Upload
others
View
14
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
TÜRKİYE CUMHURİYETİ ANKARA ÜNİVERSİTESİ
SAĞLIK BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ
FARKLI İMMÜNSÜPRESAN AJANLARIN GİNGİVAL
BÜYÜME ÜZERİNE OLAN
ETKİSİNİN DEĞERLENDİRİLMESİ
Ahu ADALI
PERİODONTOLOJİ ANABİLİM DALI
DOKTORA TEZİ
DANIŞMAN
Prof. Dr. Nejat ARPAK
2007- ANKARA
TÜRKİYE CUMHURİYETİ ANKARA ÜNİVERSİTESİ
SAĞLIK BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ
FARKLI İMMÜNSÜPRESAN AJANLARIN GİNGİVAL
BÜYÜME ÜZERİNE OLAN
ETKİSİNİN DEĞERLENDİRİLMESİ
Ahu ADALI
PERİODONTOLOJİ ANABİLİM DALI
DOKTORA TEZİ
DANIŞMAN
Prof. Dr. Nejat ARPAK
2007- ANKARA
iii
İÇİNDEKİLER
Kabul ve Onay İçindekiler iii Önsöz v Kısaltmalar vi Şekiller vii Çizelgeler viii Resimler ix
1. GİRİŞ 1.1. Periodontal Hastalık 1 1.2. İlaca Bağlı Dişeti Büyümeleri 3 1.3. İlaca Bağlı Dişeti Büyümelerinin Prevalansı 4 1.4. İlaca Bağlı Dişeti Büyümelerinde Risk Faktörleri 5 1.5. İlaca Bağlı Dişeti Büyümelerinin Patogenezi 11 1.5.1. Dişeti Bağ Dokusu Homeostazisinde Meydana Gelen İlaca Bağlı
Değişimler 12 1.5.2. Kollajen Olmayan Matriks 14 1.5.3. Bağ Dokusu Metabolizmasındaki Değişimler 15 1.5.4. Histopatoloji, Ultrastrüktürel Faktörler ve Enflamatuar Değişimler 16 1.5.5. Büyüme Faktörleri Üzerine İlaçların Etkisi 18 1.6. İlaca Bağlı Dişeti Büyümesinin Klinik Görüntüsü ve Önemi 18 1.7. İlaca Bağlı Dişeti Büyümelerinin Tedavisi 21 1.8. İmmünsupresif İlaçlar 26 1.8.1. Glukokortikoidler 27 1.8.2. Kalsinörin İnhibitörleri 31 1.8.2.1.Siklosporin- A 31 1.8.2.2.Takrolimus 35 1.8.2.3.Siklosporin-A ve Takrolimusun Etki Mekanizmaları 39 1.8.3. Antiproliferatif İlaçlar 40 1.8.3.1.Azatioprin 41 1.8.3.2.Mikofenolat mofetil 42 1.8.3.3.Mikofenolat Sodyum 43 1.9. Kalsiyum Kanal Blokörleri 43
2. GEREÇ VE YÖNTEM
2.1. Çalışmaya Katılacak Bireylerin Tanımı 46 2.2. Çalışmaya Katılan Bireylerden Kişisel ve Medikal Bilgilerin Elde
Edilmesi 47 2.3. Periodontal Değerlendirme 48 2.4. Klinik Çalışma Kurgusu 52 2.5. İstatistiksel Değerlendirme 53
3. BULGULAR
3.1. Çalışmanın Birinci Bölümüne Ait Bulgular 56 3.1.1. CsA veya Tac Kullanan Hasta Gruplarına Ait Bulgular 56
3.1.2. CsA Kullanan Hasta Grubuna Ait Bulgular 65 3.2. Çalışmanın İkinci Bölümüne Ait Bulgular 71
iv
4. TARTIŞMA 79 5. SONUÇ ve ÖNERİLER 97 ÖZET 99 SUMMARY 100 KAYNAKLAR 101 ÖZGEÇMİŞ 117
v
ÖNSÖZ
Doktora hayatım boyunca yanımda olan, bana yol gösteren, benimle değerli tecrübe ve bilgilerini paylaşan, kendisinden çok şey öğrendiğim sevgili hocam Sayın Prof. Dr. Nejat ARPAK’a,
Doktora eğitimim süresince bana hoşgörü ile rehberlik eden Sayın Prof. Dr. Hamit BOSTANCI’ya,
Klinik tecrübe ve becerilerimin gelişmesine çok katkısı olan; sabrı, desteği, güveni ve güleryüzü için Sayın Prof. Dr. Murat AKKAYA’ya,
En yoğun zamanında bile olsa yardımını esirgemeyen; güleryüzü ve ilgisi için Sayın Doç. Dr. Cem GÜRGAN’a,
Doktora eğitimim süresince her konuda yanımda olan ve bilgilerini benimle paylaşan Sayın Prof. Dr. Meral GÜNHAN, Sayın Prof. Dr. Elif ÜNSAL, Sayın Prof. Dr. Yaşar AYKAÇ ve Sayın Doç. Dr. Gülden EREŞ’e,
Tez çalışmamın her aşamasında yardım ve katkılarından dolayı Sayın Dr. Necmettin GÜVENCE’ye, neşesiyle çalışmamın yükünü hafifleten, sevgi ve dostluğuyla bana destek olan Sayın Dr. Nihal COŞKUN’a,
Tez çalışmama katkıları ve ilgilerinden dolayı Sayın Doç. Dr. Şule BULUT ve Sayın Yrd. Doç. Dr. Turan ÇOLAK’a,
Doktora eğitimim sürecini oldukça mutlu hale getiren, iyi-kötü her anımda yanımda olan, sonsuz destekleri için Dr. Dt. Hilal SONBAY, Dr. Dt. Tuncer KARAMAN, Dr. Dt. Elif Nur ERDEM, Dt. Esra DEMİR, Dt. Deniz BÜYÜKSAVCI, Dt. Baransel ÖZMUMCU, Dt. Demet EVLİ, Dt. Eda DÖRTERLER, Dt.Anıl GÜVEN, Dt. Şehnaz KAZOKOĞLU, Dt. Özgün KARAKUŞ, Dt. Umut ALTAY ve Dt. Neyran YILMAZ’a ve diğer asistan arkadaşlarıma,
Hayatım boyunca hep yanımda olan, bana sonsuz sevgi ve güç veren, her zaman üzerime titreyen, canım annem Nezahat ADALI’ya, bana çok güvenen ve inanan canım ağabeyim Tan ADALI’ya, her zaman en iyi dostum olan, tez çalışmalarım sırasında sonsuz sabır gösteren, her konuda çok yardımcı olan anlayışlı, tatlı, güleryüzlü, iyimser kardeşim Nil ADALI’ya ve yanımda olamasa da varlığını hep yanı başımda hissettiğim, canım babam Erbil ADALI’ya,
Tüm kalbimle teşekkürlerimi sunarım.
vi
KISALTMALAR
Aza Azatioprin Ccb Kalsiyum kanal blokörü CD Cep Derinliği CD4 Yardımcı CD8 Sitotoksik CsA Siklosporin-A CsA I Dişeti büyümesi olmayan / < %30 dişeti büyümesi olan bireyler CsA II ≥ %30 dişeti büyümesi olan bireylerin oluşturduğu grup CYP Sitokrom dl Desilitre DOS Dişeti oluğu sıvısı Gİ Gingival İndeks Gkk Glukokortikoid HLA İnsan lenfosit antijeni IL İnterlökin i.v. İntravenöz kg Kilogram mg Miligram MGB Mukogingival birleşim ml Mililitre MMF Mikofenolat Mofetil MMS Mikofenolat Sodyum
mRNA Mesajcı ribonükleikasit ng Nanogram
Pİ Plak İndeksi PKI Papiller Kanama İndeksi Tac Takrolimus tCsA Tedavisi ve takibi yapılan, CsA kullanan hasta grubu TIMP Metalloproteinazın doku inhibitörü tTac Tedavisi ve takibi yapılan, Tac kullanan hasta grubu
vii
ŞEKİLLER
Şekil 1.1. İlaca Bağlı Dişeti Büyümelerinde Risk Faktörleri 5 Şekil 1.2. Dişeti büyümelerinde olayların seyrine göre karar verme şeması 25 Şekil 1.3. CD4 tipi T hücresinin sunulan antijenle ve eş uyarı ile uyarılması,
uyarının transdüklenmesi ve sinyalleme kaskadı ile IL- 2 üretiminin artması ve IL- 2’nin otokrin etkisi 27
Şekil 1.4. CsA‘nın kimyasal yapısı 31 Şekil 1.5. Takrolimusun kimyasal yapısı 36 Şekil 2.1. Alt ve üst ön dişlerin gingival ünitelere bölünmesi 50 Şekil 2.2. Bir gingival ünitede, labio-lingual yönde gingival kalınlaşmanın
ölçüm kriterleri 51 Şekil 2.3. Bir gingival ünitede, komşu diş yüzeylerinde gingival yükselmenin
ölçüm kriterleri 52 Şekil 3.1. CsA veya Tac kullanan hasta gruplarında bireylerin diş arası
temizliği alışkanlıkları 58 Şekil 3.2. CsA veya Tac kullanan hasta gruplarında bireylerin kalsiyum
kanal blokörü kullanımı dağılımı 61 Şekil 3.3. Tac veya CsA kullanan hasta gruplarında dişeti büyümesi
yüzdesi ortalama değerleri 64 Şekil 3.4. Tac veya CsA kullanan hasta gruplarında periodontal
parametrelerin (PI, GI, CD ve PKI) ortalama değerleri 64 Şekil 3.5. Tac veya CsA kullanan hasta gruplarında renal transplanttan
sonra geçen süre (ay) ortalaması 65 Şekil 3.6. CsA I ve CsA II gruplarında bireylerin diş arası temizliği
alışkanlıkları 67 Şekil 3.7. CsA I ve CsA II gruplarında bireylerin kalsiyum kanal blokörü
kullanımıdağılımı 68 Şekil 3.8. CsA I ve CsA II hasta gruplarında dişeti büyümesi yüzdesi
ortalama değerleri 70 Şekil 3.9. CsA I ve CsA II hasta gruplarına ait periodontal parametrelerin
(PI, GI, CD, PKI) ortalama değerleri 70 Şekil 3.10. tCsA ve tTac gruplarında bireylerin diş arası temizliği Alışkanlıkları 72 Şekil 3.11. tCsA ve tTac gruplarında kalsiyum kanal blokörü kullanımı
dağılımı 73 Şekil 3.12. tCsA ve tTac gruplarına ait periodontal parametrelerin (PI, GI, CD, PKI ) başlangıç ortalama değerleri 74 Şekil 3.13. tCsA ve tTac gruplarına ait periodontal parametrelerin (PI, GI, CD, PKI) 3- 6. ay sonrasında ortalama değerleri 75 Şekil 3.14. tCsA ve tTac gruplarına ait dişeti büyümesi yüzdesi ortalama
değerleri 75
viii
ÇİZELGELER Çizelge 1.1. CsA’nın yan etkileri 34 Çizelge 1.2. Siklosporin ve Takrolimusun Özelliklerinin Karşılaştırılması 38 Çizelge 3.1. CsA veya Tac kullanan hasta gruplarına ait cinsiyet dağılımı 56 Çizelge 3.2. CsA veya Tac kullanan hasta gruplarına ait eğitim düzeyleri
dağılımı 57 Çizelge 3.3. CsA veya Tac kullanan hasta gruplarında bireylerin diş
fırçalama alışkanlıkları 57 Çizelge 3.4. CsA veya Tac kullanan hasta gruplarında sigara kullanımı dağılımı 58 Çizelge 3.5. CsA veya Tac kullanan hasta gruplarında klinik olarak anlamlı
dişeti büyümesi dağılımı 59 Çizelge 3.6. CsA veya Tac kullanan hasta gruplarında ağız solunumu
alışkanlığı dağılımı 61 Çizelge 3.7. Klinik olarak anlamlı dişeti büyümesi gözlenen/ gözlenmeyen
grupta, antiproliferatif ajanların (Aza: Azatioprin, Mmf: Mikofenolat mofetil, Mms: Mikofenolat sodyum) kullanımı dağılımı 62
Çizelge 3.8. CsA veya Tac kullanan hasta gruplarına ait yaş, kilo, renal transplanttan sonra geçen süre (ay), kan Tac düzeyi, kan CsA düzeyi (ng/ml), serum kreatinin konsantrasyonu (mg/dl), PI, GI, CD, PKI, günlük CsA, Tac dozu (mg/gün), günlük glukokortikoid (gkk) dozu (mg/gün), dişeti büyümesi yüzdesi ortalama ± standart sapmaları (S.D), minimum ve maksimum değerleri 63
Çizelge 3.9. CsA I ve CsA II gruplarına ait cinsiyet dağılımları 66 Çizelge 3.10. CsA I ve CsA II gruplarında eğitim düzeyleri dağılımları 66 Çizelge 3.11. CsA I ve CsA II gruplarında bireylerin diş fırçalama alışkanlıkları 66 Çizelge 3.12. CsA I ve CsA II gruplarında sigara kullanımı dağılımı 67 Çizelge 3.13. CsA I ve CsA II gruplarına ait ağız solunumu dağılımları 68 Çizelge 3.14. CsA I ve CsA II gruplarına ait yaş, kilo, renal transplanttan sonra
geçen süre (ay), PI, GI, CD, PKI , günlük glukokortikoid (gkk) dozu (mg/gün), günlük CsA dozu (mg/gün), kilogram başına düşen CsA dozu (mg/kg/gün), kan CsA düzeyi (ng/ml), serum kreatinin konsantrasyonu (mg/dl), dişeti büyümesi yüzdesi ortalama ± standart sapmaları (S.D), minimum ve maksimum değerleri 69
Çizelge 3.15. tCsA ve tTac gruplarına ait cinsiyet dağılımı 71 Çizelge 3.16. tCsA ve tTac gruplarına ait eğitim düzeyleri dağılımı 71 Çizelge 3.17. tCsA ve tTac hasta gruplarında bireylerin diş fırçalama
alışkanlıkları 72 Çizelge 3.18. tCsA ve tTac gruplarında sigara kullanımı dağılımı 73 Çizelge 3.19. tCsA ve tTac gruplarında ağız solunumu alışkanlığı dağılımı 73 Çizelge 3.20. tTac ve tCsA hasta gruplarına ait yaş, kilo, renal transplanttan
sonra geçen süre (ay), serum kreatinin konsantrasyonu (mg/dl), tedavi öncesi periodontal parametreler (PI1, GI1, CD1, PKI1), tedavi sonrası 3-6.ay sonrası periodontal parametreler (PI2, GI2, CD2, PKI2) günlük glukokortikoid (gkk) dozu (mg/gün), günlük Tac dozu (mg/gün), günlük CsA dozu (mg/gün), dişeti büyümesi yüzdesi ortalama ± standart sapmaları (S.D), minimum ve maksimum değerleri 77
ix
RESİMLER
Resim 4.1. CsA kullanan, dişeti büyümesi gözlenmeyen hasta 60 Resim 4.2. CsA kullanan, klinik olarak anlamlı olmayan dişeti büyümesi
gözlenen hasta 60 Resim 4.3. CsA kullanan, klinik olarak anlamlı dişeti büyümesi gözlenen hasta 60 Resim 4.4. CsA kullanan, klinik olarak anlamlı dişeti büyümesi gözlenen hasta 60 Resim 4.5. Tac kullanan, dişeti büyümesi gözlenmeyen hasta 60 Resim 4.6. Tac kullanan, klinik olarak anlamlı olmayan dişeti büyümesi
gözlenen hasta 60 Resim 4.7. Tac kullanan, klinik olarak anlamlı olmayan dişeti büyümesi
gözlenen hasta 60 Resim 4.8. Tac kullanan, klinik olarak anlamlı olmayan dişeti büyümesi
gözlenen hasta 60
1
1. GİRİŞ
1.1. Periodontal Hastalık
Periodontal dokular, dişeti, periodontal ligament, kök yüzeylerini kaplayan
sement ve alveol kemiği gibi dişleri destekleyen dokulardan oluşmaktadır.
Periodontitis, spesifik mikroorganizmalar/mikroorganizma gruplarının neden
olduğu, periodontal ligament ve alveol kemiğinin cep oluşumu, dişeti
çekilmesi veya her ikisiyle birlikte ilerleyen yıkımıyla sonuçlanan, dişin destek
dokularının enflamatuar hastalığı olarak tanımlanır. Enflamasyonun klinik
bulgularının, ataçman kaybına neden olmaksızın dişetiyle sınırlı olarak
izlendiği enflamatuar hastalık ise gingivitis olarak adlandırılır (Novak., 2006;
s.: 103-104).
Hastalıkların sınıflandırılmaları, hastalığın etiyolojisi, patogenezi ve tedavisi
ile ilgili yapılan çalışmalarda ortak bir dil oluşturulması açısından önemlidir.
Fakat, periodonsiyumu etkileyen hastalıkların ve durumların
sınıflandırılmasında eksiklikler olduğu görülmüştür. 1999’da toplanan
Amerikan Periodontoloji Akademisi tarafından ‘Periodontal Hastalıklar ve
Durumların Sınıflandırılması’ adı altında yeni bir sınıflama önerilmiştir
(Armitage, 1999; Novak., 2006; s.: 100). Bu yeni sınıflamada, ‘Gingival
Hastalıklar’ başlığı altında yeni eklenen bölümün alt sınıfları aşağıdaki
şekilde yapılmıştır:
Gingival Hastalıklar:
A. Dental plak varlığına bağlı olarak gelişen gingival hastalıklar
I. Sadece dental plakla ilişkili gingivitis
II. Sistemik faktörler tarafından modifiye edilen gingival hastalıklar
III. İlaçlar tarafından modifiye edilen gingival hastalıklar
2
a. İlaca bağlı gingival hastalıklar
i. İlaca bağlı dişeti büyümeleri
ii. İlaca bağlı gingivitisler
IV. Malnütrisyonla modifiye edilen gingival hastalıklar
B. Dental plak varlığından bağımsız olarak gelişen gingival lezyonlar
Diğer bir sınıflamada dişeti büyümeleri aşağıdaki gibi gruplandırılmıştır
(Carranza ve Hogan, 2006; s.: 373) :
I-İltihabi dişeti büyümeleri
A) Akut
B) Kronik
II- İlaca bağlı dişeti büyümeleri
III-Sistemik hastalıklarla ilişkili dişeti büyümeleri
A) Durumsal Büyümeler
1) Hamilelik
2) Puberte
3) Vitamin C eksikliği
4) Plazma hücreli gingivitis
5) Spesifik olmayan durumsal büyümeler (piyojenik granuloma)
B) Dişeti büyümesine neden olan sistemik hastalıklar
1) Lösemi
2) Granülamatöz hastalıklar (wegener granulomatosis, sarcoidosis)
IV- Neoplastik dişeti büyümeleri
A) Benign tümörler
B) Malign tümörler
V-Yalancı büyümeler
3
Dişeti büyümelerinin, dağılım ve lokalizasyonlarına göre yapılan sınıflandırma
ise aşağıdaki gibidir (Carranza ve Hogan, 2006; s.: 373):
1- Lokalize dişeti büyümeleri: Ağızda tek bir dişe veya bir grup dişe yakın
dişeti büyümeleridir.
2- Generalize dişeti büyümeleri: Bütün ağzı kaplayan dişeti büyümeleridir.
3- Marjinal dişeti büyümeleri: Dişeti kenarında sınırlı olan dişeti
büyümeleridir.
4- Papiller dişeti büyümeleri: İnterdental papille sınırlı dişeti büyümeleridir.
5- Diffüz dişeti büyümeleri: Dişeti kenarı, yapışık dişeti ve papili içine alan
dişeti büyümeleridir.
6- İzole dişeti büyümeleri: Tümöre benzer saplı dişeti büyümeleridir.
1.2. İlaca Bağlı Dişeti Büyümeleri ‘Dişeti büyümesi’ terimi, tüm ilaca bağlı gingival lezyonların tanımlanması için
kullanılmaktadır. Önceden kullanılan ‘gingival hiperplazi’ ya da ‘gingival
hipertrofi’ terimleri, farmakolojik olarak modifiye edilen dişetinin histolojisini
doğru olarak yansıtmadığı için, bu terimlerin yerini günümüzde ‘dişeti
büyümesi’ terimi almıştır.
Esas olarak üç ana grup ilacın dişeti büyümesine neden olduğu bilinmektedir
(Academy Report, 2004). Bunlar;
1) Antikonvülsanlar,
2) İmmünosupresanlar ve
3) Kalsiyum kanal blokörleridir.
4
1.3. İlaca Bağlı Dişeti Büyümelerinin Prevalansı Her ilaç grubu için doğru prevalans yüzdelerini belirtmek, rapor edilen
prevalans farklılıklarından dolayı oldukça zordur. Bu farklılıklar aşağıda
sıralananan faktörlerden kaynaklanabilir;
■ Dişeti büyümesi değerlendirmesinin tıp hekimleri ya da diş hekimleri
tarafından yapılması,
■ Farklı dişeti büyümesi değerlendirme metotları kullanılması,
■ Ayakta tedavi gören ya da yatarak tedavi gören hasta gruplarına
odaklanma,
■ Tedavi edilen sistemik hastalık tipi,
■ Hastaların yaşı,
■ Kombine kullanılan ilaçlar,
■ Altta yatan periodontal durum,
■ Diğer faktörler.
Fenitoine bağlı dişeti büyümesi ilaç kullanan bireylerin yaklaşık %50’sinde (0-
84,5) görülmektedir (Seymour ve Heasman, 1988; Güncü ve ark., 2006;
Academy Report, 2004). Kalsiyum kanal blokörlerinden nifedipin kullanan
bireylerde bu değer %20 (%6-15)‘dir (Barak ve ark., 1987; Ellis ve ark.,
1999; Academy Report, 2004). Verapamil, diltiazem, felodipin ve amlodipin
kullanımı sonucu oluşan dişeti büyümesi prevalansı, nifedipine bağlı
oluşandan daha düşüktür. CsA için rapor edilen değerler oldukça farklıdır,
yaklaşık olarak %25-30 (%12.5-84.6) civarındadır (Seymour ve ark., 1987;
Pernu ve ark., 1992; Thomason ve ark., 1993; Somacarrera ve ark., 1994;
Boltchi ve ark., 1999). Pediatrik kalp transplant hastaları CsA’ya bağlı dişeti
büyümesine daha yatkındır, farklı derecelerde (%97’ye varan) dişeti
büyümesi saptanmıştır (Kilpatrick ve ark., 1997). Bu farklılıklar; ilaç dozu,
CsA’nın plasma konsantrasyonu, tedavi süresi, dişeti büyümesini
değerlendirme metodu, altta yatan periodontal durum ve ilacın kullanıldığı
medikal durumla ilişkili olabilir (Seymour ve Jacobs, 1992).
5
1.4. İlaca Bağlı Dişeti Büyümelerinde Risk Faktörleri İlaca bağlı dişeti büyümelerinin patogenezi henüz tam olarak
açıklanamamıştır (Seymour ve ark., 1996). Dişetini oluşturan bileşenlerle
ilaçlar arasındaki ilişkiyi etkileyen faktörler aşağıdaki şekilde sıralanmıştır
(Seymour ve ark., 2000) (Şekil 1.1.) :
1) Yaş ve diğer demografik değişkenler (cinsiyet)
2) İlaç değişkenleri
3) Kombine kullanılan ilaçlar
4) Periodontal değişkenler
5) Genetik faktörler
Şekil 1.1. İlaca Bağlı Dişeti Büyümelerinde Risk Faktörleri (Seymour ve ark., 2000).
GENETİK FAKTÖRLER -Fibroblast heterojenitesi -CYP polimorfizmleri -HLA fenotipleri
İLAÇ DEĞİŞKENLERİ -Doz -Serum/Plazma İlaç Konsantrasyonu -DOS İlaç Konsantrasyonu -Salya İlaç Konsantrasyonu
CİNSİYET
YAŞ
İLACA BAĞLI DİŞETİ BÜYÜMELERİ
KOMBİNE KULLANILAN İLAÇLAR - CsA+ Kalsiyum kanal blokörü - CsA + Prednizolon - CsA + Azatioprin - Fenitoin + hepatik enzim indükleyiciler
PERİODONTAL DEĞİŞKENLER -Gingival enflamasyon -Plak -Transplant öncesi mevcut büyüme
6
1. Yaş ve diğer demografik değişkenler: Özellikle fenitoin ve CsA kullanan
bireylerde yaşın önemli bir risk faktörü olduğu belirtilmiştir (Daley ve ark.,
1986; Aksoy, 1987; Hefti ve ark., 1994). Fenitoine bağlı dişeti büyümeleriyle
ilgili yapılan çalışmalar, özellikle gençlerin risk altında olduğunu göstermiştir
(Seymour ve ark., 2000).
Kalsiyum kanal blokörleri genelde orta ve ileri yaştaki hastalarda kullanıldığı
için, yaş, bu hastalarda üzerinde durulan bir risk faktörü olarak
görülmemektedir (Seymour ve ark., 2000). Bu görüşü, son yıllarda kalsiyum
kanal blokörü kullanan 800 hastada yapılan ve yaşın anlamlı bir risk faktörü
olarak tanımlanmadığı bir çalışma desteklemektedir (Ellis ve ark., 1999).
Fakat, CsA ve kalsiyum kanal blokörünü kombine kullanan hastalarda yaş
risk faktörü olarak tanımlanmıştır (Thomason ve ark., 1997).
CsA’ya bağlı dişeti büyümeleri için yaşın bir risk faktörü olduğu belirtilmiştir
(Daley ve ark.,1986; Hefti ve ark., 1994; Somacarrera ve ark., 1994). Bu
gözlemler hayvan çalışmalarıyla desteklenmiştir (Kitamura ve ark., 1990;
Morisaki ve ark., 1993). Diğer çalışmalarda özellikle çocuk organ transplant
hastalarında dişeti büyümesi üzerinde durulmuştur (Allman ve ark., 1994;
Karpinia ve ark., 1996, Kilpatrick ve ark., 1997; Lowry ve ark., 1995). Bu
çalışmalara katılan hastaların hemen hemen hepsinde dişetinde değişiklikler
saptanmış ve klinik olarak anlamlı dişeti büyümesi görülen çocuk sayısı,
erişkinlere nispeten daha fazla (%52) bulunmuştur (Seymour ve ark., 2000).
Bu üç ilaç grubunun neden olduğu dişeti büyüme prevalansındaki farklılıklar,
ilaçların hedeflediği farklı yaş gruplarını yansıtır; fenitoin daha çok genç
yaştaki hastaları, kalsiyum kanal blokörleri orta ve ileri yaştaki hastaları, CsA
ise geniş bir yaş aralığındaki hastaları hedefler (Hassell ve Hefti, 1991).
Özellikle CsA için yaşın risk faktörü olduğunu destekleyen kanıtlar artık
inandırıcıdır. Bu ilişki, dolaşımdaki androjenler ve fibroblastlar arasındaki
etkileşimle açıklanabilir. Gingival fibroblastlar, testesteronu 5α-
7
dihidrotestesterona kolayca metabolize edebilir. Gingival fibroblastların
testesteronu metabolize etmesi, ortama fenitoin eklendiği zaman artmaktadır
(Sooriyamoorthy ve ark., 1988).
CsA ve nifedipine bağlı dişeti büyümelerinden eksize edilen dokularda
androjen metabolizmasında benzer artış görülmektedir (Sooriyamoorthy ve
ark., 1990). Adolesan ve genç erişkinlerde dolaşımdaki androjen düzeyi daha
fazladır ve androjen metabolitleri gingival fibroblastların subpopulasyonlarına
etki edebilir. Bu yolla kollajen sentezinde artışa ve/veya kollajenaz
aktivitesinde azalmaya neden olabilir (Seymour ve ark., 2000).
Cinsiyet: Cinsiyetin ilaca bağlı dişeti büyümelerinde risk faktörü olup
olmadığını araştıran çok az çalışma vardır.
Çoğu CsA çalışmasında erkek birey daha fazladır, çünkü organ
transplantasyonu (özellikle kalp transplantasyonu) daha çok erkeklere
yapılmaktadır. Yapılan çalışmalar, ilaca bağlı dişeti büyümesinin oluşma
riskinin ve şiddetinin erkeklerde daha fazla olduğunu göstermiştir (Thomason
ve ark., 1995; Thomason ve ark., 1996a). Diğer bir çalışmada, kalsiyum
kanal blokörü kullanan erkeklerde kadınlardan 3 kat daha fazla dişeti
büyümesi gözlenmiştir (Ellis ve ark., 1999). Yapılan hayvan çalışmalarında
da benzer sonuçlar bulunmuştur; erkek fareler dişeti büyümesine dişi
farelerden daha yatkındır (Ishida ve ark., 1995). Dişeti büyümesinin oluşması
için bir serum eşik değeri olduğu ve erkeklerde bu düzeyin daha düşük
olduğu üzerinde durulmuştur (Seymour ve ark., 2000).
Özellikle CsA ve kalsiyum kanal blokörü kullanan erkek bireylerin kadınlara
göre dişeti büyümesi oluşmasına daha yatkın olduğu ve dişetindeki
değişikliklerin daha şiddetli görüldüğü yönünde kanıtlar artmaktadır. Bu
8
durumun mevcut periodontal faktörler, farmakolojik değişkenler ya da
hormonal bir kofaktörle ilişkisi olup olmadığı üzerinde durulmalıdır.
2. İlaç Değişkenleri: Dişeti büyümesinin şiddeti ve yaygınlığı ile ilaç
değişkenlerinin (ilacın kullanım süresi, dozu, serum ve salya
konsantrasyonları) arasındaki ilişkiyi saptamaya yönelik çalışmaların
sonuçları farklılıklar göstermektedir. Sonuçlardaki farklılıkların çoğu, dişeti
büyümesini değerlendirme yöntemi, kan örneğinin alınma zamanı, çalışmaya
katılan hasta sayısındaki değişiklikler ve ilacın farmakokinetik profilini
etkileyebilecek diğer faktörlere bağlanabilir.
İlaç dozu, dişeti değişiklikleri için zayıf bir belirleyicidir (Seymour ve
Heasman, 1988; Seymour ve Jacobs, 1992). Dozu hastanın vücut ağırlığıyla
ilişkilendirmek, dozajın ve dişeti büyümesiyle ilişkisinin daha anlamlı şekilde
yorumlanması açısından daha doğrudur.
Organ transplant hastalarında CsA preparat tipinin dişeti büyümesi
gelişmesine katkısı olabilir (Wondimu ve ark., 1996). Bu çalışmada CsA
solüsyonu kullanan hastaların %37’si, kapsül kullananların %43’ünde dişeti
büyümesi gözlenmiştir. Buna karşın, ilacı sıvı formda alanlarda salyada CsA
düzeyinin, kapsül formda alanlardan çok daha fazla olduğu kaydedilmiştir
(Modeer ve ark.,1992).
Dişetindeki değişikliklerin başlaması için ilacın dokularda belli bir eşik değere
ulaşması gerektiği ve bu eşik değerin bireyden bireye farklılık gösterdiği
konusunda çok yazar hemfikirdir (Seymour ve ark., 2000).
9
3. Kombine kullanılan ilaçlar: Organ transplant hastaları, sadece takrolimus
(Tac) veya CsA kullanıp monoterapi alabildikleri gibi, diğer bir
immünosupresan (örn. Azatioprin, mikofenolat mofetil, mikofenolat sodyum),
kortikosteroid (örn. prednisolone), ve/veya kalsiyum kanal blokörünü (örn.
nifedipin) de kombine kullanabilmektedir (James ve ark., 2001). Organ
transplant hastalarının çoğunda CsA’ya bağlı oluşan hipertansiyon ve
nefrotoksisitenin tedavisi için nifedipin kullanılmaktadır. Kalsiyum kanal
blokörü ve CsA’nın birlikte kullanımının, bu ajanların tek başına kullanımına
nispeten, daha fazla dişeti büyümesine neden olabileceği gösterilmiştir
(Thomason ve ark., 1993; Thomason ve ark., 1995; Thomason ve ark.,
1996a; Margiotta ve ark., 1996; Wilson ve ark., 1998; Spolidorio ve ark.,
2003). Erişkin organ transplant hastaları prednizolon ve/veya azatioprin de
kullanmaktadır. Bu iki ilaç dişeti büyümesinin oluşmasına karşı koruyucu
olarak görev yapmaktadır. Bu koruyucu etkileri, plağa bağlı oluşan gingival
enflamasyon üzerinde antienflamatuar etkilerinden dolayı oluşabilir. Yapılan
bazı çalışmalarda azatioprin ve prednizolonun dişeti büyümesini azalttığı
gösterilmiştir (Hassell ve Hefti, 1991; Somacarrera ve ark., 1994).
4. Periodontal Değişkenler: Plak kontrolünün iyi olmaması ve dişeti
enflamasyonu, kullanılan ilaca bakılmaksızın, ilaca bağlı dişeti büyümesini
şiddetlendirir (Seymour ve Heasman, 1988; Seymour, 1991; Seymour ve
Jacobs, 1992; Nakou ve ark., 1998; Ellis ve ark., 1999; Aimetti ve ark., 2005).
Bu bulgular ışığında oral hijyen dişeti büyümesi için anlamlı bir risk faktörü
olarak düşünülse de (Pernu ve ark., 1992; King ve ark., 1993; Thomason ve
ark., 1993; Somacarrera ve ark., 1994; Thomason ve ark. 1995; Thomason
ve ark., 1996a; Ellis ve ark., 1999), aksini söyleyen çalışmalar da vardır
(Seymour ve ark., 1987; Wondimu ve ark., 1993). Bakteriyel plak ve dişeti
büyümesi arasındaki ilişkiye dair kanıtların çoğu kesitsel çalışmalardan elde
edilmiştir, plağın dişeti büyümesine katkısı olan bir faktör mü olduğu yoksa
dişeti değişiklikleri sonucunda mı oluştuğu tam olarak açıklığa kavuşmamıştır
(Seymour ve ark., 2000).
10
Seymour ve Smith, 1991’de yaptıkları çalışmada oral hijyen programının
dişeti büyümesi üzerine etkisi incelenmiş, plak kontrolü ve gingival irritanların
uzaklaştırılmasının CsA’ya bağlı dişeti büyümesini inhibe edemediğini
göstermiştir. Oral hijyenin sağlanması, hastaya fayda sağlamasına rağmen,
dişeti büyümesinin oluşmasını engelleyemez (Seymour ve ark., 2000).
Yapılan bir çalışmada 100 organ transplantasyon hastasında, oral hijyen
motivasyonuyla periodontal durumda iyileşme sağlanmasına rağmen,
hastaların %43’ünde dişeti büyümesi kaydedilmiştir (Somacarrera ve ark.,
1994). Tüm bu bulgular göz önüne alındığında, iyi oral hijyenin CsA’ya bağlı
dişeti büyümesinin şiddetini, lezyonun enflamatuar komponentini elimine
ederek azaltabileceği, iyi oral hijyenin sağlanmasının tek başına dişeti
büyümesini engelleyemeyeceği sonucuna varılmıştır (Seymour ve ark.,
2000).
Kalsiyum kanal blokörleriyle ilgili yapılan birçok çalışmada, plak ve dişeti
enflamasyonunun ilaca bağlı dişeti büyümesi için önemli birer risk faktörü
oldukları gösterilmiştir (Bullon ve ark., 1995; Bullon ve ark., 1996; Tavassoli
ve ark., 1998). Benzer şekilde birçok çalışmada da nifedipine bağlı dişeti
büyümesi ve plak arasında ilişki saptanmıştır (Nishikawa ve ark., 1991;
Morisaki ve ark., 1993; Tavassoli ve ark., 1998).
5. Genetik Faktörler: İlaç kullanımına başlamayı takiben hastalarda görülen
farklı dişeti cevabı, fibroblastların heterojenitesiyle açıklanmaya çalışılmıştır.
(Seymour, 2006). Fenitoin, CsA ya da kalsiyum kanal blokörü kullanan tüm
hastalarda dişeti büyümesi gözlenmemektedir. Literatürde ‘responders’ ve
‘non-responders’ terimleri, ilaca bağlı dişeti büyümesi gözlenen ve
gözlenmeyen bireylerin tanımlanması için kullanılır. Bu bireyler arası
farklılıklar genetik predispozisyona bağlı olabilir (Seymour, 1996).
11
İlaçları metabolize eden enzimler ve dişeti büyümesi ilişkisi üzerinde de
durulmuştur. Fenitoin, CsA ve nifedipinin üçü de hepatik sitokrom P450
enzimi tarafından metabolize edilir. Sitokrom P450 geni, ilaç düzeylerinde
bireyler arası farklılıklara neden olacak şekilde polimorfizmler göstermektedir.
İlaç metabolizmasına kalıtımla geçen bu varyasyonlar, hastalarda ilaçların
serum ve doku konsantrasyonlarını etkileyerek dişeti cevabını değiştirebilir.
Sitokrom P450 varyasyonu ilaca bağlı dişeti büyümesi için bir risk faktörü
olsa da, bu bilgi klinikte kullanıma elverişsizdir.
Dişeti büyümesi için diğer bir genetik marker da insan lenfosit antijeni
(HLA) ekspresyonudur. HLA’nın incelenmesi genellikle organ transplant
hastalarında yapılmıştır, çünkü HLA fenotipi organ transplantasyonu
öncesinde zaten tanımlanmaktadır. Yapılan çalışmalarda HLA-DR1 pozitif
olan hastalarda dişeti büyümesine karşı belli bir koruyuculuk saptanırken,
HLA-DR2 pozitif olanların bu yan etkiye daha yatkın olabileceği belirtilmiştir
(Pernu ve ark., 1994; Cebeci ve ark., 1996). HLA-A19 ekspresyonunun ilaca
bağlı dişeti büyümesine yatkınlığı artırdığı ve HLA-B37 ekspresyonunun
anlamlı bir risk faktörü olduğunu gösteren çalışmalar vardır (Margiotta ve
ark., 1996; Thomason ve ark., 1996a). Yapılan diğer bir çalışmada CsA
kullanan renal transplant hastalarında IL-6 gen polimorfizmi ile dişeti
büyümesi arasında herhangi bir ilişki saptanmamıştır (Drozdzik ve ark.,
2005).
1.5. İlaca Bağlı Dişeti Büyümelerinin Patogenezi
İlaca bağlı dişeti büyümelerinin hepsinin epitelde büyüme ile farklı
derecelerde enflamasyonla birlikte fibrotik ya da büyüme gösteren bağ
dokusu içerdiği kabul görmektedir. Enflamasyonun derecesi, fibrozis ve
hücresel oluşu, ilacın kulanım süresi, dozu, tipi, oral hijyen düzeyine ve
hastanın çevresel etkiler ve genetik faktörlerce şekillenen bireysel
yatkınlığına bağlıdır. Çeşitli büyüme hormonları ve enflamatuar sitokinlerin,
12
gingival fibroblastlara ilacın etkisindeki rolleri üzerinde birçok çalışma
yapılmıştır (Trackman ve Kantarcı, 2004).
İlaca bağlı dişeti büyümelerinin multifaktöriyel tabiatı açıklanması dişeti bağ
dokusu homeostazisinde meydana gelen ilaca bağlı değişimler; histopatoloji,
ultrastrüktürel faktörler ve enflamatuar değişimler ve büyüme faktörleri
üzerine ilaçların etkisini de içermektedir.
1.5.1. Dişeti Bağ Dokusu Homeostazisinde Meydana Gelen İlaca Bağlı Değişimler Tüm ilaca bağlı dişeti büyümelerinin ortak histopatolojik bulgusu bağ dokusu
matriksindeki artıştır, bu nedenle bağ dokusu homeostazisi üzerinde birçok
çalışma yapılmıştır. Bu çalışmalar, kollajen üretimi ve kollajen
metabolizmasının araştırılması olmak üzere iki ayrı grupta toplanabilir
(Seymour ve ark., 1996).
Dişeti fibroblastları tarafından kollajen üretimi, kollajeni düzenleyen
mekanizmalarca ayarlanır. Hücreiçi parçalanma mekanizması,
metalloproteinaz sentezi ve inhibitörleri ve ayrıca metalloproteinazın doku
inhibitörleri (TIMPs) tarafından düzenlenmektedir. Fenitoine bağlı dişeti
büyümelerinde dişeti fibroblastlarının aşırı miktarda kollajen üretimine ve
sabit düzeyde kollajen mRNA’da artışa neden olduğu ve kollajen
parçalanmasında bir azalma olmadığı bildirilmiştir (Narayanan ve ark., 1988).
Hücre kültürü çalışmaları sonucunda fenitoine bağlı dişeti büyümelerinden
üretilen fibroblastların oluşturdukları ekstrasellüler matriksin fibroblast
yayılımını kolaylaştırdığı gösterilmiştir. Fibroblast yayılımının dişeti büyümesi
için ön koşul olduğu belirtilmiştir (Modeer ve ark., 1988).
13
Hücre kültürü çalışmalarından, hem fenitoin hem de nifedipinin kollajen gen
ekspresyonu üzerine etkilerinin araştırılması için de yararlanılmıştır. Ancak
çalışmalardan farklı sonuçlar elde edilmiştir. Bu çalışmaların sonuçlarına
göre hem fenitoin hem de nifedipin, tip I ve tip IV kollajen genlerinin
ekspresyonunu etkileyebilmektedir (Seymour ve ark., 1996).
Diğer in vitro çalışmalara göre kültüre edilen dişeti fibroblastlarında CsA’nın
kollajen sentezini artırdığı ancak DNA sentezini artırmadığı bildirilmiştir
(Schincaglia ve ark., 1992). Özellikle CsA’ya bağlı değişikliklerin prokollajen
tip I artışıyla bağlantılıdır. İlacın fibroblastlardaki etkisi, tip I prokollajen
mRNA’nın artışıyla ilişkilendirilmiştir, bu artmış sentez ve salımı işaret
etmektedir. CsA’nın moleküler düzeyde dişeti fibroblastları üzerine etkisi
henüz tam olarak bilinmemektedir. CsA’nın, özel membran reseptörleri ya da
siklofilin aracılığıyla etkisini gösteriyor olabileceği üzerinde durulmuştur
(Harding ve ark., 1986). Her iki mekanizma da prokollajen gen
ekspresyonunun artışıyla sonuçlanmaktadır.
Apoptoz, enflamasyon ve konak immün cevabının düzenlenmesinde kritik rol
oynar. Doku homeostazisi, hücre çoğalması ve hücre ölümü arasındaki
dengeyle sağlanır.
CsA’ya bağlı dişeti büyümesinde apoptozun rolü üzerindeki çalışmada,
keratinositler üzerine CsA’nın etkileri incelenmiştir. CsA kullanan renal
transplantlı hastalarda dişeti büyümesindeki apoptoz boyutunun, sağlıklı
bireylerde enflame dişetindekiyle aynı olduğu sonucuna varılmıştır. CsA
varlığında farklı hücre tiplerinde apoptoz çalışmaları, CsA’nın ilaca bağlı
dişeti büyümesi patogenezindeki rolünü açığa çıkaracaktır (Alaaddinoğlu ve
ark., 2005). Yapılan diğer bir çalışmada, CsA’ya bağlı dişeti büyümesinin
patogenezinde apoptozun inhibisyonu ve bcl-2’nin (hücre ölümünü
engelleyen/belirgin şekilde azaltan protein) aşırı ekspresyonunun rol
alabileceği sonucuna varılmıştır (Bulut ve ark., 2005).
14
Çeşitli hücre kültürü çalışmaları sonucunda ilaçlar tarafından indüklenen
kollajen sentezi dişeti büyümelerinin patogenezi açısından önemli bir
bulgudur. Ancak elde edilen sonuçlar arasındaki farklılıklar, deney
tekniklerindeki çeşitlilikler ve bu deneylerde kullanılan dişeti fibroblastlarının
farklı heterojeniteye sahip olmasından kaynaklanıyor olabilir (Seymour ve
ark., 1996).
1.5.2. Kollajen Olmayan Matriks
Çeşitli ilaçlara bağlı dişeti büyümelerinin açıklanması konusunda kollajen
olmayan matriks (glikozaminoglikan ve proteoglikanlar) üzerine yapılan
çalışmalar bu fenomenin olası mekanizmalarından birine açıklık getirmiştir.
Bu kollajen olmayan matriks normal bireylerde dişeti dokusunun %7’sini
oluştururken, fenitoin kullanan hastalarda %20’sini oluşturur (Ballard ve
Butler, 1974). Fenitoine bağlı dişeti büyümesi görülen hastalarda, dişeti bağ
dokusu, kollajen matrikse göre daha yüksek hacimde kollajen olmayan
matriks içerir (Dahllöf ve ark., 1984; Dahllöf ve ark., 1986).
3H-glikozamin kullanımıyla CsA ve nifedipinin kollajen olmayan matriks
üzerine etkileri araştırılmıştır (Zebrowski ve ark., 1994). Bu madde hem
sülfate hem de sülfate olmayan glikozaminoglikanlar içerisine katılmıştır.
Hem nifedipin hem de CsA’ya bağlı dişeti büyümesi gösteren bir bireyden
elde edilen fibroblastlar 3H-glikozamini, in vitro olarak CsA’ya maruz
bırakılan normal fibroblastlardan farklı şekilde metabolize etmektedir. Bu
bilgiler vivo ortama aktarıldığında, CsA ve nifedipin dokularda artmış oranda
sülfate olmamış glikozaminoglikan üretimine neden olduğu sonucuna
varılmaktadır.
15
1.5.3. Bağ Dokusu Metabolizmasındaki Değişimler Fenitoine bağlı dişeti büyümesi konusunda yapılan in vitro çalışmalara
öncülük eden Goultchin ve Shoskan (1980), büyümenin kollajen üretimindeki
artıştan çok kollajen yıkımındaki eksiklikten kaynaklandığını göstermişlerdir.
Bu sonuç, fenitoine bağlı dişeti büyümesi gözlenen hastalardan elde edilen
fibroblastların inaktif kollajenaz üreterek kollajen birikimine neden oldukları
kanıtlanarak desteklenmiştir (Alınmıştır; Seymour ve ark., 1996). CsA, fenitoin ve nifedipinin normal dişeti fibroblastları üzerindeki kollajenaz
aktivitesine etkilerini değerlendiren bir çalışmanın sonuçları, bu hipotezi
desteklemiştir (Zebrowski ve ark., 1988). Bu çalışmaya göre, C14 –kollajen
parçalanmasıyla kollajenaz aktivitesi ölçülmüş ve nifedipin tarafından
artırıldığı, fenitoin tarafından azaltıldığı ve CsA tarafından etkilenmediği
kaydedilmiştir. İlaçlara bağlı oluşan kollajenaz inhibisyonu hipotezinin, dişeti
büyümesine neden olan bu üç ilacın ortak özelliklerinden biri olmadığı
sonucuna varılmıştır.
Bu konuda pek çok çalışması bulunan araştırmacıların çalışma sonuçlarına
göre, dişeti fibroblastları kollajenaz ve TIMP sentezleyebilme yeteneklerine
göre heterojen karakterdedirler ve ortamda CsA’nın bulunup bulunmamasına
göre fibroblast alt grupları arasında farklı cevaplar oluşturma özelliği
gösterirler. Araştırmacılar, bu sonuçlara göre TIMP sentezindeki artışın
kollajenazın azalmasından daha önemli olabileceğine karar vermişlerdir.
Dişeti büyümesine neden olan ilaçların hedefi olan pek çok bağ dokusu
homeostazis kaynağı mevcuttur. Yapılan çalışma sonuçlarındaki farklılıkların
fibroblast heterojenitesinden kaynaklandığı düşünülmektedir. Ayrıca özellikle
in vitro modelde dişeti fibroblastları ile ilaçlar arasındaki ilişkiyi etkileyen
enflamatuar bileşenin eksikliğinin araştırmacıların gözden kaçırmamaları
gereken bir konu olduğu üzerinde durulmuştur (Seymour ve ark., 1996).
16
1.5.4. Histopatoloji, Ultrastrüktürel Faktörler ve Enflamatuar Değişimler Tüm ilaca bağlı dişeti büyümelerinin histopatolojik görünümleri benzerdir.
İlaca bağlı olası farklılıklar sadece immünohistokimyasal boyama ya da
elektron mikroskobisi tekniğiyle tespit edilebilmektedir (Seymour ve ark.,
1996).
CsA’ya bağlı dişeti büyümelerinde, elektron mikroskobuyla dişeti
fibroblastlarının azalmış sitotoksik ya da dejeneratif değişimlere neden olan
aktif protein sentezi ve salımı incelenmiştir. Yapılan bir çalışmada, çok sayıda
‘miyofibroblast’ adı verilen, semiperiyodik yoğun düğümleri olan mikroflaman
bandlar içeren, özel çekirdek yapılı hücrelerin varlığı saptanmıştır. ‘Modifiye
fibroblast’ olarak adlandırılan bu türden hücreler fibroplazi ile karakterize olan
çeşitli patolojik koşullarda bulunmuştur. Dişeti fibroblastlarındaki değişimlerin
plak tarafından indüklenen enflamasyona karşı ilaç tarafından indüklenen bir
tepki ya da bunun tam tersi olarak yorumlanabileceği sonucuna varılmıştır
(Yamasaki ve ark., 1987).
CsA tarafından indüklenen dişeti büyümelerinin ilaca karşı hipersensitiviteden
kaynaklandığı hipotezi öne sürülmüştür. Bu hipotezin temelinde fibröz madde
ile karşılaştırıldığında görülen amorf madde ve dişeti dokularındaki plazma
hücresi infiltrasyonu yatmaktadır (Mariani ve ark., 1993).
CsA’nın selektif olarak immün sistemi baskılama özelliği ve interlökinlerin
inhibisyonuna neden olması, bu konudaki çalışmaların yoğunlaşmasına
neden olmuştur. Yapılan in vitro bir çalışmada, insan dişeti fibroblast
hücrelerinin nifedipin ve IL-1β’ya aynı anda maruz bırakıldığında, kollajenöz
protein sentezlerinde artış olduğu bildirilmiştir (Johnson ve ark., 2000). IL-
1β’nın yanı sıra, IL-6’nın da bu ilaçlara karşı dişetinin fibrojenik cevabında
rolü olabileceği belirtilmiştir (Williamson ve ark., 1994). CsA’ya bağlı dişeti
büyümesi olan bölgelerden elde edilen fibroblastların da enflame veya
17
normal dişetine göre daha fazla IL-6 sentezledikleri görülmüştür (Myrillas ve
ark., 1999). CsA, nifedipin ve fenitoinin IL-1β ile sinerjistik etki göstererek, bu
sitokinin dişeti fibroblastlarından in vitro salımının arttığı gösterilmiştir.
CsA’nın selektif immünsupresif etkisi nedeniyle CsA’ya bağlı dişeti
büyümelerindeki lenfosit infiltrasyonu üzerinde yapılan çalışmada, hakim
hücre tipinin plazma hücreleri olduğu ve az sayıda lenfosit gözlendiği
bildirilmiştir (Deliliers ve ark., 1986).
Renal transplantasyon geçiren hastalarda yapılan başka bir çalışmada, CsA
kullanan bireylerde, kontrol grubuna göre fazla sayıda monosit/makrofaj
(CD68) alt grubu, plazmasitoid hücreler ve toplam T-lenfositi tespit
etmişlerdir. Yardımcı (CD4) ve sitotoksik (CD8) T-lenfositleri sayısında da
farklılıklar tespit edilmiştir, CD4/CD8 oranı da kontrol grubuna oranla daha
yüksek bulunmuştur. CD4 ve CD8 lökosit alt gruplarındaki artışla dişeti
büyümesi şiddeti arasında bir korelasyon olduğu belirtilmiştir. İntraepitelyal
bölgede CsA, CD4, CD8 ve CD68 birikimi tespit etmişlerdir. Bu bulgulara
göre lökosit alt gruplarının bu şekilde birikiminin dişeti büyümesinin
gelişmesinde rol aldığı düşünülmüştür. Bu hücreler lokal olarak plağa bağlı
enflamatuar faktörleri düzenlemekte, bu olaydan özellikle fibrojenik faaliyet
gösteren lenfokinler de etkilenmektedir (O’valle ve ark., 1994).
Bulut ve arkadaşları (2004), 1) CsA tedavisi gören test grubu ve sağlıklı
bireylerden oluşan kontrol grubunda gingival büyüme gözlenen dokularda
enflamatuar değişimlerin boyutunu saptanmayı, 2) Bu gruplarda iyi bilinen/
yeni olan ve henüz üzerinde çalışma yapılmamış hücresel antijenlerin
ekspresyonunun kıyaslamayı amaçladıkları çalışmalarında, CD45, CD45RA,
CD11a, CD162, CD227, CD231, B-F45 ve SCF87 açısından CsA ve kontrol
grupları açısından anlamlı fark saptanmış, lökosit aktivasyon antijenlerinin
CsA’ya bağlı dişeti büyümelerinde önemli rolü olduğu sonucuna varılmıştır
(Bulut ve ark., 2004).
18
Çeşitli hücre kültürü ve immünohistokimyasal çalışmalar, plağa bağlı oluşan
enflamatuar değişimlerin ilaca bağlı dişeti büyümelerinin patogenezinde rol
aldığını göstermektedir (Seymour ve ark., 1996). Dişeti büyümelerinin
temelinde tek bir faktör yatmadığı kabul edilmiştir.
1.5.5. Büyüme Faktörleri Üzerine İlaçların Etkisi Son yıllarda yapılan hücresel ve moleküler düzeydeki çalışmalar, bağ
dokusu homeostazisini kontrol eden çeşitli büyüme faktörlerini ortaya
çıkarmıştır. Bu büyüme faktörleri ilaçlar için önemli hedeflerdir ve bunların
aktivasyonuyla ilaçlara bağlı dişeti büyümelerinin patogenezi üzerinde
etkilerinin olduğu düşünülmektedir. Epidermal büyüme hormonu (EGF),
transforming growth faktör β (TGF β), bazik fibroblast büyüme faktörü
(bFGF), bağ dokusu büyüme faktörü (CTGF), trombosit kaynaklı büyüme
faktörü (PDGF), trombosit kaynaklı büyüme faktörü B (PDGF-B) gibi büyüme
faktörlerinin ilaca bağlı dişeti büyümelerinin patogenezinde rol
oynayabilecekleri gösterilmiştir. (Modeer ve ark., 1992; Dill ve ark., 1993;
Nares ve ark., 1996; Saito ve ark., 1996; Uzel ve ark., 2001; Ellis ve ark.,
2004).
1.6. İlaca Bağlı Dişeti Büyümesinin Klinik Görüntüsü ve Önemi İlaca Bağlı Dişeti Büyümesinin Klinik Görüntüsü: İlaca bağlı dişeti büyümelerinin genel özellikleri aşağıdaki gibi sıralanır
(Mariotti, 1999):
1) Hastalar arasında ve aynı hastada farklı bölgelerde değişiklik gösteren
farklı oranlarda dişeti büyümesi gözlenebilir.
2) Dişeti büyümesi, sıklıkla anterior bölgede oluşma eğilimindedir.
19
3) Çocuklarda görülme prevalansı daha yüksektir.
4) İlaç kullanımına başlamayı takiben 3 ayda büyüme başlar.
5) Dişeti büyümesi miktarına bağlı olarak dişeti konturu değişir.
6) Dişeti büyümesi interdental papilde başlar.
7) Dişeti renginde değişiklik gözlenir.
8) Gingival eksudada artış gözlenir.
9) Sondlamada kanama artar.
10) Kemik kaybı olan veya olmayan dişetinde gözlenebilir, ataçman kaybıyla
ilişkili değildir.
11) Büyümeler, lokal faktörlerin neden olduğu enflamasyonun derecesine
bağlı olarak ödemli veya fibrotik olabilir.
12) Plak varlığına bağlı olarak artmış enflamatuar yanıt görülür.
13) Dental plağın eliminasyonu, lezyonların şiddetini sınırlayabilir.
14) Bu hastalar, antikonvülsan, kalsiyum kanal blokörleri ya da
immünosupresan ilaç gruplarından en az birini kullanıyor olmalıdır. Fibrotik büyüme normalde yapışık dişetiyle sınırlıdır ama estetik, çiğneme ve
konuşmayı etkileyecek şekilde koronale uzanabilir. Bu ilaçlara bağlı dişeti
büyümesi sadece estetiği olumsuz yönde etkilemekle kalmaz, ayrıca
beslenmeyi ve ağız hijyenini bozar, oral enfeksiyona yatkınlık, çürük ve
periodontal hastalıkla sonuçlanır (Academy Report, 2004).
İlaca Bağlı Dişeti Büyümesinin Klinik Önemi İlaca bağlı dişeti büyümesi bir yan etkidir ve sistemik tedavinin istenmeyen bu
sonucu dişeti dokularıyla sınırlıdır. Dişeti büyümesine neden olan ilaçlar
değişik farmakolojik etkilere ve farklı primer dokulara sahip olmalarının yanı
sıra, ikincil hedef organları olan dişeti bağ dokusunda benzer klinik ve
histopatolojik değişikliklere neden olurlar (Academy Report, 2004).
20
İlaca bağlı dişeti büyümesi, hastanın başta mastikasyon olmak üzere oral
fonksiyonlarını engelleyerek, ağız kokusuna sebep olarak, fonetik ve estetiği
olumsuz yönde etkileyerek hastada derin psikolojik sorunlara yol açacak
boyuta varabilir. İlaca bağlı dişeti büyümesinin klinik ve histolojik özellikleri
birleşim epitelinde hiperplazi, keratinize epitelde hipertrofi ve aşırı miktarda
bağ dokusu birikimiyle karakterizedir (Ayanoglou ve Lesty, 1999). Etkilenen
bireyleri estetik olmayan görünümüyle rahatsız etmesinin yanında, orta-
şiddetli dişeti büyümesi oral hijyen durumunu kötüleştirir ve
mikroorganizmaların birikimini artırır. Oral enfeksiyonlar sistemik sağlığı
bozabilir, dişeti büyümesinden kaynaklanan oral enfeksiyonlar hastanın genel
sağlığını olumsuz yönde etkileyebilir (Casamassimo, 2000). Bu durum en çok
devamlı CsA kullanması gereken ve beraberinde dişeti büyümesi görülen
organ transplant hastalarında göze çarpar. Olası komplikasyonları ve
enfeksiyon riskini en aza indirgemek için tıp doktorları ve diş hekimleri bu
hastaları çok dikkatli değerlendirmelidir (Trackman ve Kantarcı, 2004).
İlaca bağlı dişeti büyümesi oluşması durumunda, dişeti büyümesine yol
açmayan alternatif ilaçların kullanımı tedavi seçeneği gibi görünebilir. Yeni
ilaçlar geliştirilmekte olmasına karşın hala daha eski ilaçlar aktif olarak
kullanılmaktadır. Örneğin CsA, çoğu organ transplant hastasında sağ kalım
oranını artırır. Yeni geliştirilen diğer bir immünosupresan ajan olan Tac da
organ transplant hastalarında başarıyla kullanılmaktadır, henüz dişeti
büyümesiyle tam anlamıyla ilişkilendirilmemiştir ama bazı hastalar için önemli
olan diğer yan etkileri vardır (Thorp ve ark., 2000). CsA’nın Tac’la
değiştirilmesiyle ilgili yayınlar nispeten yenidir. CsA hala greft rejeksiyonun
önlenmesi için en çok reçete edilen ilaçtır. Benzer şekilde, yeni
antikonvülsanlar tanıtılmış olmasına ve eskisi kadar çok reçete edilmemesine
rağmen fenitoin belli tip grand mal epilepilepsi krizleri için hala tercih edilen
ilaçtır (Hupp, 2001). Günümüzde hipertansiyon hastaları dişeti büyümesi
yapmayan (Westbrook ve ark., 1997; Ellis ve ark., 1999) ya da izole dişeti
patolojisi vakalarıyla ilişkili olan alternatif kalsiyum kanal blokörleriyle tedavi
edilmelerine rağmen, nifedipin diğer antihipertansiflere yeterince cevap
21
vermeyen hastaların tedavisi için oldukça etkili bir ajan olarak yerini
korumaktadır (Messerli ve ark., 2000). Özet olarak, bu sistemik durumların
kontrolü için güvenli ilaçlar geliştirilene ve tam anlamıyla kullanılır hale gelene
kadar ilaca bağlı dişeti büyümesi bir sorun olmaya devam edecektir.
1.7. İlaca Bağlı Dişeti Büyümelerinin Tedavisi İlaca bağlı dişeti büyümeleri incelendiğinde büyüme gösteren dokuların iki
komponenti olduğu görülmektedir: a) fibrotik yapı, ilacın etkisiyle oluşur; b)
iltihabi yapı, bakteriyel plak başlatır. Bu iki komponent farklı patolojik
süreçlerin sonucunda oluşmuş olsa da, çoğunlukla birlikte görülürler
(Camargo ve ark., 2006; s.: 919). Birinci adım : Öncelikle hastanın hekimiyle ilacın kesilmesi ya da
değiştirilmesi konusu konsülte edilir. Genelde ilacın kesilmesi söz konusu
değildir, ama başka bir ilaçla değiştirilebilir. Fenitoine alternatif olarak
karbamazapin ve valproik asit çok az dişeti büyümesi yapmaktadır.
Nifedipine alternatif olarak, kalsiyum kanal blokörü olan ve daha az sıklıkta
dişeti büyümesine neden olduğu saptanan diltiazem veya verapamil
kullanılabilir. Kalsiyum kanal blokörlerinden ziyade, dişeti büyümesi
yapmayan diğer antihipertansif ilaçların kullanılması yönünde hareket
edilmelidir. CsA’nın başka ilaçla değiştirilmesi çok sınırlıdır (Camargo ve ark.,
2006; s.: 920). Son zamanlarda Tac ile değiştirilmesiyle dişeti büyümesinin
kendiliğinden gerilediğini gösteren çalışmalar yayınlanmıştır (Bader ve ark.,
1998; Kohnle ve ark., 1999; James ve ark., 2000b ; Hernández ve ark., 2000;
Franke ve ark., 2006).
İkinci Adım : Hekim, plak kontrolünün önemini vurgulamalıdır. İlaca bağlı
dişeti büyümelerinde yalancı-cep oluşabilir ve plak birikimini kolaylaştıran bu
22
durum periodontitis oluşma ihtimalini doğurur. İyi bir plak kontrolü aynı
zamanda, cerrahi olarak tedavi edilen vakalarda olayın tekrar etmesinin
önlenmesinde yardımcı olur (Camargo ve ark., 2006; s.: 920).
Üçüncü Adım: Bazı vakalarda, yukarıda bahsedilen tüm önerilere rağmen
dişeti büyümesi devam eder. Bu tür vakalar cerrahi olarak tedavi edilmelidir.
Bu amaç için iki yöntem kullanılır: Gingivektomi ve flep operasyonu. Uygun
tekniğin seçimi, büyümenin şiddetine ve dokuların yapısına bağlıdır. Scaling
root planingten sonra hala dişeti yumuşak ve frajil ise gingivektomi yapılır.
Flep, insizyonu uygun atabilmek için daha tıkız dokularda yapılır. Genellikle 6
dişten daha fazla bölgeyi içermeyen ve ataçman kaybı olmayan (kemik
düzeltmesi gerekmeyen) durumlarda gingivektomi son derece etkili bir tedavi
yöntemidir. Fakat gingivektomi tekniği mukogingival problem yaratacaksa –
operasyon bittiğinde apikookluzal yönde en az 3 mm keratinize dişeti
kalmalıdır- flep tekniği tercih edilmelidir (Camargo ve ark., 2006; s.: 920).
Flep cerrahisinin avantajı, uygulandığında, gingivektomide olduğu gibi
sekonder yara iyileşmesine bırakılan açık geniş yara yüzeyi olmaması ve
sonrasında daha az postoperatif kanama ve rahatsızlığın gözlenmesidir
(Mavrogiannis ve ark., 2006).
İlaca bağlı dişeti büyümelerinde konvansiyonel gingivektominin ikinci
alternatifi lazer gingivektomisidir. Lazer uygulamasının avantajları; cerrahi
işlem yapılacak bölgenin sterilizasyonu, eksizyon sırasında daha az kanama,
daha hızlı iyileşme potansiyeli ve minimal post-operatif rahatsızlık olarak
sıralanabilir (Pick ve Colvard, 1993).
Mavrogiannis ve arkadaşları (2006), ilaca bağlı dişeti büyümesinin
tedavisinde konvansiyonel gingivektomi, lazer gingivektomisi ve flep
cerrahisinin etkinliğini karşılaştırmışlardır. Lazer gingivektomisi uygulanan
bölgelerde, konvansiyonel gingivektomiye göre dişeti büyümesinin rekürensi,
istatistiksel olarak anlamlı daha az bulunmuştur. Bu durum, kollajen
23
üretiminde azalma ve/veya iyileşmede gecikmeyle açıklanabilir. Yüksek
enerjili Nd: YAG lazerin fibroblast hücre kültüründe kollajen üretimini
baskıladığı gösterilmiştir. Yine aynı çalışmada, flep cerrahisinin rekürens
açısından gingivektomiye herhangi bir üstünlüğü saptanmamıştır
(Mavrogiannis ve ark., 2006).
Cerrahi işlem yapılması ve post-operatif hijyenin sağlanmasına karşın ilaca
bağlı dişeti büyümelerinde rekürens genellikle kaçınılmazdır. İlgenli ve
arkadaşlarının (1999) yaptıkları çalışmada, aktif tedaviyi takiben 18 ay içinde,
CsA ya da nifedipine bağlı şiddetli dişeti büyümelerinde cerrahi periodontal
tedavi sonrasında rekürens oranı yaklaşık olarak %40 bulunmuştur. Şiddetli
dişeti büyümesi olan ve tıbbi nedenlerden dolayı devamlı ilaç kullanması
gereken bireylerde gingivektomi; ilaca bağlı dişeti büyümesinin tekrarlayan
doğası nedeniyle periyodik olarak tekrarlanmalıdır (İlgenli ve ark., 1999;
Kantarcı ve ark.,1999). Greft fonksiyonlarının idamesi için, hasta bir form
immünosupresan tedavisi almak zorundadır, bu nedenle ilacın kesilmesi söz
konusu değildir.
CsA’ya bağlı dişeti büyümesinde, durumun şiddetinin azalması ya da cerrahi
işlem sonrasında rekürrensi önlemek amacıyla sistemik ya da lokal
antibiyotik kullanımı üzerinde durulmuştur. Renal transplant hastalarına
uygulanan 7 günlük metronidazol tedavisi sonrasında 4 hastada dişeti
büyümesinde gerileme görülmüştür (Wong ve ark., 1994). Ancak çalışmada
altta yatan periodontal durum değerlendirilmemiştir ve dişetindeki değişiklikler
ilaca mı yoksa altta yatan sekonder gingival enflamasyona mı bağlı
anlaşılamıştır.
Azitromisinin CsA’ya bağlı dişeti büyümesi tedavisinde kullanımı üzerinde
duran bir derlemede ilacın bazı sistemik faydalarından bahsedilmiştir
(Strachan ve ark., 2003). Başka bir çalışmada, azitromisinin renal transplant
hastalarında dişeti büyümesinin tedavisinde faydalı olduğu, dişeti
24
büyümesinde gerilemeye yol açtığı sonucuna varılmıştır (Tokgöz ve ark.,
2004). Bu durum açısından azitromisin metronidazole göre daha etkili
görünmektedir (Chand ve ark., 2004). Bir klinik çalışma, azitromisinin bu
etkisini mevcut bakteriyel enfeksiyona etki ve enflamasyonun azalması
yoluyla olduğu sonucuna varmıştır (Mesa ve ark., 2003). Farelerde yapılan
bir çalışma, CsA’nın fagositoz aktivitesini azaltarak kollajenin parçalanmasını
azalttığı ve azitromisinin bu aktiviteyi artırdığını göstermiştir (Paik ve ark.,
2004). Fakat tekrarlayan ve süregelen bir sorun olan dişeti büyümesinin
tedavisi için tekrarlayan dozlarda antibiyotik uygulanması özellikle
immünosuprese hastalarda tartışmalıdır (Seymour, 2006).
Özellikle cerrahi işlem sonrasında dişeti büyümesinin tekrar oluşmasını
önlemek amacıyla klorheksidin diglukonat içerikli ağız gargarası kullanımının,
fenitoine bağlı dişeti büyümesinin önlenmesinde etkili olduğu gösteren
kaynak mevcuttur. Fakat bu amaçla bu ajanın uzun dönem kullanımı henüz
değerlendirilmemiştir (Seymour, 2006). Pilatti ve arkadaşlarının (1997)
yaptıkları bir hayvan çalışmasında, topikal olarak uygulanan %0.12’lik
klorheksidin diglukonat içerikli gargaranın, CsA’ya bağlı oluşan dişeti
büyümesi şiddetini azalttığı gösterilmiştir.
Dişeti büyümelerinde olayların seyrine göre karar vermeyle ilgili açıklamalar
aşağıda şematik olarak gösterilmiştir (Camargo ve ark., 2006; s.: 921) (Şekil
1.2).
25
Şekil 1.2.
Dişeti büyümesi yapan ilacı alan hasta
Dişeti büyümesi yok Dişeti büyümesi var
Motivasyon Profesyonel bakım
Motivasyon Klorheksidin gargara Scaling-root planing İlaç değiştirme Profesyonel bakım
Yeniden değerlendirme
Büyüme devam ediyor
Periodontal cerrahi gerekir
Yaygın dişeti büyÜmesi (>6diş) Kemik defekti mevcut Keratinize dişeti sınırlı(<3 mm)
Büyüme azalıyor
İyi ağız hijyeni idamesi Profesyonel bakıma devam
Periodontal flep
İdame fazı İyi ağız bakımı Klorheksidin gargara Profesyonel bakım Baskı yapan aparey kullanımı
Periyodik cerrahi retreatmentını değerlendir
Yer yer dişeti büyümesi (<6 diş) Ataçman veya kemik kaybı yok Keratinize dişeti yeterli
Gingivektomi
İlacın dozu ve süresini değerlendir.
26
1.8. İmmünsupresif İlaçlar İmmünsupresif ilaçlar, immün sistemin çeşitli komponentleri üzerinde selektif
inhibisyona ya da supresyona neden olurlar. İmmünsupresif ilaçların çoğu,
CD4 tipi lenfositlerin aracılığı ile oluşturulan red reaksiyonunun, otoimmünite
gelişmesine yol açan hastalıkların (romatoid artrit ve sistemik lupus
eritematosus gibi), psöriyazis ve atopik dermatitin tedavisinde kullanılır. Akut
allogreft reddi reaksiyonunu güçlü bir şekilde önlerler. Organ
transplantasyonunda başarı oranını ileri derecede artırmışlar ve bu girişimin
son 40 yıl içinde rutin hale gelmesine olanak sağlamışlardır. Ancak gelişen
kronik red reaksiyonu üzerindeki etkinlikleri düşüktür. Red reaksiyonunu
önlemek için red riskinin en yüksek olduğu başlangıç döneminde yüksek
dozda ve sonra birkaç yıl daha düşük idame dozunda kullanılırlar.
İmmünsupresif ilaçların en önemli sakıncaları enfeksiyona ve malignite
gelişmesine karşı vüdudun immün savunma sistemini kırmaları ve uzun süre
kullananlarda ileride neoplazm gelişme riskini (transplantasyon yapılanlarda
30 yıl içinde %30- 40) artırmalarıdır.
Red reaksiyonunun önlenmesinde ve otoimmün hastalıkların tedavisinde
kullanılan ilaçların temel etki yeri CD4 tipi T lenfositlerdir. Bu hücrelerde
antijenik uyarının eş-uyarı ile birlikte başlattıkları sinyalleme kaskadı ve
ilaçların etki yerleri Şekil 1. 3’te gösterilmiştir (Kayaalp, 2005; Bölüm: 37).
İmmünosupresyon yapan (immün sistemi baskılayan) ilaçların yani
immünsupresif ilaçların başlıcaları glukokortikoidler, antiproliferatif ilaçlar ve
kalsinörin inhibitörleridir (Kayaalp, 2005; Bölüm: 37).
27
Antijenik Eş-uyarı uyarı Ca2+ (3) TH res. IL-2Res. Ca2+ IL-2 (4)
İnaktif Aktif Yeni purin KALSİNÖRİN T HÜCRESİ sentezi(5) (1) mRNA Hücre siklusu Q4P NFAT NFAT (2) Çekirdek √ Körükleyici IL-2 geni
Şekil 1.3: CD4 tipi T hücresinin sunulan antijenle ve eş uyarı ile uyarılması, uyarının transdüklenmesi ve sinyalleme kaskadı ile IL- 2 üretiminin artması ve IL- 2’nin otokrin etkisi. IL-2:İnterlökin-2; NFAT: aktive edilmiş T hücresi nükleer faktörü; TH Res.:T hücresi reseptörü; IL-2 Res.: IL-2 reseptörü. (1) siklosporin ve takrolimusun etki yeri; (2) glukokortikoidlerin etki yeri; (3) interlökin- 2 reseptör blokörlerinin etki yeri; (4) sirolimusun etki yeri; (5) mikofenolat mofetil ve azatioprinin etki yeri (Kayaalp, 2005).
1.8.1. Glukokortikoidler Glukokortikoidler, immün reaksiyonun gerek enflamasyon öncesi, gerekse
enflamasyon dönemini non-spesifik bir şekilde baskılarlar. Ayrıca,
immünolojik nedenlere dayanmayan enflamatuar reaksiyonu da inhibe
ederler. Geniş spektrumlu ve güçlü immünsupresif etkinlik gösterirler. T ve B
lenfositlerin, antijeni tanımasını önlemezler. Fakat glukokortikoidler
(Kayaalp, 2005; 37. Konu):
i) T lenfositlerinin sitokin (IL- 1,IL-2,IL-3,IL-5, TNF- α ve Interferon-γ
gibi) salgılamasını ve böylece hücresel immünolojik reaksiyonu
başlatmasını önlerler. Bu etkinin moleküler temeli
28
glukokortikoidlerin hücrede kendilerine özgü sitoplazmik
glukokortikoid reseptörlerine bağlandıktan sonra çekirdeğe
geçmesi, orada sitokin genlerinin körükleyici (promoter)
bölgesindeki bağlanma yerine bağlanarak genin transkripsiyonunu
inhibe etmesi ve ayrıca nükleer faktör kappa B’nin aktivasyonunu
inhibe etmesidir.
ii) B lenfositlerin antikor oluşturma yeteneğini inhibe ederler.
iii) Makrofajların ve onların öncülü olan monositlerin ve ayrıca
polimorfonükleer lökositlerin migrasyon ve fagositoz yeteneğini
inhibe ederler; bu hücrelerin lizozomlarını stabilize ederler.
iv) Lenfositlerin dolaşımdan lenf düğümlerine ve kemik iliğine yani
ekstravasküler kompartmana kaymalarını artırırılar; dolaşımdaki
lenfosit düzeyini azaltırlar. T’lerde yaptıkları lenfositopeni
B’lerdekinden daha fazladır. Lenfosit yıkımını artırırlar ve lenfatik
dokuyu ufaltırlar (lenfolitik etki).
v) Kompleman sisteminin aktivasyonunu engellerler.
Glukokortikoidler, immün hastalıkların tedavisinde, immünosüpresyon yapıp
hastalığın altında yatan immünolojik ve enflamatuar olayları baskı altında
tutmak için, ilk sıra ilaç olarak ve yüksek dozda kullanılırlar. Bazı
endikasyonlarda (örneğin organ transplantasyonu) daha etkin olan CsA ile
kombine edilirler. Bunlara yeterli derecede yanıt vermeyen olgularda daha
toksik olan antiproliferatif ilaçlara başvurulur.
Glukokortikoid ilaçlardan immünsupresif olarak genellikle prednizon ve
prednizolon kullanılır. Prednizon bu amaçla tedavinin başlangıcında uzunca
bir süre (örneğin 6- 10 hafta) günde 3-5 mg/kg (erişkinde 200-400mg)
dozunda genellikle oral yoldan verilir; daha sonra iki günde bir verilen daha
ufak dozlara (40 mg gibi) inilir ve prednizona ilave olarak, fazla toksik
olmayan ufak dozlarda antiproliferatif ilaçlar da verilebilir. Organ
transplantasyonlarında allogreftin reddini önlemek için glukokortikoid ilaç
başlangıçtan itibaren CsA ile birlikte verilir (Kayaalp, 2005; 37. Konu).
29
Glukokortikoidler ve mineralokortikoidlerin oluşturduğu endojen
kortikosteroidler, adrenal korteksten salgılanan, çok çeşitli ve geniş fizyolojik
etkilere sahip hormonlardır. Bu hormonlar karbohidrat, protein ve yağ
metabolizmalarına, kaslara, su-elektrolit dengesine, iskelet sistemine, kalp
damar sistemine, böbrek ve diğer organ ve dokulara etki eder (Seymour ve
Heasman, 1988).
Kortikosteroidlerin periodontal dokular üzerinde yarattığı değişiklikler
konusunda birçok çalışma hayvan çalışması yapılmıştır. Sistemik steroidlerin
periodonsiyum ve bakteriyel plağa karşı geliştirilen cevap üzerine yan etkileri
olduğu belirtilmiştir. Bu çalışmalarda histolojik olarak periodonsiyumda
osteoblast sayısında, hücreler arası matrikste, alveoler kemik boyutunda,
kollajen fibrillerin ve fibroblastların sayısında azalma saptanmıştır. Her ne
kadar kortizol periodonsiyumda değişiklikler yapıyorsa da, antienflamatuar
tabiatından doğan bu değişiklikler periodontal hastalığın oluşmasını
etkilemediği sonucuna varılmıştır (Seymour ve Heasman, 1988).
Uzun süreli tedavi ile yeni protein sentezini bozması ve var olan kemik
matriks katabolizmasını hızlandırmasıyla esas olarak uzun kemikleri
etkileyen, fakat alveol kemiğinde de görülen, günümüzde periodontitis için bir
risk faktörü olarak kabul edilen kemik osteopörözisinin gelişmesi mümkündür
(Seymour ve Heasman, 1988; Kribbs ve ark., 1989).
Kortikosteroid tedavisi dikkate alınmadan yapılan incelemeler dişeti
enflamasyonu ve periodontal yıkımın, kortikosteroid yıkımından ziyade plak
kontrolüne bağlı olduğunu göstermiştir. Periodontal hastalığı olan hastalarda
enflame dişeti marjinlerine yapılan topikal kortikosteroid uygulamaları,
sulkuler kanama ve enflamasyonu azaltırken, periodontitisin ilerlemesinde
etkisiz kalmıştır. Dişetine enjekte edildiğinde histolojik olarak kapiller
permeabilitede azalma, granülasyon dokusunda daha az plazma hücresi,
30
kollajen sentezi inhibisyonu ve klinik olarak hemoraji ve hiperplastik
gingivitiste düzelme tespit edilmiştir (Seymour, 2006).
Bir grup multiple skleroz hastasında, sistemik prednizonun dişeti dokuları ve
periodontal kemik yıkımı üzerine etkileri çalışılmıştır (Safkan ve Knuttilla,
1984). Uzun dönem sistemik kotrikosteroid tedavisinin, hastalarda
periodontal hastalığın klinik semptomları üzerine etkisi olmadığı sonucuna
varmıştır.
Von Wovern ve arkadaşlarının (1992) uzun dönem yüksek doz
glukokortikosteroid tedavisi gören hastalarda, dişeti ve marjinal periodontal
kemik düzeyindeki değişimleri saptamak için yaptıkları çalışmada, genel
mandibuler kemik mineral içeriği de değerlendirilmiştir. Çalışmanın
sonucunda, uzun dönem yüksek doz glukokortikosteroid tedavisinin, iskelet
sistemindeki diğer kortikal kemiklere benzer şekilde mandibuler kemik
kaybını indüklediği (marjinal periodontal kemiği belirgin şekilde
etkilemeksizin) gösterilmiştir. Marjinal periodontal kemik kaybının, uzun
dönem glukokortikoid tedavisinin yan etkisi olmadığı sonucuna varılmıştır.
Hayvan çalışmalarında sistemik kortizon tedavisini takiben periodontal
dokularda ultrastrüktürel ve histolojik değişiklikler gözlenirken, klinik
çalışmalarda sistemik ve topikal kortikosteroidlerin periodonsiyum ve
periodonsiyumun bakteriyel plağa cevabı üzerinde az miktarda etkisi olduğu
sonucuna varılmıştır. Bu tutarsız bulgular değişik dozaj, yetersiz gözlem
süresi, türler arası varyasyon ve ilaçlar arası etkileşime bağlanmıştır
(Seymour, 2006).
31
1.8.2. Kalsinörin İnhibitörleri 1.8.2.1. Siklosporin- A
CsA, 1970 yılında, Tolypocladium inflatum ve Cylindrocarpon lucidum adlı iki
toprak mantarı suşundan izole edilmiş nötral bir polipeptiddir. Kapalı formülü
C 62 H111N11O12, moleküler ağırlığı 1203 olan CsA 11 aminoasitten oluşan
siklik bir yapıya sahiptir (Şekil 1.4.) (Kapturczak ve ark., 2004).
Şekil 1.4. CsA‘nın kimyasal yapısı (Kapturczak ve ark., 2004).
Spesifik anti-T- lenfosit aktivitesi olan ilk immünosupresan ajan CsA’nın
biyolojik özellikleri, Borel ve arkadaşları tarafından 1976 yılında ayrıntılı
biçimde ele alınmış (Alınmıştır; Kapturczak ve ark., 2004) ve hayvan
transplantasyon modellerinde kullanılmaya başlanmıştır (Calne ve ark., 1978;
Green ve Allison, 1978). Bu çalışmaların etkileyici sonuçlarını takiben, ilk
olarak insan böbrek allogreft ve kemik iliği alıcılarında kullanılmıştır (Calne
ve ark., 1978; Powles ve ark., 1978). Keşfinden 13 yıl sonra, 1983’te, FDA,
CsA’yı, transplant rejeksiyonunun tedavisi ve/veya önlenmesi açısından
onaylamıştır. CsA’nın immünsupresif ilaç olarak tanıtımı, modern tıbbın
büyük buluşlarından biridir. Organ transplantasyonu sonuçlarında belirgin bir
ilerlemeye yol açmıştır (Kapturczak ve ark., 2004).
32
CsA’nın primer etkisi T-hücre cevabı üzerinedir. Bu hücrelerin greft
rejeksiyonundaki görevleri aşağıdaki şekilde özetlenebilir (Seymour ve
Jacobs, 1992):
a) Antijenin (greft dokusu) yabancı madde olarak tanınması,
b) Hücreden interlökin 1(IL-1) üretimi ve salımını takiben antijenin
makrofajlar tarafından işlenmesi,
c) İnterlökin 2 (IL-2) reseptörleri kazanan prekürsör sitotoksik T-
lenfositlerinin IL-1 aktivasyonu,
d) IL -1 tarafından vurgulanan, IL-2 üretimi ve salımıyla yardımcı T-
lenfositlerin aktivasyonu,
e) Lizis ve greft rejeksiyonuna neden olan aktive olan sitotoksik T-
lenfositlerinin klonal genişlemesi,
f) Bu cevapları modifiye edebilen baskılayıcı T- lenfositlerinin
aktivasyonu.
CsA, hem hücresel hem de moleküler düzeyde etki ederek yukarıda belirtilen
birçok basamağı inhibe eder.
CsA, selektif bir immünosupresandır. Yardımcı T- lenfositlerinden IL-2
salımını önler. Böylece, IL-2 nin yetersiz üretimi sonucunda sitotoksik T
lenfositlerinin oluşumunu selektif olarak önlemiş olur (Kahan, 1985).
Ayrıca sitotoksik T- lenfositleri üzerinde bulunan IL-2 reseptörlerini de bloke
eder. Böylece, transplante edilen greftin reddedilmesine neden olan,
otoimmün hastalıklarda asıl hücresel patolojiyi oluşturan temel hücrelerden
biri olan sitotoksik T lenfositlerinin aktivitesi durur. Yardımcı ve sitotoksik T-
lenfositleri CsA’ya karşı duyarlıyken, baskılayıcı T- lenfositleri dirençlidir.
CsA, baskılayıcı T-hücrelerinin fonksiyonlarını bozmaz. Böylece transplante
edilen greftin kabulü sağlanır (Kahan ve Grevel, 1988).
33
CsA, asıl olarak hücresel immüniteyi baskılamaktadır. IL-2 nin yanında, CsA,
tarafından makrofaj migrasyonunun önleyici faktör (c-myc), Interferon-γ (IFN-
γ), kemotaktik faktörler ve B hücresi faktörleri gibi diğer T hücresi genleri de
bulunmaktadır. Bu genlerin ortamda bulunmaması sonucunda T
lenfositlerinin büyümesi ve etkin hücre aktivasyonunda bozulmalar oluşur.
CsA, nötrofillerin fagositik aktivitesini ve kemotaksiyi bozmaz. İmmünsupresif
dozlarda miyelosüpresif etki göstermez. Lenfositotoksik değildir ve tedavinin
kesilmesi ile fonksiyonlar geri döner (Kahan ve Grevel, 1988).
Klinikte CsA’nın başlıca üç endikasyonu vardır (Kayaalp, 2005; Bölüm: 37);
1) Böbrek, kemik iliği, karaciğer, kalp ve diğer organ transplantasyonlarında
allograftların red reaksiyonunun önlenmesi,
2) Kemik iliği transplantasyonlarından sonra gözlenen ‘graft-versus-host’
reaksiyonunun önlenmesi ve oluşmuşsa tedavisi,
3) Otoimmün hastalıkların tedavisi. Bu endikasyon grubunda Graves
hastalığı, üveit, biliyer siroz, psöriazis, sistemik lupus eritamatozus, Behçet
hastalığı, tip I diyabet, myastenia gravis, multipl skleroz, otoimmün tipteki
aplastik anemi, dermatomyozit, polimyozit, Crohn hastalığı, ülseratif kolit ve
pemfigus sayılabilir.
CsA, başlangıçta hastanın durumuna göre 1-2 hafta günde 10- 15 mg/kg
dozunda (bir veya iki kerede) oral yoldan verilir; daha sonra doz azaltılabilir.
Organ transplantasyonunda uygulamaya transplantasyondan 4- 12 saat önce
başlanır. İntravenöz (i.v.) dozu, oral dozun 1/3’ü kadardır (günde i.v.
infüzyonla 2- 6 saat boyunca 3-5 mg/kg). İntravenöz uygulama ameliyattan
sonra 2 hafta sürer, sonra doz azaltılarak oral idame dozuna geçilir. İdame
dozu 1 yıla kadar sürdürülebilir.
CsA, transplantasyonda bir çığır açmış ve belki de böbrek
transplantasyonuna zemin hazırlayan en büyük faktör olmuştur. Çünkü
allogreft yaşam süresini anlamlı ölçüde yükseltmektedir. Ancak yeterli dozda
34
da olsa CsA kalıcı bir greft başarısını sağlamaya yetmemektedir. Öte yandan
akut ve kronik nefrotoksisite önemli bir sorun olarak yerini korumaktadır
(Duranay ve ark., 2001; s.:120).
Eşi olmayan bir selektif immünsupresan ilaç olma özelliğine karşın, CsA, bir
takım yan etkilere sahiptir (Çizelge 1.1). En sık görülen (%25-75) ciddi yan
tesiri nefrotoksisitedir. Nefrotoksisiteye, lokal tromboksan A2 salımı nedeniyle
oluşan arteriolar vazokonstrüksiyon neden olur (Bennett, 1996). Nefrotoksik
etkisi doz-kısıtlayıcı niteliktedir; bu nedenle CsA tedavisi sırasında serum
kreatinin düzeyinin yakından izlenmesi gerekir.
Çizelge 1.1. CsA’nın yan etkileri (Morris, 1997; s.: 191).
CsA’nın transplantasyonda başarıyla kullanımı; renal, kardiyak ve gingival
fibrozisin gelişmesi nedeniyle kısıtlanmaktadır. Ağız içindeki lezyonlarla ağız
dışındaki fibrozis varlığı arasındaki ilişkiyi inceleyen bir çalışmada, dişeti
büyümesi şiddeti ve vücudun başka bir bölgesindeki fibrotik lezyonla oluşumu
arasında korelasyon gösterilememiştir (Academy Report, 2004).
Renal Nefrotoksisite, hemolitik üremik sendrom Hepatik Hepatoksisite
Neoplastik
Lenfomalar, memede fibroadenom, squamoz
hücreli karsinom
Dermatolojik Kalınlaşma, raş, hipertrikoz
Gastrointestinal Anoreksi, bulantı, kilo alamama
Metabolik
Hiperkalemi, hiperürisemi, hipomagnesemi,
Hiperglisemi
Nörolojik
Tremor, konvülziyon, uzuvlarda yanma hissi,
huzursuzluk, depresyon
Kardiyovasküler
Sıvı yüklenmesi, hipertansiyon, hiperkolesterolomi
Raynaud fenomeni, intravasküler koagülasyon
Dental Dişeti büyümesi
Hematolojik Hemolitik anemi
35
İlacın dişeti büyümesi üzerindeki yan etkisini ilk defa Starzl ve arkadaşları
1981’de bildirmiş ve 1983’te dental literatürde Rateitschak-Plüss ve
arkadaşları yaptıkları çalışmada bu bulguyu doğrulamıştır. Daha sonra birçok
araştırmacı bu konu üzerinde çalışmıştır. Kaynaklarda, CsA kullanımına bağlı
olarak çeşitli derecelerde dişeti büyümesi geliştiğini ileri süren pek çok
araştırma bulunmaktadır (Rateitschak-Plüss ve ark., 1983; Daley ve ark.,
1986; Seymour ve Smith, 1991; Pernu ve ark., 1992; King ve ark.,1993;
Somacarrera ve ark., 1994; O’valle ve ark., 1995; Thomason ve ark., 1996b;
Vescovi ve ark., 2005; Costa ve ark., 2006).
1.8.2.2. Takrolimus Transplantasyonda çığır açan CsA’nın yan etkilerinin ortaya çıkışı ile
yaşanan güçlükler sonucunda, daha az toksik fakat daha etkin bir kalsinörin
inhibitörü geliştirilmesi çabalarının ürünü olarak takrolimus (Tac) kullanıma
sunulmuştur (Duranay ve ark., 2001; s.:131).
1980ler’in başında başlayan çalışmalar 1984’te Streptomyces tsukubaensis
adlı toprak mantarının keşfiyle sonuçlanmıştır. Bu mantarın ürettiği güçlü
immünosupresana FK506 kodu verilmiş ve sonradan ‘tacrolimus’ (Tsukuba
macrolid immunosupresan) adı verilmiştir. Kapalı formülü C44H111N11O12,
molekül ağırlığı 804 (şekil 1.5.) olan Tac, makrolit yapıda bir antibiyotiktir.
1987’de in vitro çalışmalar ve ilk hayvan transplant deneyleri yayınlanmıştır
(Kapturczak, 2004). Organ transplantasyonlarında kullanım için 1987’de
immünosupresan olarak tanıtılmış (Ellis ve ark., 2004) ve FDA, karaciğer
transplantasyonunda greft rejeksiyonunu önlemesi açısından 1994’te ilacı
onaylamıştır. Günümüzde karaciğer, böbrek ve kalp allogreftlerinin akut
reddinin önlenmesinde, kemik iliği transplantı sonrasında ve otoimmün
hastalıkların tedavisinde kullanılmaktadır (Ellis ve ark., 2004)
36
H HO H2O H3CO H CH3 H H O H3C H HO H Takrolimus O C44H69NO12 H2O N H H O CH3 O CH3 O OH H O H H OCH3 H3CO H
Şekil 1.5. Takrolimusun kimyasal yapısı.
Tac, sitokin sentezini CD4 lenfosit düzeyinde inhibe ederek hücresel
immünitede rol oynar:
1) Organ reddinden sorumlu olan sitotoksik T- lenfositlerinin oluşumunu
inhibe ederek,
2) IL-1, IL-2, reseptörleri ve γ- interferon gibi lenfokinlerin üretimini inhibe
ederek T-hücresi aktivasyonunu baskılayarak,
3) B hücre aktivasyonunu engelleyerek ve TNF-α gen transkripsiyonunu
bloke ederek immün yanıtın ilk basamaklarında etkisini gösterir (Bader ve
ark., 1998).
Böbrek transplantasyonunda önemli bir yararı, hasta CsA’ya refrakter
durumuna gelmiş ve akut red reaksiyonu riski ortaya çıkmışsa ‘kurtarma’
tedavisi için kullanılmasıdır.
Günde oral yoldan 100- 300µg/kg dozunda (ikiye bölünerek) verilir; i.v.
infüzyonla 24 saat boyunca 10-100 µg/kg uygulanır. Uygulama
transplantasyondan önce başlatılır.
37
Tac kullanımı ve dişeti büyümesiyle ilgili az sayıda yayın mevcuttur. Bazı
çalışmalar Tac kullanımının dişeti büyümesini oluşumuna neden olmadığını
gösterirken (James ve ark., 2001; McKaig ve ark., 2002; Spolidorio ve ark.,
2006), bazı çalışmalar Tac kullanan hastalarda dişeti büyüme prevalans ve
şiddetinin CsA’ya nispeten daha az olduğunu göstermiştir (Oettinger-Barak
ve ark., 2001; Ellis ve ark., 2004; Costa ve ark., 2006). Bunun yanında,
CsA’ya bağlı dişeti büyümesi gözlenen hastalarda, ilacın Tac ile
değiştirilmesiyle dişeti büyümesinin kendiliğinden azaldığını gösteren
çalışmalar yayınlanmıştır (Bader ve ark., 1998; Busque ve ark., 1998; Kohnle
ve ark., 1999; James ve ark., 2000b; Hernández ve ark., 2000; Thorp ve ark.,
2000; Franke ve ark., 2006).
38
Siklosporin-A Takrolimus
Etki mekanizması kalsinörin inhibisyonu kalsinörin inhibisyonu
Günlük idame dozu ~3-5 mg/kg ~0.15-0.3 mg/kg
Uygulama şekli oral ve IV oral ve IVa
Kapsül dozları 100 mg; 25 mg 5mg; 1mg; 0.5 mg
İlaç etkileşimleri Benzer Benzer
Rejeksiyonu
önleme kapasitesi
+ ++?
MMF le kullanım + +b
Nefrotoksisite + +
Hipertansiyon ve
sodyum retansiyonu
++ +
Pankreatik
adacıklarda toksisite
+ ++
Nörotoksisite + ++
Hirsutizm + -
Saç kaybı - +
Dişeti büyümesi + -
Gastrointestinal
yan etkiler
- +
Hiperkalemi + +
Hipomagnesemi + +
Hiperkolesterolemi + -
Hiperürisemi/gut ++ +
Çizelge 1.2 Siklosporin ve Takrolimusun Özelliklerinin Karşılaştırılması (Danovitch, 2005; s.:76).
a IV Nadiren uygulanır, çünkü oral emilim iyidir. b MMF dozu Tac’la kullanıldığında daha az olabilir.
- Hiç etkisi yok/ az etkisi var.
+ Bilinen etkisi var.
++? Daha fazla etki olasılığı var.
39
1.8.2.3. Siklosporin-A ve Takrolimusun Etki Mekanizmaları CsA ve Tac, en etkili iki immünosupresandır. CD4 tipi T lenfositlerde, T
lenfosit reseptörünün antijenle uyarılması ile başlatılan sinyalleme kaskadı
basamaklarından birini oluşturan ve Ca2+’a bağımlı bir enzim olan kalsinörin
adlı fosfatazı selektif bir şekilde inhibe ederek (Şekil 1.3) etkilerini
gösterdikleri için (Kayaalp, 2005; Bölüm: 37), ‘kalsinörin inhibitörleri’ olarak
tanımlanmışlardır. Kimyasal yapıdaki major farklılıklara rağmen, Tac ve
CsA’nın ortak intrasellüler etkileri mevcuttur. Tac’ın farmakodinamiği,
CsA’nınkine çok benzerdir. İki ajan da günümüz immünosupresan idame
tedavisinin temel taşlarıdır (Kapturczak ve ark., 2004).
Kalsinörin inhibitörleri, hücre sitoplazmasında bulunan immünofilin adlı
proteinlere bağlanarak hücresel etkilerini gösterir. CsA siklofiline (CP), Tac
ise FK-bağlayıcı proteinlere (FKBPs) bağlanır. CsA ya da Tac’ın kendi
immünofilinlerine bağlanmaları, immünofilinin kalsinörine afinitesini artırır.
Tac/FKBP ya da CsA/CP kompleksi kalsinörine bağlanır ve kalsinörini inhibe
eder (Cardenas ve ark., 1994). Kalsinörin, kalsiyum ve kalmoduline bağımlı
bir fosfatazdır. Kalsinörin, antijenin T- hücresi tarafından tanınmasını takiben
meydana gelen kalsiyum bağımlı sinyalde anahtar rolü oynamaktadır
(Morris, 1997; s.:233). Kasinörin, NFAT (aktive T hücrelerinin nükleer faktörü)
adlı ve inaktif durumda sitoplazmada bulunan faktörden fosfat gruplarını
koparır ve onun, etki yeri olan hücre çekirdeğine girmesini
(translokasyonunu) sağlar. NFAT, çekirdekte IL- 2 geninin körükleyici
(promoter) bölgesindeki bağlanma yerine bağlanarak gen transkripsiyonunu
ve böylece IL- 2 üretimini artırır. Bu olay zincirinin, CsA ile kalsinörin
düzeyinde kesilmesi, IL- 2 üretimini engelleyerek antijenik uyarının IL- 2
aracılığı ile T lenfositlerde etkinlik artması ve proliferasyon yapmasını önler.
Böylece CD4 tipi lenfosit aktivasyonunun sonuçları önlenmiş olur (Kayaalp,
2005; Bölüm:37). İlaç-immünofilin kompleksinin kalsinörine bağlanmasıyla IL-
2 geninin enhancer bölgesinin aktivasyonu, dolayısıyla da transkripsiyonu
40
engellenmiş olur (Morris, 1997; s.:233). CsA, CD4 tipi T hücrelerinin hücre
siklusunun istirahat döneminde kalmasına neden olur. Olgun T lenfositleri
üzerinde etkisizdir; bu nedenle allojenik transplantasyondan sonra mümkün
olduğu kadar erken, tercihen 24 saat içinde uygulanmaya başlanmalıdır.
İmmünsupresif etkisinin üç önemli özelliği vardır: (i) Süpresör T lenfositlerinin
fonksiyonunu bozmaz; CD4 tipi (indükleyici, yardım edici) T lenfositler
tarafından yapılan ve süpresör hücreleri indükleyen lenfokinlerin yapımına
dokunmaz; (ii) Benzeri diğer ilaçların aksine myelosüpresyon (kemik iliği
baskılanması) yapmaz ve (iii) Doğal öldürücü lenfositleri inhibe etmez.
Makrofajlar üzerindeki inhibitör etkinliği yetersiz derecede olduğundan, bu
hücreleri de baskılamak için prednizon ile birlikte kullanılır. T hücresine bağlı
antijenlerin yaptığı mitojenik etkinliği ve IL-2, IL-2 reseptörü, IL-3, IL-4, TNF-α
ve Interferon-γ (IFN- γ) gibi immünsistemin düzenleyici birçok proteinini
yapımını azaltır; geç oluşan duyarlılık reaksiyonlarını güçlü bir şekilde inhibe
eder. Tac, CsA ile aynı mekanizma ile CD4 tipi T lenfositleri selektif şekilde
inhibe eder (Kayaalp, 2005; Konu:37).
1.8.3. Antiproliferatif İlaçlar Antineoplastik olarak kullanılan alkilleyici ve antimetabolit türü ilaçlardan
bazıları, neoplazmlara karşı kullanılan dozlarına oranla daha düşük dozlarda
immünosüpresyon yapmak için kullanılırlar. Sitotoksik immünsupresif ilaçlar
diye de adlandırılır. Bunlarla tedaviye, esas olarak glukokortikoidlerle kontrol
altına alınamayan durumlarda başvurulur. İmmünsupresif etkinlik
göstermeleri, esas olarak, immün reaksiyonlarda rol oynayan lenfositlerin,
makrofajların ve polimorfonükleer lökositlerin yapımını inhibe etmelerine
bağlıdır.
Antiproliferatif ilaçlar, böbrek ve diğer organ transplantasyonlarında
allogreftin reddini önlemek için glukokortikoidlerle kombine olarak
41
kullanılabilirler; ancak bu endikasyonda onların yerini büyük ölçüde (fakat
tamamen değil) CsA ve Tac almıştır.
Başlıca antiproliferatif ilaçlar azatioprin, mikofenolat mofetil, metotreksat,
siklofosfamid ve klorambusil olarak sınıflandırılır (Kayaalp, 2005; 37. Konu)
1.8.3.1. Azatioprin Purin antimetaboliti olan bir ilaçtır. Vücutta yavaşça 6-merkaptopurine ve
daha sonra bir ribonükleotid türevine dönüşmek suretiyle etkinlik kazanır.
Diğerlerine oranla en hafif yan tesiri oluşturması nedeniyle antiproliferatif
ilaçların immünsupresif olarak en sık kullanılanıdır. Başta CD4 tipi T hücreleri
olmak üzere çeşitli immün sistem hücrelerinde yeni purin nükleotidi sentezini
inhibe ederek onların proliferasyonunu engellerler.
Tedavinin başında oral yoldan veya parenteral (i.v.) günde 3-5 mg/kg
dozunda kullanılır. Klinik belirtilerde yaptığı düzelme 2- 4 haftalık tedaviden
sonra başlar. Daha sonra günde 1-3 mg/kg dozunda ilaç uygulanarak yapılan
idame tedavisine geçilir. Transplantasyon olgularında uygulamaya ameliyat
gününden itibaren başlanılır (Kayaalp, 2005; 37. Konu).
İmmünsüpresif tedavinin periodontal hastalığın çeşitli parametreleri üzerine
etkilerini inceleyen birçok çalışma yapılmıştır. İlk kez Schuller ve ark. (1973),
immünsupresif ilaçların (azatioprin ve prednizon), periodontal dokuların
bakteriyel plağa karşı enflamatuar cevabını azalttığını göstermiştir. Bu
bulguyu destekleyen çalışmalar yayınlanmıştır (Kardachi ve Newcomb,
1978; Been ve Engel, 1982). Seymour ve ark. (1987), azatioprinin
periodontal dokularda istenmeyen etkisinin olmadığını bildirmiştir.
42
1.8.3.2. Mikofenolat mofetil Mikofenolik asit (MPA), DNA sentezi için gerekli olan guanin nükleotidinin
üretimini bloke ederek B ve T hücre proliferasyonunu inhibe eden güçlü bir
immünosupresandır. Mikofenolik asidin keşfi, mikofenolatların
transplantasyon alanında tanınmasını sağlamıştır (Sollinger, 2004).
Başlangıç immünsüpresyonda ve idame tedavisinde başarıyla uygulanan
fungal bir antibiyotik olan mikofenolat mofetil (MMF) (Duranay ve ark., 2001;
s.: 129), vücutta mikofenolik aside dönüşerek etkinlik kazanır. Etki
mekanizması azatioprine benzer, ama ona göre daha selektif ve güçlü
etkilidir (Kayaalp, 2005; 37. Konu).
Son yıllarda Tac ve diğer bir immünsüpresan ajan olan rapamisin (sirolimus)
ile birlikte kullanıma giren mikofenolat mofetil, değişik kombinasyonlarla ve
genelde azatioprinin yerini almış bir ilaç konumundadır (Duranay ve ark.,
2001;s.:129). Böbrek ve kalp transplantasyonunda CsA ve glukokortikoidlerle
kombine edilerek red reaksiyonunu önlemek için kullanılır. Böbrek
transplantasyonunda başlangıçta oral yoldan veya i.v. infüzyonla günde 1 g
verilir; uygulamaya ameliyattan sonra en geç 72 saat içinde başlanmalıdır
(Kayaalp, 2005; 37. Konu).
Mikofenolat mofetilin periodonsiyum üzerine etkilerini inceleyen bir çalışma
henüz bulunmamaktadır. MMF kullanan organ transplant hastalarında oral
ülserler görüldüğünü belirten yayınlar bulunmaktadır (Garrigue ve ark., 2001;
Naranjo ve ark., 2007). İlacın kullanımının kesilmesiyle ülserlerin iyileştiğini
bildiren yeni bir vaka raporu yayınlanmıştır (Naranjo ve ark., 2007).
43
1.8.3.3. Mikofenolat Sodyum Mikofenolat mofetilin gastrointestinal sistem üzerindeki yan etkilerini azaltmak
amacıyla, enterik kaplı mikofenolat sodyum geliştirilmiştir. Azatioprin ya da
mikofenolat mofetile alternatif olabilen mikofenolat sodyum, daha güvenli yan
etki profiline sahiptir; ilacın renal transplantasyonda kullanımı onaylanmıştır
(Perry ve ark., 2007).
Mikofenolat sodyumun, renal transplantasyonlu hastalarda, akut rejeksiyonun
önlenmesinde etkili olduğu bildirilmiştir. MMF tedavisi, gastrointestinal
intolerans nedeniyle kısıtlanabilir, bu durum MMF dozunun azaltılması, ilaca
ara verilmesi ya da ilacın kesilmesine yol açabilir, sonuçta akut rejeksiyon
riski artar. Bu nedenle, MMF gibi mikofenolik aside dönüşen mikofenolat
sodyum geliştirilmiştir (Tursen ve ark., 2007).
Dental literatürde, mikofenolat sodyumla ilgili yapılmış bir çalışma henüz
bulunmamaktadır.
1.9. Kalsiyum Kanal Blokörleri Hipertansiyon, sistemik arteriyel kan basıncının devamlı yükselmesi ile
kendini gösteren bir kalp-damar hastalığıdır. Esansiyel (primer) ve sekonder
olarak ikiye ayrılır. Temel nedeni belli olmayan esansiyel hipertansiyon,
olguların yaklaşık %95’ini oluşturur. Olguların geriye kalan %5’inde,
hipertansiyon; başta bazı böbrek hastalıkları, renovasküler hastalıklar ve bazı
endokrin hastalıklar (bazı tiroid, adrenal, paratiroid ve ön hipofiz hastalıkları
gibi) olmak üzere arteriyel kan basıncını yükselttiği bilinen primer patolojik
bozukluklara bağlıdır (Kayaalp, 2005; 38. Konu).
44
Kalsiyum kanal blokörleri, hipertansiyon, vazospaztik anjina ve bazı kardiak
artitmi tiplerinin tedavisinde kullanılmaktadır (Barclay ve ark., 1992).
Kalsiyum kanal blokörleri, sitoplazma membranındaki voltaja-bağımlı
kalsiyum kanal proteini veya oligomerik kompleksi üzerindeki özel bağlanma
yerleri olan, kendilerine özgü reseptörlere yüksek afiniteli bir şekilde
bağlanarak Ca2+ girişini azaltırlar. Bu etkiler damar düz kası ve kalp hücreleri
düzeyinde oluşur. Bunun sonucu olarak damarları gevşetirler ve miyokardı ve
diğer kalp hücrelerini deprese edebilirler (Kayaalp, 2005; 38. Konu).
Kalsiyum kanal blokörleri yapıca farklı üç gruba ayrılır (Kayaalp, 2005; 38.
Bölüm):
i) Dihidropridin türevleri (nifedipin, amlodipin ve diğer ilaçlar gibi),
ii) Fenilalkilamin türevleri (verapamil ve gallopamil gibi),
iii) Benzotiazepin türevleri (diltiazem gibi).
Organ transplant hastalarının çoğu, CsA ile birlikte kalsiyum kanal blokörü
(daha çok nifedipin) de kullanmaktadır. Kalsiyum kanal blokörleri bu
hastalarda tansiyonu kontrol eder ve CsA’ya bağlı oluşan nefrotoksisiteyi
azaltır (Feehally ve ark., 1987). CsA’nın hipertansif etkisi, kısmen, damar
endotelini bozmasına ve nitrik oksit oluşumunu azaltmasına bağlı damar
büzülmesinden ileri gelir (Kayaalp, 2005; 38. Konu). Kalsiyum kanal blokörleri
sadece nefrotoksisiteyi azaltmakla kalmaz, aynı zamanda CsA’nın
immünsupresif etkisini artırır (Weir, 1991).
Kalsiyum kanal blokörlerine bağlı dişeti büyümesi pek çok çalışmada
gösterilmiştir. Nifedipine bağlı dişeti büyümesi ilk defa 1984 yılında rapor
edilmiştir (Lederman ve ark., 1984). Nifedipin en yaygın olarak kullanılan
kalsiyum kanal blokörü olduğu için, dişeti büyümesiyle ilgili çok çalışmada adı
geçmektedir (Barclay ve ark., 1992; Ellis ve ark., 1999; Miranda ve ark.,
2001). Diğer kalsiyum kanal blokörleri olan amlodipin (Ellis ve ark., 1993),
45
nitrendipin (Brown ve ark., 1990), felodipin (Lombardi ve ark., 1991) ve
verapamil (Pernu ve ark., 1989; Miller ve Damm, 1992) kullanımına bağlı
oluşan dişeti büyümelerine de rastlanmıştır ancak bu ilaçlara bağlı oluşan
dişeti büyümesi, nifedipine göre oldukça azdır (Miller ve Damm, 1992).
Kalsiyum kanal blokörü ve CsA’nın birlikte kullanımının, dişeti büyümesinin
şiddetini ve/veya prevalansını artırdığı birçok çalışmada gösterilmiştir
(Slavain ve Taylor, 1987; Thomason ve ark., 1993; Thomason ve ark., 1995;
Thomason ve ark., 1996; Margiotta ve ark., 1996; Wilson ve ark., 1998;
Spolidorio ve ark., 2003).
Literatürde, renal transplantasyonlu hastalarda kullanılan farklı
immünosüpresanların periodontal dokular üzerindeki etkilerini inceleyen çok
sayıda çalışma vardır. CsA’nın dişeti büyümesi yaptığı kabul edilmiş bir
gerçektir, fakat henüz açığa çıkartılamamış olan patogenezini aydınlatmak
amacıyla çalışmalar devam etmektedir. Diğer bir immünosupresan olan Tac
ve dişeti büyümesi hakkında yapılmış olan çalışmaların sonuçları
tartışmalıdır. Çalışmamızın amacı, CsA ve Tac’ın gingival dokular üzerine
etkisinin değerlendirilmesi ve periodontal parametrelerin, demografik ve
farmakolojik değişkenlerin bu ilaçlara bağlı oluşan dişeti büyümeleri
üzerindeki etkisinin belirlenmesidir. Ayrıca, transplant öncesi ve sonrası
düzenli bir programla hastaların takibini yaparak, her iki ilacın periodontal
dokular üzerindeki etkisini ortaya koyulması da amaçlanmıştır.
46
2. GEREÇ VE YÖNTEM
2.1. Çalışmaya Katılacak Bireylerin Tanımı Çalışmanın materyalini, Sağlık Bakanlığı Ankara Etlik İhtisas Hastanesi
Transplantasyon Kliniği ve Başkent Üniversitesi Transplantasyon Kliniği’nde
tedavi gören (tCsA grubunda 4 birey) ve ayrıca çeşitli periodontal
sorunlarının giderilmesi amacıyla Ankara Üniversitesi Diş Hekimliği Fakültesi
Periodontoloji Anabilim Dalı’na başvuran renal transplant hastaları
oluşturmuştur.
Çalışmayla ilgili olarak etik kurul kararı, Ankara Üniversitesi Diş Hekimliği
Fakültesi Araştırma Etik Kurulu’ndan alınarak çalışmaya başlanmıştır (Karar
tarihi: 09.12.2004, Karar sayısı: 75).
Çalışmanın materyalini oluşturan bireyler iki grupta toplanmıştır:
1. grup: Renal transplantasyonu takiben en az 3 ay süreyle CsA
(n=60) ya da Tac (n=40) kullanan toplam 100 birey.
2. grup: Renal transplantasyon öncesinde çalışmaya dahil edilen,
transplantasyon sonrasında 3- 6 ay süreyle klinik olarak takibi yapılan CsA
(n=9) ya da Tac (n=10) kullanan toplam 19 birey.
Hasta seçiminde göz önünde bulundurulan çalışmaya dahil etme kriterleri
aşağıdaki şekilde sıralanmıştır :
▪ Hastalar hem alt hem de üst çenede anterior dişlere sahip olmalıdır.
▪ Bireyler, belirtilen ilaçlar dışında dişeti büyümesine neden olan başka ilaç
(antikonvülsanlar) kullanmıyor olmalıdır.
▪ Bayan hastalar gebe ya da laktasyon döneminde olmamalıdır.
▪ Birinci grup için; renal transplantı takiben en az 3 ay süre geçmiş olmalıdır.
47
▪ Birinci grup için; hastalar, önceden, dişeti büyümelerinin tedavisi amaçlı
cerrahi periodontal tedavi görmüş olmamalıdır.
▪ İkinci grup için; renal transplant öncesinde gerekli tüm periodontal tedaviler
yapıldıktan sonra bireyler çalışmaya dahil edilmelidir.
Çalışmanın birinci bölümüne katılan hastalardan periodontal tedavi ihtiyacı
olanlara gerekli periodontal tedaviler kliniğimizde yapılmıştır.
Çalışmaya katılan tüm bireyler tarafından bilgilendirilmiş gönüllü olur formu
okunup imzalanmıştır.
2.2. Çalışmaya Katılan Bireylerden Kişisel ve Medikal Bilgilerin Elde Edilmesi Hastaların kişisel ve medikal hikayeleri, bireyler için hazırlanan özel formlar
ve hastane kayıt dosyalarından elde edilmiştir.
Hastaların yaşı, cinsiyeti, mesleği, eğitim durumu, kilo, oral hijyen
alışkanlıkları, sigara kullanma alışkanlıkları, renal transplant sonrası geçen
süre (ay olarak ifade edilmiştir),kullandıkları ilaçların günlük toplam dozajları,
kullandıkları immünosupresanların (CsA ve Tac) tam kan ilaç ve serum
kreatinin düzeyleri kaydedilmiştir.
■ Eğitim seviyeleri hakkındaki bilgiler; hiç okula gitmemiş olan/ilkokul
mezunu, ortaokul, lise, üniversite/üstü olmak üzere dört grupta sınıflanmıştır.
■ Oral hijyen alışkanlıkları anketler yoluyla öğrenilmiştir. Diş fırçalama
alışkanlığı; hiç fırçalamayanlar, ara sıra fırçalayanlar, düzenli olarak günde 1
kez, günde 2 kez, günde 3 kez fırçalayanlar olmak üzere beş grupta
sınıflanmıştır.
48
■ Sigara kullanma durumları; sigara kullananlar, kullanmayanlar ve önceden
kullanıp bırakanlar olarak üç grupta sınıflanmıştır.
■ Hastaların ağız solunumu yapıp yapmadıkları kaydedilmiştir; ağız
solunumu yapanlar ve yapmayanlar olmak üzere iki grupta sınıflanmıştır.
■ Hastaların kullandıkları ilaçlar; kalsiyum kanal blokörleri, antiproliferatif
ilaçlar (azatioprin/mikofenolat mofetil/mikofenolat sodyum), glukokortikoidler
ve kalsiyum kanal blokörleri olarak dört gruba ayrılmış ve ilaçların günlük
toplam dozları kaydedilmiştir.
2.3. Periodontal Değerlendirme Bireylere yapılan intraoral muayeneden rutin klinik muayene araçları ile
milimetrik kalibrasyonu olan Williams Periodontal Sondu kullanılmıştır.
Maxiller ve mandibuler kanin dişler dahil keser dişler değerlendirilmiştir.
Çalışmamıza katılmayı kabul eden bireylerin periodontal durumlarının
değerlendirilmesinde kullanılan klinik parametreler şunlardır:
Plak İndeksi (PI, Silness ve Löe, 1964): Çalışmaya katılan bireylerin ağız
hijyen düzeylerinin belirlenmesi amacıyla kaydedilmiştir. Dişin her yüzeyi için
ayrı skor verilir ve toplam değer dörde bölünerek, o dişin skoru belirlenir.
Periodontal sond, diş uzun aksına paralel tutularak diş yüzeyinde gezdirilir.
Plak indeksi;
0: Dişeti bölgesinde plak olmadığını,
1: Serbest dişeti kenarında ve komşu diş yüzeyinde film halinde, sadece
sond ile fark edilebilen plak varlığını,
49
2: Dişeti cebi içerisinde ve dişeti kenarına komşu diş yüzeyinde çıplak gözle
izlenebilen orta derecede yumuşak eklenti varlığını,
3: Dişeti cebi ve dişeti kenarına komşu diş yüzeyinde yoğun yumuşak eklenti
veya diştaşı varlığını göstermektedir.
Gingival İndeks (GI, Löe ve Sillness, 1963): Tüm dişlerin mezial, labial/
bukkal, distal ve palatinal/lingual yüzeyierinde, periodontal sond, dişin uzun
aksına dik olarak gingival marjin bölgesinde gezdirilir. Dişetindeki renk
değişikliği ve ödeme ek olarak, sondlamayla oluşan kanama değerlendirilir.
Verilen skorlar toplanır ve dörde bölünerek diş için, diş değerleri toplanıp diş
sayısına bölünerek birey için GI değeri belirlenir.
GI indeks skorları aşağıdaki gibidir:
0: Sağlıklı dişeti; enflamasyon yok, renk değişimi yok, kanama yok.
1: Hafif enflamasyon, hafif renk değişikliği, ödem var, sondlamada kanama
yok.
2: Orta dereceli enflamasyon, dişeti parlak, kırmızı, ödemlidir. Sondlamada
kanama var.
3: Şiddetli enflamasyon, belirgin kırmızılık ve ödem, spontan kanamaya
eğilim ve ülserasyon var.
Sondlamada Cep Derinliği (CD): Periodontal cep içerisine yerleştirilen
sond, kendi ağırlığı kadar kuvvet uygulanarak cep tabanına kadar ilerletilir ve
gingival marjinle mesafesi ölçülür. Değerlendirilecek tüm dişlerinin 4 ayrı
noktasından (mezial, labial/bukkal, distal ve palatinal/lingual) periodontal cep
derinlikleri milimetrik olarak kaydedilir.
Papil Kanama İndeksi (PBI, Saxer ve Mühlemann, 1975) : Uyarı ile diş
aralarında izlenen kanama ile papiller bölgede mevcut enflamasyon
derecesinin anlaşılması sağlanır. Ucu künt bir periodontal sond ile önce
distalden sonra mezialden papil blögesinde hafif bir baskı ile kanama
50
provoke edilir. Bir kuadrant sondlandıktan 20-30 saniye sonra kanama
aşağıda belirtilen derecelere göre kayıt edilir. Derecelerin toplamı kanama
sayısını gösterirken, ortalama PBI ise kanama sayısı ile ölçüm yapılan papil
sayısına bölünmesi ile elde edilmektedir.
0: Sondlamayı takiben kanama yok.
1: Sondlamayı takiben birkaç saniye sonra kanama var.
2: Sondlama sonrası hemen kanama var.
3:Sonlamada marjinal dişetine yayılan kanama var, kanama dişeti sulkusunu
dolduracak düzeyde.
Dişeti Büyümesinin Değerlendirilmesi (Seymour ve ark., 1985): Bu
indekste, maksiler ve mandibuler anterior dişler, 5 labial, 5 palatinal, 5 bukkal
ve 5 lingual olmak üzere 20 gingival üniteye bölünür (Şekil 2.1.).
Şekil 2.1.: Alt ve üst ön dişlerin gingival ünitelere bölünmesi.
Bu indeks sistemi, dişetinin horizontal yönde ‘gingival kalınlaşma’, vertikal
yönde de ‘gingival yükselme’ olarak iki farklı şekilde değerlendirilmesine
dayanmaktadır.
51
Horizontal ölçümler, interdental papilde bukkolingual yönde yapılır. Hem
labial/bukkal, hem de palatinal/lingual yüzeylerde papiller için birer skor elde
edilir. İnterdental kontakt noktasında, mine yüzeyinden papilin dış yüzeyine
kadar olan mesafe ölçülür (Şekil 2.2.). ‘Gingival kalınlaşma’ derecesi
aşağıdaki şekilde skorlanır;
0: Normal dişeti
1: Normal dişetinden 2 mm’ye varan kalınlaşma
2: 2 mm’yi aşan kalınlaşma.
Şekil 2.2.: Bir gingival ünitede, labio-lingual yönde gingival kalınlaşmanın ölçüm kriterleri.
Vertikal ölçümler, gingival dokuların komşu diş kronları üzerinde yükselme
derecesi saptanarak hesaplanır. İnterdental alanda dişeti dokusunun komşu
diş kronlarını kaplama miktarı belirlenerek ölçülür. Hem labial/bukkal, hem de
palatinal/lingual yüzeylerde papiller için birer skor elde edilir. Gingival
yükselme derecesi, şekil 2.3’te gösterilen kriterlere uyularak değerlendirilir.
Aynı ünitede iki komşu diş yüzeyinde gingival yükselme açısından farklılık
varsa, yüksek olan skor kabul edilir.
52
Şekil 2.3.: Bir gingival ünitede, komşu diş yüzeylerinde gingival yükselmenin ölçüm kriterleri.
0: Normal dişeti
1: Şekil Y ‘de ‘1’ ile gösterilen bölgeyi kaplayan dişeti büyümesi
2: Şekil Y’de ‘2’ ile gösterilen bölgeyi kaplayan dişeti büyümesi
3: Şekil Y’de ‘3’ ile gösterilen bölgeyi kaplayan dişeti büyümesi
Vertikal ve horizontal yönde dişeti büyümeleri skorlarında her dişeti birimi en
fazla 5 (3+2=5) skorunu alabildiği için, bir hastada ölçülebilecek en fazla
değer 100 olarak saptanır (20x5=100). Dişeti büyüme değeri bu ölçüme
dayanarak yüzde biçiminde ifade edilir. Çalışmamızda, bu skorlama
sonrasında, dişeti büyümesi ≥ 30 değeri, ‘klinik olarak anlamlı dişeti
büyümesi’ olarak kabul edilmiştir (Thomason ve ark., 1992; Thomason ve
ark., 1993).
2.4. Klinik Çalışma Kurgusu Çalışmanın birinci bölümü için, 2.2 numaralı başlıkta belirtilen değerler
kaydedilmiş ve 2.3 numaralı başlıkta belirtilen tüm değerlerlendirmeler, tek bir
klinisyen tarafından yapılmıştır. Ayrıca, dişeti büyümesini skorlamak amacıyla
her hastadan gerekli ölçüler yardımıyla alçı modeller elde edilmiştir.
53
Hastaların mevcut periodontal durumlarını etkilememek amacıyla,
değerlendirme öncesinde herhangi bir periodontal tedavi uygulanmamıştır.
Çalışmanın ikinci bölümünde bireyler, renal transplant öncesi ve renal
transplant yapıldıktan 3-6 ay sonrasında olmak üzere iki kere
değerlendirilmiştir.
Renal transplant öncesinde hastaların klinik muayenesi yapılmış ve mevcut
periodontal durumları saptanmıştır. Bu hastaların her birine, gerekli tüm
periodontal tedaviler (cerrahi ve cerrahi olmayan tedaviler) uygulanmıştır.
Transplant öncesinde tedavileri tamamlanan hastalardan, çalışmanın birinci
bölümünden alınan tüm bilgiler (2.2 ve 2.3 nolu başlıklarda belirtilen)
alınmıştır. 3 aylık rutin kontrollerle hastaların ağız hijyenleri kontrol edilmiş,
gereken durumlarda tekrar profesyonel ağız bakımı yapılmıştır. Renal
transplant sonrası (3- 6 ay sonra) tüm periodontal değerlerlendirmeler tekrar
yapılmıştır.
2.5. İstatistiksel Değerlendirme Ölçümlerden elde edilen veriler SPSS 10,00 for Windows adlı bilgisayar
programı kullanılarak analiz edilmiştir. Çalışmanın istatistiksel
değerledirmeleri, Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Biyoistatistik Bölümü’nde
yapılmıştır.
Çalışmanın birinci bölümünde, Tac ve CsA kullanan hasta gruplarında;
Tüm bireylere ait yaş dağılımları ve kilo Student’s t Test’i ile
değerlendirilmiştir.
İki grup arasındaki, nakil süresi, dişeti büyümesi yüzdesi, serum kreatinin
konsantrasyonu, günlük glukokortikoid dozu, plak indeksi, gingival indeks,
54
sondlamada cep derinliği ve papil kanama indeksi ortalama değerleri
arasındaki farklar, Mann - Whitney U Test’i ile değerlendirilmiştir. Cinsiyet, sigara kullanımı, arayüz temizliği alışkanlığı, ağız solunumu
alışkanlığı parametreleri arasındaki farklar Chi- Square Test’i ile; kalsiyum
kanal blokörü kullanımı ve klinik olarak anlamlı dişeti büyümesi parametreleri
arasındaki farklar Fisher’ın Kesin Chi-Square Test ‘i ile değerlendirilmiştir.
Çalışmanın birinci bölümünde, CsA kullanan hasta grubu kendi içinde;
Yaş, kilo, papil kanama indeksi, günlük kalsüyum kanal blokörü dozu, günlük
glukokortikoid dozu, günlük CsA dozu ortalama değerleri arasındaki farklar,
Student’s t Test’i ile değerlendirilmiştir.
Nakil süresi, serum kreatinin konsantrasyonu, plak indeksi, gingival indeks,
cep derinliği, CsA kan düzeyi, dişeti büyümesi yüzdesi ortalama değerleri,
kalsiyum kanal blokörü kullanan/kullanmayan gruplar arasında dişeti
büyümesi yüzdeleri arasındaki farklar, Mann - Whitney U Test’ i ile
değerlendirilmiştir. Sigara kullanımı, arayüz temizliği alışkanlığı, ağız solunumu alışkanlığı,
klinik olarak anlamlı dişeti büyümesi görülmesi parametreleri arasındaki
farklar Chi- Square Test’i ile; cinsiyet ve kalsiyum kanal blokörü kullanımı ise
Fisher’ın Kesin Chi-Square Test‘i ile değerlendirilmiştir.
Çalışmanın ikinci bölümünde;
İki grup arasında yaş ve kilo ortalama değerleri arasındaki farklar, Student’s t
Test’i ile değerlendirilmiştir.
55
Nakil süresi, serum kreatinin konsantrasyonu, günlük kalsiyum kanal blokörü
dozu, günlük glukokortikoid dozu, dişeti büyümesi yüzdesi ortalama değerleri
arasındaki farklar, Mann - Whitney U Test’i ile değerlendirilmiştir. İki grup arasında, 3- 6. aylarda elde edilen plak indeksi, gingival indeks, cep
derinliği ve papil kanama indeksi değerlerinin başlangıca göre değişimleri,
her iki grup için ayrı ayrı Wilcoxon Signed Ranks Test kullanılarak
karşılaştırılmıştır.
İki grup arasında, periodontal klinik parametrelerdeki başlangıç ve 3- 6. ay
sonrası arasındaki değişim açısından farklılık olup olmadığı Mann - Whitney
U Test’i kullanılarak hesaplanmıştır. Sigara kullanımı, ağız solunumu alışkanlığı parametreleri arasındaki farklar
Chi- Square Test’i ile; cinsiyet, arayüz temizliği alışkanlığı ve kalsiyum kanal
blokörü kullanımı parametreleri arasındaki farklar ise, Fisher’ın Kesin Chi-
Square Test‘i ile değerlendirilmiştir.
56
3. BULGULAR
3.1. Çalışmanın Birinci Bölümüne Ait Bulgular 3.1.1. CsA veya Tac Kullanan Hasta Gruplarına Ait Bulgular Çalışmamızın birinci bölümüne, yaşları 17-68 arasında değişen, yaş
ortalaması 36,19±10,09 olan toplam 100 renal transplantasyonlu birey dahil
edilmiştir.
Çalışmamızın birinci bölümüne katılan, CsA veya Tac kullanan hasta
gruplarına dahil olan tüm bireylerin cinsiyet dağılımı ve yüzdeleri Çizelge
3.1.’de gösterilmektedir. İki grup arasında cinsiyet dağılımı açısından anlamlı
fark bulunmamıştır. Çizelge 3.1. CsA veya Tac kullanan hasta gruplarına ait cinsiyet dağılımı.
CsA Tac
Cinsiyet n % n % Kadın 26 43,3 12 30 Erkek 34 56,7 28 70 Toplam 60 100 40 100
CsA veya Tac kullanan hasta gruplarında bireylerin eğitim düzeylerine ait
bulgular Çizelge 3.2.’de gösterilmiştir.
57
Çizelge 3.2. CsA veya Tac kullanan hasta gruplarına ait eğitim düzeyleri dağılımı.
Bireylerin diş fırçalama ve diş arası temizliği alışkanlıklarına ait bulgular,
sırasıyla Çizelge 3.3. ve Şekil 3.1.’de gösterilmiştir.
Çizelge 3.3. CsA veya Tac kullanan hasta gruplarında bireylerin diş fırçalama alışkanlıkları.
CsA Tac Diş fırçalama alışkanlığı n % n % Yok 1 1,7 1 2,5 Ara sıra 12 20 5 12,5 Günde bir kere 26 43,3 17 42,5 Günde iki kere 19 31,7 15 37,5 Günde üç kere 2 3,3 2 5 Toplam 60 100 40 100
İki hasta grubunda da, sadece 1’er birey diş fırçalama alışkanlığı olmadığını
belirtmiştir. Tac kullanan hasta grubunda bireylerin 29’unun (%72,5), CsA
kullanan hasta grubunda ise bireylerin 36’sının (%60) diş arası temizliği
yapmadığı saptanmıştır.
CsA Tac Eğitim Düzeyi n % n % Okur –yazar olmayan/ İlkokul 18 30 8 20 Ortaokul 13 21,7 10 25 Lise 24 40 16 40 Üniversite / üstü 5 8,3 6 15 Toplam 60 100 40 100
58
CsA
VarYok
Tac
VarYok
Şekil. 3.1. CsA veya Tac kullanan hasta gruplarında bireylerin diş arası temizliği alışkanlıkları.
CsA veya Tac kullanan hasta gruplarında bireylerin sigara kullanımı dağılımı
Çizelge 3.4.’te gösterilmiştir. Sigara kullanımına ait bulgular
değerlendirildiğinde, CsA kullanan hasta grubunda ise bireylerin %16,7’sinin,
Tac kullanan hasta grubunda bireylerin %12,5’inin sigara kullandığı tespit
edilmiştir. İki grup arasında sigara kullanımı açısından istatistiksel olarak
anlamlı bir ilişkiye rastlanmamıştır.
Çizelge 3.4. CsA veya Tac kullanan hasta gruplarında sigara kullanımı dağılımı.
CsA Tac Sigara
kullanımı n % n % Sigara kullanıyor 10 16,7 5 12,5 Sigarayı bırakmış 5 8,3 6 15,0 Sigara kullanmıyor 45 75,0 29 72,5 Toplam 60 100 40 100
Çizelge 3.5’te, CsA veya Tac kullanan hasta gruplarında, klinik olarak anlamlı
dişeti büyümesi gözlenen bireylerin dağılımı gösterilmiştir. İki grupta da, dişeti
büyümesi gözlenmeyen (Resim 4.1. ve Resim 4.5.) ve farklı şiddetlerde dişeti
büyümesi gözlenen (Resim 4.2., 4.3., 4.4., 4.6., 4.7. ve 4.8.) bireyler
bulunmaktadır. Tac kullanan hasta grubunda, hiçbir bireyde klinik olarak
anlamlı dişeti büyümesi gözlenmezken, bu oran CsA kullanan hasta
grubunda %16,7 bulunmuştur. İki grup arasında istatistiksel olarak anlamlı
ilişki bulunmuştur (p< 0,01).
59
Çizelge 3.5. CsA veya Tac kullanan hasta gruplarında klinik olarak anlamlı dişeti büyümesi dağılımı.
CsA Tac Klinik Olarak Anlamlı Dişeti Büyümesi n % n % Yok 50 83.3 40 100 Var 10 16.7 0 0 Toplam 60 100 40 100
Resim 4.1. CsA kullanan, dişeti büyümesi gözlenmeyen hasta.
Resim 4.2. CsA kullanan, klinik olarak anlamlı olmayan dişeti büyümesi
gözlenen hasta.
Resim 4.3. CsA kullanan, klinik olarak anlamlı dişeti büyümesi gözlenen
hasta.
Resim 4.4. CsA kullanan, klinik olarak anlamlı dişeti büyümesi gözlenen
hasta.
Resim 4.5. Tac kullanan, dişeti büyümesi gözlenmeyen hasta.
Resim 4.6. Tac kullanan, klinik olarak anlamlı olmayan dişeti büyümesi
gözlenen hasta.
Resim 4.7. Tac kullanan, klinik olarak anlamlı olmayan dişeti büyümesi
gözlenen hasta.
Resim 4.8. Tac kullanan, klinik olarak anlamlı olmayan dişeti büyümesi
gözlenen hasta.
60
61
Çizelge 3.6’da, CsA veya Tac kullanan hasta gruplarında ağız solunumu
alışkanlıkları dağılımı gösterilmiştir. CsA kullanan hasta grubunda 19 birey
(%31,7); Tac kullanan hasta grubunda grubunda ise 8 birey (%20) ağız
solunumu yapmaktadır. İki grup arasında, ağız solunumu alışkanlığı
açısından anlamlı ilişki saptanmıştır (p<0,05). Çizelge 3.6. CsA veya Tac kullanan hasta gruplarında ağız solunumu alışkanlığı dağılımı.
CsA Tac Ağız solunumu n % n % Evet 19 31,7 8 20 Hayır 41 68,3 32 80 Toplam 60 100 40 100 Şekil 3.2’de, CsA veya Tac kullanan hasta gruplarında kalsiyum kanal
blokörü kullanımı dağılımı gösterilmiştir. CsA kullanan hasta grubunda 35
birey (%58,3),Tac grubunda ise 18 birey (%45) kalsiyum kanal blokörü
kullanmamaktadır. İki grup arasında, kalsiyum kanal blokörü kullanımı
açısından istatistiksel olarak anlamlı ilişki saptanmamıştır.
CsA
VarYok
Tac
VarYok
Şekil. 3.2. CsA veya Tac kullanan hasta gruplarında bireylerin kalsiyum kanal blokörü kullanımı dağılımı. Çizelge 3.7.’de, CsA veya Tac kullanan hasta gruplarında, antiproliferatif
ajanlar olan azatioprin, mikofenolat mofetil ve mikofenolat sodyumun
kullanım dağılımı gösterilmiştir. Klinik olarak anlamlı dişeti büyümesi olan ve
olmayan gruplar arasında, antiprolifetatif ajanların kullanımı açısından
istatistiksel olarak anlamlı ilişki bulunmamıştır.
62
Çizelge 3.7. Klinik olarak anlamlı dişeti büyümesi gözlenen/gözlenmeyen grupta, antiproliferatif ajanların (Aza: Azatioprin, Mmf: Mikofenolat mofetil, Mms: Mikofenolat sodyum) kullanımı dağılımı.
Tac CsA Klinik Olarak Anlamlı Dişeti Büyümesi Aza Mmf Mms Aza Mmf Mms Yok 13 19 8 29 19 2 Var - - - 6 4 0 Toplam 13 19 8 35 23 2
Çizelge 3.8‘de, Tac ve CsA kullan hasta gruplarına katılan bireylerin yaş, kilo,
renal transplanttan sonra geçen süre (ay), kan Tac düzeyi, kan CsA düzeyi
(ng/ml), serum kreatinin konsantrasyonu (mg/dl), plak indeksi, gingival
indeks, cep derinliği, papiller kanama indeksi, günlük CsA, Tac dozu
(mg/gün), günlük glukokortikoid (gkk) dozu (mg/gün), dişeti büyümesi yüzdesi
ortalama±standart sapmaları (S.D), minimum ve maksimum değerleri
gösterilmiştir. İki grup arasında, yaş (p< 0,001), nakilden sonra geçen süre
(p< 0,001), pIak indeksi (p< 0,05), gingival indeks (p< 0,001), cep derinliği
(p< 0.01), papiller kanama indeksi (p<0,05) ve dişeti büyümesi yüzdesi
ortalama değerleri (p< 0,01) açısından istatistiksel olarak anlamlı fark
saptanmıştır.
63
Çizelge 3.8. CsA veya Tac kullanan hasta gruplarına ait yaş, kilo, renal transplanttan sonra geçen süre (ay), kan Tac düzeyi, kan CsA düzeyi (ng/ml), serum kreatinin konsantrasyonu (mg/dl), PI, GI, CD, PKI, günlük CsA, Tac dozu (mg/gün), günlük glukokortikoid (gkk) dozu (mg/gün), dişeti büyümesi yüzdesi ortalama ± standart sapmaları (S.D), minimum ve maksimum değerleri. Tac CsA ortalama sd. min. maks. ortalama sd. min. maks. P Yaş 31,85 8,85 17 47 39,08 9,90 20 68 p<0,001Kilo 64,37 13,15 32 94 69,21 13,03 44 98 A.D. Transplanttan sonra geçen süre(ay) 32,30 30,34 3 140 74,93 38,15 18 221 p<0,001Serum kreatinin konsantrasyonu (mg/dl) 1,33 0,38 0,70 2,30 1,39 0,49 0,60 2,90 A.D. Plak indeksi 0,98 0,63 0,22 2,35 1,33 0,77 0,10 3,00 p<0,05 Gingival indeks 0,47 0,38 0,10 1,43 1,87 0,68 0,11 3,00 p<0,001Cep derinliği 2,10 0,51 1,35 4,02 2,51 0,93 0,22 5,18 p<0,05 Papiller kanama indeksi 0,36 0,31 0,00 1,50 0,62 0,63 0,00 3,00 p<0,05 Günlük Tac dozu (mg/gün) 4,55 2,37 1 13 - - - - - Günlük CsA dozu (mg/gün) - - - - 145,83 41,21 50 225 - Günlük gkk dozu (mg/gün) 5,82 1,87 4,00 10,00 5,69 1,79 4,00 15,00 A.D. Kan Tac düzeyi (ng/ml) 7,69 2,96 4,3 22,9 - - - - - Kan CsA düzeyi (ng/ml) - - - - 636,75 137 258 952 - Dişeti büyümesi yüzdesi 2,55 4,67 0,00 15 12,36 19,29 0,00 98,00 p<0,01 Şekil 3.3.’te CsA veya Tac kullanan hasta gruplarında dişeti büyümesi
yüzdesi ortalama değerleri gösterilmiştir. Tac grubunda dişeti büyümesi
ortalama değeri 2,55; CsA grubunda ise 12,36’dır. İki grup arasında, dişeti
büyümesi yüzdesi ortalama değerleri arasındaki fark, istatistiksel olarak
anlamlıdır (p< 0,01).
64
2.55
12.36
0
2
4
6
8
10
12
14
Tac CsA
Şekil 3.3. Tac veya CsA kullanan hasta gruplarında dişeti büyümesi yüzdesi ortalama değerleri. Şekil 3.4.’te, Tac veya CsA kullanan hasta gruplarında, periodontal
parametrelerin (PI, GI, CD ve PKI) ortalama değerleri gösterilmiştir.
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
PI GI CD PKI
TacCsA
Şekil 3.4. Tac veya CsA kullanan hasta gruplarında periodontal parametrelerin (PI, GI, CD ve PKI) ortalama değerleri.
65
Şekil 3.5.’te, . Tac veya CsA kullanan hasta gruplarında renal transplanttan
sonra geçen süre (ay) ortalaması gösterilmiştir. Bu değer CsA grubunda
74,93 ay, Tac grubunda ise 32,3 ay olarak saptanmıştır; iki grup arasındaki
fark anlamlı bulunmuştur (p<0,001).
32.3
74.93
0
10
20
30
40
50
60
70
80
Tac CsA
Şekil 3.5. Tac veya CsA kullanan hasta gruplarında renal transplanttan sonra geçen süre (ay) ortalaması.
3.1.2. CsA Kullanan Hasta Grubuna Ait Bulgular CsA grubuna dahil olan bireyler,
CsA I : Dişeti büyümesi olmayan / < %30 dişeti büyümesi olan bireylerin,
CsA II : ≥ %30 dişeti büyümesi olan bireylerin oluşturduğu grup olmak üzere
sınıflanmıştır.
CsA I ve CsA II gruplarına dahil olan bireylerin cinsiyet dağılımı, Çizelge
3.9’da gösterilmiştir. İki grup arasında anlamlı ilişki saptanmamıştır.
66
Çizelge 3.9. CsA I ve CsA II gruplarına ait cinsiyet dağılımları.
CsA I CsA II
Cinsiyet n % n % Kadın 24 48 2 20 Erkek 26 52 8 80 Toplam 50 100 10 100
CsA I ve CsA II hasta gruplarında bireylerin eğitim düzeylerine ait bulgular
Çizelge 3.10.’da gösterilmiştir.
Çizelge 3.10. CsA I ve CsA II gruplarında eğitim düzeyleri dağılımları.
CsA I ve CsA II gruplarında, bireylerin diş fırçalama ve diş arası temizliği
alışkanlıklarına ait bulgular, sırasıyla Çizelge 3.11. ve Şekil 3.6.’da
gösterilmiştir.
Çizelge 3.11. CsA I ve CsA II gruplarında bireylerin diş fırçalama alışkanlıkları.
CsA I CsA II Diş fırçalama alışkanlığı n % n % Yok 1 2 0 0 Ara sıra 7 14 5 50 Günde bir kere 23 46 3 30 Günde iki kere 18 36 1 10 Günde üç kere 1 2 1 10 Toplam 50 100 10 100
CsA I CsA II Eğitim Düzeyi n % n % Okur –yazar olmayan/ İlkokul 15 30 3 30 Ortaokul 11 22 2 20 Lise 20 40 4 40 Üniversite / üstü 4 8 1 10 Toplam 50 100 10 100
67
CsA I grubunda sadece 1 birey diş fırçalama alışkanlığı olmadığını
belirtmiştir. CsA I grubunda bireylerin 28’sinin (%56), CsA II grubunda ise
bireylerin 8’inin (%80) diş arası temizliği yapmadığı saptanmıştır.
CsA I
VarYok
CsA II
VarYok
Şekil 3.6. CsA I ve CsA II gruplarında bireylerin diş arası temizliği alışkanlıkları.
CsA I ve CsA II gruplarında bireylerin sigara kullanımı sıklığı dağılımı Çizelge
3.12.’de gösterilmiştir. Sigara kullanımına ait bulgular değerlendirildiğinde,
CsA I grubunda bireylerin %16’sının, CsA II grubunda ise bireylerin
%10’unun sigara kullandığı tespit edilmiştir. İki grup arasında sigara
kullanımı açısından istatistiksel olarak anlamlı bir ilişkiye rastlanmamıştır.
Çizelge 3.12. CsA I ve CsA II gruplarında sigara kullanımı dağılımı.
CsA I CsA II
Sigara kullanımı n % n % Sigara kullanıyor 8 16 1 10 Sigarayı bırakmış 4 8 1 10 Sigara kullanmıyor 38 76 8 80 Toplam 50 100 10 100 Çizelge 3.13’te, CsA I ve CsA II gruplarında hastaların ağız solunumu
alışkanlıkları dağılımı gösterilmiştir. CsA I grubunda 18 birey (%36); CsA II
grubunda ise 1 birey (%10) ağız solunumu yapmaktadır. İki grup arasında,
ağız solunumu alışkanlığı açısından anlamlı ilişki saptanmamıştır.
68
Çizelge 3.13. CsA I ve CsA II gruplarına ait ağız solunumu dağılımları.
CsA I CsA II
Ağız solunumu n % n % Evet 18 36 1 10 Hayır 32 64 9 90 Toplam 50 100 10 100
Şekil 3.7.’de, CsA I ve CsA II gruplarında kalsiyum kanal blokörü kullanımı
dağılımı gösterilmiştir. CsA I grubunda 30 birey (%60), CsA II grubunda ise 5
birey (%50) kalsiyum kanal blokörü kullanmamaktadır. İki grup arasında,
kalsiyum kanal blokörü kullanımı açısından istatistiksel olarak anlamlı ilişki
bulunmamıştır.
CsA I
VarYok
CsA II
VarYok
Şekil 3.7. CsA I ve CsA II gruplarında bireylerin kalsiyum kanal blokörü kullanımı dağılımı.
Kalsiyum kanal blokörü kullanan/kullanmayan gruplarda, dişeti büyümesi
yüzdeleri kıyaslanmış, kalsiyum kanal blokörü kullanmayan grupta dişeti
büyümesi yüzdesi ortalama değeri 7,91; kullanan grupta ise 18,6
bulunmuştur, fark istatistiksel olarak anlamlıdır (p<0,01). Çizelge 3.14’te, CsA I ve CsA II gruplarına ait yaş, kilo, renal transplanttan
sonra geçen süre (ay), serum kreatinin konsantrasyonu (mg/dl), PI, GI, CD,
PKI , günlük glukokortikoid (gkk) dozu (mg/gün), günlük CsA dozu, kilogram
başına düşen CsA dozu (mg/kg/gün), kan CsA düzeyi (ng/ml), dişeti
büyümesi yüzdesi ortalama ± standart sapmaları (S.D), minimum ve
maksimum değerleri gösterilmiştir. İki grup arasında, pIak indeksi (p< 0,01),
69
gingival indeks (p< 0,01), cep derinliği (p<0.01), papiller kanama indeksi
(p<0,01), günlük glukokortikoid dozu (p< 0,05) ve dişeti büyümesi yüzdesi
ortalama değerleri (p< 0,001) açısından istatistiksel olarak anlamlı fark
saptanmıştır.
Çizelge 3.14. CsA I ve CsA II gruplarına ait yaş, kilo, renal transplanttan sonra geçen süre (ay), PI, GI, CD, PKI , günlük glukokortikoid (gkk) dozu (mg/gün), günlük CsA dozu (mg/gün), kilogram başına düşen CsA dozu (mg/kg/gün), kan CsA düzeyi (ng/ml), serum kreatinin konsantrasyonu (mg/dl), dişeti büyümesi yüzdesi ortalama ± standart sapmaları (S.D), minimum ve maksimum değerleri. CsA I CsA II ortalama sd. min. maks. ortalama sd. min. maks. P Yaş 38,74 10,47 20 68 40,80 6,40 31 54 A.D. Kilo (kg) 68,24 13,34 44 98 74,10 10,61 53 92 A.D. Transplanttan sonra geçen süre (ay) 76,48 40,07 18 221 67,20 26,82 21 108 A.D. Serum kreatinin konsantrasyonu (mg/dl) 1,40 ,48 ,80 2,90 1,37 ,59 ,60 2,50 A.D. Plak indeksi 1,11 ,61 ,10 3,00 2,41 ,54 1,66 3,00 p<0,01 Gingival indeks ,70 ,47 ,11 2,22 1,75 ,93 ,27 3,00 p<0,01 Cep derinliği 2,20 ,60 ,22 4,31 4,06 ,74 2,85 5,18 p<0,01 Papiller kanama indeksi ,45 ,40 ,00 1,90 1,49 ,84 ,70 3,00 p<0,01 Günlük gkk dozu (mg/gün) 5,85 1,93 5,00 15,00 4,90 ,31 4 5 p<0,05 Günlük CsA dozu (mg/gün) 141,50 42,13 50 200 167,50 28,98 150 225 A.D. Kan CsA düzeyi (ng/ml) 636,76 124,5 258 895 636,70 196,6 384 952 A.D. CsA mg/kg/gün 0,54 0,29 0,25 1,68 0,45 0,1 0,29 0,61 A.D. Dişeti büyümesi yüzdesi 5,08 7,01 ,00 24 48,80 20,04 31,00 98,00 p<0,001 Şekil 3.8.’de CsA I ve CsA II hasta gruplarında dişeti büyümesi yüzdesi
ortalama değerleri gösterilmiştir. CsA I grubunda dişeti büyümesi yüzdesi
ortalama değeri 5,08; CsA II grubunda ise 48,8’dir. İki grup arasında, dişeti
büyümesi yüzdesi ortalama değerleri arasındaki fark, istatistiksel olarak
anlamlıdır (p< 0,001).
70
5.08
48.8
0
10
20
30
40
50
Şekil 3.8. CsA I ve CsA II hasta gruplarında dişeti büyümesi yüzdesi ortalama değerleri. Şekil 3.9.’da, CsA I ve CsA II hasta gruplarında, periodontal parametrelerin
(PI, GI, CD ve PKI) ortalama değerleri gösterilmiştir.
00,5
11,5
22,5
33,5
44,5
PI GI CD PKI
CsA ICsA II
Şekil 3.9. CsA I ve CsA II hasta gruplarına ait periodontal parametrelerin (PI, GI, CD, PKI) ortalama değerleri.
71
3.2. Çalışmanın İkinci Bölümüne Ait Bulgular Çalışmanın ikinci bölümüne, renal transplantasyon öncesinde çalışmaya
dahil edilen, transplantasyon sonrasında 3-6 ay süreyle klinik olarak takibi
yapılan, yaşları 22-57 arasında değişen, yaş ortalaması 33,42±9,98 olan CsA
veya Tac kullanan toplam 19 birey dahil edilmiştir. Bu iki grup;
tCsA (tedavisi ve takibi yapılan, CsA kullanan hasta grubu) ve
tTac (tedavisi ve takibi yapılan, Tac kullanan hasta grubu) olarak
adlandırılmıştır.
Çizelge 3.15’te, tCsA ve tTac gruplarına ait cinsiyet dağılımı gösterilmiştir. İki
grup arasında cinsiyet dağılımı açısından anlamlı fark bulunmamıştır. Çizelge 3.15. tCsA ve tTac gruplarına ait cinsiyet dağılımı.
tCsA tTac
Cinsiyet n % n % Kadın 2 22,2 5 50 Erkek 7 77,8 5 50 Toplam 9 100 10 100
tCsA ve tTac gruplarında bireylerin eğitim düzeylerine ait bulgular Çizelge
3.16.’da gösterilmiştir.
Çizelge 3.16. tCsA ve tTac gruplarına ait eğitim düzeyleri dağılımı.
tCsA tTac
Eğitim Düzeyi n % n % Okur –yazar olmayan/ İlkokul 3 33,3 3 30 Ortaokul 3 33,3 3 30 Lise 1 11,1 2 20 Üniversite / üstü 2 22,2 2 20 Toplam 9 100 10 100
72
Bireylerin diş fırçalama ve diş arası temizliği alışkanlıklarına ait bulgular,
sırasıyla Çizelge 3.17. ve Şekil 3.10.’da gösterilmiştir.
Çizelge 3.17. tCsA ve tTac hasta gruplarında bireylerin diş fırçalama alışkanlıkları.
tCsA tTac Diş fırçalama alışkanlığı n % n % Yok 1 11,1 0 0 Ara sıra 1 11,1 1 10 Günde bir kere 3 33,3 3 30 Günde iki kere 4 44,4 5 50 Günde üç kere 0 0 1 10 Toplam 9 100 10 100 tCsA grubunda sadece 1 birey diş fırçalama alışkanlığı olmadığını
belirtmiştir. tCsA grubunda 5 (%55,5’inin), tTac grubunda 6 ise bireyin (%60)
diş arası temizliği yapmadığı saptanmıştır.
VarYok
tCsA
VarYok
tTac
Şekil 3.10. tCsA ve tTac gruplarında bireylerin diş arası temizliği alışkanlıkları.
tCsA ve tTac gruplarında bireylerin sigara kullanımı sıklığı dağılımı Çizelge
3.18.’de gösterilmiştir. Sigara kullanımına ait bulgular değerlendirildiğinde,
tCsA grubunda bireylerin %11’inin sigara kullandığı tespit edilmiştir. İki grup
arasında sigara kullanımı açısından istatistiksel olarak anlamlı bir ilişkiye
rastlanmamıştır.
73
Çizelge 3.18. tCsA ve tTac gruplarında sigara kullanımı dağılımı.
tCsA tTac
Sigara kullanımı n % n % Sigara kullanıyor 1 11,1 0 0 Sigarayı bırakmış 0 0 1 10 Sigara kullanmıyor 8 88,9 9 90 Toplam 9 100 10 100 Çizelge 3.19’da, tCsA ve tTac gruplarında bireylerin ağız solunumu
alışkanlıkları dağılımı gösterilmiştir. tCsA grubunda 3 birey (%33,3); tTac
grubunda ise 1 birey (%10) ağız solunumu yapmaktadır. İki grup arasında,
ağız solunumu alışkanlığı açısından anlamlı ilişki saptanmamıştır.
Çizelge 3.19. tCsA ve tTac gruplarında ağız solunumu alışkanlığı dağılımı.
tCsA tTac
Ağız solunumu n % n % Evet 3 33,3 1 10 Hayır 6 66,7 9 90 Toplam 9 100 10 100 Şekil 3.11.’de, tCsA ve tTac gruplarında kalsiyum kanal blokörü kullanımı
dağılımı gösterilmiştir. tCsA grubunda 5 birey (%55,5), tTac grubunda ise 4
bireyin (%40) kalsiyum kanal blokörü kullanmadığı kaydedilmiştir. İki grup
arasında, kalsiyum kanal blokörü kullanımı açısından istatistiksel olarak
anlamlı ilişki bulunmamıştır.
VarYok
tCsA
VarYok
tTac
Şekil 3.11. tCsA ve tTac gruplarında kalsiyum kanal blokörü kullanımı dağılımı.
74
Şekil 3.12.’de, tCsA ve tTac hasta gruplarında, periodontal parametrelerin
(PI, GI, CD ve PKI) başlangıç ortalama değerleri gösterilmiştir. İki grup
arasında anlamlı fark saptanmamıştır.
Şekil 3.12. tCsA ve tTac gruplarına ait periodontal parametrelerin (PI, GI, CD, PKI ) başlangıç ortalama değerleri.
Şekil 3.13.’te tCsA ve tTac gruplarına ait periodontal parametrelerin (PI, GI,
CD, PKI) 3-6. ay sonrasında ortalama değerleri gösterilmiştir. İki grup
arasında anlamlı fark yoktur.
0
0,5
1
1,5
2
2,5
PI GI CD PKI
tTac
tCsA
75
Şekil 3.13. tCsA ve tTac gruplarına ait periodontal parametrelerin (PI, GI, CD, PKI) 3- 6. ay sonrasında ortalama değerleri. Şekil 3.14.’te tCsA ve tTac gruplarına ait dişeti büyümesi yüzdesi ortalama
değerleri gösterilmiştir. tTac grubunda dişeti büyümesi ortalama değeri
1,4±2,45 iken, bu değer tCsA grubunda 2,33±2,39 bulunmuştur.
1.4
2.33
0
0.5
1
1.5
2
2.5
tTac tCsA
Şekil 3.14. tCsA ve tTac gruplarına ait dişeti büyümesi yüzdesi ortalama değerleri.
0
0,5
1
1,5
2
2,5
PI GI CD PKI
tTac
tCsA
76
Çizelge 3.20.’de, tTac ve tCsA gruplarında, tTac ve tCsA hasta gruplarına ait
yaş, kilo, renal transplanttan sonra geçen süre (ay), serum kreatinin
konsantrasyonu (mg/dl), tedavi öncesi periodontal parametreler (PI1, GI1,
CD1, PKI1) , tedavi sonrası 3-6.ay sonrası periodontal parametreler (PI2,
GI2, CD2, PKI2) günlük glukokortikoid (gkk) dozu (mg/gün), günlük Tac dozu
(ng/ml), günlük CsA dozu (ng/ml), dişeti büyümesi yüzdesi ortalama ±
standart sapmaları (S.D), minimum ve maksimum değerleri gösterilmiştir. İki
grup arasında, bu parametrelerin hiçbiri açısından istatistiksel olarak anlamlı
fark saptanmamıştır.
77
Çizelge 3.20. tTac ve tCsA hasta gruplarına ait yaş, kilo, renal transplanttan sonra geçen süre (ay), serum kreatinin konsantrasyonu (mg/dl), tedavi öncesi periodontal parametreler (PI1, GI1, CD1, PKI1), tedavi sonrası 3-6.ay sonrası periodontal parametreler (PI2, GI2, CD2, PKI2) günlük glukokortikoid (gkk) dozu (mg/gün), günlük Tac dozu (mg/gün), günlük CsA dozu (mg/gün), dişeti büyümesi yüzdesi ortalama ± standart sapmaları (S.D), minimum ve maksimum değerleri. tTac tCsA ortalama sd. min. maks. ortalama Sd. min. maks. P Yaş 29,7 8,11 22 47 37,55 10,66 25 57 A.D. Kilo (kg) 58,8 15,86 38 84 71,55 14,10 52 95 A.D. Nakilden sonra geçen süre (ay) 6 0 6 6 5,4 1,13 3 6 A.D. Serum kreatinin konsantrasyonu (mg/dl) 1,25 0,58 0,7 2,8 1,28 0,31 0,8 1,96 A.D. Plak indeksi 1 0,29 0,13 0,16 0,56 0,43 0,17 0,16 0,64 A.D. Gingival indeks 1 0,16 0,13 0,6 0,47 0,29 0,11 0,20 0,37 A.D. Cep derinliği1 1,93 0,27 1,58 2,41 2,19 0,37 1,81 3,02 A.D. Papiller kanama indeksi 1 0,15 0,18 0,00 0,5 0,15 0,18 0,70 3,00 A.D. Plak indeksi 2 0,57 0,33 0,25 1,34 0,45 0,17 0,22 0,7 A.D. Gingival indeks 2 0,29 0,29 0,08 1,02 0,27 O,14 0,12 0,58 A.D. Cep derinliği2 1,97 0,19 1,75 2,37 2,26 0,41 1,85 3,00 A.D. Papiller kanama indeksi 2 0,23 0,34 0,00 1,12 0,21 0,34 0,00 1,12 A.D. Günlük gkk dozu (mg/gün) 7,1 3,02 4 12,5 10 4,14 5 20 A.D. Günlük Tac dozu (mg/gün) 4,2 2,2 1 8 - - - - - Günlük CsA dozu (mg/gün) - - - - 191,66 25 150 225 - Dişeti büyümesi yüzdesi 1,4 2,45 0,0 7,0 2,33 2,39 0,0 6,0 A.D. tTac ve tCsA grupları arasında, başlangıç ve 3-6. ay sonrası periodontal
parametre (PI,GI,CD,PKI) değerleri değişimi arasındaki fark hesaplanmış;
tTac için PI2-PI1=0,276; GI2-GI1=0,135; CD2-CD1=0,038; PKI2-PKI1=0,850;
tCsA için PI2-PI1=0,0189; GI2-GI1=-0,0156; CD2-CD1=0,0622; PKI2-
PKI1=0,06 bulunmuştur. tCsA grubunda gingival indeks değişimi ortalama
değeri dışında tüm değerlerde 3-6 ay sonrasında artış görülmüştür, sadece
78
plak indeksi değişimi açısından (tTac: 0,276; tCsA: 0,0189) anlamlı fark
saptanmıştır (p<0,05).
tTac ve tCsA gruplarında, gruplar içinde başlangıç ve 3-6.ay sonrasında
periodontal parametreler arasındaki fark da belirlenmiş, sadece tTac
grubunda, başlangıç ve 3-6.ay sonrası plak indeksi değerleri arasında
anlamlı fark saptanmıştır (p<0,05).
79
4. TARTIŞMA Dişeti büyümeleri pek çok farklı sebepten kaynaklanan; fonksiyonel, estetik
ve fonetik komplikasyonlara yol açan önemli bir sorundur. Dişeti büyümesi,
birçok nedenlerle oluşmasına karşın ilaca bağlı olarak immünosupresanlar
(CsA), kalsiyum kanal blokörleri (nifedipin) ve antikonvülsanların (fenitoin)
istenmeyen yan etkisi olarak ortaya çıkar.
CsA’ya bağlı dişeti büyümesi prevalansı yaklaşık olarak %25-30
civarındadır, farklı çalışmalarda %12.5-84.6 arasında bildirilmiştir (Seymour
ve ark., 1987; Pernu ve ark., 1992; Thomason ve ark., 1993; Somacarrera ve
ark., 1994; Boltchi ve ark., 1999). Bireysel yatkınlıktaki bu farklar, ilaç dozu,
CsA kullanma süresi, diğer ilaçların kombine kullanımı, yaş, immünolojik
değişiklikler, genetik predispozisyon, sistemik hastalıklar ve plak kontrol
düzeyi gibi bireyler arası farklılıklardan kaynaklanabilir.
Tac’ın gingival dokular ve dişeti büyümesi üzerine etkisi ilgili yapılmış çalışma
sınırlı sayıdadır, kimi araştırmacılar dişeti büyümesine yol açmadığını
bildirirken (James ve ark., 2001; McKaig ve ark., 2002; Spolidorio ve ark.,
2006), kimi araştırmacılar Tac kullanan hastalarda dişeti büyüme prevalans
ve şiddetinin CsA’ya nispeten daha az olduğunu göstermiştir (Oettinger-
Barak ve ark., 2001; Ellis ve ark., 2004; Costa ve ark., 2006).
İlaca bağlı dişeti büyümesinin patogenezinin anlaşılması amacıyla dişeti
büyümesine neden olan ilaçlar üzerinde yapılmış birçok çalışma
bulunmaktadır. Fakat patogenezin açıklanmasına yönelik bu çabalar henüz
sonuç vermemiştir. Dişetini oluşturan bileşenlerle ilaçlar arasındaki ilişkiyi
etkileyen yaş, ilaç değişkenleri, kombine kullanılan ilaçlar, periodontal
değişkenler, genetik faktörler, dişeti bağ dokusu homeostazisinde meydana
80
gelen ilaca bağlı değişimler, ultrastrüktürel faktörler ve enflamatuar
değişimler ve büyüme faktörleri üzerine ilaçların etkisi üzerinde durulmuştur.
Son yıllarda yaygın olarak kullanılmaya başlanan Tac ve bir yan etki olarak
ortaya çıkan dişeti büyümesi ile ilgili tutarsız bilgilere rastlanmaktadır.
Özellikle Tac ve dişeti büyümesi ilişkisini aydınlatmak için planladığımız
çalışmamızda farklı farmakolojik, demografik ve periodontal değişkenlerin,
Tac veya CsA kullanan hastalarda dişeti büyümesinin prevalans ve şiddeti
üzerine etkilerinin değerlendirilmesi yapılmıştır.
Çalışmamızın birinci bölümü, yaş ortalaması 39,08±9,9 olan,
immünosupresan olarak CsA kullanan 60 renal transplant hastası ve yaş
ortalaması 31,85±8,85 olan, immünosupresan olarak Tac kullanan 40 renal
transplant hastası olmak üzere toplam 100 hastada yürütülmüştür.
İlaçlara bağlı oluşan dişeti büyümeleri genelde anterior dişlerde ve özellikle
labial/bukkal yüzeylerde görülür. İlk olarak interdental bölgeyi tutan büyüme,
ilerledikçe dişeti marjini ve yapışık dişetine yayılabilir (Seymour ve Heasman,
1988; Dongari ve ark., 1993; Academy Report, 2004). Bu nedenle, mevcut
dişeti büyümesini daha doğru değerlendirmek, cerrahi girişim gerektiren
‘klinik olarak anlamlı dişeti büyümesi’ olan bölgeleri atlamamak adına,
çalışmaya katılan bireylerin alt ve üst anterior dişleri değerlendirilmiştir. Dişeti
büyümelerinin değerlendirilmesi için kullanılan farklı indeks sistemleri
mevcuttur. Çalışmamızda, hem vertikal, hem de horizontal yönde dişeti
büyümesinin değerlendirebildiği ve en geçerli klinik yöntem olan, Seymour ve
arkadaşlarının (1985) tarif ettiği yöntem kullanılmıştır. Ayrıca, cerrahi işlem
gerektirecek boyutta dişeti büyümesini ifade eden, dişeti büyümesi ≥ 30
değeri, ‘klinik olarak anlamlı dişeti büyümesi’ olarak kabul edilmiştir.
(Thomason ve ark., 1992; Thomason ve ark., 1993).
Çalışmaya katılan bireylerin değerlendirilmesinde kullanılan plak indeksi (PI,
Silness ve Löe, 1964), gingival marjine komşu diş yüzeyindeki bakteri
81
plağının miktarını belirtmesi dolayısıyla, periodontal doku hastalıkları ve
bakteri plağı arasındaki ilişkinin değerlendirilmesinde sıkça kullanılan,
hassaslığı defalarca gösterilmiş bir indeks sisitemidir. Gingival indeks (GI,
Löe ve Silness, 1963) ise, dişetindeki enflamasyonun düzeyini saptamakta
kullanılan, yine hassaslığı defalarca gösterilmiş bir indeks sistemidir.
İlaca bağlı dişeti büyümelerinde dişetindeki değişiklikler ilk olarak interdental
papillerde başlar. Bu nedenle çalışmamızda, papiller bölgede mevcut
enflamasyonu ölçen papiller kanama indeksi (PKİ, Saxer ve Mühlemann,
1975) kullanılmıştır.
James ve arkadaşlarının (2001), renal transplant hastalarında Tac’ın dişeti
sağlığı üzerine etkilerini inceledikleri, 25 renal transplantlı ve 26 sağlıklı
bireyde yürütülen çalışmada, Tac kullanan bireylerde klinik olarak anlamlı
dişeti büyümesi saptanmamıştır. Spolidorio ve arkadaşlarının (2006), 88 CsA
ve 67 Tac kullanan renal transplantlı bireyi dahil ettikleri çalışmada, Tac
kullanan hastalarda dişeti büyümesi gözlenmemiştir. McKaig ve
arkadaşlarının (2002), 52 CsA ve 27 Tac kullanan karaciğer transplantlı
çocuk hastayı kapsayan çalışmalarında, yine dişeti büyümesi insidansı
üzerinde durulmuş ve hiçbir hastada büyüme kaydedilmemiştir. Bu
çalışmaların sonuçları, bizim çalışmamızın bulgularıyla uyumludur. Bu
çalışmalarda, dişeti büyümesi gözlenen Tac kullanan hastaların aynı
zamanda kalsiyum kanal blokörü de kullandığı ve dişeti büyümesinin bu ilaç
grubu nedeniyle oluşmuş olabileceği vurgulanmıştır. Çalışmamızın birinci
bölümünde, CsA kullanan hasta grubunun %16,7’sinde klinik olarak anlamlı
dişeti büyümesi (≥ %30 dişeti büyümesi) saptanmıştır; Tac kullanan hasta
grubunda ise klinik olarak anlamlı dişeti büyümesi gözlenen hasta
bulunmamaktadır. CsA kullanan bireylerde ortalama dişeti büyümesi skoru
12,36±19,29; Tac kullananlarda ise 2,55±4,67 bulunmuştur. Çalışmamızın
aksini savunan, Tac kullanan hastalarda dişeti büyüme prevalans ve
şiddetinin CsA’ya nispeten daha az olduğunu gösteren çalışmalar da
bulunmaktadır (Oettinger-Barak ve ark., 2001; Ellis ve ark., 2004; Costa ve
82
ark., 2006). Oettinger-Barak ve arkadaşlarının (2001), karaciğer sirozu,
transplantasyon ve immünsupresif tedavinin periodonsiyum üzerine etkilerini
inceledikleri çalışmada, 12 CsA ve 9 Tac kullanan hastada, CsA
kullananlarda dişeti büyümesi ortalama değeri 1,10±0,1; Tac kullananlarda
ise 0,57±0,1 bulunmuştur, iki grup arasındaki fark anlamlıdır. Bu çalışmada,
dişeti büyümesinin değerlendirmek için Seymour’un yönteminin bir
modifikasyonu kullanılmıştır. Ellis ve arkadaşlarının (2004), 40 Tac ve 197
CsA kullanan bireyi dahil ettiği çalışmada, Tac kullanan bireylerde %15; CsA
kullananlarda ise %30 klinik olarak anlamlı dişeti büyümesi rapor edilmiştir.
Dişeti büyümesi ortalama skoru Tac grubunda %14,1; CsA grubunda
%22,4’tür. Alçı modelleri elde edilen bireylerin anterior dişlerinin Seymour
(1985)‘un tarif ettiği şekilde değerlendirildiği ve ≥%30 büyümenin klinik olarak
anlamlı kabul edildiği çalışmada, önceden CsA kullanımı ve kombine
kalsiyum kanal blokörü kullanımının, dişeti büyümesinin varlığı ve şiddeti için
anlamlı risk faktörleri olduğu sonucuna varılmıştır. Tac kullanımını dişeti
büyümesiyle ilişkilendiren diğer bir çalışma ise Costa ve arkadaşları (2006)
tarafından gerçekleştirilmiştir. 134 Tac ve 451 CsA kullanan hasta üzerinde
gerçekleştirilen çalışmada, CsA kullanan bireylerde ortalama dişeti büyümesi
skoru %29,03±22,09; Tac kullananlarda ise %16,9±3,4 bulunmuştur. Dişeti
büyümesi yine Seymour ve arkadaşlarının tarif ettiği şekilde ama
inspeksiyonla değerlendirilmiş; ≥%30 dişeti büyümesi kriter olarak alınmıştır.
Çalışmamızın CsA kullanan hasta grubunu 26’sı (%43,3) kadın, 34’ü (%56,7)
erkek toplam 60 birey; Tac kullanan hasta grubunu ise 12’si (%30) kadın, 28’i
(%70) erkek toplam 40 birey oluşturmuş, cinsiyet dağılımı açısından bu iki
grup arasında fark saptanmamıştır. Literatürde risk faktörü olarak cinsiyet
üzerinde duran az sayıda çalışma bulunmaktadır. İlaca bağlı dişeti
büyümesinin oluşma riskinin ve şiddetinin erkeklerde daha fazla olduğunu
gösteren çalışmalar bulunmakla (Thomason ve ark., 1995; Thomason ve
ark., 1996b, Ellis ve ark., 1999) birlikte, çalışmamızın sonuçlarıyla uyum
gösteren, dişeti büyümesi ve cinsiyet arasında ilişki kaydedilmeyen
araştırmalar da bulunmaktadır (Montebugnoli ve ark., 1996; Wilson ve
83
ark.,1998; Costa ve ark., 2006). Benzer şekilde, çalışmamızda CsA kullanan
hasta grubunu kendi içinde ele aldığımızda da, cinsiyet dağılımı açısından,
dişeti büyümesi olmayan / < %30 dişeti büyümesi olan bireylerden oluşan
CsA I ve ≥ %30 dişeti büyümesi olan bireylerden oluşan CsA II grupları
arasında da, cinsiyet dağılımı açısından fark saptanmamıştır.
Çalışmamızda CsA kullanan 60 hastanın yaş ortalaması 39,08±9,9, Tac
kullanan hastaların yaş ortalaması ise 31,85±8,85 idi. Literatürde, kalsiyum
kanal blokörü kullanan hastalarda yaşla dişeti büyümesi arasında ilişki
gösterilmemiştir. Yaş özellikle antikonvülsan (fenitoin) ve CsA kullanan
hastalarda, dişeti büyümesi açısından önemli bir risk faktörü olarak
görülmektedir. Bu durum, dolaşımdaki androjenler ve gingival fibroblastlar
arasındaki etkileşimle açıklanabilir. Çalışmamızda, CsA veya Tac kulanan
hasta gruplarında yaş açısından anlamlı fark saptanmıştır. Bu durum, Tac’ın
CsA’ya nispeten oldukça yeni bir ajan olması ve bu nedenle CsA kullanan
hastaların yaş ortalamasının, Tac kullananlara göre yüksek olmasıyla
açıklanabilir. CsA I ve CsA II gruplarında, yaş açısından fark saptanmamıştır.
Çalışmamızın materyalini çok farklı yaş gruplarına dahil olan bireyler
oluşturmadığı için, yaş ve dişeti büyümesi açısından ilişki saptanması
amaçlanmamıştır.
Azatioprinin antienflamatuar özelliği olduğu (Thomason ve ark., 2005) ve
immünsupresif tedavi protokollerinde CsA ile birlikte kullanımının, belirgin
olarak daha düşük CsA dozu gerektirdiği (Somacarrera ve ark.,1994;
Thomason ve ark., 2005) belirtilmiştir. Seymour ve arkadaşları (1987),
immünosupresan olarak CsA ya da azatioprin kullanan toplam 24 erişkin
renal transplant hastasında, iki grubu karşılaştırmış ve azatioprinin
transplantlı hastalarda periodontal dokularda istenmeyen yan etkisi
olmadığını belirtmiştir. Azatioprin ya da prednizon kullanan hastalarda, daha
düşük CsA dozu ve CsA kan düzeyi saptanmıştır. Wilson ve arkadaşları
(1998) ve Thomason ve arkadaşları (2005), azatioprin ve prednizon dozuyla
dişeti büyümesi şiddeti arasında ters ilişki olduğunu ortaya koymuştur.
84
Benzer şekilde çalışmamızda klinik olarak anlamlı dişeti büyümesi gözlenen
CSA II grubunda günlük glukokortikoid dozu ortalaması 4,90 (mg/gün); klinik
olarak anlamlı büyüme gözlenmeyen CsA I grubunda ise 5,85 (mg/gün)
bulunmuştur, fark anlamlıdır. Azatioprin ve prednizon dişeti büyümesi
üzerindeki etkileri, antienflamatuar özellikleri ya da CsA farmakodinamik ve
kinetiği üzerindeki etkileriyle açıklanabilir. Çalışmamızda, klinik olarak anlamlı
dişeti büyümesi gözlenen ve gözlenmeyen CsA gruplarında, azatioprin ve
diğer antiproliferatif ajanlar (MMF ve MMS) kullanımı açısından fark
bulunmamıştır. Çalışmamızın sonuçları literatürle uyumludur.
Plağın CsA için rezerv olduğu ve stimule olan tükrük akışıyla CsA salımı
olabileceği belirtilmiştir (Seymour ve ark., 1996). Hallmon ve Rossmann
(1999), plak varlığının dişeti büyümesini artırdığı sonucuna varmıştır.
Çalışmamızda, CsA ve Tac kullanan hasta grupları arasında, plak indeksi
açısından önemli fark bulunmuştur; Tac grubunda plak indeksi skoru
ortalaması 0,98±0,63; CsA grubunda1,33±0,77’dir. Literatürde bu konuda
bizim çalışmamızla uyumlu olan pek çok çalışma bulunmaktadır. CsA’ya
bağlı dişeti büyümelerinde bakteriyel plak birikiminin önemli olduğu ve iyi
ağız hijyeniyle dişeti büyümesinin azaltılabileceği, hatta engellenebileceği ileri
sürülmüştür (Pernu ve ark., 1992; King ve ark., 1993; Thomason ve ark.,
1993; Somacarrera ve ark., 1994; Thomason ve ark. 1995; Thomason ve
ark., 1996a; Ellis ve ark., 1999). Çalışmamızın plak birikimi açısından
sonuçlarının aksini söyleyen çalışmalar da bulunmaktadır (Varga ve ark.,
1998; Ellis ve ark., 2004; Costa ve ark., 2006). Ellis ve arkadaşları ve Costa
ve arkadaşlarının, CsA ve Tac kullanan bireylerde yürüttükleri
araştırmalarında, iki grup arasında plak indeksi skorları (PI, Silness ve Löe,
1964) açısından fark bulunmamıştır. Bulgularımız, dişeti büyümesi ile plak
birikimi arasında ilişki olduğunu göstermektedir. CsA I ve CsA ll grupları
kıyaslandığında da, CsA II grubunda plak indeksi değerleri CsA I grubuna
göre yüksektir ve fark istatistiksel olarak anlamlıdır.
85
Plak indeksi değerlerine benzer şekilde, iki grup kıyaslandığında, gingival
indeks değerleri de CsA kullanan hasta grubunda, Tac kullanan hasta
grubuna nazaran önemli derecede yüksek bulunmuştur. CsA kullanan
hastalarda gingival indeks ortalama değeri 1,87±0,68; Tac kullanan hasta
grubunda 0,47±0,38’dir. Bu sonucumuzla uyum gösteren çalışmalar
bulunmaktadır. Daley ve arkadaşları (1986), McGaw ve arkadaşları (1987),
Pernu ve arkadaşları (1992) CsA’ya bağlı dişeti büyümesi gözlenen
hastalarda gingival indeks skorlarının dişeti büyümesi olmayanlara göre
yüksek olduğunu bildirirken, Seymour ve arkadaşları (1987), iki grup
arasında fark bulamamıştır. Afonso ve arkadaşları (2003), 20 renal
transplantlı ve 20 kontrol grubunu oluşturan bireyi dahil ettikleri
çalışmalarında, gingival indeks açısından iki grup arasında fark bulamamıştır.
Çalışmamızın CsA kullanan hasta gruplarını incelediğimiz bölümünde, klinik
olarak anlamlı dişeti büyümesi görülen hastalarda (CsA II grubu) gingival
indeks skorlarının, dişeti büyümesi görülmeyenlere (CsA I grubu) göre
yüksek olduğu kaydedilmiştir.
Literatürde, CsA’nın neden olduğu dişeti büyümesinin ilk 3-6 ayda geliştiği ve
9-12. aylarda en yüksek dereceye ulaştığı bildirilmektedir (Daley ve ark.,
1986; Tyldesley ve ark., 1984; Mariotti, 1999; Vescovi ve ark., 2005). İlaç
alımından sonra ilk 1 ay içinde bile büyüme gözlenebildiği bulunmuştur
(Tyldesley ve ark., 1984). Tac’la ilgili bu konuda kesin veri bulunmamaktadır.
Çalışmamızda, ilaç kulanım süresi, ‘transplanttan sonra geçen süre’ adı
altında ‘ay’ olarak ifade edilmiştir. Tac kullanan hastalar ilacı ortalama 32,3
ay kullanmışken; bu grupta en kısa süre 3 ay, en uzun süre ise 140 ay olarak
tespit edilmiştir. CsA kullanan hastalarda ilacı kullanma ortalama süresi 74,93
ay olarak bulunmuşken; en kısa ilaç kullanma süresi 18 ay, en uzun süre ise
221 aydır. CsA ve Tac grupları arasında, ilacı kullanma süresi arasında
istatistiksel olarak anlamlı fark bulunmuştur. Bulgularımız, dişeti büyümesi ile
ilacı kullanma süresi arasında ilişki olabileceğini göstermektedir. CsA
grubunda, dişeti büyümesi görülmeyen CsA I ve görülen CsA II grupları
arasında ilacı kullanma süresi açısından fark tespit edilmemiştir. Literatürde,
86
dişeti büyümesi ve ilacı kullanım süresi arasındaki ilişkiye dair veriler
çelişkilidir. Rostock ve arkadaşları (1986), McGaw ve arkadaşları (1987) ve
Pernu ve arkadaşları (1992) dişeti büyümesi görülen ve görülmeyen CsA
kullanan hasta grupları arasında, ilaç kullanım süresi açısından fark
bulamamışlardır. Ellis ve arkadaşları (2004) ve Costa ve arkadaşlarının
(2006) Tac ve CsA kullanan hasta gruplarının kıyaslandığı çalışmalarında,
ilaç kullanım süresi açısından fark saptamamışlardır. Vescovi ve
arkadaşlarının (2005) 121 CsA kullanan renal transplant hastasında
yaptıkları çalışmada, ilaç kullanım süresi ve dişeti büyümesi arasında ilişki
olduğu bildirilmiştir. Çalışmamızın sonuçları, morfostrüktürel değişimlerinin
başlaması ve gelişmesi için ilacın dişeti dokularında belli bir eşik değere
ulaşması gerektiği hipotezini akla getirmektedir (Daley ve ark., 1986;
Seymour ve Jacobs, 1992).
Dişeti büyümesi ve enflamasyon arasında pozitif ilişki tanımlanmıştır
(Seymour ve ark.,1996; Seymour ve ark., 2000), fakat kesitsel çalışmalarda
ilişkinin hangi tarafının sebep olduğunu belirtmek zordur. Ortodontik
apareyler gibi oral oral hijyenin sağlanmasını zorlaştıran faktörler eşliğinde,
dişeti büyümesi prevalansı daha yüksektir (Daley ve ark., 1991); oral hijyen
programına tabi tutulan bireylerde dişetindeki değişikliklerin boyutunun daha
az olduğu gösterilmiştir (Seymour ve Smith, 1991). Oral hijyen programını
takiben, dişeti büyümesi şiddeti ve cerrahi işleme gereksinimin azaldığı da
rapor edilmiştir (Kantarcı ve ark., 1999). Bu nedenle, iyileştirilmiş oral
hijyenin, büyümenin enflamatuar komponentinin eliminasyonu ile en azından
dişeti büyümesinin şiddetini azaltacağı düşünülmektedir (Costa ve ark.,
2006). Çalışmamızda, dişeti büyümesinin ilk olarak gözlendiği papiller
bölgede enflamasyonu ölçmek için kullandığımız papiller kanama indeksi
skorları açısından, CsA ve Tac kullanan hasta gruplarında istatistiksel olarak
anlamlı fark saptanmıştır. CsA grubunda papilller kanama indeksi ortalaması
0,62; Tac grubunda ise 0,36 olarak kaydedilmiştir. CsA grubunu ayrıca kendi
içinde değerlendirdiğimizde, CsA I grubunda plak indeksi ortalaması 1.11
iken; CsA II grubunda 2,41’dir ve gruplar arasındaki fark önemli bulunmuştur.
87
Literatürde, araştırmamızın sonuçlarını destekleyen çalışmalar
bulunmaktadır. CsA kullanan hastalarda, papiller kanama indeksinin dişeti
şiddeti için risk faktörü olduğunu gösteren çalışmalar vardır (Thomason ve
ark., 1996; Thomason ve ark., 2005). Materyal açısından çalışmamızla
benzerlik gösteren, Costa ve arkadaşlarının (2006) araştırmalarında, hem
CsA ve hem de Tac kullanan bireylerin oluşturdukları gruplarda, dişeti
büyümesi şiddeti ve papiller kanama indeksi arasında ilişki saptanmıştır.
Çalışmamızın sonuçları, dişeti büyümesi ve enflamasyon arasındaki pozitif
ilişki olduğu bulgusunu desteklemektedir.
Ağız solunumu yapanlarda, gingivitis ve dişeti büyümesi sıklıkla gözlenir.
Ağız solunumu ile meydana gelen dehidratasyona bağlı irritasyonun dişeti
büyümesiyle ilişkili olduğu bilinmektedir. Maksiller anterior bölge en çok
etkilenen alandır. Çoğu vakada, değişikliğe uğrayan dişeti, ağız solunumuna
maruz kalmayan komşu dişetinden kolaylıkla ayırt edilir (Carranza ve Hogan,
2006). Ağız solunumu ve dişeti büyümesi arasındaki ilişki, literatürde de
bildirilmiştir (Wysocki ve ark., 1983; Daley ve ark., 1986; Wilson ve ark.,
1998). Çalışmamızda, Tac veya CsA kullana hasta grupları ağız solunum
açısından kıyaslandığında, dişeti büyümesi yüzdesi belirgin olarak daha fazla
olan CsA grubunda, ağız solumu da anlamlı bulunmuştur. Bu bulgu, ağız
solunumunun dişeti büyümesine katkıda bulunabileceği sonucuna işaret
etmektedir.
CsA ya da Tac’la ilgili yapılmış olan çalışmalarda, bireylerin sigara kullanma
alışkanlıkları konusunda bilgi verilmemiştir. Tac kullanan grupta bireylerin
%12,5’i; CsA kullanan grupta ise %16,7’si sigara kullanmaktadır. CsA I
grubunda bireylerin %16’sı, CsA II grubunda ise %10’u sigara
kullanmaktadır. Bireylerin hiçbiri, günde 10 taneden fazla sigara
kullanmamaktadır. Gruplar arasında, sigara kullanımı açısından fark
gözlenmemiştir. Gingivitiste gingival enflamasyon ve sondlamada kanamada
azalmaya yol açan sigara kullanımının; periodontitiste periodontal yıkımın
prevalans ve şiddetinde, cep derinliği, ataçman ve kemik kaybında artışa
88
neden olduğu bilinmektedir (Novak ve Novak, 2006; s.: 251-252). Periodontal
hastalık için önemli bir risk faktörü olduğu kanıtlanmış olan sigara
kullanımının, dişeti büyümesi üzerine etkisi konusunda veri
bulunmamaktadır. Çalışmamızda, bu konuyu aydınlatacak sonuçlar elde
edilmemiştir.
Kreatinin serum düzeyleri, renal fonksiyonun göstergesidir, transplant
kliniklerinde rutin hasta muayenesi kapsamında bu değer izlenir (Ellis ve ark.,
2004). Artmış kreatinin düzeyi, böbrek yetmezliği ve yetmezlik sonucunda
oluşan üreminin işaretidir. Üremi, azalmış immunokapasite ve azalmış
enflamatuar cevaba neden olur. Bu, yüksek serum kreatinin konsantrasyonu
ve düşük dişeti büyümesi skoru arasındaki ilişkiye bir açıklama getirebilir
(Thomason ve ark., 1994). Artmış kreatinin düzeyi, renal fonksiyonda
değişimin göstergesidir, CsA’nın farmakokinetiğini ve dişeti büyümesinin
gelişimini etkileyebilir (Thomason ve ark., 2005). Thomason ve
arkadaşlarının (2005) 100 solid organ transplantlı ve CsA kullanan hastada
(kalsiyum kanal blokörü ya da fenitoin kullanan hastalar çalışma dışı
bırakılmış), dişeti büyümesi için risk faktörlerini saptamayı amaçladıkları
araştırmalarında, dişeti büyümesi ve serum kreatinin konsantrasyonu
arasında ters ilişki bulunmuştur. Klinik olarak anlamlı dişeti büyümesi
gözlenen hastalarda serum kreatinin düzeyi daha düşüktür ve regresyon
analizinde yüksek serum kreatinin düzeyinin dişetindeki değişikliklere karşı
koruyucu özelik gösterdiği ortaya koyulmuştur. Sadece CsA kullanan
hastalarda, CsA ve kalsiyum kanal blokörünün kombine kullanıldığı hastalara
nispeten artmış kreatinin düzeyi kaydedilmiştir (Thomason ve ark., 1996b).
Bu duruma, kreatininle ilişkili olan entrensik bir mekanizma neden olabilir, ya
da CsA’nın nefrotoksisitesi ve kalsiyum kanal blokörlerinin iyileştirici etkisi ile
açıklanabilir (Thomason ve ark., 2005). Çalışmamızın birinci bölümünde CsA
kullanan hasta grubunda serum kreatinin konsantrasyonu ortalama
değeri1,39 (mg/dl); Tac grubunda ise 1,33 (mg/dl)’tür. CsA grubunu ayrıca
kendi içinde değerlendirdiğimizde, CsA I grubunda serum kreatinin
89
konsantrasyonu ortalama değeri 1,40 (mg/dl) iken; CsA II grubunda 1,37
(mg/dl)’dir ve gruplar arasındaki önemli fark bulunmamıştır.
Renal transplant hastalarının büyük çoğunluğu, arteriyel hipertansiyonun
kontrolü ve CsA’ya bağlı nefrotoksisitenin azaltılması için kalsiyum kanal
blokörü de kullanmaktadır. Yapılan çalışmalar, kalsiyum kanal blokörlerinin
tek başına ya da CsA veya Tac ile kombine kullanımının artmış dişeti
büyümesi prevalansı ve şiddetiyle ilişkili olduğunu göstermiştir (Ellis ve ark.,
2004; Thomason ve ark., 2005). Dişeti büyümesi skorlarındaki artışa,
kalsiyum kanal blokörlerinin sinerjistik etkisinin neden olabileceği belirtilmiştir
(Thomason ve ark., 1993; Thomason ve ark., 2005; Ellis ve ark., 2004;
McKaig ve ark., 2002). CsA ve Tac kullanan hastalarda, kombine kalsiyum
kanal blokörü kullanımının dişeti büyümesinin şiddeti ve prevalansı açısından
önemli bir risk faktörü olduğu rapor edilmiştir (Ellis ve ark., 2004; Costa ve
ark., 2006). Thomason ve arkadaşlarının(1995) 94 kalp transplantlı hastada
yaptıkları çalışmada, dişeti büyümesi ve şiddetinin kombine nifedipin
kullanımıyla arttığı sonucuna varılmıştır. Literatürde, sadece CsA alan
hastalarla kıyaslanınca, CsA ile birlikte nifedipin kullanan hastalarda dişeti
büyümesi skorlarının daha yüksek olduğu bildirilmiştir (Slavin ve Taylor,
1987; Pernu ve ark., 1993; Thomason ve ark., 1993; Bokenkamp ve ark.,
1994; O’Valle ve ark., 1995; Thomason ve ark., 1995). Çalışmamızın birinci
bölümünde kıyaslanan gruplar arasında, kalsiyum kanal blokörü kullanımı
açısından istatistiksel olarak anlamlı fark bulunmamıştır. Klinik olarak anlamlı
dişeti büyümesi gözlenen 10 hastadan 5’inin (%50) kalsiyum kanal blokörü
kullandığı tespit edilmiştir. CsA kullanan hasta grubunda, kalsiyum kanal
blokörü kullanan/kullanmayan gruplar kıyaslanmış, kalsiyum kanal blokörü
kullanan 25 hastada dişeti büyümesi yüzdesi ortalaması 23,62; kalsiyum
kanal blokörü kullanmayan 35 hastada dişeti büyümesi yüzdesi ortalaması
14,24 olarak saptanmıştır, fark istatistiksel olarak anlamlıdır. Klinik olarak
anlamlı dişeti büyümesi saptanmayan Tac kullanan hasta grubunda bu
faktörün değerlendirilmesi yapılmamıştır. Kalsiyum kanal blokörlerinin günlük
toplam dozları da kaydedilmiş, fakat farklı preparatlar ve kıyaslanamayacak
90
değerler olduğu için (nifedipin, amlodipin, verapamil gibi), veri analizi
yapılamamıştır.
CsA dozu ve kan CsA düzeyinin dişeti büyümesi üzerine etkisi konusunda
bulgular çelişkilidir. CsA dozunun azaltılmasının, dişeti büyümesinde
gerilemeye yol açtığı ileri sürülmüştür (Daly, 1992). Daley ve arkadaşları
(1986), dişeti büyümesi için ilacın belli bir eşik düzeyine ulaşması gerektiğini
ileri sürmüş, fakat hem kendileri hem de birçok araştırmacı, CsA dozu ve
dişeti büyümesi arasında korelasyon saptamamıştır (Seymour ve Smith,
1990; Karpinia ve ark., 1996; Thomason ve ark., 1996; James ve ark., 2000a;
Costa ve ark., 2007). Bunun yanında, CsA dozunu, dişeti büyümesi için bir
risk faktörü olarak belirten çalışmalar da bulunmaktadır (Rostock ve ark.,
1986; Thomason ve ark., 2005). CsA kan düzeyi için de veriler benzerdir.
Seymour ve ark. (1987), 12 hasta ve 12 kişilik kontrol grubu üzerinde
yürüttükleri çalışmalarında, 6 aylık periodda, ortalama serum konsantrasyonu
ve dişeti büyümesinde artışı arasında pozitif korelasyon bildirmiştir.
Somacarrera ve ark. (1994), daha büyük bir populasyonda, toplam 100
hastayı dahil ettikleri araştırmalarında, transplant sonrası ilk 6 ayda CsA kan
konsantrasyonu ve dişeti büyümesi arasındaki pozitif korelasyonu
onaylamıştır. Costa ve arkadaşları (2007), CsA serum konsantrasyonunu
dişeti büyümesiyle ilişkilendirirken; Hefti ve arkadaşları (1994), CsA kan
düzeyi 400 ng/ml’den yüksek olanlarda, dişeti büyümesi insidansının daha
fazla olduğunu belirtmiştir. Çalışmamızın ilk bölümünde, tüm bireylerin
kullandıkları immünosüpresanların günlük dozu kaydedilmiştir. Ancak,
kullanılan ana immünosüpresanlar farklı olduğu için, Tac ve CsA kullanan
hasta grupları arasında, günlük ilaç dozu açısından kıyaslama
yapılamamıştır. CsA kullanan hasta grubunda, CsA I ve CsA II grupları
arasında günlük ilaç dozu açısından fark saptanmamış ve dişeti büyümesi
gözlenen-gözlenmeyen gruplarda, dişeti büyümesi ile günlük ilaç dozu
arasında ilişki olmadığı sonucuna varılmıştır. Dozu hastanın vücut ağırlığıyla
ilişkilendirmek, dozajın ve dişeti büyümesiyle ilişkisinin daha anlamlı şekilde
yorumlanması açısından daha doğru olacağını düşünerek, CsA I ve CsA II
91
grupları arasında, kilogram başına düşen CsA dozu miktarı da kıyaslanmış,
ama istatistiksel olarak anlamlı fark bulunamamıştır. CsA I ve CsA II
gruplarında, CsA kan düzeyi açısından da önemli fark saptanmamıştır.
Çalışmamızın sonuçları literatürle uyumludur.
Çalışmamızda, periodontal parametre olarak sondlamada cep derinliği de
değerlendirilmiştir. İlaca bağlı dişeti büyümelerinde yalancı-cep oluşabilir ve
plak birikimini kolaylaştıran bu durum periodontitis oluşma ihtimalini doğurur.
Çalışmamızın birinci bölümünde CsA grubunda cep derinliği ortalama değeri
2,51±0,93 mm; Tac grubunda ise 2,10±0,51mm’dir. Bu iki grup arasında
diğer periodontal parametreler (PI, GI, PKI) ve dişeti büyümesi yüzdesi
açısından da istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmıştır, periodontal cep
derinliği açısından anlamlı fark saptanması beklenen bir bulgudur. CsA
grubunda klinik olarak anlamlı dişeti büyümesi gözlenen CsA II
(4,06±0,74mm) ve gözlenmeyen CsA I (2,20±0,60mm) grupları arasında da,
periodontal cep derinliği parametresi açısından fark belirgindir. Dişeti
büyümesiyle birlikte yalancı cep oluşumu, ayrıca buna bağlı olarak konturları
bozulan dişeti kenarında dental plağın daha iyi tutunması sonucunda
periodontal yıkım görülmesiyle bu durum açıklanabilir. Literatürdeki birçok
çalışma sonuçları bulgularımızı desteklemektedir. Margiotta ve arkadaşları
(1996), dişeti büyümesi gözlenen ve gözlenmeyen bireyler arasında
periodontal cep derinliği ≥ 3mm olan bölgelerin yüzdesi açısından belirgin
fark bulmuştur. Ellis ve arkadaşları (1999), kalsiyum kanal blokörlerine bağlı
oluşan dişeti büyümesi prevalansını saptamayı amaçladıkları
araştırmalarında, 442 nifedipin, 181 amlodipin, 182 diltiazem kullanan ve 102
dişeti büyümesine neden olan ilaç kullanmayan bireylerin oluşturduğu 4
grubu kıyaslamış, test ve kontrol grupları arasında periodontal cep derinliği
açısından anlamlı fark bildirmiştir. Afonso ve arkadaşları (2003), CsA’ya bağlı
dişeti büyümesini araştırdıkları çalışmalarında, 20 sağlıklı kontrol ve 20 renal
transplantlı hasta üzerinde çalışmış, sonuçta bu iki grup arasında cep
derinliği açısından anlamlı fark saptamıştır. Çalışmamızın sonuçları literatürle
uyum göstermektedir.
92
Tac kullanan hastalarda, Tac kullanımına başlamadan önce CsA
kullanımının, dişeti büyümesi açısından bir risk faktörü olabileceği ileri
sürülmüş ve bu etken üzerinde durulmuştur (Ellis ve ark., 2004; Costa ve
ark., 2006). Ellis ve arkadaşlarının (2004) çalışmalarında, Tac grubunda
saptanan dişeti büyümelerinin en azından bir kısmının önceden CsA kullanmı
ile açıklanabileceği sonucuna varılmış, klinik olarak anlamlı dişeti büyümesi
gözlenen 6 katılımcıdan 4’ünün önceden CsA kullanımı hikayesi olduğu
kaydedilmiştir. Costa ve arkadaşları (2006), Tac kullanan hasta grubunda,
klinik olarak anlamlı dişeti büyümesi gözlenen bireylerin %62,5’inde önceden
CsA kullanımı hikayesi olduğunu belirtmiştir. Önceden CsA kullanımının,
dişeti büyümesi skoru varyasyonunda %8 artışa neden olduğu gösterilmiştir.
Bu iki çalışmada da, Tac kullanmına başlamadan önceki dişeti büyümesi
kayıtları mevcut olmadığı için, bu konuda kesin yargıya varmak mümkün
olmamıştır. Çalışmamızda, Tac kullanan 40 hastanın sadece 7’sinde (%17,5)
önceden CsA kullanımı hikayesi vardır; bu 7 hastanın 3’ünde, %2, %5 ve
%8’lik dişeti büyümesi saptanmıştır. %2 ve %5 dişeti büyümesi gözlenen
hastalar, Tac beraberinde kalsiyum kanal blokörü de kullanmaktadır.
Dolayısıyla, bu büyümelerin önceden CsA kullanımına bağlı rezidüel dişeti
büyümeleri mi, yoksa kalsiyum kanal blokörüne bağlı oluşmuş büyümeler mi
olduğunu söylemek zordur, çünkü bizim de elimizde, hastaların Tac
kullanımına başlamadan önceki kayıtları yoktur. Önceden CsA kullanımının
dişeti büyümesi üzerindeki etkisini doğru şekilde saptayabilmek için, Tac
medikasyonuna başlamadan önce mevcut dişeti büyümesini belirlemek için
hastaların kayıtları alınmalıdır.
Plak kontrolü ve idame fazının dişeti büyümesine etkisini incelemeyi
amaçladığımız çalışmanın ikinci bölümünü, renal transplantasyon öncesinde
çalışmaya dahil edilen, transplantasyon sonrasında 3-6 ay süreyle klinik
olarak takibi yapılan, yaşları 22-57 arasında değişen, yaş ortalaması
33,42±9,98 olan CsA (n=9) ve Tac (n=10) kullanan toplam 19 birey
oluşturdu. Bu iki grup; tCsA (tedavisi ve takibi yapılan, CsA kullanan hasta
grubu) ve tTac (tedavisi ve takibi yapılan, Tac kullanan hasta grubu) olarak
93
adlandırıldı. Başlangıçta, hiçbir parametre açısından tTac ve tCsA grupları
arasında fark olmaması, iki grubun homojen olması ve daha doğru
kıyaslanabilir olmasını sağlamıştır.
Literatürde, periodontal tedavinin ilaca bağlı dişeti büyümesi üzerine etkisinin
incelendiği çalışmalar bulunmaktadır. Fakat çalışmaların çoğunda, mevcut
dişeti büyümesi üzerine plak kontrolü ve periodontal tedavinin etkisi üzerinde
durulmuştur (Montebugnoli ve ark., 1996; Somacarrera ve ark., 1994; İlgenli
ve ark., 1999; Kantarcı ve ark., 1999; Aimetti ve ark., 2005). Çalışmamızda,
hastalar renal transplant gerçekleşmeden çalışmaya dahil edilmiş, gerekli
olan tüm cerrahi/cerrahi olmayan tedaviler uygulandıktan sonra renal
transplantasyon gerçekleştirilmiştir. Başlangıç tedavisinden sonra
hastalardan, çalışmanın birinci bölümünde ayrıntılı olarak belirttiğimiz
parametreler renal transplant öncesi ve 3-6 ay sonrasında kaydedilmiştir.
Hastalarımız 3 aylık kontrollere tabi tutulmuş, diş fırçalama ve arayüz
temizliği hakkında bilgilendirilmiştir.
CsA’ya bağlı dişeti büyümelerinin iki bileşeni olduğu kabul edilmiştir: CsA’dan
kaynaklanan fibrotik büyüme ve mikrobiyal dental plaktan kaynaklanan
enflamatuar lezyon. Klinik olarak saptanan dişeti büyümesi genellikle bu iki
bileşenin kombinasyonundan oluşur. İlaç tedavisine bağlı oluşan fibrotik
büyümenin boyutu, ödematöz bileşenle birlikte artar, bu da dişeti büyümesi
miktarında artışa neden olur.
Seymour ve Smith (1991), CsA’ya bağlı dişeti büyümesinin insidans ve
şiddeti üzerinde plak kontrol programının etkisini incelemeyi amaçladıkları
çalışmalarında, 7-10 gün önce renal transplant yapılmış olan toplam 27
yetişkin hasta, rastgele, oral hijyen grubu (diştaşı temizliği ve kök yüzeyi
düzleştirmesi uygulanmış toplam 12 hasta) veya tedavi uygulanmayan grup
(toplam 15 hasta) olmak üzere ikiye bölünmüştür. Periodontal parametreler
ve farmakokinetik ölçümler başlangıç ve 6 ay sonrasında yapılmış, dişeti
94
büyümesi anterior bölgede, alçı modeller yardımıyla, Seymour ve
arkadaşlarının (1985) belirttiği şekilde değerlendirilmiştir. Plak kontrol
progmanına tabi tutulan 12 hasta, 6 ay içinde en az 4 kez görülmüş, diş
fırçalama, arayüz temizliği ve dişipi kullanımı hakkında bilgilendirilmiştir. 6 ay
sonrasında, tedavi görmeyen grupta 4, tedavi grubunda ise 2 kişide klinik
olarak anlamlı dişeti büyümesi saptanmıştır. Gingival indeks ve periodontal
cep derinliği>3mm olan bölgelerde, tedavi görmeyen grupta artış bulunmuş,
bu sonuç, oral hijyen sağlanmasının faydasına işaret etmiştir. Plak
programının dişeti büyümesini önlemede yetersiz kalması, diğer faktörlerin
dişeti büyümesine neden olduğu sonucunu doğurmuştur.
Montebugnoli ve arkadaşlarının (1996), yaşları 18-63 arasında değişen,
ortalama 39.3±30,1 aydır CsA kullanan toplam 39 kalp transplant hastasını
dahil ettikleri çalışmada, hastalar başlangıçta ve oral hijyen programının 2 ay
sonrasında muayene edilmiş, her 2 haftada bir hastalar oral hijyenin
güçlendirilmesi için hijyenist tarafından görülmüştür. Hiperplastik indeks>%30
olan bireyler ve < %30 olan bireyler kıyaslanmış, bu iki grup arasında tüm
periodontal parametreler (plak indeksi, gingival indeks, hiperplastik indeks,
cep derinliği > 3mm olan bölgeler) açısından belirgin fark bulunmuştur. Oral
hijyen programının 2 ay sonrasında ise, gingival indeks, hiperplastik indeks,
cep derinliği > 3mm olan bölgeler açısından anlamlı fark kaydedilmiştir.
Başlangıçta hiperplastik indesi> %30 olan 11 hastadan (%28) 1’inde dişeti
büyümesinde azalma göstermiş, 2 ay sonrasında 10 hastada (%26) klinik
olarak anlamlı dişeti büyümesi saptanmıştır.
Aimetti ve arkadaşları (2005), CsA kullanan 21 hastada, etiyolojik periodontal
tedavinin klinik etkilerini araştırmış; oral hijyen eğitimi verilip supra-
subgingival diştaşı temizliği yapılan bu hastaların 12 ay süreyle idameleri
sağlanmıştır. Tüm ağız plak skoru, kanama skoru, periodontal cep derinliği
ve dişeti büyümesi dereceleri başlangıç ve tedaviden sonra 6. ve 12. aylarda
kaydedilmiştir. Başlangıca göre tüm klinik parametrelerde belirgin azalma
bulunmuş, etiyolojik periodontal tedavi ve düzenli idame fazının
95
enflamasyonun çözülmesi ve CsA kullanan hastalarda cerrahi tedavi
gereksinimini elimine edilmesinde etkili olduğu sonucuna varılmıştır.
Kantarcı ve arkadaşlarının (1999), gingival enflamasyonun CsA‘ya bağlı
dişeti büyümesini artırdığı verisininden yola çıkarak yaptıkları çalışmada,
klinik olarak anlamlı dişeti büyümesi (> %30) gözlenen 15 hastaya oral hijyen
eğitimi verilmiş ve cerrahi olmayan periodontal tedavi uygulanmıştır; 16
bireyden oluşan kontrol grubuna ise sadece oral hijyen motivasyonu
yapılmıştır, bireyler 8 hafta sonra tekrar değerlendirilmiştir. Başlangıç dişeti
büyümesi ortalama skoru %53,40 olan test grubunda bu değer %32,13’e;
başlangıç dişeti büyümesi ortalama skoru %53,63 olan kontrol grubunda ise
%52,83’e gerilemiştir. Dişeti büyümesinin yaklaşık %60’ının fibrotik orijinli
olduğu sonucuna varılmış, CsA’ya bağlı dişeti büyümesinde başlangıç
periodontal tedavisi ve küretajın enflamasyonun çözülmesini sağladığı
bildirilmiştir. Somacarrera ve arkadaşları da (1994) benzer sonuçlar
bulmuştur.
Çalışmamıza benzer tek çalışma, Sekiguchi ve arkadaşları (2007) tarafından
gerçekleştirilmiştir. 20 Tac ve 20 CsA kullanan renal transplant hastasına,
renal transplant öncesinde periodontal tedavi yapılmış, hastaların renal
transplant öncesinde demografik, farmakokinetik değişkenleri ve periodontal
parametreleri kaydedilmiş, hastalar 30. ve 90. gün sonrasında tekrar
değerlendirilmiştir. Kalsiyum kanal blokörü kullanan ya da periodontitis
belirtisi gösteren hastalar çalışma dışı bırakılmıştır. Tac grubunda, 30 gün
sonrasında hiçbir hastada klinik olarak anlamlı dişeti büyümesi gözlenmemiş,
90 gün sonrasında 2 hastada (%10) klinik olarak anlamlı dişeti büyümesi
saptanmıştır. CsA grubunda 30 gün sonrasında 2 hastada (%10) klinik olarak
anlamlı dişeti büyümesi kaydedilmiş, bu sayı 90 gün sonrasında 4’e (%20)
yükselmiştir. İki grup arasında dişeti büyümesi açısından anlamlı fark
saptanmamıştır.
96
Çalışmamızın ikinci bölümünde, örneklemimimiz az sayıda hastadan
oluşmuştur, bu nedenle çalışmanın sonuçlarının tüm populasyonu yansıtması
beklenemez. 3-6 ay sonrasında, ne Tac ne de CsA kullanan hasta
gruplarının hiçbirinde klinik olarak anlamlı dişeti büyümesi gözlenmemiştir.
Ortalama dişeti büyümesi yüzdeleri tTac ve tCsA gruplarında sırasıyla 1,4 ve
2,3 bulunmuştur. Dişeti büyümesinin belirtilerinin ilaç kullanımını takiben 3.
ayda başlaması, 3-6 ay takip süresinin yetersiz olduğunu düşündürebilir.
Toplam 19 hastanın 8’inde (%42), papiller bölgede dişetinde değişiklikler
saptanmıştır.
Başlangıç ve idame sonrası periodontal parametre değerleri değişimi
kıyaslandığında, iki grup arasında,sadece plak indeksi değişimi açısından
fark bulunmuştur, tTac grubunda değişim daha fazladır. Benzer şekilde, grup
içinde periodontal parametre değerleri değişimi kıyaslandığında, tTac
grubunda plak indeksi açısından değişim istatistiksel olarak anlamlı
bulunmuştur, idame sonrasında plak indeksi ortalama değeri 0,57 iken; bu
değer başlangıçta 0,29 bulunmuştur. Bu bulgular, kontroller için çoğunlukla
şehir dışından gelen tTac grubu hastalarının, bu kısa dönemde ağız hijyenine
gerekli özeni göstermemesiyle açıklanabilir.
Etiyolojik periodontal tedavi yapılan ve düzenli plak kontrolü altında tutulan
renal transplant hastalarında, dişeti büyümesi şiddetinin daha az olacağı
hipoteziyle yola çıktık. Çalışmamız sonrasında elde ettiğimiz dişeti büyümesi
skorları, diğer çalışmalardan daha düşük bulunmuştur. Bu durum, plak
kontrol programının, dişeti büyümesinin enflamatuar komponentini önlediği
ve bu nedenle dişeti büyümesi yüzdesinin düşük olmasıyla açıklanabilir.
Elde ettiğimiz sonuçlara dayanarak, literatürde multifaktöriyel olduğu kabul
edilen ilaca bağlı dişeti büyümelerinde periodontal değişkenlerin ve ilaç
değişkenlerinin etkili olduğunu düşünmekteyiz. Konunun aydınlatılması için
daha geniş populasyonlarda daha detaylı çalışmalara ihtiyaç duyulmaktadır.
97
5. SONUÇ VE ÖNERİLER
Çalışmamızda, CsA veya Tac kullanan toplam 100 hasta ile periodontal
tedavileri ve 3-6 ay süreyle takipleri yapılan, CsA veya Tac kullanmaya
başlayan toplam 19 renal transplantlı hastanın, dişeti büyümesi prevalansı ve
dişeti büyümesine etki eden faktörler değerlendirilmiştir. Çalışmamızın
sonuçlarına göre;
1. CsA kullanan 60 hastanın 10’unda (%16,7) klinik olarak anlamlı dişeti
büyümesi saptanırken, Tac kullanan hiçbir hastada klinik olarak
anlamlı dişeti büyümesi gözlenmedi. CsA veya Tac kullanan hasta
grupları arasında CD, PI, GI, PKI gibi periodontal parametreler ve yaş,
transplanttan sonra geçen süre, dişeti büyümesi yüzdesi açısından
anlamlı fark bulundu. CsA veya Tac kullanan hasta grupları arasında,
klinik olarak anlamlı dişeti büyümesi, ağız solunumu alışkanlığı
dağılımı açısından anlamlı fark tespit edildi. İstatistiksel olarak anlamlı
fark saptanan bu değerlerin, dişeti büyümesi prevalansı ve şiddetine
üzerinde etkili olabileceği sonucuna varıldı.
2. CsA kullanan hasta grubunda, klinik olarak anlamlı dişeti büyümesi
gözlenen/gözlenmeyen gruplar arasında; CD, PI, GI, PKI ve dişeti
büyümesi yüzdesi ve günlük gkk dozu açısından anlamlı fark bulundu.
3. CsA kullanan hasta grubunda kalsiyum kanal blokörü
kullanan/kullanmayan gruplar arasında, dişeti büyümesi yüzdesi
açısından anlamlı fark belirlendi.
4. Tedavisi ve takibi yapılan tTac ve tCsA grupları arasında başlangıçta
hiçbir değişken açısından anlamlı fark saptanmadı. Renal transplant
öncesinde gerekli tüm periodontal tedavileri yapılan, oral hijyen eğitimi
verilen ve 3-6 ay süreyle takibi yapılan bu iki grupta hiçbir bireyde
klinik olarak anlamlı dişeti büyümesi tespit edilmedi.
98
Dişeti büyümeleri estetik, fonasyon ve mastikasyon açısından olumsuz
etkilerinin yanında, hastanın genel sağlığını bozabilecek oral enfeksiyonlara
neden olabilecek sorunlara da yol açmaktadır. Dişeti büyümesine yol
açmadığını saptadığımız Tac’ın, dişeti büyümesi gözlenen hastalar için bir
seçenek olabileceğini düşünmekteyiz. Bundan sonra, dişeti büyümesinin
oluşmasında etkili olan metabolik faktörlerin değerlendirilmesi gerektiği
inancındayız.
99
ÖZET
Farklı immünsüpresan ajanların gingival büyüme üzerine olan etkisinin değerlendirilmesi
Dişeti büyümesi, Siklosporin- A (CsA) kullanımı sonucunda ortaya çıkan bir yan etkidir, fakat Takrolimus (Tac) kullanımının dişeti büyümesi üzerindeki etkisi konusunda veriler tutarsızdır.
Bu çalışmanın amacı, immünsüpresan olarak kullanılan Tac ve CsA’nın dişeti büyümesi üzerindeki etkilerinin değerlendirilmesidir.
Çalışmaya, 60 CsA kullanan ve 40 Tac kullanan birey dahil edildi. Tüm hastaların alt ve üst anterior dişlerinden plak indeksi, gingival indeks, papiller kanama indeksi, cep derinliği ve dişeti büyümesi indeksi değerleri kaydedildi. Ayrıca, kullanılan immünosupresanların günlük ilaç dozu, kan Tac/CsA düzeyi, kalsiyum kanal blokörü kullanımı gibi farmakolojik değişkenler de kaydedildi. 9 CsA ve 10 Tac kullanan hastanın, renal transplant öncesi ve 3-6 ay sonrasında değerleri kaydedildi; tedavi ve takip sonrası dişeti büyümesi değerlendirildi.
CsA kullanan hastaların 10’unda klinik olarak anlamlı dişeti büyümesi saptanırken, Tac kullanan hiçbir bireyde klinik olarak anlamlı dişeti büyümesi tespit edilmedi. İki grup arasında periodontal parametreler (PI,GI,PKI,CD), yaş, transplanttan sonra geçen süre açısından da anlamlı fark saptandı; klinik olarak anlamlı dişeti büyümesi dağılımı, ağız solunumu alışkanlığı dağılımı açısından anlamlı fark saptandı. CsA grubunda, klinik olarak anlamlı dişeti büyümesi gözlenen/gözlenmeyen bireyler arasında, periodontal parametreler (PI,GI,PKI,CD), dişeti büyümesi yüzdesi ve günlük glukokortikoid dozu açısından anlamlı ilişki görüldü; CsA kullanan hasta grubunda kalsiyum kanal blokörü kullanan/kullanmayan gruplar arasında, dişeti büyümesi yüzdesi açısından anlamlı fark belirlendi. Tedavi ve takibi yapılan grupta, 3-6 ay sonrasında hiçbir bireyde klinik olarak anlamlı dişeti büyümesi kaydedilmedi.
Sonuç olarak, Tac kullanımının, benzer etki mekanizmasına sahip CsA’nın aksine, dişeti büyümesine neden olmadığı tespit edilmiştir. İmmünosupresan ajanın değiştirilmesinde sakınca olmadığı durumlarda, dişeti büyümesi gözlenen hastalarda, Tac’ın iyi bir seçenek olduğunu düşünmekteyiz. Ayrıca, 3-6 aylık gözlem sonucunda, periodontal tedavi, hasta takibi ve oral hijyenin sağlanmasının, dişeti büyümesini azaltabileceğini söyleyebiliriz. Anahtar Sözcükler: Dişeti büyümesi, immünsüpresan, siklosporin-A, takrolimus, transplantasyon
100
SUMMARY
Evaluation of effects of different immunosuppressant
agents on gingival overgrowth
Gingival overgrowth (GO) is a side effect of Cyclosporin-A use, however, data about effect of Tacrolimus (Tac) on GO is inconsistent.
The purpose of this study is to evaluate the effect of different immunosuppressant agents on gingival overgrowth. 60 patients medicated with CsA and 40 patients medicated with Tac were recruited in the study. Periodontal examination (plaque index, gingival index, papillary bleeding index, pocket depth and GO index) was carried out only for maxillary and mandibular anterior teeth. Pharmacologic variables such as daily dosage of immunosuppressant agents, Tac/CsA whole blood level and calcium channel blocker usage were also recorded. 19 patients (9 patients medicated with CsA and 10 patients medicated with Tac) were evaluated before transplantation procedure, received oral hygiene instructions, periodontal treatment, periodontal maintenance therapy, were monitored for 3-6 months and periodontal examination was carried out.
In the group medicated with CsA, 10 patients had clinically significant GO whilst none of the patients medicated with Tac had clinically significant GO. Significant differences were observed for periodontal parameters (PI,GI,PBI,PD), age, posttransplant period, % of GO, clinically significant GO distribution and mouthbreathing behaviour between two groups. In CsA group, significant difference was detected for periodontal parameters, % of GO and daily glococorticoid dosage between responders and non-responders. % of GO showed statistically significant difference between paitents either medicated with calcium channel blockers or not in CsA group. No clinically significant GO was observed in the treatment group. The results from our study show that GO doesn’t occur in patients medicated with Tac, although Tac shares same mechanism with CsA. We think Tac is o good choice for patients suffering from GO if a change about drug regimen is considered. Besides, we can conclude that periodontal treatment, periodontal maintenance therapy and good oral hygiene can minimise GO in the end of 3-6 months monitoring period. Key Words: Cyclosporin-A, gingival overgrowth, immunosuppressant, tacrolimus, transplantation
101
KAYNAKLAR ACADEMY REPORT (2004). Drug-associated gingival enlargement. informational
paper. J. Periodontol., 75: 1424- 1431.
AFONSO, M., BELLO, V.O., SHIPLI, J.A., SPOSTO, M.R. (2003). Cyclosporine- A induced gingival overgrowth in renal transplant patients. J. Periodontol., 74: 51-56.
AIMETTI, M., ROMANO, F., DEBERNARDI, C. (2005). Effectiveness of periodontal therapy on the severity of cyclosporine A induced gingival overgrowth. J. Clin. Periodontol., 32: 846-850.
AKSOY, N. (1987). Phenytoin kullanan epileptik hastalarda görülen gingival büyümelerin sıklığı ve ilgili risk faktörlerin araştırılması. Doktora Tezi, Ankara Üniv. Sağlık Bilimleri Enstitüsü.
ALAADDİNOĞLU, E.E., KARABAY, G., BULUT, Ş., ODUNCUOĞLU, F.B., ÖZDEMİR, H., BULUT, Ö.E., ÇOLAK, T. (2005). Apoptosis in cyclosporin A- induced gingival overgrowth: a histological study. J. Periodontol., 76:166-170.
ALLMAN, S.D., MCWHORTER, A.G., SEALE, N.S. (1994). Evaluation of cyclosporin-induced gingival overgrowth in the pediatric transplant patient. Pediatric Dentistry, 16: 36-40.
ARMITAGE, G.C. (1999). Development of a classification system for periodontal diseases and conditions. Ann. Periodontol., 4: 1-6.
AYANOGLOU, C.M., LESTY, C. (1999). Cyclosporin A-induced gingival overgrowth in the rat: a histological, ultrastructural and histomorphometric evaluation. J. Periodont. Res., 34: 7-15.
BADER, G., LEJEUNE, S., MESSNER, M. (1998). Reduction of cyclosporine-induced gingival overgrowth following a change to tacrolimus. A case history involving a liver transplant patient. J. Periodontol., 69: 729-732.
BALLARD, J.B., BUTLER W.T. (1974). Proteins of the periodontium. Biochemical studies on the collagen and noncollagenous proteins of human gingivae. J. Oral Pathol., 3176-84. Alınmıştır: SEYMOUR, R.A., THOMASON, J.M., ELLiS, J.S. (1996). The pathogenesis of drug- induced gingival overgrowth. J. Clin. Periodontol., 23: 165-175.
BARAK, S., ENGELBERG, I., HISS, Z. (1987). Gingival hyperplasia caused by nifedipine: Histological findings. J. Periodontol., 58: 639-642.
102
BARCLAY, S., THOMASON, J.M., IDLE, J.R., SEYMOUR, R.A. (1992). The incidence and severity of nifedipine-induced gingival overgrowth. J. Clin. Periodontol., 19: 311- 314.
BEEN, V., ENGEL, D. (1982). The effects of immunosuppressive drugs on
periodontal inflammation in human renal allograft patients. J. Periodontol., 53: 245-248.
BENNETT, W.M. (1996). Insights into chronic cyclosporine nephrotoxicity. International Journal of Pharmacology and Therapeutics, 34: 515-519.
BOKENKAMP, A., BOHNHORST, B., BEIER, C., ALBERS, N., OFFNER, G., BRODEHL, J. (1994). Nifedipine aggravates cyclosporine A-induced gingival hyperplasia. Pediatr Nephrol., 8: 181-185.
BOLTCHI, F.E., REES, T.D., LACOPINO, A.M. (1999). Cyclosporine A-induced gingival overgrowth: a comprehensive review. Quintessence int., 30: 775-783.
BOREL, J.F., FEURER, C., GUBLER, H.U., STAHELIN, H. (1976)
Biological effects of cyclosporin A: a new antilymphocytic agent. Agents Actions. 6: 468-475. Alınmıştır: KAPTURCZAK, M.H., MEIER- KRIESCHE, H.U., KAPLAN, B. (2004). Pharmacology of calcineurin antagonists. Transplant Proc., 36: 25S-32S.
BROWN, R.S., SEIN, P., CORIO, R., BOTTOMLEY, W.K. (1990). Nitrendipine-induced gingival hyperplasia. First case report. Oral Surg. Oral Med. Oral Pathol., 70: 593-596.
BULLON, P., MACHUCA, G., MARTINEZ- SAHUQUILLO, A., ROJAS, J., LACALLE, J.R., RIOS, J.V., VELASCO, E. (1995). Clinical assessment of gingival size among patients treated with diltiazem. Oral Surg. Oral Med. Oral Pathol. Oral Radiol. Endod., 79: 300-304.
BULLON, P., MACHUCA, G., MARTiNEZ-SAHUQUiLLO, A., RiOS, J.V., VELASCO, E., ROJAS, J., LACALLE, J.R. (1996). Evaluation of gingival and periodontal conditions following causal periodontal treatment in patients treated with nifedipine and diltiazem. J. Clin. Periodontol., 23: 649-657.
BULUT, Ö.E., SÖKMENSÜER, L.K., BULUT, Ş., TASMAN, F., MÜFTÜOĞLU, S. (2004). Immunohistochemical study of cyclosporin-induced gingival overgrowth in renal transplant recipients. J. Periodontol., 75: 1655-1662.
BULUT, Ş., ÖZDEMİR, B.H., ALAADDİNOĞLU, E.E., ODUNCUOĞLU, F.B., BULUT, Ö.E., DEMİRHAN, B. (2005). Effect of cyclosporin A on apoptosis and expression of p53 and bcl-2 proteins in the gingiva of renal transplant patients. J. Periodontol., 76: 691-695.
103
BUSQUE, S., DEMERS, P., ST-LOUIS, G.,BOILY, J.G., TOUSİGNANT, J., LEMİEUX, F., SMEESTERS, C., CORMAN, J., DALOZE, P. (1998). Conversion from Neoral (cyclosporine) to tacrolimus of kidney transplant recipients for gingival hyperplasia or hypertrichosis. Transplant. Proc., 30 (4): 1247-1248.
CALNE, R.Y., WHITE, D.J., ROLLES, K., SMITH, D.P., HERBERTSON, B.M. (1978). Prolonged survival of pig orthotopic heart grafts treated with cyclosporin A. Lancet, 1: 1183-1185.
CAMARGO, P.M., CARRANZA, F.A., TAKEI, H.H. (2006). Carranza’s Clinical Periodontology. WB Saunders Company. Chapter 63 Treatment of Gingival Enlargement.
CARDENAS, M.E., HEMENWAY, C., MUIR, R.S., YE, R., FIORENTINO, D., HEITMAN, J. (1994). Immunophilins interact with calcineurin in the absence of exogenous immunosuppressive ligands. EMBO J., 13: 5944-5957.
CARRANZA, F.A., HOGAN E.L. (2006). Carranza’s Clinical Periodontology.10th Ed. WB Saunders Company. Chapter 23 Gingival Enlargement.
CASAMASSIMO, P.S. (2000). Relations between oral and systemic health. Pediatric Oral Health, 47: 1149-1157.
CEBECİ, İ., KANTARCI, A., FIRATLI, E., ÇARIN, M., TUNCER, Ö. (1996). The effect of verapamil on the prevalence and severity of cyclosporine-induced gingival overgrowth in renal allograft recipients. J Periodontol., 67: 1201- 1205.
CHAND, D.H., QUATTROCCHI, J., POE, S.A., TEREZHALMY, G.T., STRIFE, C.F., CUNNINGHAM, R.J. (2004). Trial of metronidazole vs. azithromycin for treatment of cyclosporine-induced gingival overgrowth. Pediatr. Transplant., 8: 60-64.
COSTA, F.O., FERREIRA, S.D., COTA, L.O.M., COSTA, J.E., AGUIAR, M.A. (2006). Prevalence, severity, and risk variables associated with gingival overgrowth in renal transplant subjects treated under tacrolimus or cyclosporin regimens. J. Periodontol., 77: 969-975.
COSTA, F.O., FERREIRA, S.D., LAGES, E.J.P., COSTA, J.E., OLIVEIRA, A.M.S.D., COTA, L.O.M. (2007). Demographic, pharmacologic, and periodontal variables for gingival overgrowth in subjects medicated with cyclosporin in the absence of calcium channel blockers. J. Periodontol., 78: 254-261.
DAHLLÖF, G., REINHOLT, F.P., HJERPE, A., MODEER, T. (1984). A quantitative analysis of connective tissue components in phenytoin-induced gingival overgrowth in children. Journal of Periodontal Research, 19: 401-407.
104
DAHLLÖF, G., MODEER, T., REINHOLT, F.P., WIKSTRÖM, B., HJERPE, A. (1986). Proteoglycans and glycosaminoglycans in phenytoin-induced gingival overgrowth. Journal of Periodontal Research, 21: 13-21.
DALEY, T.D., WYSOCKI, G.P., DAY, C. (1986). Clinical and pharmacologic correlations in cyclosporine induced gingival hyperplasia. Oral Surg. Oral Med. Oral Pathol., 62: 417-421.
DALEY, T.D., WYSOCKI, G.P., MAMANDRAS, A.H. (1991). Orthodontic therapy in
the patient treated with cyclosporine. American Journal of Orthodontics and Dentofacial Orthopedics. 100: 537- 541.
DALY, C.G. (1992). Resolution of cyclosporin A (CsA) –induced gingival enlargement following reduction in CsA dosage. Journal of Clinical Periodontology, 19: 143-145.
DANOVITCH, G.M. (2005). Handbook of Kidney Transplantation. 4th Ed. Lippincott Williams & Wilkins. Chapter 4 immunosuppressive Medications and Protocols for Kidney Transplantation.
DELILIERS, G.L., SANTORO, F., POLLI, N., BRUNO, E., FUMAGALLI, L., RISCIOTTI, E. (1986). Light and electron microscopic study of cyclosporin-A induced gingival hyperplasia. J. Periodontol., 57: 771-775.
DILL, R.E., MILLER, E.K., WEIL, T., LESLEY, S., FARMER, G.R., IACOPINO, A.M. (1993). Phenytoin increases gene expression for platelet-derived growth factor b chain in macrophages and monocytes. J Periodontol., 64: 169-173.
DONGARI, A., MCDONNEL, H.T., LANGLAIS, R.P. (1993). Drug induced gingival overgrowth. Oral Surg. Oral Med. Oral Pathol., 76: 543-548.
DROZDZIK, M., KURZAWSKI, M., DROZDZIK, A., KOTRYCH, K., BANACH, J., PAWLIK, A. (2005). Interleukin-6 gene polymorphism in renal transplant patients with and without gingival overgrowth. J. Clin. Periodontol., 32: 955- 958.
DURANAY, M., İNAN, A., OĞUZ, Y., GÜVENCE, N. (2001). Böbrek Transplantasyonu El Kitabı. 1. Baskı. Bilimsel Tıp Yayınevi. Renal Transplantasyonda İmmünsüpresif İlaçlar.
ELLIS, J.S., SEYMOUR, R.A., THOMASON, J.M., MONKMAN, S.C., IDLE, J.R.
(1993). Gingival sequestration of amlodipine and amlodipine-induced gingival overgrowth. Lancet, 341:1102-1103.
105
ELLIS, J.S., SEYMOUR, R.A., STEELE, J.G., ROBERTSON, P., BUTLER, T.J., THOMASON, J.M. (1999). Prevalance of gingival overgrowth induced by calcium channel blockers, a community- based study. J. Periodontol., 70: 63-67.
ELLIS, J.S., SEYMOUR, R.A., TAYLOR, J.J., THOMASON, J.M. (2004). Prevalence of gingival overgrowth in transplant patients immunosuppressed with tacrolimus. J. Clin. Periodontol., 31: 126-131.
FEEHALLY, J., WALLS, J., MISTRY, N., HORSBURGH, T., TAYLOR, J., VEITCH, P.S., BELL, P.R. (1987). Does nifedipine ameliorate cyclosporin A nephrotoxicity? Br. Med. J. (Clin Res Ed)., 295 (6593): 310.
FRANKE, G.H., TRAMPENAU, C., REIMER, J., the Switch to Tacrolimus for Ciclosporin-Related Side Effects Study Group. (2006). Switching from cyclosporine to tacrolimus leads to improved disease-spesific quality of life in patients after kidney transplantation. Transplantation Proceedings, 38: 1293-1294.
GARRIGUE, V., CANET, S., DEREURE, O., PANABIERES, O., AUGIAS, D.,
CHONG, G., MOURAD, G. (2001). Oral ulcerations in a renal transplant recipient: a mycophenolate mofetil-induced complication? Transplantation., 72: 968-969.
GOULTSCHIN, J., SHOSHAN, S. (1980). Inhibition of collagen breakdown by diphenylhydantoin. Biochim. Biophys. Acta., 631: 188-191. Alınmıştır: SEYMOUR, R.A., THOMASON, J.M., ELLIS, J.S. (1996). The pathogenesis of drug- induced gingival overgrowth. J. Clin. Periodontol., 23: 165-175.
GREEN, C.J., ALLiSON, A.C. (1978). Extensive prolongation of rabbit kidney allograft survival after short-term cyclosporin-Atreatment. Lancet. 1 : 1182-1183.
GÜNCÜ, G.N., ÇAĞLAYAN, F., DİNCEL, A., BOZKURT, A., SAYGI, S.,
KARABULUT E. (2006). Plasma and gingival crevicular fluid phenytoin concentrations as risk factors for gingival overgrowth. J Periodontol. 77: 2005-2010.
HALLMON, W.W, ROSSMANN, J.A. (1999). The role of drugs in the pathogenesis of gingival overgrowth. A collective review of current concepts. Review. Periodontol. 2000, 21: 176-196.
HARDING, M.W., HANDSCHUMACHER, R.E., SPEICHER, D.W. (1986). Isolation and amino acid sequence of cyclophilin. The Journal of Biological Chemistry, 261: 8547-8555.
106
HASSELL, T.M., HEFTI, A.F. (1991). Drug-induced gingival overgrowth: old problem, new problem. Crit. Rev. Oral Biol. Med., 2: 103-137.
HEFTI, A.F., ESHENAUR, A.E., HASSELL, T.M., STONE, C. (1994). Gingival overgrowth in cyclosporine A treated multiple sclerosis patients. J. Periodontol., 65: 744-749.
HERNÁNDEZ, G., ARRIBA, L., LUCAS, M., ANDRÉS, A. (2000). Reduction of severe gingival overgrowth in a kidney transplant patient by replacing cyclosporin A with tacrolimus. J Periodontol., 71: 1630-1636.
HUPP, W.S. (2001). Seizuredisorders. Oral Surg. Oral Med. Oral Pathol. Oral Radiol. Endod., 92: 593-596
İLGENLİ, T., ATİLLA, G., BAYLAS, H. (1999). Effectiveness of periodontal therapy
in patients with drug-induced gingival overgrowth. Long term results. J. Periodontol., 70: 967-972.
ISHİDA, H., KONDOH, T., KATAOKA, M., NISHIKAWA, S., NAKAGAWA, T., MORISAKI, I., KIDO, J., OKA, T., NAGATA, T. (1995). Factors influencing nifedipine-induced gingival overgrowth in rats. Journal of Periodontology, 66: 345-350.
JAMES, J.A., JAMAL, S., HULL, P.S., MACFARLANE T.V., CAMPBELL, B.A., JOHNSON, R.W., SHORT, C.D. (2001). Tacrolimus is not associated with gingival overgrowth in renal transplant patients. Journal of Clinical Periodontology, 28: 848-852.
JAMES, J.A., MARLEY, J.J., JAMAL, S., CAMPBELL B.A., SHORT, C.D., JOHNSON, R.W.G., HULL, P.S., SPRATT, H., IRWIN, C.R., BOOMER, S., MAXWELL, A.P., LINDEN, G.J. (2000a). The calcium channel blocker used with cyclosporin has an effect on gingival overgrowth. J. Clin. Periodontol., 27: 109-115.
JAMES, J.A., BOOMER, S., MAXWELL, A.P., HULL, P.S., SHORT, C.D., CAMPBELL B.A., JOHNSON R.W.G., IRWIN, C.R., MARLEY, J.J., SPRATT, H., LINDEN , G.J. (2000b). Reduction in gingival overgrowth associated with conversion from cyclosporin A to tacrolimus. J. Clin. Periodontol., 27: 144-148.
JOHNSON, R.B., ZEBROWSKI, E.J., DAI, X. (2000). Synergistic enhancement of collagenous protein synthesis by human gingival fibroblasts exposed to nifedipine and interleukin-1-beta in vitro. J. Oral Pathol. Med., 29: 8-12.
KAHAN, B.D. (1985). Individualization of cyclosporine therapy using pharmacokinetic and pharmacodynamic parameters. Transplantation, 40: 457-476.
107
KAHAN, B.D., GREVEL, J. (1988). Optimization of cyclosporine therapy in renal transplantation by a pharmacokinetic strategy. Review. Transplantation. 46 : 631-644.
KANTARCI, A., CEBECi, İ., TUNCER, Ö., ÇARIN, M., FIRATLI, E. (1999). Clinical effects of periodontal therapy on the severity of cyclosporin A induced gingival hyperplasia. J. Periodontol., 70: 587-593.
KAPTURCZAK, M.H., MEIER- KRIESCHE H.U., KAPLAN, B. (2004). Pharmacology of calcineurin antagonists. Transplantation Proceedings, 36: 25S-32S.
KARDACHI, B.J., NEWCOMB, G.M. (1978). A clinical study of gingival inflammation
in renal transplant recipients taking immunosuppressive drugs. J. Periodontol., 49: 307-309.
KARPINIA, K.A., MATT, M., FENNELL, R.S., HEFTI, A.F. (1996). Factors affecting
cyclosporine-induced gingival overgrowth in pediatric renal transplant patients. Pediatric Dentistry, 18: 450-455.
KAYAALP, O.S. (2005). Rasyonel Tedavi Yönünden Tibbi Farmakoloji. 11. Baskı. Hacettepe-Taş Yayınevi. 1. Cilt. 37. Konu: İmmün Sistem Bozukluklari ve İmmünomodülatör İlaçlar .
KAYAALP, O.S. (2005). Rasyonel Tedavi Yönünden Tibbi Farmakoloji. 11. Baskı. Hacettepe-Taş Yayınevi. 1. Cilt. 38. Konu: Antihipertansif ilaçlar.
KILPATRICK, N.,M., WEINTRAUB, R.G., LUCAS, J.O., SHIPP, A., BYRT, T., WILKINSON, J.L. (1997). Gingival overgrowth in pediatric heart and heart-lung transplant recipients. Journal of Heart & Lung Transplantation, 16: 1231-1237.
KING, G.N., FULLINFAW, R., HIGGINS, T.S., WALKER, R.J., FRANCIS, D.M.A., WIESENFELD, D. (1993). Gingival hyperplasia in renal allograft recipients receiving cyclosporin-A and calcium antagonists. J.Clin. Periodontol., 20: 286-293.
KITAMURA, K., MORISAKI, I., ADACHI, C., KATO, K., MIHARA, J., SOBUE, S, HAMAYADA, S. (1990). Gingival overgrowth induced by cyclosporin A in rats. Archives of Oral Biology, 35: 483-486.
KOHNLE, M., LUTKES, P., ZiMMERMANN, U., PHILIPP, T., HEEMANN, U. (1999). Conversion from cyclosporine to tacrolimus in renal transplant recipients with gum hyperplasia. Transplant. Proc., 31: 44-45.
KRIBBS, P.J., CHESNUT, C.H., OTT, S.M., KILCOYNE, R.F. (1989). Relationship between mandibuler and skeletal bone in an osteoporotic population. J. Prosthet Dent., 62: 703-707.
108
LEDERMAN, D., LUMERMAN, H., REUBEN, S., FREEDMAN, P.D. (1984). Gingival hyperplasia associated with nifedipine therapy. Report of a case. Oral Surg. Oral Med. Oral Pathol., 57: 620-622.
LOMBARDI, T., FIORE-DONNO, G., BELSER, U., DI FELICE, R. (1991). Felodipine-induced gingival hyperplasia: a clinical and histologic study. J. Oral Pathol. Med., 20: 89-92.
LOWRY, L.Y., WELBURY, R.R., SEYMOUR, R.A., WATERHOUSE, P.J., HAMILTON, J.R. (1995). Gingival overgorwth in pediatric cardiac transplant patients : a study of 19 patients aged between 2 and 16 years. International Journal of Pediatric Dentistry, 5: 217-222.
MARGIOTTA, V., PIZZO, I., PIZZO, G., BARBARO, A. (1996). Cyclosporin and
nifedipine-induced gingival overgrowth in renal transplant patients: correlations with periodontal and pharmacological parameters, and HLA-antigens. J. Oral Pathol. Med., 25: 128-134.
MARIANI, G., CALASTRINI, C., CARINCI, F., MARZOLA, R., CALURA, G. (1993). Ultrastructural features of cyclosporine A-induced gingival hyperplasia. J. Periodontol., 64: 1092-1097.
MARIOTTI, A. (1999). Dental-plaque induced gingival diseases. Ann. Periodontol., 4: 7-17.
MAVROGIANNIS, M., ELLIS, J.S., SEYMOUR, R.A., THOMASON, J.M. (2006). The efficacy of three different surgical techniques in the management of drug- induced gingival overgrowth. J. Clin. Periodontol., 33: 677-682.
MCGAW, T., LAM, S., COATES, J. (1987). Cyclosporin-induced gingival overgrowth: correlation with dental plaque scores, gingivitis scores, and cyclosporin levels in serum and saliva. Oral Surg. Oral Med. Oral Pathol., 64: 293-297.
MCKAIG, S.J., KELLY, D., SHAW, L. (2002). Investigation of the effect of FK506 (tacrolimus) and cyclosporin on gingival overgrowth following pediatric liver transplantation. International Journal of Pediatric Dentistry, 12: 398- 403.
MESA, F.L., OSUNA, A., ANEIROS, J., GONZALES-JARANAY, M., BRAVO, J., JUNCO, P., DEL MORAL, R.G., O’VALLE, F. (2003). Antibiotic treatment of incipient drug-induced gingival overgrowth in adult renal transplant patients. J. Periodont. Res., 38: 141-146.
MESSERLI, F.H., OPARIL, S., FENG, Z. (2000). Comparision of efficacy and side effects of combination therapy of angiotensin-converting enzyme inhibitor (benazepril) with calcium antagonist (either nifedipine or amlodipine) versus high-dose calcium antagonist monotherapy for systemic hypertension. Am. J. Cardiol., 86: 1182-1187.
109
MILLER, C.S., DAMM, D.D. (1992). Incidence of verapamil-induced gingival hyperplasia in a dental population. J. Periodontol., 63: 453-456.
MIRANDA, J., BRUNET, L., ROSET, P., BERINI, L., FARRE, M., MENDIETA, C. (2001). Prevalence and risk of gingival enlargement in patients treated with nifedipine.J. Periodontol., 72: 605-611.
MODEER, T., DAHLLÖF, G., OTTESKOG, P. (1988). Potentiation of fibroblast spreading by extracellular matrix from phenytoin-induced gingival overgrowth. Acta Odontol Scand., 46: 101-104.
MODEER, T., WONDIMU, B., LARSSON, E., JONZON, B. (1992). Levels of
cyclosporine- A (CsA) in saliva in children after oral administration of the drug in mixture or in capsule form. Scandinavian Journal of Dental Research, 100: 366-370.
MONTEBUGNOLI, L., BERNARDI, F., MAGELLI, C. (1996). Cyclosporin-a-induced gingival overgrowth in heart transplant patients. A cross-sectional study. J. Clin. Periodontol., 23: 868- 872.
MORISAKI, I., KITAMURA, K., KATO, K., MARUKAWA, Y., MIHARA, J. (1993). Age dependency of cyclosporin A- induced gingival overgrowth in rats. Pediatric Dentistry, 15: 414-417.
MORRIS, P.J. (1997). Böbrek Transplantasyonu. Temel Bilgiler ve Uygulama. 4. Baskı. Nobel Tıp Kitabevleri LTD. Bölüm 13: Siklosporin.
MORRIS, P.J. (1997). Böbrek Transplantasyonu. Temel Bilgiler ve Uygulama. 4. Baskı. Nobel Tıp Kitabevleri LTD. Bölüm 16: Yeni İmmunosupresif İlaçlar.
MYRILAS, T.T., LINDEN, G.J., MARLEY, J.J., IRWIN, C.R. (1999). Cyclosporin A regulates interleukin-1beta and interleukin-6 expression in gingiva: implications for gingival overgrowth. J. Periodontol., 70: 294-300.
NAKOU, M., KAMA, J.J, ANDRONIKAKI, A., MITSIS, F. (1998). Subgingival microflora associated with nifedipine-induced gingival overgrowth. J Periodontol., 69: 664-669.
NARANJO, J., PONIACHIK, J., CISCO, D., CONTRERAS, J., OKSENBERG, D., VALERA, J.M., DIAZ, J.C., ROJAS, J., CARDEMIL, G., MENA, S., CASTILLO, J., RENCORET, G., GODOY, J., ESCOBAR, J., RODRiGUEZ, J., LEYTON, P., FICA, A., TOLEDO, C. (2007). Oral ulcers produced by mycophenolate mofetil in two liver transplant patients. Transplant. Proc., 39 (3): 612-614.
NARAYANAN, A.S., MEYERS, D.F., PAGE, R.C. (1988). Regulation of collagen
production in fibroblast cultured from normal and phenytoin-induced hyperplastic human gingiva. Journal of Periodontal Research, 23: 118-121.
110
NARES, S., NG, M.C., DILL, R.E., PARK, B., CUTLER, C.W., IACOPINO, A.M. (1996). Cyclosporine A upregulates platelet-derived growth factor B chain in hyperplastic human gingiva. J. Periodontol., 67: 271-278.
NISHIKAWA, S., TADA, H., HAMASAKI, A., KASAHARA, S., KIDO, J., NAGATA, T., ISHIDA, H., WAKANO, Y. (1991). Nifedipine-induced gingival hyperplasia: a clinical and in vitro study. J. Periodontol., 62: 30-35.
NOVAK, M.J. (2006). Carranza’s Clinical Periodontology. 10th Ed. WB Saunders Company. Chapter 7. Classification of Diseases and Conditions Affecting the Periodontium.
NOVAK, M.J., NOVAK, K. F. (2006). Carranza’s Clinical Periodontology. 10th Ed. WB Saunders Company. Chapter 14. Smoking and Periodontal Disease.
OETTINGER-BARAK, O., BARAK, S., MACHTEI, E.E., ARDEKIAN, L., BARUCH, Y., PELED, M. (2001). Periodontal changes in liver cirrhosis and post-transplantation patients. i: clinical findings. J. Periodontol., 72: 1236-1240.
O'VALLE, F., MESA, F.L., GOMEZ-MORALES, M., AGUILAR, D., CARACUEL, M.D., MEDINA-CANO, M.T., ANDUJAR, M., LOPEZ-HIDALGO, J., GARCIA DEL MORAL, R. (1994). Immunohistochemical study of 30 cases of cyclosporin A-induced gingival overgrowth. J. Periodontol., 65: 724-730.
O'VALLE, F., MESA, F., ANEIROS, J., GOMEZ-MORALES, M., LUCENA, M.A., RAMIREZ, C., REVELLES, F., MORENO, E., NAVARRO, N., CABALLERO, T. (1995). Gingival overgrowth induced by nifedipine and cyclosporine A. Clinical and morphometric study with image analysis. J. Clin. Periodontol., 22: 591-597.
PAIK, J-W., KIM, C-S., CHO, K-S., CHAI, J-K., KIM, C-K., CHOI, S-H. (2004). Inhibition of cyclosporin-A induced gingival overgrowth by azithromycin through phagocytosis: An in vivo and in vitro study. J. Periodontol., 75: 380-387.
PERNU, H.E., OIKARINEN, K., HIETANEN, J., KNUUTTILA. M. (1989). Verapamil-induced gingival overgrowth: a clinical, histologic, and biochemic approach. J. Oral Pathol. Med., 18: 422-425.
PERNU, H.E., PERNU, L.M.H., HUTTUNEN, K.R.H., NiEMiNEN, P.A., KNUUTTILA, M.L.E. (1992). Gingival overgrowth among renal transplant recipients related to immunosuppressive medication and possible local background factors. J. Periodontol., 63: 548-553.
PERNU, H.E., PERNU, L.M.H., KNUUTTILA, M.L.E. (1993). Effect of periodontal treatment on gingival overgrowth among cyclosporine A- treated renal transplant recipients. J. Periodontol., 64: 1098-1100.
111
PERNU, H.E., KNUUTTILA, M.L.E., HUTTUNEN, K.R.H., TIILIKAINEN, A.S.K. (1994). Drug induced gingival overgrowth and class ii major histocompatibility antigens. Transplantation, 57: 1811-1823.
PERRY, T.W., CHRISTIANS, U., TROTTER, J.F., BENDRICK-PEART, J. (2007).
Pharmacokinetics of enteric-coated mycophenolate sodium in stable liver transplant recipients. Clin. Transplant., 21: 413-416.
PICK, R.M., COLVARD, M.D. (1993). Current status of lasers in soft tissue dental surgery. Review. J. Periodontol., 64: 589-602.
PILATTI, G.L., SAMPAIO, J.E. (1997). The influence of chlorhexidine on the severity of cyclosporin A-induced gingival overgrowth. J. Periodontol., 68: 900-904.
POWLES, R.L., BARRETT, A.J., CLINK, H., KAY, H.E., SLOANE, J., MCELWAIN, T.J. (1978). Cyclosporin A for the treatment of graft-versus-host disease in man. Lancet., 2:1327-31.
RATEITSCHAK-PLÜSS, E.M., HEFTI, A., LÖRTSCHER, R., THIEL, G. (1983). Initial observation that cyclosporin-A induces gingival enlargement in man. J. Clin. Periodontol., 10: 237-246.
ROSTOCK, M.H., FRY, H.R., TURNER, J.E. (1986). Severe gingival overgrowth
associated with cyclosporine therapy. J. Periodontol., 57: 294-299.
SAFKAN, B., KNUUTTILA, M. (1984). Cortikosteroid therapy and periodontal disease. J. Clin. Peiodontol., 11: 515-522.
SAITO, K., MORI, S., IWAKURA, M., SAKAMOTO, S. (1996). Immunohistochemical localization of transforming growth factor beta, basic fibroblast growth factor and heparan sulphate glycosaminoglycan in gingival hyperplasia induced by nifedipine and phenytoin. J. Periodontal. Res., 31: 545-55.
SAXER, U.P., MÜHHLEMANN, H.R. (1975). Motivation und Aufklärung. Schweiz. Mschr. Zahnheilk., 85: 905-920.
SCHINCAGLIA, G.P., FORNITI, F., CAVALLINI, R., PIVA, R., CALURA, G., DELSENNO, L. (1992). Cyclosporin-A increases type i procollagen production and m RNA level in human gingival fibroblasts in vitro. J Oral Pathol. Med., 21: 181-185.
SEKIGUCHI, R.T., PAIXÃO, C.G., SARAIVA, L., ROMITO, G.A., PANNUTI, C.M.,
LOTUFO, R.F.M. (2007). Incidence of tacrolimus-induced gingival overgrowth in the absence of calcium channel blockers: a short-term study. J. Clin. Periodontol., 34: 545-50.
112
SEYMOUR, R.A. (1991). Calcium channel blockers and gingival overgrowth. Br. Dent. J., 170: 376-379.
SEYMOUR, R.A. (2006). Effects of medications on the periodontal tissues in health and disease. Periodontol. 2000, 40: 120-129.
SEYMOUR, R.A., SMITH, D.G., TURNBULL, D.N. (1985). The effects of phenytoin and sodium valproate on the periodontal health of adult epileptic patients. J. Clin. Periodontol., 12: 413-419.
SEYMOUR, R.A., SMITH, D.G., ROGERS, S.R. (1987). The comparative effects of azathioprine and cyclosporin on some gingival health parameters of renal transplant patients. J. Clin. Periodontol., 14: 610-613.
SEYMOUR, R.A., HEASMAN, P.A. (1988). Drugs and the periodontium. J. Clin. Periodontol., 15: 1-16.
SEYMOUR, R.A., SMITH, D.G. (1991). The effect of a plaque control programme on the incidence and severity of cyclosporin-induced gingival changes. J. Clin. Periodontol., 18: 107-110.
SEYMOUR, R.A., JACOBS, D.J. (1992). Cyclosporin and the gingival tissues. J. of Clin.Periodontol., 19: 1-11.
SEYMOUR, R.A., THOMASON, J.M., ELLIS, J.S. (1996). The pathogenesis of drug- induced gingival overgrowth. J. Clin. Periodontol., 23: 165-175.
SEYMOUR, R.A., ELLIS, J.S., THOMASON, J.M. (2000). Risk factors for drug-induced gingival overgrowth. J. Clin. Periodontol., 27: 217-223.
SLAVIN, J., TAYLOR, J. (1987). Cyclosporine, nifedipine and gingival hyperplasia.
Lancet, 2: 739.
SOLLINGER, H.W. (2004). Mycophenolates in transplantation. Review article. Clin. Transplant., 18: 485-492.
SOMACARRERA, M.L., HERNANDEZ, G., ACERO, J., MOSKOW, B.S. (1994). Factors related to the incidence and severity of cyclosporine-induced gingival overgrowth in transplant patients. A longitudinal study. J. Periodontol., 65: 671-675.
SOORIYAMOORTHY, M., HARVEY, W., GOWER, D.B. (1988). The use of human gingival fibroblasts in culture for studying the effects of phenytoin on testosterone metabolism. Archives of Oral Biology, 33: 353-359.
113
SOORIYAMOORTHY, M., GOWER, D.B., ELEY, B.M. (1990). Androgen metabolism in gingival hyperplasia induced by nifedipine and cyclosporin. J. Periodont. Res., 25: 25-30.
SPOLIDORIO, L.C., SPOLIDORIO, D.M., BENATTI, C., SAMPAIO, J.E., ALMEIDA, O.P. (2003). Combined effects of cyclosporine and nifedipine on gingival overgrowth in rats is not age dependent. J. Periodont. Res., 38: 375-379.
SPOLIDORIO, L.C., SPOLIDORIO, D.M.P., MASSUCATO, E.M.S., NEPPELENBROEK, K.H., CAMPANHA, N.H., SANCHES, M.H. (2006). Oral health in renal transplant recipients administered cyclosporin A or tacrolimus. Oral diseases, 12: 309-314.
STARZL, T.E, KLINTMALM, G.B, PORTER, K.A, IWATSUKI, S., SCHROTER, G.P. (1981). Liver transplantation with use of cyclosporin a and prednisone. N. Engl. J. Med., 305: 266 -269. Alınmıştır: WILSON, R. F., MOREL, A., SMITH, D., KOFFMAN, C.G., OGG, C.S., RIGDEN, S.P., ASHLEY, F.P. (1998). Contribution of individual drugs to gingival overgrowth in adult and juvenile renal transplant patients treated with multiple therapy. J. Clin. Per., 25: 457-464.
STRACHAN, D., BURTON, i., PEARSON, G.J. (2003).
Is oral azithromycin effective for the treatment of cyclosporine-induced gingival hyperplasia in cardiac transplant recipients? J. Clin. Pharm. Ther., 28: 329-338.
TAVASSOLI, S., YAMALIK, N., ÇAĞLAYAN, F., ÇAĞLAYAN, G., ERATALAY, K. (1998). The clinical effects of nifedipine on periodontal status. J. Periodontal., 69: 108-112.
THOMASON, J.M., SEYMOUR, R.A., RAWLINS, M.D. (1992). Incidence and severity of phenytoin-induced gingival overgrowth in epileptic patients in general medical-practice. Community Dent Oral Epidem., 20: 288-291.
THOMASON, J.M., SEYMOUR, R.A., RICE, N. (1993). The prevalance and severity
of cyclosporin and nifedipine-induced gingival overgrowth. Journal of Clinical Periodontology, 20: 37-40.
THOMASON, J.M., SEYMOUR, R.A., ELLIS, J. (1994).
The periodontal problems and management of the renal transplant patient. Review. Ren Fail., 16: 731-745.
THOMASON, J.M., SEYMOUR, R.A., ELLIS, J.S., KELLY, P.J., PARRY, G., DARK, J., ILDE , J.R. (1995). Iatrogenic gingival overgrowth in cardiac transplantation. Journal of Periodontology, 66: 742-746.
114
THOMASON, J.M., SEYMOUR, R.A., ELLIS, J.S., KELLY, P.J., PARRY, G., DARK, J., WILKINSON, R., ILDE , J.R. (1996a). Determinants of gingival overgrowth severity in organ Transplant patients: an examination of the role of HLA phenotype. J. Clin. Periodontol., 23: 628-634.
THOMASON, J.M., KELLY, P.J., SEYMOUR, R.A. (1996b). The distribution of
gingival overgrowth in organ transplant patients. J. Clin. Periodontol., 23: 367-371.
THOMASON, J.M., ELLIS, J.S., KELLY, P.J., SEYMOUR, R.A. (1997). Nifedipine pharmacological variables as risk factors for gingival overgrowth in organ-transplant patients. Clinical Oral investigations, 1: 35-39.
THOMASON, J.M., SEYMOUR, R.A., ELLIS, J.S. (2005). Risk factors for gingival overgrowth in patients medicated with ciclosporin in the absence of calcium channel blockers. J. Clin. Periodontol., 32: 273-279.
THORP, M., DEMATTOS, A., BENNETT, W., BARRY, J., NORMAN, D. (2000). The effect of conversion from cyclosporine to tacrolimus on gingival hyperplasia, hirsutism and cholesterol. Transplantation, 69: 1218-1224.
TOKGÖZ, B., SARI, H.I., YILDIZ, O., ASALAN, S., SiPAHiOĞLU, M., OKTEN, T., OYMAK, O., UTAŞ, C. (2004). Effects of azitromycin on cyclosporine-induced gingival hyperplasia in renal transplant patients. Transplant. Proc., 36: 2699-2702.
TRACKMAN, P.C., KANTARCI, A. (2004). Connective tissue metabolism and gingival overgrowth. Crit. Rev. Oral Biol. Med., 15: 165-175.
TURSEN, U., GUNEY, A., KAYA, T., iKiZOGLU, G. (2007). Treatment of bullous pemphigoid with enteric-coated mycophenolate sodium. J. Eur. Acad. Dermato. l Venereol., 21: 542-544.
TYLDESLEY, W.R., ROTTER, E. (1984). Gingival hyperplasia induced by cyclosporin-A. Br. Dent. J., 157: 305-309.
UZEL, M.H., KANTARCI, A., HONG, H-H., UYGUR, C., SHEFF, M.C., FIRATLI, E., TRACKMAN, P.C. (2001). Connective tissue growth factor in drug-induced gingival overgrowth. J., Periodontol., 72: 921-931.
VARGA, E., LENNON, M.A., MAIR, L.H. (1998). Pre-transplant gingival hyperplasia predicts severe cyclosporin-induced gingival overgrowth in renal transplant patients. J. Clin. Periodontol., 25: 225-230.
115
WEIR, M.R. (1991). Therapeutic benefits of calcium channel blockers in cyclosporine-treated organ transplant recipients: blood pressure control and immunosuppression. Review. Am. J. Med., 90: 32S-36S.
WESTBROOK, P., BEDNARCZYK, E.M., CARLSON, M., SHEEHAN, H., BISSADA, N.F. (1997). Regression of nifedipine-induced gingival hyperplasia following switch to a same class calcium channel blocker, isradipine. J. Periodontol., 68: 645-650.
WILSON, R. F., MOREL, A., SMITH, D., KOFFMAN, C.G., OGG, C.S., RIGDEN,
S.P., ASHLEY, F.P. (1998). Contribution of individual drugs to gingival overgrowth in adult and juvenile renal transplant patients treated with multiple therapy. J. Clin. Periodontol., 25: 457-464.
WONDIMU, B., DAHLLOF, G., BERG, U., MODEER, T. (1993) Cyclosporin-A induced gingival overgrowth in renal transplant children. Scand. J. Dent. Res., 101: 282-286.
WONDIMU, B., SANDBERG, J., MODEER, T. (1996). Gingival overgrowth in renal transplant patients administered cyclosporin A in mixture or in capsule form. A longitudinal study. Clinical Transplantation, 10: 71-76.
WONG, W., HODGE, M.G., LEWIS, A., SHARPSTONE, P., KINGSWOOD, J.C. (1994). Resolution of cyclosporin-induced gingival hypertrophy with metronidazole. The Lancet, 343: 986.
WYSOCKI, G.P., GRETZINGER, H.A., LAUPACIS, A., ULAN, R.A., STILLER, C.R. (1983). Fibrous hyperplasia of the gingiva: a side effect of cyclosporin A therapy. Oral Surg. Oral Med. Oral Pathol., 55: 274-278.
VON WOVERN, N., KLAUSEN, B., ØLGAARD, K. (1992). Steroid -induced mandibular bone loss in relation to marginal periodontal changes. J. Clin. Periodontol.,19: 182-186.
WILLIAMSON, M.S., MILLER, E.K., PLEMONS, J., REES, T., IACOPINO, A.M. (1994). Cyclosporine A upregulates interleukin-6 gene expression in human gingiva: possible mechanism for gingival overgrowth. J. Periodontol., 65: 895-903.
VESCOVI, P., MELETI, M., MANFREDI, M., MERIGO, E., PEDRAZZI, G. (2005). Cyclosporin-induced gingival overgrowth: A clinical –epideiological evaluation of 121 italian renal transplant recipients. J. Periodontol., 76: 1259- 1264.
YAMASAKI, A., ROSE, G.G., PINERO, G.J., MAHAN, C.J. (1987). Ultrastructure of fibroblasts in cyclosporin A- induced gingival hyperplasia. J. Oral. Pathol., 16: 129-134.
116
ZEBROWSKI, E.J., RAMAMURTHY SINGER, D.L., BRUNKA, J.R. (1988). Collagenase activity of cyclosporin, nifedipine and phenytoin treated cells. J. Dent. Res., 65: 313.
ZEBROWSKI, E.J., PYLYPAS, S.P., ODLUM, O., JOHNSON, R.B. (1994). Comparative metabolism of 3H-glucosamine by fibroblast populations exposed to cyclosporine. J. Periodontol., 65: 565-567.
117
ÖZGEÇMİŞ
I- Bireysel Bilgiler
Adı : Ahu Soyadı : Adalı Doğum Yeri ve Tarihi : Alanya- 24 Eylül 1979 Uyruğu : Türkiye Cumhuriyeti Medeni Durumu : Bekar İletişim Adresi ve Telefonu :Kazakistan Cad. 115/3
Bahçelievler Ankara 0 312 2138315
E-mail :[email protected]
II- Eğitimi
2002-2007: Ankara Üniversitesi Diş Hekimliği Fakültesi Periodontoloji Anabilim Dalı Doktora Programı
1997-2002: Hacettepe Üniversitesi Diş Hekimliği Fakültesi (Lisans)
1996- 1997: Ankara Cumhuriyet Lisesi 1990-1996: Alanya Ayşe Melahat Erkin Anadolu Lisesi 1985-1990: Alanya Hayate Hanım İlköğretim Okulu
Yabancı Dil: İyi düzeyde İngilizce, az düzeyde Almanca ve Fransızca
III- Ünvanları
Diş Hekimi, 2002 Periodontoloji Doktoru, 2007
IV- Mesleki Deneyimi
16 Eylül 2002- 21 Aralık 2005 tarihleri arasında, Ankara Üniversitesi Diş Hekimliği Fakültesi Periodontoloji Anabilim Dalı Kliniği’nde doktora öğrencisi olarak çalıştım, 21 Aralık 2005 tarihinde araştırma görevlisi kadrosuna atandım.
118
V- Üye Olduğu Bilimsel Kuruluşlar
Türk Periodontoloji Derneği
Balkan Stomatoloji Derneği (BaSS)
V- Bilimsel İlgi Alanları
Bildiriler ADALI, A., GÜRGAN, C., GÜNHAN, Ö. Peripheral Ossifying Fibroma: Case Report. 9 th Congress of the BaSS, 2004-Makedonya. ADALI, A., ARPAK, N. Kronik Periodontitis ile Birlikte Görülen Siklosporin-A’ya Bağlı Dişeti Büyümesi: Vaka Raporu. Türk Periodontoloji Derneği 35. Bilimsel Kongresi, 2005- İstanbul. ADALI, A., ARPAK, N. Kombine İlaç Kullanımına Bağlı Dişeti Büyümesi: Vaka Raporu. Türk Periodontoloji Derneği 36. Bilimsel Kongresi, 2006- İzmir. ADALI, A., GÜRGAN, C. ÖZDEN, N. Generalize Agresif Periodontitiste Oral Rehabilitasyon: Vaka Raporu. Türk Periodontoloji Derneği 36. Bilimsel Kongresi, 2006-İzmir.
ADALI, A, KARAGÖZ, Ş., ARPAK, N. Oral Kontraseptifler ve Antibiyotiklerin Birlikte Kullanımının Periodontoloji Açısından Önemi. Türk Periodontoloji Derneği 37. Bilimsel Kongresi, 2007- Antalya. AKGÜN, Ş., ADALI, A., ÖNDER, C. Son Dönem Böbrek Yetmezliği Olan Bir Hastanın Tedavisi ve Dişeti Büyümesi: Vaka Raporu. Türk Periodontoloji Derneği 37. Bilimsel Kongresi, 2007- Antalya.
VI- Bilimsel Etkinlikleri
2006- Ankara Üniversitesi Diş Hekimliği Fakültesi ve Boston Üniversitesi
Diş Hekimliği Fakültesi Bilimsel Toplantısı
24-26 Kasım 2006- ANKARA
119
2006- Türk Periodontoloji Derneği 36. Bilimsel Kongresi ve 16. Bilimsel
Sempozyumu
21-23 Eylül 2006- Çeşme- İZMİR
2005- Türk Periodontoloji Derneği 15. Bilimsel Sempozyumu
18-19 Kasım 2005-KONYA
2005- Türk Periodontoloji Derneği 35. Bilimsel Kongresi
12-14 Mayıs 2005- İSTANBUL
2004-5. Dentsply Friadent Türkiye Sempozyumu
17-18 Aralık 2004- İSTANBUL
2004- 9th Congress of the Balkan Stomatological Society
28-30 May-Ohrid-MACEDONIA
2004- Türk Periodontoloji Derneği 34. Bilimsel Kongresi
29 Nisan-1 Mayıs 2004-ANKARA Seminerler Yumuşak Doku Ogmentasyonları Oral Kontraseptiflerin Periodonsiyum Üzerindeki Etkileri