tuberculosis, así como en la administración de tratamiento preventivo

con cotrimoxazol y antirretrovirales a los enfermos VIH positivos. En

2006 casi 700000 pacientes se sometieron a las pruebas de detección.

Esta cifra equivale al 12% de los casos notificados a nivel mundial, y al

22% de los declarados en África. Con respecto a la tuberculosis

multirresistente, en 2006 se declararon un total de 23353 casos, de los

cuales algo más de la mitad se encontraban en la Región de Europa. Se

estima que entre 2007 y 2008 unos 50000 casos comenzarán el

tratamiento.

- 3. Contribuir al fortalecimiento de los sistemas de salud. Los

programas nacionales de lucha contra la enfermedad deben reforzar los

sistemas de financiación, planificación, gestión, información y suministro,

así como ampliar la prestación de servicios. Entre los 22 países con más

alta carga de morbilidad, 14 están expandiendo los enfoques de una

asociación público-privada o entre entidades públicas, para que todos

los proveedores de salud participen en la lucha contra la enfermedad.

- 4. Colaborar con todos los dispensadores de atención; para poder

llegar a los pacientes y garantizar que reciban una atención de alta

calidad.

- 5. Potenciar la capacidad de acción de los enfermos y de las

comunidades. Los proyectos de atención comunitaria de la enfermedad

han demostrado que las personas y las comunidades pueden realizar

tareas esenciales en la lucha contra la tuberculosis; pueden movilizar a

la sociedad civil, y garantizar el apoyo político y la sostenibilidad a largo


21

plazo de los programas de lucha contra la enfermedad. Se han realizado

encuestas sobre conocimientos, actitudes y prácticas en 13 de los 22

países con más carga de morbilidad para ayudar con el diseño de las

actividades de promoción, comunicación y movilización social. Estas

actividades aún resultan bastantes novedosas en algunos países, que

necesitan más orientación y apoyo técnico.

- 6. Fomentar y promover las investigaciones. La eliminación de esta

enfermedad dependerá de las innovaciones en métodos de diagnóstico,

medicamentos y vacunas. Así en muchos países europeos se han

revisado las pautas de vacunación con BCG, y se ha determinado la

vacunación selectiva de grupos de riesgo, abandonando el programa

escolar de vacunación universal 23, 24.

La mayoría de los servicios de salud estatales reconocen que la lucha debe ir

más allá del DOTS sobre el que se asienta la estrategia, aunque todavía no

está a pleno funcionamiento.

Ante la situación de la tuberculosis en Europa, en octubre de 2007 los países

de la Región Europea de la OMS firmaron la Declaración de Berlín, con los

objetivos de:

promover el desarrollo de planes nacionales frente a ella;

mejorar el control de la enfermedad en los grupos de alto riesgo;

fortalecer la estrategia ‘Alto a la Tuberculosis’ para un control efectivo de

la enfermedad;

potenciar y mejorar los sistemas sanitarios;

reforzar el uso de técnicas de diagnóstico de calidad;


22

y mejorar el tratamiento y control de las formas multirresistentes,

extremadamente resistentes y de la coinfección tuberculosis/VIH.

Plan para la Prevención y control de la tuberculosis en España

Con el objetivo de fortalecer su prevención y control y potenciar el desarrollo de

planes autonómicos, la Comisión Nacional de Salud Pública acordó constituir

un grupo de trabajo integrado por técnicos de las Comunidades Autónomas,

para elaborar un plan de acción que unificara las estrategias clave en el control

de la enfermedad.

La Dirección General de Salud Pública constituyó en enero de 2007 un grupo

de trabajo integrado por las Comunidades Autónomas y las sociedades

científicas. Se constató que los programas de control de las Comunidades

Autónomas se encuentran en distintas fases de desarrollo y con marcadas

diferencias en algunos aspectos. Por ello, se ha elaborado una propuesta con

los siguientes criterios básicos, que deberían cumplir los programas

implantados o que se vayan a implantar a nivel de todo el Estado:

1. Detección precoz y diagnóstico.

2. Tratamiento.

3. Vigilancia.

4. Estudio de contactos.

1. Detección precoz y diagnóstico de la enfermedad tuberculosa

En la actualidad existe un importante retraso diagnóstico, considerándose

prioritario reducirlo a menos de un mes. En este sentido se deben poner en


23

marcha sistemas de sensibilización de los profesionales de Atención Primaria y

de la población general.

Los criterios básicos de detección precoz y diagnóstico son:

o Búsqueda de casos, se debe realizar una evaluación diagnóstica a

todas las personas que acuden a consulta, espontáneamente por

presentar tos y/o expectoración durante dos semanas o más de

duración, sin otra causa conocida. Así mismo, es necesario incrementar

la sospecha diagnóstica de enfermedad en grupos de población de

especial riesgo y realizar búsqueda activa de casos entre los contactos

de enfermos tuberculosos (en especial de los bacilíferos).

o Pruebas diagnósticas a realizar en todas las sospechas,

• Radiografía de tórax; es fundamental en el diagnóstico de

la enfermedad pulmonar aunque no exista ningún signo

patognomónico de la misma. Una radiografía normal

descarta la tuberculosis en más del 95% de los adultos

inmunocompetentes. Es una prueba muy sensible pero

poco específica, por lo que se requiere la utilización de

otras pruebas complementarias.

• Examen microbiológico; baciloscopias seriadas de

esputo; es el procedimiento más simple, barato y rápido.

Se deben recoger al menos 3 muestras en 3 días distintos;

es una prueba muy específica aunque con moderada

sensibilidad. Cultivo de esputo y de otras muestras

clínicas; es necesario cultivar todas las muestras ya que el

cultivo aporta mayor sensibilidad y especificidad, además


24

de permitir la identificación del agente causal y la

realización de pruebas de sensibilidad. La rentabilidad es

inferior en niños, sobre todo en menores de 5 años. En

éstos se pueden obtener muestras alternativas, como el

lavado gástrico o la biopsia de nódulo linfático.

Identificación de especie; se realizará en todo cultivo

positivo. Sensibilidad a antimicrobianos; en todos los

cultivos positivos se realizará de rutina la prueba de

sensibilidad a los fármacos de primera línea.

• Estudio histológico de piezas de biopsia; la presencia de

granulomas con necrosis caseosa es altamente sensible y

específica para el diagnóstico y justifica iniciar un

tratamiento.

• Prueba de la tuberculina; no debe realizarse como único

criterio diagnóstico, sino que su solicitud se debe asociar a

la radiología, la baciloscopia y el cultivo. Debe aplicarse a la

población que presente mayor probabilidad de infección o

enfermedad tuberculosa, como es el caso de los niños con

sospecha de enfermedad y los contactos estrechos de

enfermos bacilíferos. En general, no se recomienda en

población de bajo riesgo debido a la alta tasa de falsos

positivos en este grupo.

• Otros métodos diagnósticos; como el uso de la detección

del ácido nucleico de microorganismos del complejo de

Mycobacterium tuberculosis (M. tuberculosis) en muestras


25

clínicas. Su resultado se deberá valorar junto con los datos

clínicos y el resto de pruebas diagnósticas. La

determinación de interferón gamma (mediante ensayos

IGRA, en sus siglas en inglés), realizada a partir de

muestras de sangre periférica ha demostrado ser

igualmente sensible y más específica que la prueba de la

tuberculina para el diagnóstico de la infección tuberculosa,

pero todavía no se han sistematizado los criterios para su

utilización.

2. Tratamiento

• El Tratamiento correcto es la mejor medida de control:

- Tuberculosis en pacientes que no han sido tratados previamente

(casos nuevos): debe consistir en la utilización de una combinación de

fármacos antituberculosos de primera línea durante un tiempo suficiente,

administrados simultáneamente y en dosis única. La pauta estándar que

se debe utilizar en todos los casos en los que no exista contraindicación

para alguno de los fármacos que la componen, es de 2 meses de

isoniacida (H), rifampicina (R), piracinamida (Z) y etambutol (E), y a

continuación 4 meses de H y R. El mismo esquema sin etambutol es

posible que siga siendo válido en las Comunidades Autónomas en las

que la tasa de resistencia global a H sea menor del 4%. Los niños

presentan en general buena tolerancia al tratamiento, por lo que, se

deben seguir las mismas recomendaciones que para el adulto, ajustando

las dosis farmacológicas al peso. Se recomienda la utilización de los


26

preparados farmacológicos en combinación fija. Actualmente se dispone

de preparados que incluyen 4 principios activos (RHZE), 3 (RHZ) o 2

fármacos (RH).

Todo programa debe incluir un subprograma de tratamiento

directamente observado (DOTS), para aplicar a los pacientes en los que

por sus características personales o sociales, se sospechen dificultades

para adherirse al tratamiento (indigentes, presos, toxicómanos…) así

como, a aquellos con tuberculosis multirresistente y/o extremadamente

resistente. En situaciones clínicas especiales, como meningitis

tuberculosa, enfermedad hepática, renal, embarazo o infección por VIH,

puede ser necesaria una modificación de la pauta de tratamiento, que la

deberá realizar un especialista. El fracaso del tratamiento cuando la

pauta estándar no logra la negativización del cultivo después de 4

meses, puede indicar incumplimiento del mismo o presencia de cepas

con resistencia antimicrobiana; por lo que debe ser valorado por

expertos.

- Pacientes que han recibido previamente tratamiento frente a

tuberculosis: todos los casos que han sido previamente tratados

deberán volver a serlo y ser controlados por profesionales expertos.

• Seguimiento: el objetivo del seguimiento es controlar el cumplimiento

del tratamiento y evaluar su eficacia, así como identificar y manejar los

efectos secundarios del mismo. Para ello, se debe establecer un número

fijo de visitas que será necesario realizar. Estas serán como mínimo, a los

15 días, al mes y en los meses 2º, 4º y 6º de su inicio.


27

Los profesionales sanitarios y los servicios de salud pública deberán

vigilar la asistencia del enfermo a todas las visitas, contactando con

aquellos pacientes que no lo hagan. En estas visitas se deben realizar los

controles bacteriológicos, clínicos, analíticos y radiológicos que se

consideren necesarios, así como motivar a los pacientes para que

mantengan el cumplimiento hasta su finalización. Se deberá registrar la

composición del tratamiento administrado, los controles realizados y el

resultado final, así como elaborar un protocolo que recoja la base legal

para la puesta en marcha de medidas especiales, en materia de salud

pública, en aquellos casos en los que no se acepte realizar dicho

tratamiento.

• Resultados: es importante recoger el final del tratamiento, de acuerdo

con las categorías establecidas por los organismos internacionales y que

figuran en el protocolo de la Red Nacional de Vigilancia Epidemiológica.

3. Vigilancia de la enfermedad tuberculosa

Su vigilancia está regulada por el Real Decreto 2210/1995 que creó la Red

Nacional de Vigilancia Epidemiológica, desarrollada posteriormente en los

protocolos de las enfermedades de declaración obligatoria, y en la normativa

específica de las Comunidades Autónomas 5.

Con el objetivo de mejorar el control de la enfermedad se debe fortalecer el

sistema de vigilancia actual mediante la creación de un registro nacional. Este

registro permitirá mejorar la recogida y análisis de la información microbiológica

y de resistencias antimicrobianas, integrando la información procedente de los

diversos sistemas.


28

- Definición de caso de tuberculosis.

• La nueva definición, propuesta por el Centro Europeo de Control de

Enfermedades, aprobada en diciembre de 2007 por el Comité de la Red

Europea, es la siguiente:

o Criterios clínicos: se considera caso a cualquier persona

que cumpla los requisitos siguientes:

� Signos, síntomas y/o hallazgos radiológicos consistentes con

tuberculosis activa de cualquier localización y prescripción de un

tratamiento antituberculoso completo.

� O bien un caso diagnosticado post-mortem con hallazgos

patológicos consistentes con enfermedad activa que hubieran

indicado la necesidad de un tratamiento antituberculoso si se

hubiera diagnosticado antes del fallecimiento.

o Criterios de laboratorio:

� Caso confirmado: al menos uno de los dos siguientes elementos:

1. Aislamiento en cultivo de un microorganismo del complejo M.

tuberculosis (excluyendo Mycobacterium Bovis-BCG) de una muestra

clínica.

2. Detección de ácido nucleico de un microorganismo del complejo

M. tuberculosis en una muestra clínica, y observación de bacilos

ácido-alcohol resistentes (BAAR) por microscopía o técnica

equivalente.

� Caso probable: uno de los tres siguientes:

1. Observación de BAAR por microscopía o técnica equivalente.


29

2. Detección de ácido nucleico de un microorganismo del complejo

M. tuberculosis en una muestra clínica.

3. Aspecto histológico de un granuloma.

Todos los casos que cumplan las definiciones anteriores se deberán notificar

de forma obligatoria.

El profesional deberá realizar la declaración tan pronto como sea posible dentro

de la primera semana del diagnóstico, especialmente en los casos contagiosos.

En la Orden de 11 de diciembre de 2008, que modifica la de 19 de diciembre

de 1996, sobre el Sistema de Vigilancia Epidemiológica en la Comunidad

Autónoma de Andalucía, se sustituyen los términos de meningitis tuberculosa,

tuberculosis respiratoria y de otras localizaciones, por el genérico de

tuberculosis. Con esto se pretende incluir todos los supuestos en las

Enfermedades de Declaración Obligatoria.

Además se considera la tuberculosis bacilífera y la resistente (resistencia a

alguno de los tuberculostáticos de primera o segunda línea) como enfermedad

de declaración urgente, con el fin de mejorar el criterio de oportunidad en la

intervención sobre la fuente de infección y su entorno 25, 26.

- Finalización del tratamiento.

La recogida de esta información es muy importante, tanto a nivel local como

estatal, puesto que es un indicador para evaluar la calidad de la intervención de

los programas de control.


30

- Vigilancia de brotes.

La vigilancia epidemiológica sirve para valorar la efectividad de las medidas de

control, además de proporcionar información útil sobre los mecanismos de

transmisión. Todo brote debe ser declarado a las autoridades sanitarias locales

y dentro de un período de 3 meses desde su finalización, se remitirá al nivel

nacional un informe con datos complementarios.

Todo caso de tuberculosis en un niño puede ser indicativo de la existencia de

un brote, por lo que deberá realizarse la investigación oportuna.

Las técnicas de epidemiología molecular facilitan la información genética

imprescindible para el estudio de brotes y resultan de gran utilidad para

descartar falsos positivos, por posibles contaminaciones de laboratorio. Su uso

coordinado resulta de utilidad para la identificación de cepas altamente

transmisibles, para completar y validar el estudio de contactos a escala

poblacional, así como para el estudio de cepas multirresistentes.

-Vigilancia de resistencias antimicrobianas.

La vigilancia de la tuberculosis resistente y multirresistente sirve para evaluar y

mejorar el manejo de los casos, la identificación de grupos vulnerables, y la

obtención de información útil acerca de la transmisión.

Desde 1998, un grupo de laboratorios participa de forma voluntaria en el

estudio de las cepas multirresistentes mediante la aplicación de marcadores

epidemiológicos. Con los resultados de este estudio se mantiene una base de

datos con los patrones de RFLP (Polimorfismo en la Longitud de los

Fragmentos de Restricción) de las cepas multirresistentes.


31

Se deberá fomentar la existencia de una red de laboratorios a nivel nacional.

Se integrará en el registro de los casos, la información de los resultados de

sensibilidad antibiótica y siempre que sea posible, el patrón genético de las

cepas aisladas junto con las características clínico-epidemiológicas.

- Vigilancia activa de casos.

Además de la vigilancia de la tuberculosis a través del Sistema de

Enfermedades de Declaración Obligatoria, y con el objetivo de recuperar los

casos no detectados por este, es conveniente realizar búsqueda activa a través

de otras fuentes complementarias, como los Servicios de Microbiología, las

altas hospitalarias, registros de SIDA y de mortalidad, instituciones

penitenciarias, etc. La información de estas fuentes debe cruzarse a nivel local

para evitar duplicidades antes de su notificación al Centro Nacional de

Epidemiología.

4. Estudio de contactos

Todo programa de control debe profundizar en la realización del estudio de

contactos, ya que en el entorno del paciente puede haber otros infectados o

enfermos.

En los países con recursos sanitarios adecuados, se debería realizar un

estudio de contactos en cada caso diagnosticado de enfermedad, siendo

prioritario en la tuberculosis pulmonar con baciloscopia o cultivo de esputo

positivo. También se deben estudiar los contactos de los menores de 15 años,

con prueba de la tuberculina positiva en busca de la fuente de infección y los

de los conversores recientes de la prueba de la tuberculina.


32

Se debe seguir el esquema de los círculos concéntricos para su estudio,

estableciendo prioridades según la probabilidad de infección tuberculosa y los

resultados potenciales de esta.

Se consideran contactos de alta prioridad: las personas con relación estrecha o

prolongada (mayor de 6 horas al día), niños menores de 5 años o personas con

alteración del sistema inmunitario.

De prioridad mediana serían las personas con relación diaria, pero

menor de 6 horas.

Se entiende por contactos de baja prioridad, los esporádicos (no diarios)

12.

Conviene iniciar el estudio lo antes posible, aprovechando el impacto que

produce el diagnóstico de la enfermedad. Es necesaria la coordinación entre

los centros implicados, los equipos sanitarios que realizan el diagnóstico y los

laboratorios de microbiología (incluyendo laboratorios para estudios de

epidemiología molecular).

La incorporación de agentes comunitarios procedentes de entornos

socioculturales similares a los enfermos es una herramienta muy útil, tanto para

localizar y acercar a los contactos a los servicios sanitarios, como para mejorar

el cumplimiento terapéutico de los enfermos 22.


33

EPIDEMIOLOGÍA MOLECULAR

En 1991 se alcanzaron los primeros éxitos en la obtención de la secuencia

repetitiva en el genoma del Mycobacterium tuberculosis. Este ha sido el punto

de partida que ha permitido comparar las huellas genéticas de los distintos

aislamientos y por tanto, establecer diferencias entre diversas cepas. El poder

diferenciarlas, ha supuesto obtener nueva información sobre la epidemiología

de la enfermedad, que ha cambiado de forma revolucionaria muchos conceptos

sobre la transmisión de la tuberculosis. Hoy se dispone de información sobre

como contribuye la reactivación y la transmisión reciente en áreas con diferente

prevalencia y sobre sus factores de riesgo; así como de la frecuencia de

reinfección exógena y de las zonas en que es más frecuente. También existen

nuevos datos sobre la infectividad de esta patología con tinción de esputo

negativa, la distinta transmisibilidad entre cepas y otras diferencias fenotípicas

entre los aislamientos de M. tuberculosis 27.

Utilidades de la genotipificación

Los estudios de epidemiología molecular han permitido detectar brotes de

casos relacionados, que se habían pasado por alto con la epidemiología clásica

y de este modo se ha conseguido mejorar los estudios de contactos. En un

estudio que aplicó un método de captura-recaptura combinando la

epidemiología clásica y la molecular, se produjo una excelente mejora en la

detección de casos relacionados con la transmisión reciente en Madrid 28.


34

Además de dirigir los estudios de nuevos contactos, la información de la

epidemiología molecular resulta útil para evaluar los resultados de los

programas de control de la enfermedad. Un ejemplo evidente de la necesidad

de este tipo de estudios, se puede observar en las evaluaciones

epidemiológicas que se llevan a cabo en algunos países y que permiten

diseñar políticas específicas contra la tuberculosis.

Es importante distinguir en la población afectada de un área determinada, si la

enfermedad se debe a una infección reciente o a la reactivación de una

tuberculosis latente. Si los casos por infección reciente son significativos,

deben intensificarse las medidas de búsqueda de casos y su tratamiento; por el

contrario, si es la infección latente la causa principal, deberán aplicarse las

medidas para prevenir la reactivación.

La tipificación de cepas también ayuda a detectar contaminación cruzada en el

laboratorio. Algunos estudios señalan entre un 0.93% y un 3% de falsos

positivos en cultivos de tuberculosis, sobre todo, cuando la tinción de las

muestras es negativa y hay un único crecimiento en cultivo. En esta situación, y

cuando la sospecha clínica no apoya el diagnóstico de enfermedad, la

genotipificación de los aislamientos puede aportar información que evite

tratamientos innecesarios. Si el genotipo de la cepa de dudosa significación

clínica se corresponde con el de la cepa manipulada simultáneamente en el

laboratorio, es muy probable que se haya producido una contaminación 29.

Otra posible utilidad es en el caso de pacientes que reciben o han recibido

tratamiento para su enfermedad y donde aparecen resistencias en nuevos

cultivos. La genotipificación permitirá distinguir si se trata de una reinfección


35

exógena o si es la misma cepa que se ha hecho resistente. En este último

caso, habría que investigar el cumplimiento terapéutico del paciente, la

posibilidad de malabsorción de los fármacos o la interacción farmacológica.

Se ha comprobado que el incumplimiento terapéutico es causa de diseminación

de la enfermedad. También en los ensayos clínicos de fármacos

antituberculosos es importante y, ahora posible, conocer si los fracasos

terapéuticos son en realidad nuevas infecciones.

La genotipificación permite asimismo la comparación de familias de M.

tuberculosis en las bases de datos internacionales existentes o en desarrollo, y

de este modo detectar y controlar brotes amplios que podrían no identificarse

adecuadamente en estudios de ámbito local.

Aunque existen todavía ciertas incertidumbres en los métodos de tipificación

genómica y su interpretación, la aplicación de estas técnicas en las prácticas

habituales de prevención y control de la tuberculosis se consideran

actualmente justificadas y parece especialmente útil la existencia de centros de

referencia que permitan estudios más extensos que los de un área sanitaria

determinada 27.


36

Técnicas moleculares como método diagnóstico

Los sistemas de tipificación molecular de microorganismos, constituyen una de

las aportaciones microbiológicas que más difusión han tenido en los últimos

años.

Comprenden una gran variedad de técnicas que tienen como objeto comparar

la composición de los ácidos nucleicos de dos o más microorganismos. De este

modo, se puede conocer la relación entre aislamientos vinculados

epidemiológicamente y, por tanto, derivados de un microorganismo precursor

común. A la vez, deben ser técnicas capaces de diferenciar aislamientos no

relacionados, independientemente de que pertenezcan a la misma especie

microbiológica o taxón.

Con anterioridad al desarrollo de esta tecnología, los estudios se basaban en

identificar características fenotípicas de los microorganismos (propiedades

antigénicas, metabólicas o de resistencia antibiótica). Sin embargo, muchos de

estos sistemas fenotípicos eran limitados para establecer diferencias o

similitudes concluyentes entre microorganismos.

Las técnicas moleculares que analizan propiedades o polimorfismos genéticos

en los microorganismos, han ampliado notablemente el campo de la tipificación

en microbiología. Los fundamentos de estas técnicas son variables: estudios de

restricción del ADN cromosómico o extracromosómico en bacterias; análisis del

número de copias de determinadas secuencias de inserción o repetitivas a lo

largo del cromosoma (polimorfismo IS6110 en M. tuberculosis); o amplificación

arbitraria de fragmentos genéticos.


37

La mayor ventaja de estos métodos radica en la estabilidad de los marcadores

genéticos utilizados y en la posibilidad de aplicarlos universalmente a distintos

géneros y especies de microorganismos.

Los marcadores moleculares se han aplicado a diferentes campos, su

disponibilidad ha mejorado nuestro conocimiento sobre:

Patogénesis e historia natural de ciertas infecciones,

Detección de brotes de infección, identificación de reservorios y de

mecanismos de transmisión de patógenos,

Diseño de medidas de control de propagación de la infección,

Evolución genética de poblaciones microbianas 30.

En los últimos años, las herramientas de caracterización molecular han

permitido responder a interrogantes fundamentales relacionados con la

infección por M. tuberculosis. Estas estrategias se basan en la obtención del

perfil molecular de cada cepa de M. tuberculosis.

Ciertas cepas de alto riesgo han sido caracterizadas genotípicamente, por lo

que se conocen sus correspondientes perfiles de tipado. De este modo, la

identificación de estos patrones en algún aislamiento clínico permite detectar

precozmente la presencia de cepas de alto riesgo, pudiendo desarrollarse más

rápidamente sistemas de control terapéutico y epidemiológico.

Las estrategias de epidemiología molecular, independientemente de la

metodología utilizada, se basan en el hecho de que en un análisis poblacional

de casos con tuberculosis ocurre lo siguiente:


38

1) los casos causados por cepas de M. tuberculosis con idéntico genotipo

(cluster) son candidatos a pertenecer a una cadena de transmisión reciente de

la infección. Se asume que todos los miembros de un cluster están implicados

en una misma cadena de transmisión reciente, que implicaría una infección

exógena.

2) en los casos causados por cepas de M. tuberculosis cuyo genotipo no se ha

identificado con otro caso de la población (cepas “huérfanas”), probablemente

la enfermedad se ha producido por reactivación de infecciones latentes 31, 32.

Se ha estudiado, como en el genoma del M. tuberculosis se producen

polimorfismos genéticos (variaciones en la secuencia de ADN). Estos

polimorfismos pueden ser visualizados por varias técnicas, frecuentemente

referidas al patrón genotípico del ADN.

La técnica de patrón genotípico (fingerprint) del ADN más ampliamente

aplicada en el complejo M. tuberculosis es el Polimorfismo en la Longitud de

los Fragmentos de Restricción (RFLP): es el método más utilizado y el que

se considera de referencia. Se realiza siguiendo un protocolo estandarizado

que analiza la secuencia de inserción IS6110. Es una técnica muy reproductible

y útil para distinguir entre los aislamientos relacionados epidemiológicamente y

los no relacionados, de modo que se ha utilizado como indicador de

transmisión reciente. Se basa en estudiar el número de veces que el fragmento

IS6110 se repite en el genoma de la micobacteria (generalmente entre 0 y 25

veces), y la variabilidad en la posición cromosómica de estas secuencias de

inserción. Sin embargo, esta técnica presenta algunas limitaciones, ya que no

puede usarse si la micobacteria tiene menos de 6 copias de este fragmento en


39

su cromosoma, en cuyo caso sería preciso la utilización de otras técnicas.

Además requiere grandes cantidades de ADN (lo que implica la realización de

subcultivos que precisan varias semanas). Por ello, este método es

técnicamente complejo y caro.

El spoligotyping es un método muy utilizado por su relativa simplicidad,

rapidez y bajo coste, generalmente usado como complemento del anterior.

Estudia la presencia o ausencia de 43 fragmentos de ADN, llamados

espaciadores; requiere menos ADN que el RFLP y al expresarse en forma de

positivo o negativo (de cada espaciador), puede analizarse en un formato

digital. Existe una base de datos internacional con más de 11000 patrones

(espoligotipos) de aislamientos obtenidos en más de 90 países; sin embargo,

no reemplaza por completo al RFLP por su menor poder discriminante 27, 33.

A pesar de que estas dos técnicas de caracterización molecular son las más

aceptadas en el M. tuberculosis, ambas presentan inconvenientes en

circunstancias como las encontradas en el colectivo de inmigrantes, donde es

necesario aplicar la máxima rapidez y precisión diagnóstica. Se han descrito

nuevas técnicas, como el VNTR-MIRU basada en el estudio de minisatélites,

que parece aglutinar la alta capacidad de discriminación del RFLP con la

rapidez del spoligotipado. Esta técnica puede resultar extraordinariamente

adecuada para ser aplicada en el contexto de la población inmigrante en el que

se demanda la identificación rápida de cepas de riesgo y la detección precoz

de su posible transmisión, tanto dentro de la población inmigrante, como hacia

la población autóctona 34, 35, 36, 37, 38, 39.


40

El genotipado de los cultivos del bacilo de Koch usando el RFLP ha sido

utilizado ampliamente en estudios de transmisión de tuberculosis. Estos

estudios han demostrado que los cultivos de pacientes con vínculos

epidemiológicos muestran idénticos modelos de RFLP. Tales clusters parecen

ser el resultado de transmisión reciente con rápida progresión a enfermedad

clínica, demostrando como en ocasiones contactos de corta duración pueden

provocar diseminación de la misma 40, 41, 42.

Los avances en tipificación molecular han permitido también a los

investigadores describir las diferencias fenotípicas entre cepas, evaluando la

transmisibilidad, virulencia e inmunogenicidad relativa de las diferentes cepas

del microorganismo. Algunas de las identificadas en brotes han sido asociadas

con grandes clusters que están ampliamente distribuidos geográfica y

temporalmente. En este caso se trataría de cepas más transmisibles y con más

probabilidad de causar enfermedad.

La cepa más extendida de M. tuberculosis procede de la familia Beijing

(llamada así al encontrarse este genotipo en más del 80% de los casos de

enfermedad en la región Beijing de China), la cual ha causado brotes a lo largo

de todo el mundo y constituye la familia dominante en múltiples localizaciones

de Asia y Norte América. Los miembros de ella tienen una secuencia de

inserción IS6110 en el cromosoma del M. tuberculosis origen de la replicación,

un modelo específico de espoligotipo y otras características en la secuencia de

ADN. Esta familia incluye las cepas de la familia W, (la cual ha provocado

importantes brotes de tuberculosis multirresistentes y sensibles en el noroeste

de Estados Unidos) y la cepa 210, (la cual está ampliamente extendida en el

suroeste, sur y centro de USA). Estas comparten 16 sitios de inserción de la


41

secuencia IS6110 y dicha secuencia puede alterar la expresión de genes

adyacentes para favorecer la diseminación del microorganismo en la población.

De la línea W, han sido notificados más de 500 casos en Nueva York desde

1991. De ella procede un gran número de líneas relacionadas que representan

una significativa proporción de aislados que han sido tipificados en Asia, este

de Europa y la Federación Rusa.

Su identificación ha supuesto grandes esfuerzos a los laboratorios para

detectar factores bacterianos, que podrían distinguir esta línea de otras con

clones menos diseminados. Así algunos autores encontraron que la cepa W

tenía la capacidad de replicarse en los macrófagos humanos y han sugerido

que esta función podría estar asociada con el éxito de este microorganismo.

La transmisión potencial de la familia Beijing es más intensa en comparación

con otras. Esto se basa en diferentes hallazgos aparecidos en la bibliografía:

por un lado, que los aislados de dicha familia son más comunes en pacientes

jóvenes, lo que sugiere que se diseminan recientemente 43; por otro, se ha

observado como tras la introducción de un aislado de Beijing en un área, este

se ha diseminado rápidamente, constituyendo un cluster de gran tamaño y

causando hasta el 27% de los casos de tuberculosis en un año 13; además, la

cepa 210 creció más rápidamente en los macrófagos que otras cepas, lo que

hace suponer que evita más efectivamente las defensas del huésped 32, 44.


42

Reactivación endógena

En España al igual que en otros países, se ha detectado en los últimos años,

un cambio en la tendencia descendente de la tuberculosis, a la que habría

contribuido el control del VIH.

Probablemente esto sea debido al incremento de casos de tuberculosis en

inmigrantes, cuya proporción supera en ocasiones a los registrados en

pacientes españoles. Puesto que los casos extranjeros proceden de países con

altas prevalencias de infección por M. tuberculosis, es razonable pensar que la

tuberculosis en inmigrantes corresponde a reactivaciones de infecciones

latentes contraídas en sus países de origen. Como resultado de esta

generalización, se presta poca atención a la posibilidad alternativa, es decir,

que parte de estos casos pudieran ser resultado de transmisiones recientes,

tras la llegada a nuestro país.

La interpretación habitual de la elevada prevalencia de enfermedad tuberculosa

en inmigrantes, ha sido considerada como la reactivación endógena de una

infección adquirida en el país de origen. Los datos que sustentan esta

interpretación son de 3 tipos:

a) en primer lugar, la comparación de datos globales, en los que se observa

una mayor incidencia de tuberculosis en los países de origen de los

inmigrantes;

b) por otro lado, el estudio de la prevalencia de infección tuberculosa en

inmigrantes, que presenta cifras superiores a la de la población autóctona;

c) y por último, los estudios de epidemiología molecular, que corroborarían esta

interpretación al documentar la ausencia de agrupamientos (clusters) en

inmigrantes con enfermedad tuberculosa. Evidenciándose por lo tanto, la


43

reactivación endógena de una infección tuberculosa adquirida en el país de

origen.

Sin embargo, las condiciones sociales de hacinamiento presentes en algunos

de estos colectivos, pueden hacer pensar en la posibilidad de una infección o

reinfección exógena. En este sentido, varios estudios recientes plantean la

posibilidad de que la infección exógena pueda desempeñar un papel de cierta

importancia en los casos de tuberculosis en inmigrantes. Algunos de estos

estudios han llegado a demostrar, que hasta el 20% de los casos de

tuberculosis diagnosticados en ellos se producen por infección reciente 14, 44.

En un individuo inmunocompetente, la infección tuberculosa latente puede

quedar contenida y la enfermedad activa no llegaría a ocurrir nunca. En este

sentido, hay que tener en cuenta que una de las características principales del

bacilo de Koch, es la capacidad de sobrevivir y multiplicarse dentro del

ambiente hostil de los macrófagos y otras células fagocíticas.

Aproximadamente en un 5% de todos los individuos infectados, el control de la

infección inicial es inadecuado y la enfermedad progresa a los 2-5 años de la

infección; en otro 5% la contención falla después de 2-5 años, resultando una

reactivación tardía de la enfermedad; otro 10% de los infectados desarrollan

enfermedad en algún momento de su vida. Por tanto, el riesgo de desarrollar

tuberculosis varía dependiendo del tiempo transcurrido desde la infección, la

edad en que se produjo esta y la inmunidad del huésped. A esto hay que añadir

que el riesgo de desarrollar enfermedad activa temprana, es mucho mayor en


44

los primeros meses después de una conversión tuberculínica y parece decrecer

con el tiempo.

Varios factores pueden causar el desarrollo de la enfermedad por reactivación

endógena de una infección latente, siendo la infección por VIH - al eliminar

selectivamente la población linfocitaria de los CD4- el factor de riesgo más

importante en adultos. Otras condiciones que comprometen el sistema inmune,

predisponiendo al desarrollo de tuberculosis activa son: la diabetes mellitus mal

controlada, diversas enfermedades malignas de base, la quimioterapia ante

enfermedades cancerosas, los corticoides y otros fármacos inmunosupresores,

la malnutrición y la deficiencia de vitaminas A o D.

La posibilidad de reactivación endógena después de un largo periodo de

tiempo es generalmente aceptada como dogma; algunos estudios mediante el

uso de métodos moleculares han podido demostrar reactivación en un periodo

superior a 8 años.

En Dinamarca, entre 1961 y 1967 fueron estudiadas un total de 205 cepas de

M. tuberculosis. La mayoría procedían de pacientes que vivían en Copenhagen

y alrededores, donde se encontraban las tasas más altas de casos recientes.

Las cepas fueron extraídas de pacientes sospechosos de ser parte de varias

cadenas de transmisión local y los resultados fueron comparados con vínculos

epidemiológicos. Las huellas genéticas del ADN de estas cepas fueron

comparadas con 4102 cepas recogidas de 1992 al 2001. Se detectó, que un

modelo de 13 bandas de ADN en una cepa recogida en 1961, era idéntica al de

otra aislada en 1994, y que procedían de un padre y su hijo. El padre tuvo una

tuberculosis cavitaria altamente contagiosa en 1961. Se asumió que el padre

infectó al hijo, que estaba viviendo en la misma casa durante este periodo, y


45

que el hijo posteriormente desarrolló la enfermedad en 1994, debido a la

reactivación de bacilos latentes. Esta teoría fue apoyada por el hecho de que el

modelo de ADN de los cultivos del padre y del hijo no fue encontrado en

ninguno de los otros 4000 aislamientos examinados entre 1960 y 1990. Este

hallazgo es considerado el primer ejemplo de evidencia molecular de

reactivación endógena de M. tuberculosis en hombres tras 33 años de infección

latente 33.

Cluster e Infección Reciente

Como ya se ha comentado, la transmisión reciente se asume cuando se

obtienen diversos aislamientos de M. tuberculosis que tienen huellas de ADN

idénticas o muy similares, que se denominan ‘aislamientos en agregaciones’ o

cluster. Cuando por el contrario, se aíslan patrones únicos de ADN, se

considera en general que se debe a la reactivación de una infección adquirida

en un momento muy anterior.

Sin embargo, para asumir que cluster es igual a transmisión reciente es

esencial conocer la tasa en la cual el patrón genotípico de ADN cambia, el cual

se modifica progresivamente con el tiempo. Diversos estudios han determinado

la vida media de la secuencia IS6110, esta vida media ha sido definida como el

tiempo medio requerido para que el 50% de la secuencia IS6110 gane o pierda

una banda. El tiempo necesario para que se modifique la huella de ADN

(semivida) estudiada mediante RFLP de IS6110 se calculó entre 2 y más de 30

años.

Puede asumirse que este tiempo puede variar en función de distintos factores,

como la eficacia del tratamiento, el intervalo entre el inicio de la enfermedad y


46

el del tratamiento, y probablemente, del predominio en cada zona de cepas

más o menos estables del patógeno, así como de la situación de latencia o de

enfermedad activa del germen 45.

Basados en esta premisa, se han publicado numerosos estudios sobre la

proporción de casos atribuibles a transmisión reciente. Es muy interesante

señalar que en Estados Unidos y en Europa, incluso en áreas de muy baja

incidencia, la proporción de aislamientos en agregaciones puede llegar a más

del 40%, lo que indica que la transmisión reciente de M. tuberculosis puede ser

un factor más importante de lo que se suponía. Aunque cabría suponer que en

países con alta incidencia de enfermedad y con un sistema sanitario deficiente

debería existir un elevado porcentaje de tuberculosis asociada a transmisión

reciente. Sin embargo, los estudios realizados muestran resultados muy

variables, que oscilan entre un 30 a un 80% en África, o del 50 al 80% en Asia.

Este hallazgo paradójico puede explicarse si se tienen en cuenta las

características metodológicas de los estudios. Así se sabe que en áreas de

elevada incidencia, los estudios que incluyen pocos casos subestiman de forma

muy acusada la transmisión reciente; de esta manera se ha cuestionado la

correcta interpretación de los estudios de cluster y se ha aumentado el interés

en la metodología de investigación utilizada en la epidemiología molecular. Por

otro lado, es importante hacer constar que los clusters no son siempre

sinónimos de transmisión reciente en estas poblaciones de alta incidencia,

debido también a las altas tasas de infección y las múltiples vías de

transmisión.

Combinado con métodos de epidemiología clásica, los clusters permiten

conocer la transmisión entre distintos grupos étnicos o sociales; así en Países


47

Bajos se ha estimado que el 17% de los casos se debe a la transmisión de

extranjeros. Sin embargo, algunos autores insisten en que los casos en cluster

deben interpretarse con precaución para estimar la verdadera carga de

transmisión reciente de tuberculosis, debido a que la agrupación de casos varía

dependiendo de las características del huésped y de la población. Por ejemplo,

en áreas rurales se pueden apreciar genotipos similares que no reflejan

necesariamente una infección reciente, puesto que además de la transmisión

reciente existen diversos factores que pueden dar lugar a patrones genotípicos

similares, como son: la reactivación simultánea de una infección con el mismo

organismo que se había adquirido mucho antes (coincidencia en el tiempo), el

predominio regional de una cepa bacteriana que se ha difundido a lo largo de

mucho tiempo (cepas endémicas), un cambio de localización de la secuencia

de inserción en el mismo lugar, y por supuesto, un error de laboratorio.

También se da la situación contraria, es posible considerar un aislamiento

como reactivación endógena cuando no se asocia a otros casos detectados. La

probabilidad de interpretar erróneamente un único patrón de ADN como una

reactivación endógena, aumenta cuando la duración del estudio es más corta

(no deben ser menores de 2 años) y cuantos menos casos han sido analizados

27, 44.

Trabajos realizados en países en los que la situación de la inmigración tiene

una historia prolongada, coinciden en no detectar apenas transmisión reciente

entre casos extranjeros y autóctonos 46.

A pesar de ello, las diferentes características socio-culturales de cada país,

esenciales a la hora de permeabilizar las relaciones entre colectivos, así como

los diferentes perfiles de nacionalidades recibidos en cada caso, recomiendan


48

no aceptar como generales las observaciones obtenidas en localizaciones

geográficas específicas.

Factores de riesgo de transmisión reciente

A partir de los datos de agregación de casos, algunos autores han intentado

determinar las características que constituyen factores de riesgo para la

transmisión reciente. Se han encontrado como factores de riesgo las

siguientes: las edades jóvenes, nacer en el país de origen del estudio, la

existencia de un elevado porcentaje de infección en el primer círculo de

contactos, la vivienda urbana, el uso de broncoscopio para la obtención de

muestras, el trabajar en contacto con muchas personas o la infección por VIH;

igualmente, el alcoholismo, el uso de drogas intravenosas o el ser vagabundo

se han identificado como factores de riesgo en algunas áreas.

Aunque con frecuencia los resultados no coinciden entre los diversos estudios,

lo que refleja tanto la diversidad de la transmisión de la enfermedad en distintas

comunidades como las dificultades metodológicas.

En los pacientes con infección por VIH el elevado riesgo de tuberculosis está

bien establecido, aunque los actuales tratamientos antirretrovirales pueden

contribuir al descenso de la enfermedad en este grupo de pacientes. Diversos

estudios de epidemiología molecular han señalado a la infección por VIH como

el factor de mayor riesgo de transmisión reciente, aunque en otros estudios no

se ha confirmado. Es posible que diferencias en las características sociales,

como el uso de drogas intravenosas o especialmente la estancia en prisión,

influyan en el riesgo 27, 44, 47.


49

Con frecuencia se ha asumido que las cepas resistentes a fármacos se

transmiten en menor proporción que el resto de cepas. En diversos estudios se

ha observado una asociación negativa entre la agrupación de casos y la

resistencia a fármacos antituberculosos. Sin embargo, no todos los resultados

coinciden en este sentido. También hay estudios que describen brotes con

numerosos casos de tuberculosis multirresistente y en una investigación

realizada en Noruega, el hecho de estar infectado por una cepa resistente se

asoció de forma independiente con formar parte de un cluster. Se ha observado

también un gran riesgo de diseminación de las cepas de la familia Beijing/W

que presentan resistencia a fármacos 47.

La duración de los síntomas, que teóricamente podría reflejar un mayor riesgo

de transmisión, no se ha asociado al tamaño de los clusters definidos por

técnicas moleculares. También es importante señalar que aunque la

transmisión reciente es más frecuente en pacientes con baciloscopia positiva

en el esputo, los casos con baciloscopia negativa pueden ser responsables de

un número relativamente importante de transmisiones.

Cluster y vínculos epidemiológicos

En algunos trabajos ha sido posible establecer vínculos epidemiológicos entre

los casos en cluster, aceptándose que estos casos formen parte de la misma

cadena de transmisión. Si dichos vínculos no se han encontrado,

probablemente los agrupamientos no reflejen transmisión reciente, y algunos

casos en cluster podrían ser resultado de una reactivación de una cepa

prevalente muchos años atrás 33.


50

La combinación de métodos moleculares y la investigación convencional de

contactos es muy importante en estudios de base poblacional. Algunos autores

han aceptado la evidencia de que los casos en cluster pertenecían a la misma

cadena de transmisión reciente cuando los vínculos epidemiológicos entre los

casos se habían establecido. En otros clusters, los nexos epidemiológicos no

han sido encontrados o sólo en una pequeña proporción. Estos vínculos

aparecieron en un 10% de los casos en un estudio en San Francisco, 24% en

Baltimore, 42% en Arkansas y 43% en Holanda. Esto muestra que el estudio

convencional de contactos no puede establecer todos los nexos

epidemiológicos, sobre todo, si la transmisión se ha producido por contactos

esporádicos. Así muchos casos de transmisión detectados por la huella del

ADN no son contactos próximos, sino esporádicos, los cuales son difíciles de

vincular al caso fuente 15, 48, 49. Algunos autores investigando un brote de

tuberculosis en una pequeña comunidad rural con baja incidencia de

enfermedad, documentaron una extensa transmisión asociada a relaciones

casuales. Otras investigaciones reportaron modelos de transmisión compleja

en una vecindad en Houston, Texas, en varones homosexuales como parte de

un estudio epidemiológico molecular de base poblacional. Estos datos sugieren

que la imprecisión del estudio tradicional de contactos podría en parte ser

debido a modelos de transmisión complejos, en los cuales los contactos

casuales podrían formar una considerable proporción de cluster sin vínculos

epidemiológicos conocidos 50.

La obtención de los clusters y el hallazgo de los nexos epidemiológicos

dependen también de la técnica molecular empleada por el investigador. Así en

regiones donde la diversidad genética de la población de bacilos es limitada,


51

como en el Este de Asia, donde las cepas W-Beijing son predominantes, los

clusters basados en idénticos espoligotipos podrían sobreestimar la tasa real

de transmisión reciente.

Igualmente los agrupamientos basados en idénticos modelos de RFLP con la

secuencia IS6110, podrían producir numerosos perfiles de hibridación con

varios grados de similitud, no idénticos y proporcionar una infraestimación de la

tasa real de transmisión reciente, ya que cepas con similares perfiles de IS6110

podrían de hecho estar relacionadas con un progenitor común 50.

En cada cluster, el primer caso identificado es considerado el caso fuente, el

cual, directamente o indirectamente, genera otros secundarios en el

agrupamiento. Se ha sugerido que el primer caso podría ser resultado de una

reactivación, en lugar de una transmisión reciente. Sólo los secundarios son

actualmente atribuidos a este tipo de transmisión; así el número de casos

transmitidos recientemente en cada cluster pueden ser calculados restando 1 al

número de agrupados (n-1) 15.

Los estudios moleculares de base poblacional, usados en conjunción con las

actividades tradicionales de control de la tuberculosis, podrían facilitar la

identificación de transmisiones no reconocidas previamente o incluso brotes en

poblaciones con alta proporción de casos declarados.

La proporción precisa de enfermedad debida a transmisión reciente o

reactivación endógena es variable y fuertemente dependiente de diversos

factores como: la tasa anual de infección tuberculosa, el método molecular

empleado, la efectividad de los programas de control de la enfermedad, el

número de infectados, el efecto de la cohorte de edad, la historia de


52

inmigración, la susceptibilidad de la población (susceptibilidad genética,

prevalencia de VIH, vacunación de BCG), y la estrategia de muestreo

empleada para realizar estimaciones.

Así cuando los estudios moleculares tengan en cuenta estos factores y se usen

conjuntamente con los métodos epidemiológicos tradicionales, se podrá

conocer mejor la transmisión dinámica de la tuberculosis en comunidades

específicas o estudios poblacionales 44, 50.

Conclusiones y perspectivas de la epidemiología molecular

A lo largo de los últimos 10 años se ha empezado a disponer de métodos

moleculares para tipificar las cepas de M. tuberculosis. Dichos métodos han

permitido a los investigadores estudiar algunos temas importantes que no se

habían resuelto en materia de epidemiología de esta patología. Así, por

ejemplo, se han detectado algunas microepidemias que nadie sospechaba y

se ha demostrado que la contribución relativa de la enfermedad recién

adquirida a la carga de tuberculosis en muchos entornos, es mucho mayor de

lo que se creía.

La epidemiología molecular de la tuberculosis ha aportado una información

novedosa y muchas veces insospechada sobre la transmisión de la

enfermedad. Por supuesto, este método debe interpretarse como un

complemento de la epidemiología clásica, a la que no pretende sustituir. Es

importante que se conozca qué cepas son las que predominan en nuestra

comunidad y cómo varían con el tiempo los casos atribuibles a transmisión

reciente, así como determinar por qué se transmiten y qué colectivos precisan

de un mayor cuidado.


53

La creciente inmigración, con nuevas cepas de M. tuberculosis supone un reto

de vigilancia epidemiológica en la que los estudios moleculares van a resultar

imprescindibles. Todo ello exige la realización de estudios continuados en

nuestro país, y posiblemente disponer de centros de referencia que permitan

coordinar toda esta información.

Ya se dispone de técnicas automatizadas que permiten el tratamiento de los

resultados en bases de datos internacionales con un coste económico

razonable. Con toda probabilidad, en pocos años nuestra aproximación a la

tuberculosis va a estar influida por esta nueva información. La aplicación de la

epidemiología molecular asociada a los métodos de la epidemiología clásica es

un objetivo razonable para los próximos años en los países desarrollados y

requerirá la coordinación de neumólogos, epidemiólogos y microbiólogos 27, 44.


54

JUSTIFICACIÓN


55

En este trabajo, se compararán los perfiles de ADN de cepas de M.

tuberculosis para definir cluster de similitud genética, que constituyen

indicadores de transmisión reciente. En este sentido, este estudio será útil para

detectar transmisiones de cepas dentro del colectivo extranjero y otros grupos

de alto riesgo, que pudieran pasar desapercibidas con los enfoques

epidemiológicos convencionales.

Se valorará la contribución de la inmigración en la incidencia de la enfermedad

en la provincia de Almería, dado que no se conoce realmente la repercusión

que la tuberculosis en extranjeros pueda estar teniendo sobre la transmisión a

la población autóctona. Se estudiará con mayor precisión la participación de los

extranjeros y los autóctonos en las cadenas de transmisión de la infección.

Se podrá disponer de nueva información sobre la epidemiología de la

enfermedad, revisando y reorientando los programas de control de la

tuberculosis en Almería, en base a las nuevas rutas de transmisión detectadas.


56

OBJETIVOS


57

Objetivo general:

• Describir la tuberculosis en la provincia de Almería mediante técnicas

moleculares.

Objetivos específicos:

1. Estudiar el grado de transmisión reciente de la enfermedad en la

población almeriense.

2. Establecer si entre los extranjeros y los autóctonos la enfermedad se

ha producido por reactivación endógena o por infección reciente.

3. Identificar los factores de riesgo asociados a los casos en cluster en

nuestra área.

4. Estudiar los vínculos epidemiológicos de los agrupamientos de casos

identificados en el periodo de estudio.

5. Valorar la direccionalidad de la transmisión de la enfermedad en los

clusters mixtos y sus rutas de transmisión en nuestro ámbito.


58

PACIENTES Y MÉTODOS


59

En el año 2003 se constituyó en la provincia de Almería el grupo de

investigación INDAL TB, con el objetivo de aplicar nuevas estrategias de

epidemiología molecular para el control de la tuberculosis. Este grupo es

multidisciplinar y en él participan profesionales de toda la provincia tanto de

atención primaria como hospitalaria, incluyendo la institución penitenciaria de

Almería y la Delegación de Salud. Dispone así mismo, del apoyo del laboratorio

de micobacterias del Complejo Hospitalario (CH) de Torrecárdenas y los de

microbiología de la Empresa pública Hospital de Poniente de El Ejido y Hospital

Comarcal La Inmaculada de Huércal-Overa.

Cuenta con dos nodos de trabajo, uno epidemiológico y clínico (profesionales

de Almería) y otro molecular basado en la colaboración con el laboratorio

molecular del Hospital Gregorio Marañón de Madrid.

El grupo INDAL TB ha obtenido financiación por parte de la Consejería de

Salud, la Fundación Progreso y Salud y el Instituto de Salud Carlos III en

diferentes proyectos de investigación.

Por otro lado, el abordaje de la enfermedad en los tres Distritos Sanitarios que

conforman la provincia de Almería ha supuesto distintos modelos organizativos:

• En el Distrito Almería, el control de la tuberculosis recae en los

equipos de Atención Primaria de las distintas zonas básicas de salud

que realizan seguimiento del caso de tuberculosis, y estudio del foco

correspondiente. La vigilancia epidemiológica se realiza por la

Unidad de Epidemiología del distrito y el Servicio de Medicina

Preventiva del hospital de Torrecárdenas.


60

• El Distrito Poniente cuenta con un equipo de tuberculosis en

Atención Primaria constituido por una médico, una enfermera y una

trabajadora social. En ellos recae el estudio del foco y el tratamiento

o quimioprofilaxis derivadas de cada caso, así como la supervisión

de la medicación. En determinadas circunstancias, se requiere

además la intervención de mediadores interculturales, lo que facilita

la comunicación.

• En el Área de Gestión Sanitaria Norte se dispone de una

enfermera en la Sección de Epidemiología como apoyo al control de

pacientes tuberculosos y sus contactos.

DISEÑO, POBLACIÓN Y ÁMBITO DE ESTUDIO

Diseño del estudio

Se trata de un estudio observacional prospectivo de base poblacional de los

casos de tuberculosis con cultivo positivo.

Población de estudio

Todos los pacientes con cultivo positivo a M. tuberculosis en alguna muestra

remitida al laboratorio de microbiología del CH de Torrecárdenas, entre el 1 de

enero de 2003 y el 31 diciembre de 2007. Cada cepa corresponde a un

paciente. Se han considerado sólo los verdaderos positivos descartando

los falsos positivos, se han tenido en cuenta para el análisis 426 cepas.


61

Ámbito de estudio

Pacientes diagnosticados en los hospitales de Almería: Empresa Pública

Hospital de Poniente, CH Torrecárdenas y Hospital Comarcal La Inmaculada

de Huércal-Overa, así como en los Centros de Salud correspondientes.

Todas las muestras de casos sospechosos o confirmados de tuberculosis por

baciloscopia, se envían al laboratorio de microbiología del CH Torrecárdenas.

Los cultivos positivos se envían para su genotipado al laboratorio de

microbiología del Hospital Gregorio Marañón de Madrid.

Variables a estudio

Variables sociodemográficas:

• edad (se ha dividido en tramos de edad: menores de 10 años, de 10

a 19, 20 a 29, 30 a 39, 40 a 49, 50 a 59, 60 a 69 y más de 69 años);

• sexo (hombre y mujer);

• distrito sanitario de residencia y zona básica de salud (distrito

Poniente, Almería y Área Sanitaria Norte) (tabla 1);

• tipo de población (extranjera o autóctona);

• país de origen;

• continente de origen (se ha diferenciado dentro de Europa, España

del resto de países europeos, para obtener resultados que permitan

un mejor análisis de la situación; América (todos los casos procedían

de Sudamérica), África y Asia].


62

Se calcularon las tasas de incidencia anual en función del continente de origen,

utilizando los datos del padrón municipal de Almería del año 2003 al 2007,

según la información publicada por el Instituto Nacional de Estadística.

Variables relacionadas con la enfermedad:

• localización [pulmonar, otra respiratoria (pleural, faríngea o

laríngea), linfática, genitourinaria, del sistema nervioso central,

osteoarticular, diseminada y de otros órganos].

• fecha de inicio de síntomas.

• fecha de diagnóstico microbiológico.

• recidiva de la enfermedad.

• caso índice (es el primer caso identificado en cada cluster, mediante

la fecha de inicio de síntomas o en su ausencia por la fecha de

diagnóstico).

• resistencia antibiótica (resistencia a isoniacida, rifampicina,

multirresistencias); la resistencia primaria a isoniacida o a

rifampicina, se ha considerado en los casos que no habían recibido

un tratamiento previo de la enfermedad.

• factor de riesgo (VIH/SIDA, abuso de alcohol, y usuarios de drogas

vía parenteral (UDVP)). Estas variables se han considerado como

tales cuando aparecían recogidas en la historia clínica del paciente.


63

Variables microbiológicas:

- cluster identificado (cepas de M. tuberculosis con idéntico genotipo,

que constituyen agrupamientos).

- cepa ‘huérfana’ o aislada (aquella que no se agrupa en cluster).

- cepa no genotipada (las anteriores son las cepas que se genotiparon,

pero en algunas no se pudieron identificar sus perfiles genéticos, al ser

cultivos poco crecidos, no viables, o por problemas en el envío al

laboratorio correspondiente).

TABLA 1. Distribución de la provincia de Almería por Distritos de

Atención Primaria, Áreas Sanitarias y Zonas Básicas de Salud

DISTRITO PONIENTE ZONAS BÁSICAS DE SALUD (ZBS)

ZBS EJIDO ZBS STA. MARÍA DEL AGUILA ZBS BERJA ZBS ADRA ZBS ROQUETAS ZBS VÍCAR

DISTRITO ALMERIA

ZBS ALMERÍA ZBS NÍJAR ZBS BAJO ANDARAX ZBS RÍO NACIMIENTO ZBS TABERNAS ZBS SORBAS ZBS ALTO ANDARAX ZBS CARBONERAS

ÁREA SANITARIA NORTE

ZBS SERÓN ZBS MÁRMOL ZBS ALBOX ZBS VÉLEZ ZBS HUÉRCAL OVERA ZBS CUEVAS DEL ALMANZORA ZBS VERA


64

FUENTES Y RECOGIDA DE INFORMACIÓN

Fuentes de información

Como fuentes de información se han utilizado:

• Bases de datos de los laboratorios de microbiología de toda la provincia.

• Registros del Sistema de Vigilancia Epidemiológica de Andalucía

(SVEA).

• Historias clínicas hospitalarias y de los centros de salud.

Recogida de información

Para la recogida de información, se definieron los siguientes modelos de

registro de datos:

o Hoja del episodio de inclusión del caso (se incluye el primer cultivo

positivo en el periodo de estudio). Se cumplimenta a través de la

información presente en la historia clínica del paciente, con datos sobre

síntomas, diagnóstico, tratamiento y factores de riesgo. Cuando no se

puede localizar la historia clínica del paciente, se entrevista al médico

responsable.

o Hoja de seguimiento de tratamiento y del estudio de contactos,

información obtenida a través de las secciones de epidemiología del

Distrito Almería y el Área Sanitaria Norte, y del equipo de tuberculosis en

el Distrito Poniente.

o Entrevista socio-económica y clínico-epidemiológica, a todos los

casos previo consentimiento informado. Se recogen datos sobre país de

origen y residencia en los últimos años, condiciones de la vivienda


65

habitual, trabajo, tiempo libre, conocimiento de la enfermedad, y

asistencia sanitaria recibida.

o Hoja de resultado de tratamiento y finalización del seguimiento. Se

rellena a partir de los datos obtenidos de la historia clínica.

Esta información es recopilada en la aplicación informática GenContactTB, que

contiene los datos microbiológicos, clínicos, epidemiológicos, moleculares y las

fotografías de los pacientes. Dicha base de datos cumple con la Ley Orgánica

15/1999 y el Real Decreto 994/1999 sobre protección de datos de carácter

personal 51, 52.

Encuesta epidemiológica avanzada en el estudio de cluster

Cuando se dispone de la evidencia microbiológica del M. tuberculosis, se

realiza una primera entrevista estandarizada (clínico-epidemiológica y

socioeconómica), durante la cual se toma una fotografía de cada caso, previo

consentimiento informado.

Cuando se detectan casos en cluster, se lleva a cabo una segunda encuesta

estandarizada, para identificar vínculos epidemiológicos. Cada uno de los

pacientes en cluster es entrevistado de nuevo para obtener más datos no

registrados en la primera encuesta (descripción pormenorizada de actividades

lúdicas y laborales, fechas de inicio y fin del período de infectividad de los

pacientes) y más información sobre contactos conocidos con tuberculosis.

Finalmente el paciente es preguntado sobre si reconoce a alguno o a todos los

casos en cluster.


66

Para esto la aplicación informática genera un listado de nombres de casos en

cluster y otros de forma aleatoria que no forman agrupaciones; si el enfermo no

puede identificar los nombres, la aplicación ofrece una matriz de fotografías

correspondiente a este listado de nombres.

Cuando el paciente reconoce a uno de los casos de su cluster, se considera

que existe un nexo epidemiológico potencial. Para apoyar este hallazgo, se

analizan todos los datos sobre tiempo, lugar, y período de contacto potencial y

se estima el período de infectividad para definir el contexto de transmisión que

envuelve a estos pacientes 41, 53.

ANÁLISIS ESTADÍSTICO

Los datos se analizaron con el programa SPSS para Windows versión 11.5.

Se ha realizado un análisis de las variables estudiadas, de forma diferenciada

según el tipo de variable de que se trate. Para las cualitativas se ha aplicado el

cálculo de frecuencias absolutas, relativas y acumuladas y para las

cuantitativas se han calculado medidas de dispersión: media, desviación típica,

amplitud, máximo y mínimo.

Con objeto de estudiar la relación entre algunas variables se ha llevado a cabo

un análisis bivariante, con los siguientes criterios:

- Tras determinar la normalidad de la distribución de datos mediante el

test de Kolmogorov-Smirnov y/o Shapiro-Wilks, se utilizó la t de Student

para comparación de medias independientes entre variables

cuantitativas normales y la U de Mann-Whitney en el caso de

distribuciones no paramétricas.


67

- Para el análisis de variables cualitativas se ha empleado la Chi

cuadrado.

Se cuantificaron las asociaciones de las variables dependientes (pertenencia o

no a cluster, y ser o no caso índice en los agrupamientos), con el resto de

variables del estudio, como medida de asociación se calcularon dds ratio (OR)

y sus intervalos de confianza al 95% (IC), mediante análisis bivariantes.

Se analizaron los factores relacionados con cluster, controlando por los

factores de confusión mediante una regresión logística binaria por un

procedimiento de introducción paso a paso, incluyendo en el modelo todas las

variables con significación estadística. Se estableció un nivel de significación

de p<0.05, y se calcularon OR ajustadas y sus IC correspondientes.

TÉCNICAS MICROBIOLÓGICAS

• RFLP IS6110 (Restriction Fragment Length Polymorphism, polimorfismo

en la longitud de los fragmentos de restricción).

Es el método estándar de identificación en estudios de transmisión de

tuberculosis.

El RFLP consiste en el aislamiento de ADN genómico y la digestión de 1 µg de

ADN mediante la enzima de restricción PvuI y posterior electroforesis durante

17 horas.

La transferencia del ADN digerido se realiza por capilaridad mediante el

procedimiento de transferencia alcalina. A continuación, se lleva a cabo una

hibridación y detección; se utiliza como sonda un fragmento del lado derecho


68

de la secuencia de inserción IS6110 (522 pb) preparado mediante la reacción

en cadena de la polimerasa (PCR). El sistema usado para hibridación y

detección está basado en el marcaje de la sonda con peroxidasa y la detección

por quimioluminiscencia.

Este método posee una alta capacidad de discriminación, pero requiere cultivos

con gran número de bacilos para extraer ADN en suficiente cantidad y calidad

para el análisis. Sus resultados son obtenidos tras varias semanas del

diagnóstico inicial de la enfermedad 54.

• Spoligotipado.

Se basa en el análisis de la variabilidad de la región DR (direct-repeats) del M.

tuberculosis. Se utiliza una membrana de nylon (Isogen) en la que se

encuentran inmovilizadas 43 secuencias de las regiones espaciadoras de la

región DR.

El proceso a seguir es la inactivación de las bacterias mediante hervido,

lisis celular mediante detergentes y sonicado, amplificación de los espaciadores

de la región DR (formato múltiplex-PCR y utilización de polimerasa de lectura

prolongada), hibridación de los productos de amplificación con las secuencias

inmovilizadas en la membrana - en formato de mini-Blotter-, detección

mediante sistema de quimioluminiscencia (ECL) y exposición autorradiográfica

y conversión de perfiles de hibridación a formato binario (0: ausencia de

hibridación, 1: presencia de hibridación).

Este método ofrece la posibilidad de obtener ADN a partir de un número

reducido de bacterias, aunque su mayor ventaja es la capacidad de

identificación de la cepa de forma inmediata 55.


69

Criterios de comparación de perfiles de tipado molecular

• Se consideran genotipos idénticos cuando presentan:

1) Igual patrón RFLP. Se considera que dos o más aislados clínicos

tienen el mismo patrón RFLP, cuando estos presentan idéntico número y

tamaño de copias de IS6110.

2) Diferencia en el patrón de RFLP en una banda terminal pero idénticos

spoligotipo. Debido a la limitación del RFLP con la secuencia de

inserción IS6110 cuando el número de bandas es escaso, en los

aislados con 5 o menos bandas, se complementará el análisis con los

patrones de spoligotipado.

Con las técnicas microbiológicas se han clasificado las cepas en:

- verdaderos positivos y

- falsos positivos.

La contaminación cruzada ocurre habitualmente durante el proceso de

descontaminación-siembra, donde una muestra con alta carga bacilar

contamina a otra que en origen está ausente de bacilos. Esto se pone de

manifiesto cuando ambas muestras procesadas el mismo día, comparten

idéntico genotipo, y se comprueba que otros cultivos procesados en días

diferentes del caso sospechoso de contaminación cruzada son negativos,

además se confirma definitivamente cuando no se encuentra relación

epidemiológica entre ambos pacientes y el médico descarta el diagnóstico

de la enfermedad.


70

RESULTADOS


71

1. ESTUDIO DESCRIPTIVO GENERAL. ANÁLISIS UNIVARIANTE

En el período 2003-2007, se estudiaron 555 casos con cultivo positivo, de los

cuales 426 (76.7%) se consideraron verdaderos positivos (VP), en 72 no pudo

disponerse del genotipo de ninguno de sus aislados (13.0%) y 57 (10.3%)

fueron falsos positivos por contaminación cruzada en el laboratorio.

ANÁLISIS DE CEPAS SEGÚN SEXO Y EDAD

Figura 5. Distribución de cepas por grupos de edad

De los 426 cultivos valorados como verdaderos positivos, 123 (28.9%)

correspondieron a mujeres y 303 (71.1%) a hombres. Por grupos de edad de

los afectados, predominó el de 20-29 años (145, 34.3%), seguido del de 30-39

años (107, 25.3%) (Figura 5).

0

25

50

75

100

125

150

175

200

0-9 a 10-19 a 20-29 a 30-39 a 40-49 a 50-59 a 60-69 a > 69 a

0-9 a 10-19 a 20-29 a 30-39 a 40-49 a 50-59 a 60-69 a > 69 a


72

ANÁLISIS DE CEPAS SEGÚN DISTRITO SANITARIO

Figura 6. Distribución de las cepas según distrito sanitario

Los distritos sanitarios con más casos diagnosticados fueron Poniente (211,

49.5%), seguido de Almería (137, 32.2%) (Figura 6).

ANÁLISIS DE CEPAS SEGÚN LOCALIZACIÓN DE LA ENFERMEDAD

Figura 7. Distribución de las cepas según localización de la enfermedad

Poniente Almería Levante Otra provincia0

20

40

60

80

100

120

140

160

180

200

220

Poniente

Almería

Levante

Otra provincia

0 25 50 75 100 125 150 175 200 225 250 275 300 325 350

Pulmonar

Otra respiratoria

Linfática

Genitourinaria

SNC

Osteoarticular

Diseminada

Otros órganos

Pulmonar Otra respiratoria Linfática Genitourinaria

SNC Osteoarticular Diseminada Otros órganos


73

De los casos estudiados, la mayoría presentaban una localización pulmonar

(353, 83.3%), seguida de otras formas respiratorias (28, 6.6%) (Figura 7).

ANÁLISIS DE CEPAS SEGÚN TIPOS DE POBLACIÓN

Figura 8. Distribución de cepas según tipos de población

De estas cepas, un 56.3% (n=240) pertenecían a población extranjera y un

43.7% (n=186) a autóctonos (Figura 8).

ANÁLISIS DE CEPAS SEGÚN PAÍS DE ORIGEN DEL ENFERMO

EXTRANJERO

Figura 9. Distribución de cepas de extranjeros por país de origen

37,2%

2,1%

0,4%

2,1%

1,3%

0,4%

2,9% 8,4% 0,4%0,8%

0,4% 0,4%

0,4%

0,4%

4,6%0,8%

0,4%

0,8%

0,4% 6,3%

7,9%

1,7%

1,3%1,7%

15,9%

0,4%

Marruecos Gambia Bulgaria Ecuador Mali Argelia

Argentina Bolivia Brasil Ghana G. Bissau Lituania

Mauritania Nigeria Perú Rumanía Suiza Rusia

Senegal Ucrania Colombia G. Conakry Irán Pakistan

Sudán Suecia

56%

44%

Extranjeros Autó cto nos


74

La distribución según el país de origen de los extranjeros (n=239), determinó

una mayoría de afectados (n=89) procedentes de Marruecos (37.2%), seguidos

de 38 casos de Rumanía (15.9%), 20 de Senegal (8.4%) y 19 de Ecuador

(7.9%). En total se detectaron pacientes de 26 nacionalidades distintas (Figura

9).

ANÁLISIS DE CEPAS POR CONTINENTES DE ORIGEN. CÁLCULO DE

INCIDENCIAS

Al analizar el continente de origen de los extranjeros, se encontró que los más

numerosos fueron los africanos (146, 60.8%), seguidos del resto de europeos

(53, 22.1%), sudamericanos (39, 16.2%) y asiáticos (2, 0.9%).

Tabla 2. Distribución de cepas por continentes de origen. Tasas anuales

de incidencia de casos de tuberculosis por 100000 habitantes

2003 2004 2005 2006 2007

España 6.48 7.98 7.12 9.14 5.09

Resto de

Europa1

36.22 49.67 31.32 26.30 20.99

América2

(Sudamérica)

31.69 56.21 31.59 64.30 42.00

África3 112.12 108.83 101.67 66.94 57.88

Asia4 0.00 84.60 0.00 64.93 0.00


75

Nota: 1Bulgaria, Lituania, Suecia, Suiza, Rumanía, Rusia, Ucrania. 2 Argentina, Bolivia, Brasil,

Colombia, Ecuador, Perú. 3 Argelia, Gambia, Ghana, Guinea Bissau, Guinea Conakry, Malí,

Marruecos, Mauritania, Nigeria, Senegal, Sudán. 4 Irán, Pakistán.

Las tasas de incidencia anual de tuberculosis más elevadas por continentes de

origen de los casos, fueron las de África que oscilaron entre 112.1 en 2003 a

57.9 por 100000 en 2007 (Tabla 2).

ANÁLISIS DE CEPAS POR FACTORES DE RIESGO

En el análisis por factores de riesgo se ha encontrado un 8.3% de casos VIH

positivos, 1.9% de UDVP y 14.7% de pacientes con abuso de alcohol.

ANÁLISIS DE CEPAS POR RESISTENCIAS ANTIBIÓTICAS

En cuanto a las resistencias a los antibióticos, 35 (8.4%) de los pacientes

presentaban resistencia a isoniacida, 6 (1.4%) a rifampicina y 6 (1.4%)

multirresistencias. De ellos 30 (7.9%) eran resistencias primarias a isoniacida, y

4 a rifampicina (1.0%).


76

2. ESTUDIO POR TIPOS DE POBLACIÓN (AUTÓCTONOS Y EXTRANJEROS).

ANÁLISIS BIVARIANTE

Tabla 3. Distribución de cepas por grupos de edad y tipos de población

Grupos de edad Total

0-9 10-19 20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 > 69

Tipos de población

Autóctono 6 10 34 43 38 14 14 27 186

Extranjero 8 6 111 64 39 5 3 1 237

Total Porcentaje (%)

14 3.3

16 3.8

145 34.3

107 25.3

77 18.2

19 4.5

17 4.0

28 6.6

423 100

En las cepas de enfermos autóctonos, el grupo de edad con más casos fue el

de 30-39 (n=43) (23.1%), seguido del de 40-49 (n=38) (20.4%), mientras que

en extranjeros predominó el grupo de 20-29 (n=111) (46.8%) y a continuación,

el de 30-39 años (n=64) (27.0%) (Tabla 3).

Tabla 4. Distribución de cepas según edad media y tipos de población

Edad Media (años) Nivel de significación

p

Extranjeros 30.9 <0.0001

Autóctonos 42.8

La edad media de los casos autóctonos fue de 42.8 años (DE= 19.7) y de los

extranjeros de 30.9 años (DE= 10.7), (p < 0.0001) (Tabla 4).


77

Tabla 5. Distribución de cepas por sexo y tipos de población

Sexo

Hombre Mujer

OR (IC 95%)

Nivel de

significación

p

Extranjeros 175 (72.9%) 65 (27.1%) 1.22

(0.80-1.86)

0.354

Autóctonos 128 (68.8%) 58 (31.2%)

En cuanto al sexo, en ambas poblaciones, la mayoría fueron hombres. No se

encontraron diferencias estadísticamente significativas según los tipos de

población (OR= 1.22, IC 95% 0.80-1.86; χ2exp= 0.86, p= 0.354) (Tabla 5).

Figura 10. Distribución de los tipos de población por distritos sanitarios

0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200

Poniente

Almería

Levante

Extranjeros Autóctonos


78

Los extranjeros residían fundamentalmente en el distrito Poniente (156, 65.0%),

mientras que los autóctonos se localizaron sobre todo, en el distrito Almería

(87, 46.8%) (Figura 10).

Tabla 6. Análisis bivariante de los tipos de población por localizaciones,

factores de riesgo y resistencias a los antibióticos

Autóctonos

(nº, %)

Extranjeros

(nº, %)

OR (IC 95%)

Localizaciones

Pulmonar 153 (82.7%) 200 (83.7%) 0.93 (0.56-1.56)

Extrapulmonar 32 (17.3%) 39 (16.3%) 1.00

Resistencias antibióticas

Resistentes a isoniacida 11 (6.1%) 24 (10.2%) 0.57 (0.27-1.21)

No resistentes a isoniacida 168 (93.9%) 212 (89.8%) 1.00

Resistentes a rifampicina 4 (2.2%) 2 (0.8%) 2.67 (0.48-14.77)

No resistentes a rifampicina 175 (97.8%) 234 (99.2%) 1.00

Multirresistencias 4 (2.2%) 2 (0.8%) 2.67 (0.48-14.77)

No resistentes a isoniacida ni a rifampicina 175 (97.8%) 234 (99.2%) 1.00

Resistencias primarias a isoniacida 9 (5.5%) 21 (9.6%) 0.55 (0.24-1.22)

No resistencias primarias a isoniacida 155 (94.5%) 197 (90.4%) 1.00

Resistencias primarias a rifampicina 3 (1.8%) 1 (0.5%) 4.04 (0.42-39.23)

No resistencias primarias a rifampicina 161 (98.2%) 217 (99.5%) 1.00

Factores de riesgo

VIH/SIDA 17 (9.3%) 17 (7.4%) 1.28 (0.63-2.58)

No VIH/SIDA 166 (90.7%) 212 (92.6%) 1.00

Abuso de alcohol 37 (21.4%) 22 (9.6%) 2.56 (1.45-4.53)

No abuso de alcohol 136 (78.6%) 207 (90.4%) 1.00

UDVP 6 (3.2%) 2 (0.8%) 3.97 (0.79-19.88)

No UDVP 180 (96.8%) 238 (99.2%) 1.00


79

Por factores de riesgo, los autóctonos tenían 2.5 veces más

posibilidades de presentar abuso de alcohol con respecto a los extranjeros con

tuberculosis (OR=2.56, IC 95% (1.45-4.53)) (Tabla 6).

No se encontraron diferencias significativas entre casos autóctonos y

extranjeros por localización (p=0.891), infección VIH/SIDA (p=0.614), UDVP

(p= 0.084), resistencia a isoniacida (p=0.200), resistencia a rifampicina

(p=0.410), multirresistencias (p=0.410).

El 9.6% de los extranjeros presentaron resistencias primarias a isoniacida,

frente al 5.5% de autóctonos (p=0.194). Para la rifampicina, los extranjeros

tuvieron un 0.5% de resistencias primarias, frente al 1.8% de la población

nativa (p=0.318).


80

3. ESTUDIO DE CLUSTER

IDENTIFICACIÓN DE CEPAS EN CLUSTER O AISLADAS

Tabla 7. Distribución de cepas por tipos de población y genotipado

Del total de aislamientos verdaderos positivos estudiados, 172 (40.4%) se

encontraban en cluster y 254 (59.6%) fueron cepas ‘huérfanas’ o aisladas

(Tabla 7).

DISTRIBUCIÓN DE LOS CLUSTER

Figura 11. Distribución de cluster. Período 2003-2007

Tipos de población Total Porcentaje (%)

Extranjeros Autóctonos Cepa huérfana 157 97 254 (59.6) Cluster 83 89 172 (40.4) Total 240 186 426 (100)

0

2

4

6

8

10

12

14

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53

Nº cluster

Nº miembros

Autóctono Extranjero


81

Se identificaron 53 clusters, que contenían un 40.4% (n=172) de los casos

estudiados.

En 17 de ellos se incluían sólo extranjeros, en 18 sólo autóctonos y 18 eran

mixtos (formados por ambos tipos de población). Las agrupaciones contenían

entre 2 y 12 casos; las de 2 casos fueron las más numerosas (29, 54.7%),

seguidas de las de 3 pacientes (9, 16.9%) (Figura 11).

Dentro de los clusters de extranjeros, 4 de ellos (23.5%) estuvieron formados

por distintas nacionalidades, tres por casos de Rumania y Marruecos y uno por

pacientes de Nigeria, Senegal y Mali.


82

ANÁLISIS DE FACTORES ASOCIADOS A CASOS EN CLUSTER

Tabla 8. Análisis bivariante de los factores sociodemográficos asociados

a casos en cluster

Cluster (nº, %) Cepas aisladas (nº, %) OR (IC 95%)

Grupo de edad

< 10 7 (4.1%) 7 (2.8%) 4.67 (1.42-15.35)

10-19 7 (4.1%) 9 (3.6%) 4.08 (1.22-13.63)

20-29 56 (32.7%) 89 (35.3%) 3.60 (1.21-10.71)

30-39 45 (26.3%) 62 (24.6%) 3.93 (1.32-11.70)

40-49 36 (21.1%) 41 (16.3%) 4.36 (1.46-13.05)

50-59 10 (5.8%) 9 (3.6%) 4.91 (1.55-15.53)

60-69 7 (4.1%) 10 (4.0%) 3.84 (1.15-12.90)

> o = 70 3 (1.7%) 25 (9.9%) 1.00

Sexo

Hombre 125 (72.7%) 178 (70.1%) 0.88 (0.57-1.35)

Mujer 47 (27.3%) 76 (29.9%) 1.00

Tipo de población

Autóctonos 89 (51.7%) 97 (38.2%) 1.74 (1.17-2.57)

Extranjeros 83 (48.3%) 157 (61.8%) 1.00

Distrito de residencia

Poniente 83 (48.3%) 128 (50.4%) 1.00

Almería 55 (32.0%) 82 (32.3%) 1.03 (0.65-1.64)

Levante 34 (19.7%) 39 (15.3%) 1.34 (0.76-2.38)

Continente de origen

Europa (España) 89 (51.7%) 97 (38.2%) 1.00

Resto de Europa 23 (13.4%) 30 (11.8%) 0.84 (0.43-1.61)

América 8 (4.7%) 31 (12.2%) 0.17 (0.07-0.40)

África 52 (30.2%) 94 (37.0%) 0.60 (0.38-0.96)

Asia 0 (0.0%) 2 (0.8%) 0.00 (0.00-4.55)

País de origen

Marruecos 32 (18.6%) 57 (22.5%) 1.00

Ecuador 5 (2.9%) 14 (5.5%) 0.64 (0.18-2.13)

Rumanía 17 (9.9%) 21 (8.3%) 0.59 (0.20-1.69)

Senegal 7 (4.1%) 13 (5.1%) 0.96 (0.31-2.93)

Mali 6 (3.5%) 9 (3.6%) 1.19 (0.34-4.10)


83

En el análisis bivariante, los factores de riesgo asociados a cluster fueron la

edad, y los tipos de población.

Todos los grupos de edades más jóvenes [sobre todo el de 50-59 años

(OR=4.91, IC 95%(1.55-15.53) y el de menores de 10 (OR=4.67, IC 95%(1.42-

15.35)], comparando con los mayores de 70 presentaron mayor riesgo de estar

en cluster. En cuanto a los tipos de población, los casos autóctonos (OR=1.74,

IC 95%(1.17-2.57)) también obtuvieron más probabilidad de asociarse a cluster

en comparación a los extranjeros.

Con respecto al continente de origen, los sudamericanos tuvieron un 83%

menos riesgo de pertenecer a cluster que los europeos (OR=0.17, IC

95%(0.07-0.40)), mientras que los africanos presentaron 40% menos riesgo de

formar agrupamientos que estos (OR=0.60, IC 95%(0.38-0.96) (Tabla 8).


84

Tabla 9. Análisis bivariante de los factores relacionados con la

enfermedad asociados a casos en cluster

Cluster (nº, %) Cepas aisladas (nº, %) OR (IC 95%)

Localizaciones

Pulmonar 147 (86.0%) 206 (81.4%) 1.39 (0.82-2.39)

Extrapulmonar 24 (14.0%) 47 (18.6%) 1.00



Sensibles a isoniacida 157 (93.5%) 223 (90.3%) 1.00

Resistentes a rifampicina

Sensibles a rifampicina

Multirresistencias

No resistencia a isoniacida

ni rifampicina

1 (0.6%)

167 (99.4%)

1 (0.6%)

167 (99.4%)

5 (2.0%)

242 (98.0%)

5 (2.0%)

242 (98.0%)

0.29 (0.03-2.50)

1.00

0.29 (0.03-2.50)

1.00

Factores de riesgo

VIH/SIDA 12 (7.3%) 22 (8.9%) 0.80 (0.38-1.67)

No VIH/SIDA 153 (92.7%) 225 (91.1%) 1.00

Abuso de alcohol 25 (15.5%) 34 (14.1%) 1.12 (0.64-1.96)


UDVP 5 (2.9%) 3 (1.2%) 2.51 (0.59-10.62)

No UDVP 167 (97.1%) 251 (98.8%) 1.00

No se encontraron diferencias significativas entre casos agrupados y no

agrupados por localización (p=0.273), resistencia a isoniacida (p=0.337),

resistencia a rifampicina (p=0.408), multirresistencias (p=0.408), infección

VIH/SIDA (p=0.683), abuso de alcohol (p=0.806), o UDVP (p= 0.278) (Tabla 9).


85

Tabla 10. Análisis multivariante de los factores asociados a cluster

OR ajustada (IC 95%)

Grupos de edad

< 10 12.96 (2.55-65.78)

10-19 8.49 (1.76-40.83)

20-29 9.44 (2.61-34.13)

30-39 9.50 (2.63-34.29)

40-49 10.73 (2.93-39.33)

50-59 11.20 (2.47-50.78)

60-69 6.51 (1.39-30.55)

> o = 70 1.00

Tipos de población

Autóctonos 2.24 (1.45-3.47)

Extranjeros 1.00

En la regresión logística, la edad y los tipos de población quedaron como

factores relacionados con cluster. Por tramos de edad, todos presentaron

mayor riesgo de formar agrupaciones en relación a los casos de 70 o más

años. Los grupos de menos de 10 años (OR ajustada= 12.96, IC 95%(2.55-

65.78)), de 50 a 59 (OR ajustada= 11.20, IC 95%(2.47-50.78)) y de 40-49 años

(OR ajustada= 10.73, IC 95%(2.93-39.33)) fueron los que más probabilidad

obtuvieron de constituir cluster. Los autóctonos presentaron 2.2 veces más

riesgo de formar agrupaciones en comparación a los extranjeros (OR ajustada=

2.24, IC 95% (1.45-3.47)) (Tabla 10).


86

ANÁLISIS DE FACTORES ASOCIADOS A CASOS ÍNDICE EN LOS

CLUSTER

De los 172 casos en cluster, se han analizado 53 casos índice o fuente (uno

por agrupamiento) teniendo en cuenta factores sociodemográficos y

relacionados con la enfermedad.

Tabla 11. Análisis bivariante de los factores sociodemográficos asociados

a casos índice en cluster

Caso índice (nº, %) No caso índice (nº, %) OR (IC 95%)

Grupos de edad

< 10 0 (0.0%) 7 (5.9%) 0.00 (0.00-28.07)

10-19 1 (1.9%) 6 (5.1%) 1.43 (0.11-19.20)

20-29 17 (32.1%) 39 (33.1%) 3.04 (0.45-20.32)

30-39 22 (41.5%) 23 (19.5%) 4.89 (0.74-32.14)

40-49 11 (20.7%) 25 (21.2%) 3.06 (0.45-20.92)

50-59 1 (1.9%) 9 (7.6%) 1.00 (0.07-13.87)

> o = 60 1 (1.9%) 9 (7.6%) 1.00

Sexo

Hombre 39 (73.6%) 86 (72.3%) 0.94 (0.45-1.94)

Mujer 14 (26.4%) 33 (27.7%) 1.00

Tipos de población

Autóctonos 21 (39.6%) 68 (57.1%) 0.49 (0.26-0.95)

Extranjeros 32 (60.4%) 51 (42.9%) 1.00

Distritos de residencia

Poniente 28 (52.8%) 55 (46.2%) 1.00

Almería 14 (26.4%) 41 (34.5%) 0.67 (0.29-1.53)

Levante 11 (20.8%) 23 (19.3%) 0.94 (0.37-2.38)

Continentes de origen

Europa (España) 21 (39.6%) 68 (57.1%) 1.00

Resto de Europa 9 (17.0%) 14 (11.8%) 2.08 (0.71-6.08)

América 5 (9.4%) 3 (2.5%) 2.65 (1.38-5.09)

África 18 (34.0%) 34 (28.6%) 1.71 (0.76-3.89)


87


Países de origen

Marruecos 10 (18.9%) 22 (18.5%) 1.00

Mali 3 (5.7%) 3 (2.5%) 2.20 (0.28-17.49)

Rumanía 6 (11.3%) 11 (9.2%) 1.20 (0.29-4.94)

Senegal 3 (5.7%) 4 (3.4%) 1.65 (0.23-11.45)

Los autóctonos tenían un 51% menos probabilidad de ser casos índice en

relación a los casos extranjeros (OR=0.49, IC 95%(0.26-0.95)). Por otro lado,

los pacientes procedentes de Sudamérica tuvieron 2.6 veces más posibilidades

de ser casos índice de tuberculosis, que los de otras nacionalidades en

comparación con los europeos (OR=2.65, IC 95%(1.38-5.09)) (Tabla 11).


88

Tabla 12. Análisis bivariante de los factores relacionados con la

enfermedad asociados a casos índice en cluster


Localizaciones

Pulmonar 47 (88.7%) 100 (84.7%) 1.41 (0.49-4.27)

Extrapulmonar 6 (11.3%) 18 (15.3%) 1.00



Sensibles a isoniacida 49 (92.5%) 108 (93.9%) 1.00

Resistentes a rifampicina 0 (0.0%) 1 (0.9%) 0.99 (0.97-1.01)

Sensibles a rifampicina 53 (100%) 114 (99.1%) 1.00

Multirresistencias 0 (0.0%) 1 (0.9%) 0.99 (0.97-1.01)

No resistencia a isoniacida

ni rifampicina

53 (100%) 114 (99.1%) 1.00

Factores de riesgo

VIH/SIDA 5 (9.8%) 7 (6.1%) 1.66 (0.50-5.51)

No VIH/SIDA 46 (90.2%) 107 (93.9%) 1.00

Abuso de alcohol 10 (20.0%) 15 (13.5%) 1.60 (0.66-3.86)


UDVP 1 (1.9%) 4 (3.4%) 0.55 (0.06-5.07)

No UDVP 52 (98.1%) 115 (96.6%) 1.00

No se encontraron diferencias significativas entre casos índice y el resto de

casos en cluster por localización (p=0.655), resistencia a isoniacida (p=0.984),

resistencia a rifampicina (p=1.000), multirresistencias (p=1.000), infección

VIH/SIDA (p=0.608), abuso de alcohol (p=0.414), o UDVP (p=1.000) (Tabla

12).


89

4. ESTUDIO DEL GRADO DE TRANSMISIÓN RECIENTE

Dicha transmisión calculada mediante la tasa de transmisión reciente en el total

de población fue de 27.9% (172-53/426).


90

5. ESTUDIO DE LOS VÍNCULOS EPIDEMIOLÓGICOS EN LOS CLUSTERS

IDENTIFICADOS

Tabla 13. Conexiones epidemiológicas de los casos en cluster

Nº de cluster Nº de casos Nacionalidad Vínculos epidemiológicos

5 7 Marruecos

Rumanía

Todos comparten prácticas de riesgo (abuso de drogas)

15 4 Ucrania

España

En 3 de ellos abuso de drogas, 1 desconocido

19 2 España Son familiares (hermanos)

21 3 Rusia

España

2 de ellos son familiares, 1 desconocido

28-6 12 España 2 son familiares, 3 acuden al mismo lugar de ocio, resto

desconocidos

28-028 8 Marruecos

Ecuador

Rumanía

España

Desconocidos

28-217 7 Rumanía

Bolivia

España

2 de ellos son familiares, 2 proceden de la misma

localidad de origen, resto desconocidos

29 4 Marruecos

Rumanía

2 de ellos son amigos y compartieron casa, resto

desconocidos

30 5 Senegal

España

4 de ellos se reúnen en mismo lugar de ocio, y 1 misma

zona residencia que estos

40 2 Marruecos Amigos

44 4 España 2 son familiares, los otros 2 son amigos de estos

46 3 España Desconocidos

59 2 Mali Convivientes

69 4 Marruecos

España

2 de ellos son familiares, 1 comparte trabajo con uno de

los anteriores, otro es desconocido

74 7 Mali

Rumanía

España

6 se reúnen en mismos lugares de ocio, 1 no se

identifica



97 2 España Comparten prácticas de riesgo

99 5 Ghana

España

4 son familiares, 1 no se identifica

106 2 Ecuador

España

Desconocidos

123 4 España 2 son familiares, los otros viven en la misma localidad

que los anteriores

155 4 Nigeria

Senegal

Mali

Viven en misma zona de residencia

172 3 Senegal

Suecia

España

Desconocidos


91

201 2 España Familiares (padre e hijo)

204 2 España Familiares

226 2 Argentina

España

Comparten lugares de ocio


260 2 España Comparten prácticas de riesgo

266 2 Rumanía

España

Desconocidos

280 5 Marruecos Viven en la misma zona de residencia

297 2 Ecuador

España

Desconocidos

327 3 Senegal Convivientes

343 2 Rumanía

Marruecos

Relación laboral

347 3 Mauritania Convivientes


391 2 Mali Convivientes

427 3 Marruecos

España

2 comparten lugares de ocio, 1 desconocido


458 3 España Comparten lugares de ocio

490 2 Senegal

España

Viven en la misma zona

493 3 Marruecos Convivientes

496 2 Rusia Familiares (madre e hijo)

500 2 España Viven en la misma localidad

514 2 Bolivia

España

Desconocidos

528 2 Rumanía Desconocidos


569 2 España Familiares (hermanos)

575 3 Rumanía

España

2 trabajan para la misma empresa, 1 desconocido

582 2 Ecuador Familiares (madre e hija)

586 2 Marruecos Desconocidos

633 2 España Relación laboral

730 2 Guinea Conakry

España

Desconocidos

736 2 España Familiares (madre e hija)

Se hallaron nexos epidemiológicos en 112 casos en cluster (65.1%) (Tabla

13). Los vínculos familiares fueron los más frecuentes (30 pacientes, 26.8%),

seguidos de compartir lugares de ocio (20 casos, 17.8%) y vivir en el mismo

barrio o zona residencial (16, 14.3%) (Figura 12).

No se identificaron vínculos epidemiológicos en 60 casos (34.9%), de los

cuales 31 (51.7%) se incluían en los clusters mixtos, 23 (38.3%) en los


92

agrupamientos de autóctonos, y 6 (10.0%) en los formados sólo por

extranjeros.

Figura 12. Distribución de los nexos epidemiológicos de los casos en

cluster

Nexos epidemiológicos

14

30

20

6

6

7

13

16

0 10 20 30 40 50

P ráct icas riesgo

Familiares

Lúdico s

Localidad

Amistad

Labo rales

Convivientes

Zona res idencia

Prácticas riesgo Familiares Lúdicos Localidad

Amistad Laborales Convivientes Zona residencia


93

6. ESTUDIO DE LOS CLUSTERS MIXTOS

En ellos se agrupaban 66 pacientes (38.4% de casos en cluster), 34 (51.5%)

extranjeros y 32 (48.5%) autóctonos.

Tabla 14. Distribución de los nexos epidemiológicos de los casos en

clusters mixtos

Nº de cluster Nº de casos Nacionalidad Vínculos epidemiológicos

15 4 Ucrania

España

En 3 de ellos abuso de drogas, 1 desconocido

21 3 Rusia

España

2 de ellos son familiares, 1 desconocido

28-028 8 Marruecos

Ecuador

Rumanía

España

Desconocidos

28-217 7 Rumanía

Bolivia

España

2 de ellos son familiares, 2 proceden de la

misma localidad de origen, resto desconocido

30 5 Senegal

España

4 de ellos se reúnen en mismo lugar de ocio, y 1

misma zona residencia que estos

69 4 Marruecos

España

2 de ellos son familiares, 1 comparte trabajo con

uno de los anteriores, otro es desconocido

74 7 Mali

Rumanía

España

6 se reúnen en mismos lugares de ocio, 1 no se

identifica

99 5 Ghana

España

4 son familiares, 1 no se identifica

106 2 Ecuador

España

Desconocidos

172 3 Senegal

Suecia

España

Desconocidos

226 2 Argentina

España

Comparten lugares de ocio

266 2 Rumanía

España

Desconocidos

297 2 Ecuador

España

Desconocidos

427 3 Marruecos

España

2 comparten lugares de ocio, 1 desconocido

490 2 Senegal

España

Viven en la misma zona

514 2 Bolivia

España

Desconocidos

575 3 Rumanía

España

2 trabajan para la misma empresa, 1

desconocido

730 2 Guinea Conakry

España

Desconocidos


94

Los vínculos epidemiológicos más frecuentes fueron los lúdicos (en 14

pacientes, 21.2%), seguidos de los familiares en 10 casos (15.2%). En una

proporción importante no se identificaron nexos entre ellos (31 enfermos,

47.0%) (Tabla 14).

Figura 13. Nacionalidad de los casos índice en los clusters mixtos

De los 18 clusters mixtos, en 15 (83.3%) la transmisión se había producido

desde el caso índice extranjero hacia el resto de casos agrupados, en los otros

3 clusters (16.7%) la dirección del contagio se había originado desde el caso

autóctono hacia los demás (valorando el caso índice mediante la fecha de inicio

de síntomas). La transmisión de la tuberculosis desde los casos extranjeros,

produjo 22 casos secundarios en población autóctona, lo que representó un

11.8% del total de afectados en ella (22 de 186 pacientes nacidos en España).

La transmisión desde los casos autóctonos produjo 6 casos secundarios en

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

A rgent ina

Bo liv ia

Ecuado r

España

G. Conakry

M arrueco s

Rumaní a

Rusia

Senegal

Ucrania

Argentina Bolivia Ecuador España G. Conakry

Marruecos Rumanía Rusia Senegal Ucrania


95

extranjeros, lo que supuso un 2.5% del total de afectados en esa población (6

de 240 pacientes nacidos fuera de España).

Los casos de nacionalidad marroquí o rumana fueron los que más

frecuentemente transmitieron la infección, ambos con un 16.7% (Figura 13).


96

DISCUSIÓN


97

Estudio descriptivo general

Se ha llevado a cabo un estudio de base poblacional mediante técnicas

moleculares, en un área de alta incidencia de tuberculosis. Nuestra provincia

ha sido objeto de un fenómeno observado en otros países y ciudades

españolas: el aumento de población inmigrante procedente de países con altas

tasas de tuberculosis, lo que está repercutiendo en la epidemiología de la

enfermedad. De este modo, la incidencia en Almería ha experimentado un

incremento importante en los últimos años, con unas tasas elevadas entre

inmigrantes, sobre todo, en los originarios de África y Sudamérica, a diferencia

de las de la población nativa.

Algo más de la mitad de nuestros casos (56.3%), pertenecen a cepas

procedentes de población extranjera, cifra superior a la descrita por otros

autores españoles 56, 57, 58. No ocurre lo mismo en países con experiencias más

prolongadas en inmigración (Holanda, EEUU, Reino Unido) donde se

encontraron porcentajes más elevados (72, 70 y 57.3% respectivamente) en

extranjeros originarios de zonas con alta prevalencia 41, 59, 60. Según el Sistema

de Vigilancia Epidemiológica de Andalucía, en el año 2008 Almería notificó un

54.6% de casos de tuberculosis en extranjeros, seguida de Huelva, Granada y

Málaga con un 30, 28.8 y 27.3% respectivamente6.

En nuestro estudio, la nacionalidad con mayor número de afectados es la

marroquí, seguida de la rumana. El país de origen varía ampliamente en los

diferentes estudios de epidemiología molecular. Así en la Comunidad de

Madrid, predominaron los procedentes de Ecuador, Marruecos y Rumanía 58, 61.


98

Con respecto al sexo y la edad: los varones presentan mayor número de

afectados, y los grupos más jóvenes concentran más casos. Datos que

coincidieron con otros trabajos 41, 58, 60.

Por distritos sanitarios, el de Poniente es el que registra el mayor número de

afectados de toda la provincia. Si se tienen en cuenta los datos de Andalucía,

este distrito ocupaba en 2007 y 2008 el segundo y primer lugar,

respectivamente, en las tasas de incidencia de la enfermedad 6,7.

En cuanto a las formas clínicas, la localización pulmonar es la más común, lo

que se ha observado en la mayoría de los estudios 41, 57, 58, 62, 63, 64.

Por factores de riesgo, nuestra proporción de VIH positivos (8.3%) es inferior a

la hallada por otros autores que encontraron cifras que oscilaban entre un 14%

y un 17.7% de seropositivos 58, 62, 63, 64. De igual forma, los usuarios de droga

por vía parenteral (UDVP) (1.9%) también se encuentran en un porcentaje

menor que el recogido por otros estudios 58, 62, 65, 66, aunque superior al trabajo

de Maguire et al (1%) 60.

El abuso de alcohol (14.7%) aparece en cifra similar al trabajo realizado por

Ellis en 2002, pero menor al publicado por Maguire y Diel 60, 62, 66.

Por último, nuestro porcentaje de resistencias a isoniacida (8.4%) ha sido

superior al publicado por otros estudios58, 65, no ocurriendo igual con la

proporción de multirresistencias (1.4%), menor a la descrita por otros autores 60,

65. Con el uso creciente de antibióticos han emergido resistencias en todas las

clases de microorganismos, incluyendo M. tuberculosis. La presencia de cepas

resistentes se puede asociar con diversos factores como: fallos en los

programas de control, en la asistencia médica (tratamientos inapropiados, falta

de seguimiento de los pacientes…), o factores individuales (poca adherencia al


99

tratamiento, infección VIH…) 67. El porcentaje de resistencias a isoniacida en

nuestro ámbito ha supuesto un cambio en el tratamiento prescrito a los

pacientes. En la zona del Poniente almeriense, se están siguiendo las

recomendaciones del Plan para la Prevención y Control de la Tuberculosis en

España del 2007, que establece que en áreas con resistencia a isoniacida

superior al 4%, deben prescribirse 4 fármacos a todos los casos, en lugar de la

pauta estándar de 3 principios activos.

Análisis por tipos de población (autóctonos y extranjeros)

La enfermedad ha afectado fundamentalmente a varones, tanto autóctonos

como foráneos, lo que coincide con lo descrito por otros trabajos 41, 62, 64, 65, 68.

Se observa globalmente que la tuberculosis es una enfermedad relacionada

con adultos jóvenes. Aunque si se tienen en cuenta los tipos de población, se

encuentra que los enfermos extranjeros son de media más jóvenes que los

nativos, datos similares a los obtenidos por otros autores 47, 58, 59; en este

sentido, es de resaltar que el 55.6% de extranjeros que llegan a nuestra

provincia se concentran en el tramo de edad de 20 a 39 años (según datos del

Anuario Estadístico de Extranjería 2008). Sin embargo, en el caso de la

población autóctona, la enfermedad es más frecuente en personas de edad

más avanzada, como ocurre en muchos países industrializados 47.

En nuestro estudio, el abuso de alcohol es más común entre los pacientes

nacidos en España que entre los extranjeros, también encontrado por

Sharnprapai et al 59. Este hecho está probablemente relacionado con las

diferentes pautas de comportamiento y valores respecto al consumo de drogas

en ambos tipos de población, ya que en nuestro trabajo los africanos -la


100

mayoría musulmanes-representan el grupo más numeroso (61%), y consideran

al consumo de alcohol como una prohibición religiosa 69.

En cuanto a las resistencias a los antibióticos, no se han encontrado

diferencias por tipos de población, de forma análoga a lo publicado por López

Calleja en Zaragoza entre 2001 y 2004 e Iñigo Martínez en Madrid entre 2002 y

2004 57, 58.

Por ello, a pesar del significativo incremento de la inmigración y el alto

porcentaje de cluster en este colectivo, en nuestro estudio, el hecho de ser

extranjero no se ha asociado con presentar mayores resistencias antibióticas.

Estudio de cluster

La tasa global de transmisión reciente encontrada (28%), es similar a la

obtenida por autores como Zolnir-Dovc y Moro con cifras del 25% y el 28% 70, 71,

y superior a las publicadas por Kulaga, Maguire y Love con valores que

oscilaban entre un 12 y un 18% 60, 72, 73. Esto nos permite decir que en más de

la cuarta parte de los casos, la transmisión de la enfermedad se ha producido

dentro de nuestra provincia.

Se ha observado como un importante porcentaje de casos se presenta en

agrupaciones (40.4%), proporción similar a la obtenida por Moro et al en Milán

en 2002 (41%) y a los datos publicados en España por Iñigo Martínez en

Madrid en el año 2000 (42.5%) o el 38% encontrado en Sevilla por Safi en 1997

71, 74, 75. No obstante, es inferior a la de algunos trabajos españoles que

encontraron más de un 50% de cepas agrupadas 56, 57, 76.

Esto parece estar relacionado con la duración del estudio, ya que en las

investigaciones que abarcan periodos importantes de tiempo (7-10 años), se


101

aumenta el porcentaje de casos en cluster. Esto nos lleva a pensar que de

prolongarse el periodo de investigación, que en la actualidad es de 5 años, se

encontraría una mayor proporción de casos en cluster.

Por otra parte, la mayoría de las agrupaciones contienen de 2 a 3 casos, lo que

parece indicar que la infección reciente en nuestra provincia se está

produciendo en pequeños brotes o microepidemias. Aspecto que podría reflejar

que las medidas preventivas aplicadas (prescripción de quimioprofilaxis

primaria o tratamiento de la infección tuberculosa) estarían evitando el

desarrollo de la enfermedad en los contactos, puesto que el estudio

convencional de estos contactos se pone en marcha en cuanto se detecta el

caso.

En base a lo anterior, se podría decir que la alta proporción de cluster y la

importante tasa de transmisión reciente parece contribuir a la alta incidencia de

la enfermedad en Almería.

En el análisis por factores de riesgo de cluster de nuestra investigación, el sexo

–con predominio en varones- no se ha encontrado como variable relacionada

con los casos agrupados, lo que coincide con lo descrito por otros autores 64, 77,

78, 79.

Por otro lado, se ha observado como la edad avanzada es un factor asociado a

cepas aisladas; mientras que los niños de menos de 10 años y los pacientes de

entre 40 a 59 años, tienen más probabilidad de pertenecer a cluster. Otros

estudios permitieron señalar como factor predictor de cluster a las edades

inferiores a 35-40 años 47, 56, 57, 63, 64, 68, 70, 75, 76, 79, 80.


102

Esto podría ser debido al aumento de actividades sociales de la población más

joven (contactos en lugares de trabajo, bares, transportes públicos, escuelas,

etc.). Con ello se podría decir que las infecciones recientes estarían más

relacionadas con los estilos de vida; mientras que en pacientes de mayor edad

la enfermedad se originaría fundamentalmente por reactivaciones de

infecciones tuberculosas endógenas.

Aunque la infección por el VIH es uno de los más potentes factores de riesgo

de desarrollar tuberculosis, éste no ha sido asociado con los clusters, lo cual

también se ha constatado por otros estudios 56, 60, 64, 66, 68, 77, 78, 79, 81.

Algunas publicaciones, al igual que nuestro trabajo, han demostrado una

asociación negativa entre la agrupación de casos y la resistencia a fármacos

antituberculosos 73. Ciertos autores han puesto de manifiesto como las cepas

resistentes a isoniacida frente a las sensibles, tenían entre un 30 a un 80%

menor probabilidad de formar cluster. De igual forma, los bacilos

multirresistentes tenían un 70-80% menor probabilidad que los sensibles 82. Sin

embargo, no todos los resultados coincidían, también hay estudios que han

descrito brotes con numerosos casos de tuberculosis multirresistente 47.

Murray y Nardell propusieron varias razones que explicarían por qué estas

cepas resistentes eran menos transmisibles, así sugirieron que estos pacientes

podrían tener menor acceso a los sistemas sanitarios, o tendrían menos

contactos susceptibles, bien porque tenían escasas relaciones sociales o

porque sus contactos ya habían sido infectados por el bacilo de Koch en el

pasado 83.


103

Se ha hallado más probabilidad de pertenencia a clusters en autóctonos que en

inmigrantes, también descrito por diversos trabajos 47, 58, 60, 68, 70, 84. En una

reciente revisión efectuada por Fok et al en 2008, de 36 estudios

epidemiológicos moleculares, se observó que el hecho de ser nativo se

comportaba -en muchos de ellos- como factor de riesgo para pertenecer a un

cluster 85.

A la vista de los datos obtenidos, los extranjeros desarrollarían la enfermedad

principalmente por reactivación de una infección adquirida en su país de origen,

reflejando un importante porcentaje de infecciones existentes antes de su

llegada a España.

Por otra parte, el alto número de cluster en esta población podría indicar que

también las infecciones recientes se están produciendo entre extranjeros. Este

dato debe hacernos reflexionar sobre cómo pueden contribuir sus condiciones

de vida en la transmisión de la enfermedad, y sobre la importancia y necesidad

de realizar un exhaustivo estudio entre sus contactos para evitar dicha

transmisión.

En pocas publicaciones, se ha observado como en nuestro trabajo, un

porcentaje similar de clusters entre pacientes autóctonos y extranjeros 61, lo

que constituye una peculiaridad en nuestro ámbito, ya que en la mayoría de

estudios de epidemiología molecular, se ha señalado la escasez de

agrupamientos de enfermedad tuberculosa en inmigrantes 14, 44, 59. Este hecho

puede reflejar que en nuestra provincia se esté produciendo una importante

tasa de transmisión reciente entre extranjeros por un lado y autóctonos por otro.


104

Por otro lado, la presencia de clusters mixtos en nuestro estudio muestra una

extensa transmisión cruzada entre nativos y foráneos, circunstancia también

observada por otros investigadores 58, 61; partiendo la transmisión

fundamentalmente desde el extranjero hacia el resto de casos agrupados.

La proporción de casos autóctonos secundarios en nuestra investigación

(11.8%), es intermedia a la encontrada por otros autores, con cifras que

oscilaban entre un 2 y un 17% 78, 86, 87, 88, 89. Estas diferencias expresan que los

modelos de transmisión pueden variar sustancialmente entre regiones o

países. A pesar de ello, nuestros datos sugieren que la tuberculosis en Almería

se contagia principalmente dentro del colectivo inmigrante, y que este no

constituye un importante mecanismo de transmisión para los autóctonos.

Las conexiones epidemiológicas se hallan con más facilidad entre los clusters

formados sólo por extranjeros o autóctonos que entre los mixtos, también

observado en otras investigaciones 78, lo que parece indicar la existencia de

cadenas de transmisión desconocidas entre los miembros de estos clusters y

exigiría la realización de un estudio más detallado para identificar con precisión

las rutas de diseminación de la enfermedad entre ambas poblaciones.

Por el momento, nuestra investigación ha revelado la importancia que para la

transmisión cruzada tienen determinadas actividades lúdicas en locales

públicos (bares, discotecas, cafeterías…).

El análisis de los casos índice o fuente (primer caso identificado en cada

cluster) desvela que estos se asocian con la nacionalidad de los pacientes; de

tal manera que los extranjeros -fundamentalmente los de Sudamérica-

presentan más probabilidad de ser casos fuente, que los nativos. En algunos


105

trabajos también se relacionó con diferentes nacionalidades, y en otros la

transmisión de la enfermedad se asoció con la edad y sexo de éstos 88, 90. No

obstante, el pequeño tamaño de muestra de este análisis se presenta como

una limitación a la hora de sacar conclusiones.

A través de una nueva entrevista estructurada entre los miembros de los

clusters se encuentra una proporción importante (65%) de vínculos

epidemiológicos. Este método ya había sido utilizado con este fin por otros

autores 41, 66, quienes hallaron conexiones que variaron entre el 64 y el 86% de

los casos agrupados. Nuestros resultados muestran con claridad la importancia

de realizar una entrevista estructurada en profundidad a partir del genotipado

de cepas, frente a los estudios que emplean la investigación convencional de

contactos, que sólo consiguen identificar entre un 8 y un 38% de dichos

vínculos epidemiológicos 56, 57, 58, 63, 71, 77, 79, 91.

Con todo lo anterior, se puede señalar que el genotipado de cepas mejora

claramente la investigación de los pacientes en cluster, y permite encontrar

nuevas rutas de transmisión, contribuyendo a completar el estudio

convencional de contactos. El cual según diversos trabajos 42, 58, 91, 92, 93 se

evidenció como insuficiente para detectar vías de contagio no habituales,

principalmente en áreas multiculturales como la nuestra.


106

Limitaciones del estudio

Los clusters deben ser interpretados con cautela porque no siempre reflejan

transmisión reciente, pudiendo aparecer entre individuos sin vínculos o sin

conexiones epidemiológicas comunes. Hay que tener en cuenta que en cada

cluster, el primer caso identificado es considerado el caso fuente, el cual,

directa o indirectamente, genera otros casos secundarios en el agrupamiento;

pero este primer caso podría ser resultado de una reactivación, en lugar de una

transmisión reciente, y en la actualidad sólo son los secundarios los atribuidos

a este tipo de transmisión 15.

Además en los inmigrantes, por su mayor movilidad, y rutas de transmisión

más complejas, la identificación de los clusters podría ser menor, lo cual podría

estar sesgando los resultados.

Por otro lado, en cuanto a las técnicas microbiológicas empleadas, el uso

exclusivo del método de RFLP (Restriction Fragment Length Polymorphism),

puede sobreestimar el número de clusters y la tasa de transmisión reciente, ya

que no siempre es un indicador fiable de vinculación entre pacientes

tuberculosos. Por ello, se debe complementar esta técnica con el spoligotipado,

aunque incluso aplicando esta segunda técnica, pueden no identificarse

correctamente los agrupamientos en aislados con pocas copias de la secuencia

IS6110; así es importante apoyarse en la investigación epidemiológica para

determinar la existencia de vínculos entre los casos 59.

La técnica MIRU15 (Micobacterial Interspersed Repetitive Units) – que consiste

en el análisis de las unidades repetitivas en 15 loci independientes del genoma

de las micobacterias, mediante la utilización de PCR- es un método altamente


107

reproductible y más rápido que el RFLP, con un poder discriminatorio similar a

éste, permitiéndole subdividir clusters identificados mediante RFLP, y le hace

candidato a ser un método molecular de primera línea más eficiente 39.

Otra limitación está relacionada con el genotipado de las cepas. En nuestra

investigación se han genotipado por RFLP un 77 % de todos los casos con

cultivo positivo, lo que podría introducir un sesgo de selección en los resultados.

Un 10% de las cepas se consideraron contaminaciones cruzadas en el

laboratorio, lo que supone un porcentaje elevado en relación con otros trabajos

29, 56, 76, 94. Esto se produjo principalmente, en los dos primeros años del estudio,

y estuvo relacionado con las inadecuadas condiciones de trabajo del

laboratorio de microbiología del Complejo Hospitalario de Torrecárdenas, lo

que obligó a realizar una remodelación estructural de este laboratorio, y a partir

de entonces se redujo la proporción de falsos positivos por contaminación

cruzada 95.

Por otra parte, las diferencias metodológicas halladas en los estudios de

epidemiología molecular, pueden suponer una limitación a la hora de comparar

los resultados obtenidos. Así en áreas de alta incidencia, se ha observado que

los trabajos que incluían pocos casos subestimaban de forma importante la

transmisión reciente 96.


108

Repercusiones de esta investigación

La epidemiología molecular en Almería ha permitido definir grupos de alto

riesgo de desarrollar la enfermedad, hacia los cuales deben dirigirse e

intensificarse las medidas de control de la tuberculosis.

Este estudio podría tener importantes repercusiones en el control de la

tuberculosis en Almería, ya que indicaría qué grupos de población (casos

autóctonos de determinados grupos de edad) contribuirían activamente a la

transmisión de la enfermedad. Según lo anterior, se deben dirigir las

estrategias de prevención hacia estos grupos de riesgo en los que se ha

detectado transmisión reciente, con lo que se ayudaría a disminuir la

incidencia de la tuberculosis en nuestro ámbito. Diversos trabajos han

demostrado que aplicando medidas de control sobre colectivos donde se

habían observado tasas altas de transmisión reciente, se produjo un descenso

en la incidencia de la enfermedad 65, 97. Sin embargo, hay que tener en cuenta

las dificultades de acceso en ciertos grupos de nativos (usuarios de drogas,

alcohólicos…) lo que complicaría el control de la enfermedad, y obligaría a

desarrollar estrategias específicas para su abordaje, como el empleo del

tratamiento directamente observado.

Por otro lado, la población extranjera no se ha asociado con cluster, ni tampoco

con una mayor diseminación de cepas resistentes. No obstante, el elevado

número de casos agrupados en este colectivo, debe de situarlo como grupo

diana en los programas de control de la enfermedad. Pero además, la mayoría

de las infecciones en este grupo de población ocurren antes de su llegada a


109

España, por eso es importante al iniciarse su contacto con los servicios

sanitarios el realizar un screening de infección tuberculosa.

Dicho screening de tuberculosis en inmigrantes se ha realizado desde hace

cerca de cincuenta años en muchos países industrializados. En zonas con alta

incidencia de dicha enfermedad y elevado porcentaje de inmigrantes, se

recomienda dentro de las actividades preventivas, realizar cribados mediante la

prueba de la tuberculina, dirigidos a esta población de riesgo 10, 98, 99. Algunos

autores han señalado la importancia de detectar la infección tuberculosa en

ciudades de llegada a España, como Ceuta, aprovechando la ventaja de su

concentración y antes de su dispersión y mezcla con la población autóctona 9.

Para la optimización de este cribado, podría ser útil la implicación de distintas

organizaciones no gubernamentales relacionadas con la inmigración, así como

el diseño de estrategias específicas 100, 101; hasta la fecha en Andalucía no se

ha establecido este cribado de forma generalizada, dado que las actuaciones

están más encaminadas al seguimiento de los casos y sus contactos, sin

embargo, en el Poniente almeriense se ha recogido este planteamiento en

algunas consultas de atención especializada donde se atiende a gran número

de inmigrantes. A la vista de los resultados del estudio podría ser

recomendable su extensión a aquellos centros sanitarios de la provincia de

Almería, y del resto de la Comunidad Andaluza donde se proporciona

asistencia a extranjeros procedentes de países con alta endemia tuberculosa.


110

CONCLUSIONES


111

1) Más de la cuarta parte de los casos nuevos de tuberculosis podría

ser atribuible a transmisión reciente; su elevada tasa y la significativa

proporción de cluster parecen contribuir a mantener la alta incidencia

de la enfermedad en Almería.

2) A pesar de la importante proporción de casos agrupados, la

enfermedad se produce fundamentalmente por reactivación de una

infección tuberculosa latente, tanto en población nativa como en

extranjera.

3) Se han encontrado como factores de riesgo asociados a transmisión

reciente: ser nativo; ser menor de 10 años y tener entre 40 y 59 años.

4) La población extranjera no se ha relacionado con cluster ni con la

diseminación de cepas más resistentes, sin embargo, el importante

número de agrupamientos en este colectivo por un lado, y el hecho

de que la mayoría de las infecciones ocurran antes de su llegada a

España, obliga a situarla en los programas preventivos de cribado y

de control de la enfermedad.

5) La presencia de agrupamientos mixtos indica la existencia de

transmisión cruzada entre población nativa y foránea, que se produce

fundamentalmente desde el caso extranjero hacia el resto del cluster.

La proporción de casos autóctonos secundarios sugiere que la

tuberculosis en Almería se contagia principalmente dentro del

colectivo inmigrante, y que este no constituye un importante

mecanismo de transmisión para los nativos. Los contactos en lugares

de ocio favorecen esta transmisión cruzada.


112

Con todo lo anterior, y para responder al objetivo general de nuestro

estudio podemos decir que:

o La epidemiología molecular ha permitido definir grupos de

alto riesgo de desarrollar la enfermedad (hacia los cuales

deben intensificarse las medidas de control).

o El genotipado de cepas mejora claramente la

investigación de pacientes en cluster, permitiendo el

hallazgo de nuevas rutas de transmisión, lo que

contribuye a complementar el estudio convencional de

contactos, insuficiente en áreas multiculturales como la

nuestra.


113

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128

ANEXOS


129

ANEXO 1

DEFINICIONES


130

Se entiende como agrupaciones (clusters), los pacientes cuyas cepas

tienen:

o 1) idéntico patrón RFLP con >6 bandas de IS6110,

o 2) idéntico patrón RFLP con 5 o menos bandas, pero

idéntico patrón de spoligotipado. Los perfiles genotípicos

se comparan con los disponibles en bases

internacionales de tipado, para comprobar su similitud

con los identificados en las regiones geográficas de

origen.

Se consideran cepas ‘huérfanas’, aquellas que no se agrupan en

cluster. Los clusters pueden estar formados exclusivamente por

autóctonos, o por extranjeros, en otros casos pueden estar constituidos

por ambos (clusters mixtos).

Contaminación cruzada: la presencia de dos cepas compartiendo

patrones genotípicos y procesadas el mismo día en el laboratorio,

despierta la alerta de sospecha de falsos positivos. Un falso positivo por

contaminación cruzada, se produce cuando la cepa forma parte de un

cluster, se ha sembrado con otras muestras el mismo día, la

baciloscopia del paciente es negativa, y tras su cultivo seriado (varias

muestras en distintos días) todas las muestras son negativas y sólo un

cultivo es positivo. Se confirma definitivamente cuando el médico

descarta la enfermedad.

La epidemiología molecular en un análisis poblacional de tuberculosis

considera que:


131

1) los casos causados por cepas de M. tuberculosis con idéntico

genotipo (cluster) son candidatos a pertenecer a una misma

cadena de transmisión reciente de la infección, lo que implicaría

una infección reciente.

2) los casos causados por cepas de M. tuberculosis cuyo genotipo

no es análogo a otro de la población (cepas ‘huérfanas’), se

considera que son reactivaciones de infecciones latentes.

La multirresistencia se refiere a la resistencia antibiótica a isoniacida y

rifampicina de forma conjunta.

Resistencia primaria a isoniacida o a rifampicina, se entiende por

resistencia primaria a estos antimicrobianos, cuando los casos no han

sido tratados previamente.

El grado o tasa de transmisión reciente se ha determinado como el

número de pacientes en cluster menos uno, correspondiente al primer

caso que padeció la enfermedad, al que llamamos caso índice; se

asume que en cada cluster un paciente actúa como paciente fuente de

los otros, es decir, una persona por cluster desarrolló una tuberculosis

por reactivación de una infección latente y la transmitió a los demás 70, 72,

91.

El caso índice es el paciente que presenta en cada cluster la fecha de

inicio de síntomas más temprana, en ausencia de este dato se ha

valorado como el primero diagnosticado en el agrupamiento.

Los hijos de los inmigrantes nacidos en España, se han considerado

como inmigrantes.


132

ANEXO 2

FORMULARIOS DE RECOGIDA DE INFORMACIÓN Y MODELO DE

CONSENTIMIENTO INFORMADO


133

EPISODIO DE INCLUSIÓN DEL PACIENTE

Código Paciente: Fecha cumplimentación // Código Investigador: Fuente de Información: Historia clínica Entrevista médico

Nº de rastreos al lugar de la HC antes de completar el protocolo: Motivo por el que no accedió a la historia clínica: ____________________

Centro ________________ H CS AMB CONS OTRO....... Dirección Centro ___________________________________________ Numero historia clínica: Domicilio hab. del paciente durante enferm._______________________ Localidad___________________ Municipio________________ ___ Código Postal________Tfno1________Tfno 2_____ Tfn3___________

Provincia distinta de Almería: no sí cual.........................

Clínica del episodio de inclusión (EPI I):

Fecha de inicio de síntomas relac. con TB................// Fecha de diagnóstico TB fecha en que se escribe en HC la Sospecha clínica //

fecha de solicitud de la primera baciloscopia ........//

fecha recepción (se escribe en HC BK+) primera baciloscopia positiva//

fecha recepción (se escribe en HC cultivo +) del cultivo positivo........ // fecha declaración ..................................................................................//

Fecha inicio tratamiento específico..................................// Rx tórax:

0. No consta/no hecha 1. Anormal cavitada 2. Anormal no cavitada 3. Normal

Localización anatómica: 0. No consta 5. Genitourinaria, 1. Pulmonar 6. Linfática, 2. otra respiratoria, 7. Otros órganos, 3. Meníngea o del sistema nervioso central, 8. Miliar 4. Osteoarticular,


134

Expectoración/tos productiva: 0. No consta. 1. Ausente 2. Presente

Forma diagnóstica-evolutiva: 0. NC 2. Diagnosticado y tratado antes de este EPI

1. Diagnosticado previamente, pero no tratado 3. Primer episodio diagnóstico

Si no es el primer episodio diag. Fecha del primer episodio: //

Si no es el primer epi. diag. Mes y año del primer diagnóstico: /

Quimioprofilaxis previa: 0 NC 1 SI 2 NO

Factores de riego de progresión a enfermedad: NC SÍ No

(0) (1) (2) ALCOHOL

HIV INMUNOSUPRESORES, CORTICOIDES

DIABETES TABACO

SILICOSIS/FIBROSIS PULMONAR GASTRECTOMIA/DERIVACIONES INTESTINALES

NEOPLASIA CONTACTO CON ENFERMO TB

Ocupación de riesgo: NC SÍ No (0) (1) (2)

SANITARIO EN CONTACTO CON PACIENTES TB PERSONAL INSTITUCIONES CERRADAS

TRABAJOS RELACIANADOS CON RIESGO DE SILICOSIS

Ingresado en institución cerrada: NC SÍ No (0) (1) (2)

ALBERGUE RESIDENCIA DE ANCIANOS

COLEGIO PRISION

OTRO: especifique

Número de fármacos prescritos en Tto inicial

Fármacos Duración en meses INH RFP PIR ETH Otro:

Iniciales y firma:


135

ESTUDIO DE CONTACTOS

Código Paciente:

Fecha cumplimentación: // Código Investigador: Nº Historia clínica: _____________

Nº de rastreos al lugar de la HC antes de completar el protocolo: Motivo por el que no accedió a la historia clínica: RASTREO DE LUGAR DE SEGUIMIENTO DE CONTACTOS: Fuente de localización del centro de seguimiento(a completar por el coordinador)

0. No se encuentra 1. Distrito 2. Dirección provincial 3. Medico/historia del episodio de inclusión 4. Paciente 5. Unidad de TB de Att. Primaria del distrito Poniente 6. Otra__________________________

TIPO DE ESTUDIO DE CONTACTOS: 1. Dispersión del EC

0. No consta 1. Centralizado (un mismo equipo revisa a todos los convivientes) 2. Disperso (los convivientes acuden a distintos centros sanitarios)

2. Nº centros de seguimiento____________________________________________ CENTRO DE SEGUIMIENTO (en caso de estudio centralizado):

1. Tipo de centro: 1. Centro de salud 2. Ambulatorio especialidades 3. Consulta hospitalaria 4. Unidad de TB de Att. primaria del distrito poniente 5. Otro: (describir)______________________________________

2. Nombre centro seguimiento: ___________________________________ Municipio:_____________

INICIO DEL ESTUDIO DE CONTACTOS: 1- Fecha de inicio de estudio de contactos (primer Mantoux): ( / / )

RENDIMIENTO DEL ESTUDIO DE CONTACTOS: (a completar por el coordinador) 1. Nº no infectados: Nº de contactos con todo normal o negativo 2. Nº Infectados: solo Mantoux positivo. 3. Nº enfermos con bacteriología +: Baciloscopia y /o cultivo micobacterias + 4. Nº de enfermos con bacteriología negativa: Rx anormal y Mantoux+ (con/sin síntomas RT) y

prescrito TTO específico y microbiología negativa. 5. Nº de enfermos con bacteriología no hecha: Rx anormal y Mantoux+ (con/sin síntomas RT) y

prescrito TTO específico y microbiología sin resultado por cualquier causa. 6. Nº total de estudiados 7. Nº no clasificados

CLAVES PARA COMPLETAR LA PÁGINA SIGUIENTE: • Mantoux:0)no consta, B)no puesto; C)no leido; P)positivo; N)negativo; número)mm induración. • Rx torax:0) no consta, B)no pedida; C)solicitada y no hecha; D)normal; E)anormal no cavitada; F)anormal cavitada. • BAAR: Baciloscopia esputo: 0)no consta, B)no solicitada; C)Solicitada y no hecha o informada; P)Positiva; N)Negativa. • CULTIVO: Cultivo Micobacterias: 0)no consta, B)no solicitado; C)solicitado y no hecha o informado; P)Positiva; N)Negativa: T) Pendiente • QMP: 0)No consta, B)no, P)primaria, S)secundaria • tipo droga QMP: H)INH, R)RFP, S)STR, E)ETH, Z)PIR • Tratamiento específico prescrito: 0)no consta, NO, Sí. Tipo Tto específico prescrito: H,R,S,E,Z

ESTUDIO DE CONTACTOS INDIVIDUAL: Solo rastrearan en EC Centralizados Ape1 Ape2 Nombre FechaNa

ce Sexo (V/H)

S.R. TBC (s/n) F R

Tipo contacto

Mantoux RX tórax BAAR Cultivo QMP TTO Pauta farmac.

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

13

14

15

16

17

*FR: Factores riesgo: Ponga el número de los que presente: 1 alcohol, 2 VIH, 3 UDVP, 4 inmunosupresores, corticoides, 5 diabetes, 6 tabaco, 7 silicosis o fibrosis pulmonar, 8 gastrectomía o derivaciones intestinales, 9 neoplasia, 10 menor de 4 años, 11 contagio reciente (contacto con enfermo los 2 años previos), 12 sanitario en contacto con enfermo tb, 13 personal centro penitenciario, 14 trabajo relacionado con riesgo silicosis, 15 albergue, 16 residencia de ancianos, 17 interno en colegio, 18 interno en prisión, 19 ingresos hospitalarios en infecciosos, medicina interna o neumología.

ENTREVISTA A PACIENTE CON TBC 1. Código Paciente 2. Código Investigador: 3. Fecha entrevista // 4. Lugar de entrevista H. CS. AMB . CONS. DOMIC. OTRO............. 5. Nombre centro_________________________________________________ 6. Dirección lugar entrevista ________________________________________ 7. Número de intentos antes de completar el protocolo:_____________________ 8. Motivo por el que no se completó el protocolo:__________________________

COLABORACIÓN DEL PACIENTE:

9. ¿Comprende y firma la hoja de consentimiento informado? 0. No quiere colaborar 2. Si, explicado por el intérprete. 1. Sí, en su idioma nativo distinto al castellano. 3. Sí, en castellano.

PAIS DE ORIGEN Y RESIDENCIA: 10. País de nacimiento:________________________________________________ 11. Provincia de nacimiento: ____________________________________________ 12. (Solo a nacidos en España): Hijo de inmigrante: 0.Nc. 1.Sí. 2.No 13. (Solo a nacidos en España): Más de 2 años en los últimos 5 años de residencia

en el extranjero: 0.NC 1.Sí 2.No 14. (Solo nacidos en extranjero): Fecha de llegada estable a España: ( / / ) 15. Fecha de llegada estable a Almería: ( / / ) 16. (Solo nacidos en el extranjero): se declara inmigrante 0.NC. 1.Sí. 2.No 17. País-provincia de residencia en los 2 últimos años anteriores a la fecha de inicio

de los síntomas relacionados con TB: País/países Provincia/as

18. Años-meses de estancia en los 3 países/provincias con mayor tiempo de residencia:

País Provincia Año de llegada Años de estancia

VIVIENDA HABITUAL (VH): 19. Estabilidad en el domicilio habitual:

0. No consta. 3. Ha cambiado más de tres veces en el último año. 1. No ha cambiado en el último año 4. No tiene domicilio habitual. 2. Ha cambiado de domicilio 1-3 veces el último año.

20. Tipo de VH: 0.NC 1.Piso. 2.Casa 3.Almacén 4.Itinerante 5.Otros (describir)_________

21. Número de habitaciones: (sin contar cocina, baño o vestíbulo): 22. Régimen de VH: 0.NC 1.Propia. 2.Alquiler. 3.Cedida en uso. 23. Condiciones de la VH: 23.1: Agua potable (ayuntamiento) 0.Nc 1.Sí. 2.No 23.4: Nevera 0.Nc 1.Sí. 2.No

23.2: Agua caliente 0.Nc 1.Sí. 2.No 23.5: Cuarto de baño 0.Nc 1.Sí. 2.No 23.3: Luz eléctrica 0.Nc 1.Sí. 2.No 23.6: Alcantarillado 0.Nc 1.Sí. 2.No 24. Número total de convivientes en VH:


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25. Rotación habitantes de la VH: 0. Nc 3. Cambian más de la mitad 1. Siempre los mismos 4. Cambian casi todos los días 2. Cambian menos de la mitad

26. Nº personas que duermen con el enfermo en la misma habitación: 27. Ubicación VH: 0.NC 1.Casco urbano. 2.Fuera del casco urbano

28. ESTANCIA PREVIA EN COLECTIVIDADES:

Año entrada

Duración de estancia

Casa acogida 0.Nc 1.Sí. No Campo internamiento 0.Nc 1.Sí. No Albergue 0.Nc 1.Sí. No Centro penitenciario 0.Nc 1.Sí. No

TRABAJO: 29. Área de empleo: 0.Nc 1.Agrícola. 2.Construcción 3.Servicios (tipo_______).

4.Otro (tipo_______) 30. Actividad laboral regulada: 0.Nc 1.Sí 2.No 31. Relación laboral:

0. Nc 4. No trabaja con subsidio. 1. Cuenta propia 5. No trabaja sin subsidio 2. Ajena fijo 6. Pensionista 3. Temporero eventual 7. No clasificado en los anteriores.

32. Ambiente de trabajo: 0.Nc 1. En espacio cerrado. 2.Al aire libre. 33. ¿Comparte transporte laboral?: 0.Nc 1. Sí con los mismos 3.Sí con diferentes

2.No TIEMPO LIBRE: 34. Ocupación de tiempo libre (numere de 1 a n+1, según mayor a menor ocupación) :

Paseo, reunión en espacio abierto deporte al aire libre Otro______ Espacios abiertos

Reunión-asociación

bar ó discoteca Casa de amigos Centros religiosos

Locutorio Otro Espacios cerrados

FORMACION Y CONOCIMIENTO DEL CASTELLANO:

35. ¿Sabe leer y escribir? 0. NS/NC 2. Sí en distinta lengua al castellano (idioma: ). 1. No en ningún idioma 3. Sí en una o varias lenguas (incluye el castellano).

36. Nivel de estudios: 1. NS/NC 2. Escolarizado mas de 10 años 3. Ninguno (nunca ha ido a escuela/colegio) 4. Estudios secundarios / medios (oficio) 5. Escolarizado hasta edad menor de 10 años 6. Estudios superiores (universitarios)

37. Solo inmigrantes: oficio/profesión que ejerció en su país: 38. Solo para no hispanohablantes: ¿Tiene dificultad para hablar el castellano?:

1. NS/NC/NP 2. . Sí: (conversación básica). 3. Sí: No habla nada (ni conversación básica) 4. . No

39. ¿Tiene dificultad para entender el castellano? (solo no hispanohablantes): 1. NS/NC/NP 2. . Sí: (conversación básica).


139

3. Sí: (ni conversación básica) 4. . No 40. Idioma nativo (solo para no hispanohablantes):

HIGIENE: 41. Aspecto externo:

1. No valorable 2. Aseado (uñas manos y ropa limpia) 3. Desaseado (uñas manos sucias, ropa manchada; mal olor corporal)

ENFERMEDAD Y CONTAGIO: 42. Fecha inicio de los síntomas relacionados con TB: ( / / ) 43. Convive/convivió con alguien con síntomas RT: 0.Nc. 1.Sí. 2.No 44. Tipo de convivencia con tuberculoso:

1. NS/NC/NP . 2 Domiciliaria. 3. Familiar. 4. Laboral. 5. Amistad. 6 Otra __________. 45. País______________ y ciudad_____________ de convivencia. 46. Tiempo de convivencia:_________ años meses (marque años o meses según convenga)

Lugar y fecha del primer diagnóstico de TB y de primer tratamiento específico País Ciudad Fecha

47. primer diagnóstico 48. primer tratamiento

49. Número de contactos habituales (en los 2 últimos años):

Subtotal Nro. de contactos > de 6 h/día (solo en el último año)

Nro. comparten domicilio: Nro. comparten trabajo: Nro. comparten tiempo libre:

50. ¿Conoce donde se están revisando los contactos? 0. NS/NC/NP 1. No. 2. Sí, lugar______

SOLICITUD DE ATENCION SANITARIA: 51. Consultas médicas previas al SAS (motivo):

2. NS/NC/NP 1.Por clínica RT 2. Por otra causa. 52. Lugar de primera consulta por clínica RT: tipo de unidad________ lugar_________

Fecha de la primera consulta por clínica relacionada con TB ( / / )

Iniciales y firma:


140

RESULTADOS DEL TRATAMIENTO

Código Paciente: ID paciente: Fecha cumplimentación: // Código Investigador: Fuente de Información: Historia clínica Entrevista Médico

Nº de rastreos al lugar de la HC antes de completar el protocolo: Motivo por el que no accedió a la historia clínica:___________________

Nº de veces que intentó la cita antes de rellenar el protocolo: Motivo por el que no pudo realizar la entrevista___________________

Centro ________________ H CS AMB CONS OTRO........ Dirección centro: ___________________________________________ Numero historia clínica: Domicilio__________________________________________________ Localidad_____________________________________________Municipio_____________________________________________ Código Postal_______Tfno1_________ Tfno 2________ Tfno 3_______

Provincia distinta de Almería: No Sí cual.........................

CONTROLES EFECTUADOS DURANTE EL TRATAMIENTO: FECHA

C. CLINICO

T. MEDICACIÓN

C.RADIOLÓGICO

BACILOSCOPIA

CULTIVO MICOB

Lugar Control

CONTROL CLÍNICO TOMA MEDICACIÓN CONTROL RADIOLÓGICO

BACILOSCOPIA CULTIVO MICOB

1.No control 1.No control 1.No control 1.No solicitada 1.No solicitado 2.Control efectuado 2.Regular 2.Rx normal 2.No informada 2.No informado 3.Irregular 3.Mejoría lesiones 3.Negativa 3.Negativo 4.Abandono terapéutico 4.Lesiones estables 4.Positiva 4.Positivo 5.No consta 5.Progresión lesiones 5.solicitado 5. solicitado 6. solicitado


141

MODIFICACIONES DEL TRATAMIENTO INICIAL:

Modificación realizada: No Sí Modificación Fecha

modificación Causa Tipo

Mod. Toxicidad responsable

Drogas Meses

CAUSA MODIFICACIÓN TIPO MODIFICACIÓN Toxicidad responsable 1.No consta 1. Prolong. fase inducción 1. Hepática 2. Toxicidad 2. Prolongación fase contin. 2. Neurológica 3. Resistencia 3. Cambio esquema 3. Renal 4. Error composición 4. Reinicio 4. Oftalmológica 5. Abandono terapéutico 5. G. Intestinal 6. Fracaso terapéutico 6. Hipersensibilidad

7. Articular 8. Hematológica

7. Evolución clínica desfavorable8. Otra causa.

5.- Otra

9. Otra

COMPLETÓ EL TRATAMIENTO INICIAL: SI NO

FECHA DE FINALIZACIÓN: //

RESULTADO DEL TRATAMIENTO/ RASTREO:

CURACIÓN PÉRDIDA Fecha de pérdida: MUERTE Fecha de defunción: TRASLADO Fecha de traslado: PENDIENTE FINALIZAR Finalización de Tto.

Iniciales y firma:


142

ENTREVISTA A MIEMBROS DEL CLUSTER

Código Paciente:

Fecha cumplimentación: // Código Investigador: A) Periodo estimado y nivel de infectividad (Solo formas pulmonares).

1) Fecha inicio de infectividad: //

2) Fecha final de infectividad: //

3) Nivel de infectividad: 1) alta 2) baja

B) Posible fuente de infección (FI): 4) Conocida: 0. C NS/NC. 1. No. 2 Sí. (SI marcó 0 ó 1 pase al epígrafe C) 5) Nombre, apellidos de la posible FI.

Apellido 1 Apellido 2 Nombre Fi 1 Fi 2 Fi 3

Parentesco y periodo de contacto con la posible FI: Periodo de contacto con la posible FI

6) Parentesco/relación 7) Fecha inicio 8) Fecha final 9) Convivencia (años/meses) Fi 1 Fi 2 Fi 3

10) Nivel de contacto

con FI (anillo) 11) Lugar de contacto

con FI 12) País 13) Provincia 14) Localidad

Fi 1 Fi 2 Fi 3

1) Íntimo 2) Frecuente 3) Otra frec.menor

1) trabajo/escuela, 2) lúdico, 3) vivienda, 4)NC

C) Como y donde pasó el periodo de infectividad: Área/s geográfica/s y entorno particular:

15) País 16) Provincia 17) Localidad 18) Fecha inicio

19) Fecha fin

20) Tipo de residencia

21) Tipo actividad laboral /docente

Tipo de residencia: 1= casa/piso, 2= albergue, 3= prisión, 4= v. sin techo, 5= otro. Tipo de actividad laboral/docente: 1= Estudiante 2= Servicios 3= Agricultura 4= Industria 5= Desempleado 6= Jubilado 7= Otro.

22) Descripción pormenorizada de su actividad laboral/docente:


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23) Descriptivo de sus actividades lúdicas principales (dedicación del tiempo libre): tipo, lugar, frecuencia:

D) Nombre de los contactos en los dos últimos años inmediatos anteriores a la fecha del diagnóstico del EPI-I. (Se encuesta al paciente sobre todos los posibles contactos. Aún no se le nombra al paciente ninguno de los que comparten genotipo).

24) Nombre y apellidos 25) Edad 26) Sexo 27) Nombre de país de origen distinto a España

28) Parentesco 29) Nivel 30) Lugar

CLAVES: NIVEL: 1:Círculo 1=(Intimo: > 6 h); 2: Círculo 2 =(Frecuente: < 6h); 3: Círculo 3= (Esporádico: no diario). LUGAR: 1= Trabajo /escuela; 2 =Lúdicos; 3= Vivienda.

E) Reconocimiento de miembros del cluster (por nombres o fotografías):

31) Nº Paciente 32) Se muestra fotografía (sí/no)

33) Reconoce fotografía (sí/no)

34) Conocido por nombre y datos básicos (sí/no)

Lugar y periodo de convivencia con pacientes conocidos que comparten el mismo genotipo: 35) Nº

paciente 36) Fecha

inicio 37) Fecha

final 38) Parentesco 39) Nivel 40) Lugar 41) Municipio

CLAVES: NIVEL: 1=(Intimo: > 6 h); 2 =(Frecuente: < 6h); 3= (Esporádico: no diario). LUGAR: 1= Trabajo/escuela; 2 =Lúdico; 3= Vivienda.

Firma e

iniciales del investigador


144

MODELO DE CONSENTIMIENTO INFORMADO

Yo, ___________________________________________ (nombre y apellidos)

Acepto participar voluntariamente en este estudio (DNI: ), además:

He leído la hoja de información que se me ha entregado. He podido hacer preguntas sobre el estudio. He recibido respuestas satisfactorias a mis preguntas. He recibido suficiente información sobre el estudio.

He hablado con: ____________________________ (Nombre del investigador).

Comprendo que la participación es voluntaria, y que la información e imagen facilitada son confidenciales, y no serán empleados para otros fines diferentes a los de estos estudios. Me ponen en conocimiento de que estos datos se registrarán en un fichero de tratamiento de datos y que se comunicarán a la Delegación Provincial de Salud de Almería.

También me informan que tengo el derecho legítimo de oposición, acceso, rectificación y cancelación sobre mis datos registrados en dicho fichero y que cuando quiera realizar cualquiera de las anteriores actuaciones me puedo dirigir al Laboratorio de Análisis clínicos (Microbiología) del Complejo Hospitalario de Torrecárdenas (tlf. 950016093), contactando con el Dr. Miguel Martínez Lirola. Fecha: ______________________ Firma del paciente/ ó representante legal Fecha: ______________________ Firma del investigador. Fecha: ___________________ Firma del intérprete (en su caso)


145

INFORMACIÓN AL PACIENTE

Le ofrecemos la posibilidad de participar voluntariamente en un estudio para evaluar el estado de salud en relación a la tuberculosis y los motivos por los que puede haber adquirido la

infección y haberla transmitido a otros.

Esta información es para explicarle en qué consiste el estudio.

La tuberculosis es una enfermedad infecciosa causada por una bacteria llamada Mycobacterium tuberculosis que se contagia de persona a persona sobre todo, al respirar las secreciones de un enfermo cuando tose o habla. Tiene tratamiento eficaz aunque dure unos 6 meses. Si se cumple correctamente se cura la gran mayoría de las veces. La tuberculosis puede estar en cualquier parte del cuerpo, pero los sitios más frecuentes son: sobre todo el pulmón, y también los ganglios, riñones y huesos. Cuando se está enfermo se puede sentir cansado, perder peso, fiebre no muy alta, tos y esputos (flemas) con sangre.

Este estudio es necesario para conocer donde ha podido Vd. infectarse y que

circunstancias ayudan a que se contagien sus familiares, vecinos y compañeros. Para ello le haremos unas preguntas con las que rellenamos cuestionarios con datos personales, de salud y sociales que pueden estar relacionados con su enfermedad y su contagio.

No tiene que someterse a ninguna prueba ni examen clínico. La información

recogida es confidencial y no se difundirá nunca con su nombre. Solo se publicará en foros científicos y siempre de forma impersonal.

La participación es voluntaria. El hecho de no participar no condicionará, bajo ningún concepto, el adecuado tratamiento que su médico debe administrarle.

Confidencialidad: Todos sus datos personales serán confidenciales, sólo su

médico e investigadores tendrán acceso a estos, se registrarán en un fichero de tratamiento de datos, comunicándose a la Delegación Provincial de Salud de Almería. Tiene el derecho legítimo de oposición, acceso, rectificación y cancelación sobre sus datos, cuando quiera realizar cualquiera de las anteriores actuaciones se puede dirigir al Laboratorio de Análisis clínicos (Microbiología) del Complejo Hospitalario de Torrecárdenas, contactando con el Dr. Miguel Martínez Lirola (tlf. 950016093). En caso de cualquier duda, podrá dirigirse a su médico o a los facultativos siguientes: Dra. Mª Luisa Sánchez Benítez-de Soto/ Dr. Juan Martínez Pérez. Teléfono: 670949034/ 699153761 Si acepta participar en el estudio, le rogamos que firme el formulario de consentimiento que le hemos entregado. Gracias por su colaboración


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Documents

FACULTAD DE MEDICINA UNIVERSIDAD DE … · Mª Ángeles Lucerna Méndez ... Junta de Andalucía (453/06, 151/05, 248/03, 132/04) ... En 1995 se estableció en España la declaración