Farmacodinamia

Receptor

Enzimas solubles

Esteroides

Canales iónicos

Moléculas transportadoras

Tirosina-kinasas

Acoplados a proteína G

Proteínas de citoesqueleto

Ionóforos

Citosólico-nucleares

CitosólicosDe membrana

Macromolécula celular que interactúa con un ligando generando una

respuesta

Ligando

Receptor

P

G

X

Y

Sistemas de Recepción

Citosólico-nuclear

Tirosina-kinasa

Ionóforo Acoplado a

proteína G

Receptores ionóforos

Ionóforos

Dominios transmembrana

Sitio de reconocimiento del ligando

Nicotínico de Ach

GABAA

NMDA

5-HT3

d

gcanal delimitado por las 5 subunidades (Ach)

Receptores a glutamato de tipo NMDA

Receptor NMDAReceptor Ionotrópico a AAE

El bloqueo de la actividad excitatoria mediada por los AA GLU y ASP podría ser uno blancos para el desarrollo de otros fármacos.

Receptor NMDA: Ionóforo mediador de la Excitotoxicidad

Ca2+

PDZNOS

OXIDO NITRICO

PEROXINITRITOS

RECEPTOR NMDA

Glutamato

PSD-95

PDZ

PDZ

PDZ

GUK

Mecanismo De Acción De Receptores Ionóforos

Acetilcolina

Na+

Despolarización local

Canal activado

por voltaje

Despolarización

generalizada

Dominio de acoplamiento de proteína G

Receptores Acoplados a Proteína G

Sitio de reconocimiento del ligando

Muscarínico de Ach

ß-adrenérgico

Mecanismo de acción de receptores ß-adrenérgicos acoplados a proteína G

Ligando

GTP

Adenilil ciclasa

ATP

AMPc

receptorGDP

GTP

fosfodiesterasaAMP

Señalización A Través De Proteína G Hacia Proteínas

Kinasas

Ca2+

NA Receptor ß Proteína Gs Adenilil ciclasa

AMPc PKA

Ach Receptor M Proteína Gp fosfolipasa C

DAG + IP3 PKC

cAMP

PKA

Gs AC Gi

ATP

5-HT4

5-HT6

5-HT7

5-HT1A

5-HT1B5-HT1D5-HT1E5-HT1F

GQ/11 PLC

PIP2

IP3

Ca2+

DAG

PKC

G

PLA2

AA

5-HT2A

5-HT2B

5-HT2C

Sitio de reconocimiento del ligando

Receptores Tirosina-Kinasa

Dominio catalítico (fosforilación en

tirosina)Proteina que se une

a la fosfotirosina

(con sitio SH2)

Insulina

Factores de crecimiento

Activación por dimerización De Receptores trk

trkA inactivo Factor trófico

Autofosforilación

P

P

Dominio de unión al ADN

Receptores Citosólico-nucleares

Sitio de reconocimiento del ligando

Mecanismo De Transducción En Receptores a Esteroides

Glucocorticoide

Receptor citosólico

Núcleo

Citoplasma

ADN

Región HRE

Inducción de la transcripción

Canales Iónicos Dependientes De

VoltajeNo

CerradoInactivo

Ion

Si

AbiertoActivo

Cerrado En

reposo

Proteínas de citoesqueleto

TubulinaLos antineoplásicos se unen e inhiben la

división celular

Comparación De Los Principales Mecanismos De Transducción

Canal iónico

Hiper o despolarizac

ión

Receptor acoplado

a Proteína G

Segundos mensajeros, liberación de Ca2+, cambio

de excitabilidad

Receptor

Tirosina-kinasa

Fosforilación de

proteínas

Receptor ligado a ADN

Síntesis de

ARNm

milisegundos

horassegundos minutos

Segundos mensajeros

Calcio

IP3

DAG

AMPc

NO

Calcio

Rutas de

entrada

Canales activados por voltaje

Canales activados por ligando

Desde depositos intracelulares

Rutas de

salida

Bombas

Proteinas de union

Deposito en vesiculas y mitocondrias

Si estos mecanismos regulatorios no son

suficientes

Union a calmodulina

Activacion de

PLA2

Activacion de proteasas

Activacion de endonucleasas

Degradación del DNA

Muerte celular

Activación de NOS

con producción

de NO

Liberación de acido

araquidónico y

producción de ROS

Ruptura del citoesquele

to

Proteinas-kinasas

PKA: síntesis de catecolaminas, morfología celular

PKC: endocitosis, canales iónicos

CAMK: morfología celular, canales de calcio, receptores a glutamato

Cascadas De Amplificación

Ligando

FLC

Receptor

G

IP3 DAG

Ca2+

Calmodulina

Ca2+-Calmodulina activa distintas

proteínas

PKC

GAC

ATPAMPc

PKA

Fosfoproteínas

(terceros mensajeros)

Segundos mensajeros

LigandoRecepto

r

PkA

Cada Molécula De PKA Activa Muchas

Copias De La Enzima X

Proteina G

Adenilil Ciclasa

ATP AMPc

Cada Copia De La Enzima X

Produce Muchas Moléculas De

Producto

........

........

........

.

........

........

........

.

........

........

........

.

Cascadas De Amplificación (cont.)

Segundos Mensajeros

Calcio

IP3

DAG

AMPc

NO

Terceros Mensajeros

Son proteínas que atraviesan la membrana nuclear e interactúan con una secuencia específica de ADN, estas proteínas son llamadas factores de transcripción

SeñalizaciónNeuronal

ADN5´ 3´

5´3´

Secuencia regulatoria Secuencia estructural

Gen0 +-

Concepto y estructura de un Gen

Intensificadores

-240 -170 -150 -80 -40

ADN5´

3´

5´3´

GRE (HRE) CRE TRE

Secuencias concenso

Elementos de respuesta: RE

0 +-

Promotor

I I IE E E ECAT TATA

Gen Transcripcionalmente Activo

ADN5´ 3´

5´3´

ARNTranscript

o Primario

Proteína

Transcripción

Traducción

ARNmensajero

Splicing

I I IE E E

Núcleo

Citoplasma

Proteína Regulatoria

Proteína Estructural

P

P

Diferentes señales extracelulares dirigen la expresión de un mismo

gen

NA BDNF

MembranaPlasmática

Núcleo

Citoplasma

GRMRHsp-90 Hsp-90

Glucocorticoides

MR GR

MR

HRE

GR

HRE

AR

AC2AC1/8

GS

PKA CaMKIV PKC

Gen de c-fosCREB

CRE

SRFSRE

Jun FosGR

AP-1

AP-1

RTK

MAPK 1,2

Tyr Kin

P91

P91

SIE

INTERACCION DE LAS VIAS DE SEÑALIZACION EN LA REGION POSTSINAPTICA DE UNA NEURONA

Elementos de respuestas (RE) a diferentes estímulos. Región regulatoria del gen que se estimula ante la unión de proteínas específicas

cAMPPDE

mGluR

Glu

GQ

PLC

IP3DAG

Ca2+

NMDAR

Glu Glu

AMPAR

Ca2+

CaM CaMKII

GRB2

GEF/SoS

Ras

Raf

MEK 1,2

MAPK 1,2

Comparación de mecanismos de transducción

Canal iónico

Hiper o despolarización

Receptor acoplado

a Proteína G

Segundos mensajeros, liberación de Ca2+,

cambio de excitabilidad

Receptor

Tirosina-kinasa

Fosforilación de proteínas

Receptor ligado a

ADN

Síntesis de ARNm

milisegundos segundos minutos horas

REDUCCION UNIVALENTE DEL OXIGENO

e- + 2 H+ e-e-

QUE ES UN RADICAL LIBRE ?

e-O2

OXIGENOO2

.-ANION

SUPEROXIDO

H2O2

PEROXIDO DEHIDROGENO

HO.RADICAL

HIDROXILO

HO-ANION

OXHIDRILO

ES CUALQUIER ATOMO O MOLECULA QUE TIENE UNO O MAS ELECTRONES DESAPAREADOS

FUENTES ENZIMATICAS DE RADICALES LIBRES

ALDEHIDO-OXIDASA:

XANTINA-OXIDASA:

MONOAMINO-OXIDASA:

OXIDO NITRICO SINTASA:

CICLOOXIGENASA:

RCHO + H2O + O2 RCOO- + 2 O2.- +

3H+

Xantina + H2O + O2 Urato + O2.- + H+

RCH2NH2 + H2O + O2 RCHO + H2O2 + NH3

L-arginina L-citrulina + N O.

Acido Araquidónico Prostaglandinas + O2

.-

Regulación De Receptores

Supersensibilidad: se responde a la droga más de lo usual

Taquifilaxia: rápida disminución de la sensibilidad por exposición a dosis sucesivas separadas por

intervalos cortosTolerancia: disminución gradual de la respuesta

cuando una droga se administra en períodos prolongados

EXPOSICION EXCESIVA AL

AGONISTA

SUBEXPOSICION AL AGONISTA

DOWNREGULATION UPREGULATION

NIVEL BASAL