FARMACI INNOVATIVI IN ONCOLOGIA:

SITUAZIONE ATTUALE E FUTURA

Maria Rosa Strada

AIOM LOMBARDIA

Oncologia RiabilitativaFondazione Maugeri-IRCCSPAVIA

Ultimo decennio dell’oncologia caratterizzato da:

netto miglioramento dei risultati terapeutici

aumento globale della sopravvivenza (guarigioni, controllo duraturo della malattia)

cronicità di alcune neoplasie(es. ca. della mammella, del colon)

QUALI LE RAGIONI ?screening/diagnosi precocemigliore conoscenza biologica del tumoretrattamenti multidisciplinari(CH,RT, CT, terapie neo-adiuvanti, combinate, sequenziali)introduzione di farmaci e schemi ad alto potenziale di curaefficacia della terapia adiuvante in molte neoplasie

PROBLEMATICHE↑ della quota globale di pazienti

candidati a terapia (diverse fasi di malattia)

↑ sopravvivenza dei pazienti in fase avanzata di malattia (bisogni assistenziali, disabilità, ricadute psico-sociali, esiti tardivi)

↑ popolazione anzianaalto costo dei farmacisostenibilità economica della presa in carico del paziente

5-FluorouracileOxaliplatino

Irinotecan

Anti-VEGF:Bevacizumab

Anti-EGFR:CetuximabPanitumumab

Monoterapia

DoppiettaTripletta

Biologici

Terapia dopo progressioneVacanze terapeutiche

Quale doppietta

Farmaci oraliInfusione continua

Performance statusComorbidità

Estensione della malattia

Aggressivitàdella malattia

Potenziale resecabilità Precedente terapia adiuvante

I “NUOVI” FARMACIOrmoniOrmoni

ChemioterapiciChemioterapicitaxanitaxani, , oxaliplatinooxaliplatino, , irinotecanirinotecan, , capecitabinacapecitabina

Farmaci BiologiciFarmaci Biologicianticorpi anticorpi monoclonalimonoclonali (trastuzumab)(trastuzumab)antianti--fattori di crescitafattori di crescita-- EGFR (EGFR (cetuximabcetuximab, , panitumumabpanitumumab))-- VEGF (VEGF (bavacizumabbavacizumab))antianti--TK (TK (sunitinibsunitinib, , sorafenibsorafenib))

Come l’avvento delle targeted-therapies ha modificato l’approccio nella malattia

adiuvante e metastatica

ALCUNI ESEMPI … … …Carcinoma della mammellaCarcinoma della mammella

Carcinoma del colonCarcinoma del colon--rettoretto

Carcinoma del polmone Carcinoma del polmone

Carcinoma del reneCarcinoma del rene(prognosi cattiva fino a ieri)(prognosi cattiva fino a ieri)

TUMORE DELLA MAMMELLAAttualmente circa il 70% delle

pazienti vive a 5 anni dopo la malattia

Trattamento adiuvante:ormonale chemioterapicochemioterapico + biologico

Recurrences in trials of aromatase inhibitors versus tamoxifen or no treatment

AI Adjuvant Trials: Disease Free Survival

Study n. pts

FUYrs

DFS – HR(95% CI)

Abs. Diff.

ATAC Lancet 07 6186 9 0.85 (0.78-0.97) 4.1%

BIG1-98 JCO 07 4900 4.3 0.82 (0.71-0.95) 2.9%

IES Lancet 07 4742 4.6 0.75 (0.65-0.87) 3.5%

ARNO/ABCSGLancet 05

3224 2.3 0.60 (0.44-0.81) 3.1%

ITA JCO 05 448 3.0 0.35 (0.18-0.68) 5.3%

MA 17 JNCI 05 5187 2.5 0.58 (0.45-0.76) 4.6%

Study Reduction in distant metastases

p

ATAC Lancet 07 14% .01BIG 1-98 NEJM 05 27% .0012

IES NEJM 04 34% .0004ARNO/ABCSG Lancet 05 39% .0067ITA JCO 05 51% .06

MA 17 JNCI 05 40% .002

AI Adjuvant Trials: Distant Metastases

Modello Trastuzumab = Herceptin Anticorpo monoclonale anti-HER2

HER2: oncogene situato sulle cellule di ca. mammario

25-30% delle pazienti esprime o amplifica HER2

Terapia target

Storia dell’impiego di Trastuzumab

Slamon DJ, et al. N Engl J Med 2001;344:783–92Smith IE. Anticancer Drugs 2001;12:S3–10

Herceptin® + paclitaxelPaclitaxel

IHC 3+ subgroup

Prob

abili

ty o

f sur

viva

l

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

00 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50

Prima dimostrazione di un vantaggio in sopravvivenza per T + CT

Storia dell’impiego di TrastuzumabConferma del vantaggio in sopravvivenza

quando T è associato a taxanoSlamon1,2

Marty3

Outcome

H + P (n=68)

P (n=77)

H + D (n=92)

D (n=94)

ORR (%) 49.0 17.0 61.0 34.0

TTP (months) 7.1 3.0 10.6 5.7

OS (months) 24.8 17.9 30.5 22.1

1Slamon DJ, N Engl J Med 20012Baselga J. Oncology 2001

3Marty M, J Clin Oncol 2004

ORR = objective response rateTTP = time to disease progression OS = overall survivalH = HerceptinP = paclitaxelD = docetaxel

Storia dell’impiego di Trastuzumab

Trastuzumab e rischio di morte nel ca. mammario

BCIRG 49 80 20.95 0.59 (0.41–0.86)FinHer 6 14 3.64 0.40 (0.15–1.07)HERA 29 37 9.99 0.78 (0.48–1.27)N9831 50 90 23.19 0.53 (0.37–0.75)NSABP-31 83 171 42.23 0.44 (0.33–0.58)Total (95% CI) 4,555 4,562 100.00 0.52 (0.44–0.62)Total events: 217 (Herceptin), 392 (no Herceptin)

Favours treatment Favours control0.1 0.2 0.5 1 2 5 10

Study or Herceptin No Herceptin Odds ratio (fixed) Weight Odds ratio (fixed)sub-category (n) (n) (95% CI) (%) (95% CI)

Meta-analysis of Herceptin adjuvant trials1

Modificato da: Viani G, et al. BMC Cancer 2007;7:153

Stima degli effetti epidemiologici di Trastuzumab a 10 anni

Studio randomizzato Lapatinib versusLapatinib + Trastuzumab

Studio randomizzato Lapatinib versusLapatinib + Trastuzumab

QUINDI ? ??

… la… la storia deve storia deve

continuarecontinuare

Il modello Bevacizumab

Il tumoreesprime

in modo continuativoil VEGF2

BENEFICI PRECOCIAvastin fa regredire una parte

dei vasi tumorali enormalizza i vasi tumorali

residui3–7

INIBIZIONE PROTRATTAAvastin sopprime in modo continuativo

la crescita dei vasi sanguigni nel tempo4–6

I vasi ricominciano a crescere

se l'inibizione del VEGFviene interrotta4,8

Bevacizumab determina una inibizione protratta del VEGF(Il VEGF è il mediatore chiave della neoangiogenesi tumorale presente sino dalle prime fasidello sviluppo tumorale)

VEGFbFGFTGFβ-1PIGFPD-ECGFPleiotrophin

VEGFbFGFTGFβ-1PIGFPD-ECGF

VEGFbFGFTGFβ-1PIGF

VEGFbFGFTGFβ-1

VEGF

Tumour growth

Adapted from Folkman2005

Il modello Bevacizumab

Incremento significativo in PFS associato a XELOX/FOLFOXEfficacia in tutti i sottogruppi indipendentemente dallo stato di K-Ras

Ca. colon-retto

Saltz LB, J Clin Oncol 2008; 26 (12): 2013-2019

Il modello Bevacizumab

Incremento significativo in PFS e OS associato a Paclitaxel(1° linea metastatica)Efficacia in tutti i sottogruppi

Ca. mammario

Cameron EJC 2008; Dossier Emea 2007

Il modello BevacizumabCa. del polmone

Sandler A . Et al. N Engl J Med. 2006; 355: 2542-2550.

Il modello BevacizumabCa. del rene

PFS mediana:BEVA + IFN (n = 327) = 10,2 mesiPlacebo + IFN (n = 322) = 5,4 mesiHR = 0,63; p < 0,0001

Miglioramento dell'89% in PFS mediana

PFS

stim

ata

(%)

0 3 6 9 12 15 18 21 24

10.25.4

Mesi

Incremento significativo in PFS e OS associato a IFNEscudier B et al. Lancet. 2007;370:2103.

TUMORI DEL COLONEfficacia della chemioterapia

All’ inizio … ….All’ inizio … ….un solo farmaco:un solo farmaco:

Il 5Il 5--FluorouracileFluorouracile

• Efficacia della terapia adiuvante

• Molti chemioterapici disponibili– Profarmaci orali del 5-FU; irinotecan;

oxaliplatino; anti-VEGF; anti-EGFR

• Molte linee di trattamento– Combinazioni sinergiche che possono

essere impiegate in sequenza

• Miglioramenti nelle terapie neoadiuvanti(onco-chirurgia)

• Efficacia della terapia adiuvante

• Molti chemioterapici disponibili– Profarmaci orali del 5-FU; irinotecan;

oxaliplatino; anti-VEGF; anti-EGFR

• Molte linee di trattamento– Combinazioni sinergiche che possono

essere impiegate in sequenza

• Miglioramenti nelle terapie neoadiuvanti(onco-chirurgia)

Oggi: concetti terapeutici attualiOggi: concetti terapeutici attuali

First-line chemotherapy in CRCBenefit and evolution

21.5

Van Custem/Hoff JCO 2000

Doulliard Lancet 2000

14.8

17.4

25.1

19.5

20.3

Saltz NEJM 2000

Douillard Lancet 2000

Saltz NEJM 2000

Goldberg JCO 2004

Hurwitz NEJM 2004

Hurwitz NEJM 2004

Douillard Lancet 2000

Tournigand JCO 2004

Months

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 14 1512 13 16 17 18 19 20 2221 23 24 25 26

Median overall survival (months)

12.6

14.1

Supportive Care

5-FU bolus

5-FU infusion

Irinotecan/5-FU bolus

Irinotecan/5-FU infusion

Oxaliplatin + 5-FU infusion

Irinotecan/5-FU inf. followed by oxaliplatin/inf. 5-FU

Irinotecan/5-FU bolus/bevacizumab followed by oxaliplatin

Irinotecan/5-FU bolus/bevacizumab

Typical first-line efficacy in 2008:

– RR 50%, mTTP 8-10 months, mOS ≥ 20 months

Typical firstTypical first--line efficacy line efficacy in 2008:in 2008:

– RR 50%, mTTP 8-10 months, mOS ≥ 20 months

Cetuximab monoterapia vs BSC in III linea

Vantaggio significativo sia in PFS che in OS

Storia del tumore del polmoneneoplasia a forte impatto sociale

Anni ’70(BSC)

2-3 mesiSOPRAVVIVENZA

Anni ’80(Platini)

Anni ’90(2 farmaci)

Anni 2000(CT+biologici)

6-8 mesi

8-10 mesi

12.5 mesi

Studio randomizzato: CT a base di platino versusCT + Bevacizumab

Sandler A et al, NEJM 2006

Studio randomizzato: Erlotinib versus placebo in pazienti pretrattati

Shepherd FA et al, NEJM 2005

Overall Survival With Sunitinib vsInterferon-alfa (IFN-α) as First-line Treatment of Metastatic Renal Cell

Carcinoma (mRCC)

RA RA FiglinFiglin, TE , TE HutsonHutson, P , P TomczakTomczak, MD , MD MichaelsonMichaelson, RM , RM BukowskiBukowski, S , S NegrierNegrier, X, X Huang, ST Kim, I Chen, and RJ Huang, ST Kim, I Chen, and RJ MotzerMotzer

Presented at ASCO Annual Meeting; May 30-June 3, 2008; Chicago, IL.

TUMORE DEL RENE

TUMORE DEL RENEFinal Overall Survival

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36Time (Months)

00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0

Ove

rall

Surv

ival

Pro

babi

lity

Sunitinib (n=375)Median 26.4 months(95% CI: 23.0-32.9)IFN-α (n=375)Median 21.8 months(95% CI: 17.9-26.9)

Hazard ratio=0.821(95% CI: 0.673-1.001)P=.0051 (Log-rank)

Total DeathSunitinib 190IFN-α 200

Adapted from Figlin RA et al. Presented at ASCO Annual Meeting; May 30-June 3, 2008; Chicago, IL.

375 44/326 38/283 48/229 42/180 14/61375 61/296 46/242 52/187 25/149 15/53

n Death/n Risk: Sunitinibn Death/n Risk: IFN-α

4/21/1

LAVORO DEI CLINICISelezione dei pazientiSelezione dei pazientiAdesione alle linee guidaAdesione alle linee guidaOttimizzazione delle terapie Ottimizzazione delle terapie (dosi, (dosi, scheduleschedule, tempi), tempi)Collaborazione con Istituzioni Regionali e Collaborazione con Istituzioni Regionali e Nazionali per la revisione periodica degli Nazionali per la revisione periodica degli elenchi dei farmacielenchi dei farmaciPartecipazione alla costruzione delle reti Partecipazione alla costruzione delle reti oncologicheoncologicheVerifica del profilo tossicoVerifica del profilo tossico(breve(breve--mediomedio--lungo termine)lungo termine)Nuovo corso di collaborazione con AziendeNuovo corso di collaborazione con Aziende

LAVORO DEI CLINICI

Eticità e Eticità e appropriatezza appropriatezza della prescrizione della prescrizione Attenzione alle pressioni … … Attenzione alle pressioni … …

pazientipazientifamiliarifamiliarimass media, mass media, secondi/terzi pareri (!)secondi/terzi pareri (!)

SELEZIONE DEI PAZIENTISelezione clinicaSelezione clinica

condizioni generalicondizioni generalistadio di malattiastadio di malattiaopzioni terapeuticheopzioni terapeutiche

Selezione biologicaSelezione biologicastato stato recettorialerecettorialeindici di proliferazioneindici di proliferazioneespressione di HER2, EGFRespressione di HER2, EGFR

Selezione biologicoSelezione biologico--molecolaremolecolare((kRASkRAS))

ALLE PORTE … … ..

Inibitori di mTOR

Pertuzumab

Lapatinib

Panitumumab