Farmacología de los bloqueantes neuromusculares · 2017. 7. 14. · unir dos agonistas, y la transmisión neuromuscular se inhibe. 19. La succinilcolina, un BNM despolarizante, produce

958 © 2016. Elsevier España, S.L.U. Reservados todos los derechos

C a p í t u l o 3 4

Farmacología de los bloqueantes neuromuscularesMOHAMED NAGUIB • CYNTHIA A. LIEN • CLAUDE MEISTELMAN

• En la unión neuromuscular de los mamíferos existen dos poblaciones distintas de receptores nicotínicos de la acetilcolina. En los adultos, el receptor de acetilcolina nicotínico de la membrana postsináptica (muscular) está constituido por subunidades a2bdε. Cada una de las dos subunidades a tiene un sitio de unión para la acetilcolina. El receptor nicotínico presináptico (neuronal) es también un complejo pentamérico constituido por subunidades a3b2 (v. también capítulo 18).

• Los bloqueantes musculares no despolarizantes consiguen el bloqueo neuromuscular compitiendo con la acetilcolina por las subunidades a postsinápticas. Por el contrario, la succinilcolina produce una despolarización prolongada cuyo resultado es una menor sensibilidad del receptor de acetilcolina nicotínico postsináptico y la inactivación de los canales de sodio, por lo que se inhibe la propagación del potencial de acción a través de la membrana muscular.

• Distintos tipos de estimulación neuromuscular valoran distintas áreas de la placa terminal motora. La depresión de la respuesta ante la estimulación con un solo impulso se debe, posiblemente, al bloqueo de los receptores de acetilcolina nicotínicos postsinápticos, mientras que la desaparición de la respuesta ante los estímulos tetánicos o de tren de cuatro se debe al bloqueo de los receptores nicotínicos presinápticos.

• La succinilcolina es el único bloqueante neuromuscular despolarizante que está disponible. Se caracteriza por un efecto de aparición rápida y duración ultracorta debido a su rápida hidrólisis por la butirilcolinesterasa.

• Los bloqueantes neuromusculares no despolarizantes se pueden clasificar en función de la clase química (esteroideos, bencilisoquinolina u otros compuestos) o, de forma alternativa, en función del inicio y la duración de la acción (fármacos de acción larga, intermedia o corta) de dosis equipotentes.

• La velocidad de inicio es inversamente proporcional a la potencia de los bloqueantes neuromusculares no despolarizantes. Salvo en el caso del atracurio, la potencia molar es muy predictiva de la velocidad de aparición del efecto de un fármaco. El rocuronio tiene una potencia molar (ED95 ≈ 0,54 mM/kg) que equivale al 13% de la del vecuronio y al 9% de la del cisatracurio. La aparición del efecto es más rápida que con cualquiera de estos fármacos.

• El bloqueo neuromuscular se desarrolla más rápidamente, dura menos tiempo y se recupera de forma más rápida en las unidades neuromusculares de localización más central (p. ej., aductores laríngeos, diafragma y músculo masetero) que en los aductores del dedo gordo más periféricos.

• Los bloqueantes neuromusculares de acción prolongada sufren un metabolismo mínimo o nulo y se eliminan, en gran parte sin cambios, mediante excreción renal. Los bloqueantes neuromusculares de acción intermedia se asocian a un aclaramiento más rápido que los de acción prolongada porque existen múltiples vías de degradación, metabolismo y eliminación. El mivacurio, un bloqueante neuromuscular de acción corta, se elimina con rapidez y casi de forma exclusiva gracias al metabolismo por la butirilcolinesterasa.

• Tras la administración de fármacos bloqueantes neuromusculares no despolarizantes, es esencial garantizar una recuperación de la función neuromuscular normal adecuada. La parálisis residual reduce el tono del esófago superior, la coordinación de la musculatura esofágica durante la deglución y el impulso ventilatorio hipóxico. La parálisis residual puede aumentar la morbilidad y la mortalidad.

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Capítulo 34: Farmacología de los bloqueantes neuromusculares 959©

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ANTECEDENTES Y USO CLÍNICO

En 1942, Griffith y Johnson describieron el uso seguro de la d-tubocurarina (dTc) como relajante neuromuscular en las intervenciones quirúrgicas1. Un año después, Cullen descri-bió el empleo de este fármaco en 131 pacientes sometidos a anestesia general quirúrgica2. En 1954, Beecher y Todd com-probaron que la mortalidad en pacientes que habían recibido la dTc fue seis veces superior a la de los pacientes que no habían recibido un bloqueante neuromuscular (BNM)3. La causa del aumento de la mortalidad fue un desconocimiento general de la farmacología clínica y de los efectos de los BNM. No se valoró el efecto del bloqueo neuromuscular residual postoperatorio, no se establecieron directrices para controlar la fuerza muscular ni se comprendió la importan-cia de antagonizar farmacológicamente el bloqueo residual.

La introducción de la succinilcolina por Thesleff4 y Fol-des et al.5 en 1952 cambió radicalmente el ejercicio de la anestesia. El comienzo rápido del efecto del fármaco y su duración extremadamente breve favorecían que tanto la intubación endotraqueal como la recuperación de la fuerza neuromuscular fuesen rápidas.

En 1967, Baird y Reid publicaron por primera vez datos sobre la administración clínica del primer aminoesteroide sintético, el pancuronio6. En los años ochenta, el desarrollo de los BNM de acción intermedia fundamentó el metabolis-mo de estos compuestos y tuvo como resultado la introduc-ción en la práctica clínica del vecuronio7, un aminoesteroide, y del atracurio8, una bencilisoquinolina. El vecuronio fue el primer BNM con una acción de duración intermedia y efectos cardiovasculares mínimos. En los años noventa, se introdujeron en la práctica clínica el mivacurio, el primer BNM no despolarizante de acción corta9, y el rocuronio10, un bloqueante no despolarizante de acción intermedia, con un comienzo muy rápido del bloqueo neuromuscular. Desde la recomendación del empleo de la dTc se han introducido en la práctica clínica otros BNM. Entre otros, el pipecuronio, el doxacurio, el cisatracurio y el rapacuronio. Aunque no todos se emplean en la actualidad, cada uno de ellos repre-sentó en su momento un avance o una mejora en al menos un aspecto, con respecto a sus predecesores. Aún están siendo investigados otros BNM, como el gantacurio y el CW 00211.

Los BNM se deben administrar solo a personas anestesia-das, para producir relajación muscular. Como este tipo de fármacos carece de propiedades analgésicas o amnésicas, no se deberán administrar para evitar la movilidad del pacien-te. Se ha descrito en numerosas publicaciones un estado denominado de despertar intraoperatorio12 y en la unidad de cuidados intensivos (UCI)13. Según han descrito Cullen y Larson, «la administración inadecuada de BNM puede pro-porcionar unas condiciones [quirúrgicas] óptimas en… un paciente14 paralizado, pero no anestesiado –un estado total-mente inaceptable para el paciente»–15. Además, «el empleo de bloqueantes neuromusculares para cubrir las deficiencias del tratamiento anestésico general… representan… un uso inadecuado de los eficaces agentes complementarios de la anestesia»15. La administración de BNM durante una inter-vención quirúrgica, para mantener el bloqueo neuromus-cular, requiere la monitorización del período del bloqueo y la valoración continua de la profundidad de la anestesia.

El empleo de los BNM se ha integrado en la mayoría de las técnicas anestésicas de cirugía mayor y se han convertido en elementos clave de la mejora continua de la práctica segura de la anestesia y del desarrollo de las técnicas quirúrgicas avanzadas. Como se ha indicado anteriormente, Foldes et al.5

han afirmado: «… el primer uso de… los bloqueantes neuro-musculares… no solo revolucionó el ejercicio de la anestesia, sino que comenzó la era moderna de la cirugía e hizo posible el desarrollo extraordinario de la cirugía cardiotorácica, neu-rológica y de trasplante de órganos». Ciertamente, los BNM se emplean en la actualidad de manera habitual para facilitar la intubación endotraqueal y la ventilación mecánica, y se usan habitualmente para mantener el bloqueo neuromuscular en numerosas técnicas quirúrgicas. Este capítulo revisa el empleo farmacológico y clínico de los BNM y de las anticolines-terasas, en el ámbito de la anestesia y los cuidados intensivos.

PRINCIPIOS DE LA ACCIÓN DE LOS BLOQUEANTES NEUROMUSCULARES EN LA UNIÓN NEUROMUSCULAR

En este capítulo se expondrá una breve descripción de la fisiología del bloqueo neuromuscular. En el capítulo 18 se describe un análisis más completo de este tema.

EFECTOS POSTUNIÓNEn el músculo esquelético de los mamíferos adultos, el receptor de acetilcolina nicotínico (nAChR) es un complejo pentamérico con dos subunidades a junto con una sola sub-unidad b, d y ε (fig. 34-1). Estas subunidades se organizan para formar un poro transmembrana, o canal, y también unos bolsillos de unión extracelulares para acetilcolina y otros agonistas o antagonistas16. Cada una de las dos subunidades a tiene un sitio de unión para acetilcolina. Estos lugares están situados en bolsillos dentro de la proteína receptora, situados unos 3 nm por encima de la membrana de superficie, en las interfases entre las subunidades aH-ε y aL-d17. La aH y la aL se refieren a sitios de unión de alta y baja afinidad para dTc y posiblemente se deben a la contribución de las distintas subunidades adyacentes18. Por ejemplo, la afinidad de unión de dTC por el sitio aH-ε es de 100 a 500 veces mayor que por el sitio aL-d18. El nAChR fetal contiene una subunidad g en lugar de la subunidad ε-adulta. El nAChR maduro, una vez activado por la acetilcolina, posee un tiempo de apertura más breve y una conductancia para sodio (Na+), potasio (K+) y calcio (Ca2+) superior a la del nAChR fetal, que posee un tiempo de apertura considerablemente mayor16.

Funcionalmente, el canal iónico del receptor de la acetilco-lina está cerrado en el estado de reposo. La unión simultánea de dos moléculas de acetilcolina a las subunidades a inicia cambios de conformación, que abren el canal. Si una molécula de un BNM no despolarizante (es decir, un antagonista com-petitivo) se une a una subunidad en el AChR, no se podrán unir dos agonistas, y la transmisión neuromuscular se inhibe19.

La succinilcolina, un BNM despolarizante, produce des-polarización prolongada de la región de la placa terminal, que causa: 1) la desensibilización del nAChR; 2) la inactiva-ción de los canales de Na+ controlados por el voltaje en la unión neuromuscular, y 3) un aumento de la permeabilidad frente al K+ en la membrana circundante19. Los resultados finales son la ausencia de la generación del potencial de acción y el bloqueo neuromuscular.

El nAChR fetal es un canal de baja conductancia, a dife-rencia del nAChR adulto, que presenta una alta conductan-cia. En consecuencia, la liberación de acetilcolina causa una activación breve y una reducida probabilidad de apertura del canal16. El aumento de los nAChR, que se observa en las situa-ciones de desnervación funcional o quirúrgica, se caracteriza

PARTE III: Farmacología anestésica960

por la difusión, fundamentalmente, de los nAChR del tipo fetal. Estos receptores son resistentes frente a los BNM no despolarizantes y son más sensibles a la succinilcolina20. La isoforma inmadura en su estado despolarizado presenta un tiempo prolongado de apertura del canal, que facilita la salida de K+ excesiva21. El receptor nicotínico neuronal a7, que se expresa también después de la desnervación muscular, mues-tra una respuesta exagerada frente a los agonistas, asociada a la liberación celular de K+ excesiva22.

EFECTOS PREUNIÓNLos receptores preunión participan en la modulación de la liberación de acetilcolina en la unión neuromuscular. Se han descrito receptores tanto nicotínicos como muscarínicos en

las terminaciones nerviosas motoras. Bowman sugirió que los receptores nicotínicos previos a la unión se activan por la acetilcolina y funcionan como un sistema de retroalimen-tación positiva que sirve para mantener la disponibilidad de acetilcolina cuando su necesidad es alta (p. ej., durante la tetania)23. Está demostrado actualmente que estos receptores presinápticos son del subtipo neuronal a3b2. Aunque los BNM no despolarizantes de mayor uso clínico poseen una clara afinidad por el receptor colinérgico a3b2, la succinilcolina carece de afinidad por este subtipo de receptor presináptico. La acción de los BNM no despolarizantes frente a la acción de los despolarizantes sobre este receptor colinérgico neuronal explicaría la atenuación típica en la respuesta que causan los fármacos no despolarizantes, y la ausencia de dicho efecto en el intervalo de administración clínica de la succinilcolina.

Los receptores muscarínicos acoplados a la proteína G participan también en la modulación mediante retroali-mentación de la liberación de acetilcolina24. Los receptores preunión M1 y M2 participan en la facilitación e inhibición de la liberación de acetilcolina, respectivamente, mediante la modulación de la entrada de Ca2+24. Los receptores preunión nicotínicos participan en la movilización de acetilcolina, pero no de forma directa en el proceso de liberación25. Por tanto, el bloqueo de los receptores nicotínicos preunión por parte de los BNM no despolarizantes impide que la acetilcolina esté disponible a suficiente velocidad como para mantener la estimulación tetánica o en tren de cuatro (TOF, del inglés train-of-four). Por el contrario, los receptores preunión muscarínicos participan en la regulación al alza o en la modulación a la baja del mecanismo de liberación.

FARMACOLOGÍA DE LA SUCCINILCOLINA

RELACIONES ESTRUCTURA-ACTIVIDAD

Todos los BNM contienen compuestos de amonio cuaterna-rio y, por ello, están estructuralmente asociados de manera estrecha a la acetilcolina. Las cargas positivas de los sitios del amonio cuaternario de los BNM simulan el átomo de nitró-geno cuaternario de la acetilcolina y son la razón estructural de la atracción de estos fármacos por los nAChR de tipo mus-cular y de tipo neuronal, en la unión neuromuscular. Estos receptores están situados también en otros sitios corporales, donde la acetilcolina es el transmisor. Estos sitios incluyen los receptores nicotínicos de tipo neuronal, en los ganglios autónomos, y hasta cinco receptores diferentes muscaríni-cos, en el sistema nervioso autónomo, tanto parasimpático como simpático. Además, las poblaciones de receptores neuronales nicotínicos y muscarínicos están situadas antes de la unión neuromuscular19.

El BNM despolarizante succinilcolina está compuesto por dos moléculas de acetilcolina, unidas por grupos de acetato de metilo (fig. 34-2). Como ha descrito Bovet26, la succinilcolina es una molécula pequeña y flexible, y al igual que el ligando natural acetilcolina, la succinilcolina estimula los receptores colinérgicos en la unión neuromuscular y los sitios autónomos muscarínicos, abriendo, por ello, el canal iónico del receptor de acetilcolina.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINÁMICALa succinilcolina es el único BNM disponible que tiene un ini-cio de acción rápido y una duración de acción ultracorta. La ED95 de la succinilcolina (la dosis que consigue un promedio

Figura 34-1. Composición en subunidades del receptor de acetilcolina nicotínico (nAChR) en la superficie de la placa terminal del músculo de un mamífero adulto. El AChR adulto es una proteína intrínseca de la membrana con cinco subunidades distintas (a2bdε). Cada subunidad contiene cuatro dominios helicoidales, llamados de M1 a M4. El dominio M2 forma el conducto de modo de poro. La imagen superior muestra una subunidad a aislada, con sus extremos N y C terminales en la superficie extracelular de la bicapa lipídica de la membrana. Entre los extremos N y C terminales, la subunidad a forma cuatro hélices (M1, M2, M3 y M4), que atraviesan la bicapa lipídica. En la imagen inferior se ve la estructura pentamérica del nAChR del músculo adulto de los mamíferos. Los extremos N terminales de dos subunidades colaboran para formar dos bolsillos de unión definidos para acetilcolina. Estos bolsillos se localizan en la superficie de contacto entre la subunidad ε-a y d-a. El dominio que atraviesa la membrana de cada subunidad M2 reviste el conducto iónico. Este conducto iónico, que se une a dos ligandos, muestra una permeabilidad igual para sodio (Na) y potasio (K); el calcio (Ca) contribuye aproximadamente al 2,5% de la permeabilidad total. (Tomado de Naguib M, Flood P, McArdle JJ, Brenner HR: Advances in neuro-biology of the neuromuscular junction: implications for the anesthesiologist, Anesthesiology 96:202-231, 2002, con autorización de Anesthesiology.)


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de supresión de la respuesta neuromuscular del 95%) es 0,51-0,63 mg/kg27. Usando técnicas de dosis- respuesta acu-muladas, Kopman et al. estimaron que su potencia es muy superior28, y tiene una ED95 inferior a 0,3 mg/kg.

La administración de 1 mg/kg de succinilcolina permite la total supresión de la respuesta a la estimulación neuromus-cular en unos 60 s29. En pacientes con una butirilcolinestera-sa genotípicamente normal (también llamada colinesterasa plasmática o seudocolinesterasa), la recuperación del 90% de la potencia muscular tras la administración de 1 mg/kg de succinilcolina tarda entre 9 y 13 min30.

La corta duración de la acción de la succinilcolina se debe a la rápida hidrólisis por butirilcolinesterasa a succi-nilmonocolina y colina. La butirilcolinesterasa tiene una gran capacidad enzimática de hidrolizar la succinilcolina, y solo un 10% del fármaco administrado llega a la unión neuromuscular31. El metabolito inicial, la succinilmonoco-lina, es un BNM mucho más débil que la succinilcolina y se metaboliza de forma mucho más lenta a ácido succínico y colina. Se estima que la semivida de eliminación de la succinilcolina es de 47 s32.

Dado que en la unión neuromuscular hay poca o ninguna butirilcolinesterasa, el bloqueo neuromuscular de la succinil-colina acaba por su difusión desde la unión neuromuscular a la circulación. Por tanto, la butirilcolinesterasa condiciona el inicio y la duración de acción de la succinilcolina con-trolando la velocidad de hidrólisis del fármaco antes de llegar y después de salir de la unión neuromuscular.

NÚMERO DE DIBUCAÍNA Y ACTIVIDAD DE LA BUTIRILCOLINESTERASALa butirilcolinesterasa se sintetiza en el hígado y aparece en el plasma. El bloqueo neuromuscular inducido por suc-cinilcolina se prolonga al reducirse la concentración o la actividad de la enzima. La actividad de la enzima alude al número de moléculas de sustrato (mmol) hidrolizadas por unidad de tiempo, que se suelen expresar en unidades internacionales. El rango de valores normales de la actividad de la butirilcolinesterasa es bastante amplio30; una reducción importante de la actividad de la butirilcolinesterasa da lugar a incrementos modestos del tiempo necesario para recuperar la contracción el 100% de la fuerza muscular basal (fig. 34-3).

Los factores que reducen la actividad de la butirilcolines-terasa son la hepatopatía33, la edad avanzada34, la malnutri-ción, el embarazo, las quemaduras, los anticonceptivos orales,

los inhibidores de la monoaminooxidasa, el ecotiofato, los fármacos citotóxicos, la enfermedad neoplásica, los fármacos anticolinesterasa35, la tetrahidroaminacrina36, el hexafluo-renio37 y la metoclopramida38. El bambuterol, un profárma-co de la terbutalina, produce una notable inhibición de la actividad de la butirilcolinesterasa y causa la prolongación del bloqueo inducido por succinilcolina39. El b-bloqueante esmolol inhibe la butirilcolinesterasa, pero solo produce una prolongación menor del bloqueo por succinilcolina40.

La disminución de la actividad de la enzima butirilcolines-terasa no es un problema grave en la práctica clínica porque incluso una reducción amplia de dicha actividad se traduce solo en un incremento modesto de la duración de la acción de la succinilcolina. Cuando la actividad de la butirilcolinesterasa se reduce al 20% de la normal por una hepatopatía grave, la duración de la apnea tras administrar succinilcolina aumenta de los 3 min de duración normal a solo 9 min. Cuando el tra-tamiento del glaucoma con ecotiofato redujo la actividad de la butirilcolinesterasa desde el 49% a ninguna actividad control, el aumento de la duración del bloqueo neuromuscular osciló entre 2 y 14 min. En ningún paciente la duración total del bloqueo neuromuscular superó los 23 min41.

NÚMERO DE DIBUCAÍNA Y ACTIVIDAD DE LA BUTIRILCOLINESTERASA ATÍPICASe puede prolongar de forma significativa el bloqueo neuro-muscular inducido por succinilcolina si el paciente es por-tador de una variante anormal de la butirilcolinesterasa. La variante fue descrita por Kalow y Genest, quienes observaron una respuesta a la dibucaína distinta de la butirilcolines-terasa normal42. La dibucaína inhibe la butirilcolinesterasa normal en un grado muy superior a la enzima anormal. Esta observación llevó al establecimiento del número de dibucaí-na. En condiciones de prueba estandarizadas, la dibucaína inhibe la expresión de la enzima normal un 80% y la de la enzima anormal un 20% (tabla 34-1). Se han identifica-do muchas variantes genéticas de la butirilcolinesterasa, aunque las variantes resistentes a la dibucaína son las más importantes. Una revisión de Jensen y Viby-Mogensen ofrece información más detallada sobre este tema43.

Figura 34-2. Relación estructural de la succinilcolina, un bloqueante neuromuscular despolarizante, y la acetilcolina. La succinilcolina está constituida por dos moléculas de acetilcolina unidas a través de grupos acetato metilo. Al igual que la acetilcolina, la succinilcolina estimula los receptores nicotínicos de la unión neuromuscular. Figura 34-3. Correlación entre la duración del bloqueo neuromus-

cular con succinilcolina y la actividad de la butirilcolinesterasa. El rango de actividad normal aparece entre flechas. (Tomado de Viby-Mogensen J: Correlation of succinylcholine duration of action with plasma cholinesterase activity in subjects with the genotypically normal enzyme, Anesthesiology 53:517-520, 1980.)


Aunque el número de dibucaína indica la constitución genética de un individuo respecto a la butirilcolinesterasa, no mide la concentración de la enzima en el sustrato plas-mático. Este valor determina mediante la cuantificación de la actividad de la butirilcolinesterasa en plasma, y puede estar influido por comorbilidades, la acción de medicamentos y el genotipo.

Se conoce bien la biología molecular de la butirilcolines-terasa. Se sabe cuál es la secuencia de aminoácidos de la enzima y se han identificado los errores de codificación res-ponsables de la mayor parte de las variaciones genéticas43. La mayoría de las variantes se deben a un error por sus-titución de un único aminoácido o error de secuenciación en el sitio activo de la enzima o cerca del mismo. Por ejemplo, en el caso del gen «atípico» (A) resistente a la dibucaína se produce una mutación en el nucleótido 209, en el que se sustituye una guanina por adenina. El cambio resultante en este codón origina el cambio de una glicina por ácido aspártico en la posición 70 de la enzima. En el caso del gen (F) resistente al flúor, se pueden producir dos sustituciones de aminoácidos, que corresponden a metionina por treonina en la posición 243 y a valina por glicina en la posición 390. La tabla 34-1 resume muchas de las variantes genéticas cono-cidas de la butirilcolinesterasa: la sustitución del aminoácido en la posición 70 se escribe Asp Ø Gly. Se siguen describiendo nuevas variantes de genotipos de la butirilcolinesterasa44.

EFECTOS SECUNDARIOS

Efectos cardiovascularesLa succinilcolina induce múltiples y variadas arritmias. El fármaco estimula los receptores autónomos colinérgicos en los ganglios simpáticos y parasimpáticos45 y los recepto-res muscarínicos en el nódulo sinusal cardíaco. Con dosis bajas se producen respuestas inótropas y cronótropas nega-tivas. Estas respuestas se pueden reducir si se administra previamente atropina. Cuando se emplean dosis altas de succinilcolina, estos efectos se pueden convertir en positi-vos46 y traducirse en taquicardia. La manifestación clínica de la estimulación autónoma generalizada es la aparición de bradicardia sinusal, ritmos de la unión y arritmias ventricu-lares. Estudios clínicos realizados han descrito estas arritmias en distintas situaciones en presencia del intenso estímulo autónomo que supone la intubación traqueal. No está del todo claro si las irregularidades cardíacas se deben a la acción solo de la succinilcolina o a la presencia añadida de una estimulación autónoma extracutánea. Un estudio in vitro que empleó el receptor de acetilcolina ganglionar del subtipo a3b4 expresado en ovocitos de Xenopus laevis sugirió que, con concentraciones clínicamente relevantes, la succinilcolina no afecta a los receptores expresados47. La inhibición de los receptores ganglionares de acetilcolina únicamente se pro-duce con dosis altas de succinilcolina47. Es dudoso que estos hallazgos puedan o no aplicarse al ejercicio clínico, porque el

método (modelo de expresión de ovocitos de Xenopus laevis) carece de equivalente clínico.

Bradicardia sinusal. La estimulación de los receptores mus-carínicos cardíacos en el nódulo sinusal causa bradicardia sinusal. Este efecto secundario es especialmente problemá-tico en personas con un tono predominantemente vagal, como en el caso de niños a quienes no se ha administrado atropina. La bradicardia sinusal se puede producir en adultos y se manifiesta con más frecuencia después de la adminis-tración de una segunda dosis del fármaco, 5 min después de la dosis inicial48. Se puede evitar la bradicardia mediante la administración de atropina, fármacos bloqueantes gan-glionares y BNM no despolarizantes49. La capacidad de estos fármacos para evitar la bradicardia implica que los efectos directos miocárdicos, el aumento de la estimulación mus-carínica y la estimulación ganglionar pueden estar todos involucrados en la respuesta de bradicardia. La incidencia superior de bradicardia después de una segunda dosis de succinilcolina indica que los productos de la hidrólisis de la succinilcolina (succinilmonocolina y colina) pueden sen-sibilizar el corazón con una dosis posterior.

ritmos nodales (de la unión). Los ritmos nodales suelen aparecer tras la administración de succinilcolina. El meca-nismo ocasiona probablemente una mayor estimulación relativa de los receptores muscarínicos en el nódulo sinusal, que suprime el mecanismo sinusal y permite que el nódulo auriculoventricular actúe como el marcapasos. La inciden-cia de ritmos de la unión es mayor tras la administración de una segunda dosis de succinilcolina, pero se evita si se administra previamente dTc49.

arritmias ventriculares. En condiciones anestésicas esta-bles, la succinilcolina reduce el umbral del ventrículo fren-te a las arritmias inducidas por catecolaminas en perros y monos. Las concentraciones de catecolaminas circulantes aumentan al cuádruple y las de K+ lo hacen un tercio tras la administración de succinilcolina a perros50. En el caso de los seres humanos se observan incrementos parecidos de las concentraciones de catecolaminas cuando se ha adminis-trado succinilcolina51. Otros estímulos autónomos, como la intubación endotraqueal, la hipoxia, la hipercapnia y la cirugía, pueden ser aditivos a los efectos de la succinilcolina. También hay que tener en cuenta la posible influencia de fármacos como la digital, los antidepresivos tricíclicos, los inhibidores de la monoaminooxidasa, las catecolaminas exógenas y algunos fármacos anestésicos, como el halotano, todos los cuales pueden reducir el umbral ventricular para la actividad ectópica o aumentar el efecto arritmógeno de las catecolaminas. Los latidos de escape ventriculares se pue-den manifestar también como resultado de una bradicardia sinusal grave y del enlentecimiento del nódulo auriculoven-tricular, secundario a la administración de succinilcolina. La incidencia de arritmias ventriculares aumenta más por la

TABLA 34-1 RELACIÓN ENTRE EL NÚMERO DE DIBUCAÍNA Y LA DURACIÓN DEL BLOQUEO NEUROMUSCULAR CON SUCCINILCOLINA O MIVACURIO

Tipo de butirilcolinesterasa Genotipo Incidencia Número de dibucaína* Respuesta a la succinilcolina o al mivacurio

Homocigoto típico E1uE1u Normal 70-80 NormalHeterocigoto atípico E1uE1a 1/480 50-60 Prolongada un 50-100%Homocigoto atípico E1aE1a 1/3.200 20-30 Prolongada hasta 4-8 h

*El número de dibucaína indica el porcentaje de enzima inhibida.


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liberación de K+ desde el músculo esquelético, como conse-cuencia de la acción despolarizante del fármaco.

HiperpotasemiaLa administración de succinilcolina a un individuo sano para una cirugía programada aumenta la potasemia en 0,5 mEq/dl. Este incremento del potasio es consecuencia de la acción despolarizante del compuesto. Cuando se activan los canales de acetilcolina, el desplazamiento del sodio al interior de las células se asocia al desplazamiento fuera de las mismas del potasio. Este ligero incremento del potasio está bien tolerado por la mayor parte de las personas y no suele producir arritmias.

Los pacientes con insuficiencia renal no tienen más sus-ceptibilidad de sufrir una respuesta exagerada ante la succi-nilcolina que los individuos con una función renal normal52. Los pacientes con una neuropatía urémica pueden ser sus-ceptibles a la hiperpotasemia inducida por succinilcolina, aunque las pruebas a favor de esta idea son escasas52,53.

Sin embargo, se puede producir una hiperpotasemia grave tras la administración de succinilcolina a pacientes que tienen acidosis metabólica grave e hipovolemia54. En los conejos, la combinación de acidosis metabólica e hipovole-mia se asocia a una potasemia alta en reposo y a una respues-ta hiperpotasémica exagerada a la succinilcolina55. En esta situación el potasio tiene un origen digestivo, no muscular56. En pacientes con acidosis metabólica e hipovolemia, se debe corregir la acidosis con hiperventilación y bicarbonato sódi-co antes de administrar succinilcolina. Si se produce una hiperpotasemia grave, se puede tratar con hiperventilación inmediata, 1-2 mg de cloruro cálcico intravenoso, 1 mEq/kg de bicarbonato sódico y 10 unidades de insulina regular en 50 ml de glucosado al 50% en adultos, y 0,15 unidades/kg de insulina regular en 1 ml/kg de glucosado al 50% en niños.

Kohlschütter et al. han comprobado que 4 de cada 9 pacientes con infecciones abdominales graves presenta-ban un aumento de la concentración sérica de K+, hasta de 3,1 mEq/l, después de la administración de succinilco-lina57. La probabilidad de que se manifieste una respuesta hiperpotasémica frente a la administración de succinilcoli-na aumenta en pacientes que han presentado infecciones intraabdominales durante más de una semana.

Stevenson y Birch publicaron un caso aislado bien documentado de respuesta hiperpotasémica marcada a la succinilcolina en un paciente con un traumatismo craneal cerrado que no se acompañaba de parálisis de los nervios periféricos58.

La presencia de hiperpotasemia tras la administración de succinilcolina es también un riesgo en aquellos pacientes que han sufrido un traumatismo grave59. El riesgo de hiper-potasemia se produce una semana después del traumatismo, momento en el que se produce una elevación progresiva del K+ tras la administración de una infusión continua de suc-cinilcolina. El riesgo de hiperpotasemia puede prolongarse en el tiempo. Tres semanas después del traumatismo, tres de los pacientes incluidos en este estudio, que sufrieron un traumatismo grave, sufrieron una elevación marcada del K+ en suero de más de 3,6 mEq/l. Birch et al. encon-traron también que la administración previa de 6 mg de dTc evitaba esta respuesta hiperpotasémica a la succinilcolina59. Cuando no existe infección ni degeneración persistente del tejido, un paciente es susceptible de sufrir una respuesta hiperpotasémica posiblemente al menos durante 60 días después de un traumatismo masivo o hasta que se produzca la cicatrización adecuada del músculo lesionado.

Además, los pacientes con trastornos que causan prolifera-ción de los receptores de acetilcolina fuera de la unión, como sucede en las enfermedades neuromusculares, tienen posi-blemente una respuesta hiperpotasémica exagerada tras la administración de succinilcolina. Más adelante en este capí-tulo se revisa en detalle la respuesta de estos pacientes a los BNM. Algunos de estos estados patológicos son el accidente cerebral vascular con la consiguiente hemiplejía o paraplejía, las distrofias musculares y el síndrome de Guillain-Barré (v. también capítulo 42). La hiperpotasemia que se produce tras la administración de succinilcolina puede alcanzar tal magnitud que derive en una parada cardíaca. Véase Martyn y Richtsfeld22 para una revisión de la hiperpotasemia inducida por succinilcolina en estados patológicos adquiridos.

Aumento de la presión intraocularLa succinilcolina puede producir un incremento de la pre-sión intraocular (PIO). Este incremento de la PIO se pone de manifiesto al cabo de 1 min de la inyección, alcanza el máximo a los 2-4 min y desciende a los 6 min60. Todavía no se ha definido claramente el mecanismo por el cual la succinilcolina incrementa la PIO, pero se sabe que supone la contracción de miofibrillas tónicas y/o la dilatación tran-sitoria de los vasos coroideos. La administración sublingual de nifedipino puede aliviar el aumento de la PIO secundario a succinilcolina, lo que sugiere un mecanismo circulatorio61. A pesar del aumento de la PIO, no está contraindicado el uso de succinilcolina en cirugías oculares, salvo que se abra la cámara anterior. Aunque Meyers et al. no consiguieron con-firmar la eficacia de la administración precurarización para atenuar el incremento de la PIO tras la administración de succinilcolina62, numerosos investigadores más han demos-trado que la administración de una dosis baja de un BNM no despolarizante (p. ej., 3 mg de dTc o 1 mg de pancuronio) impide el incremento de la PIO inducido por succinilcoli-na63. Además, Libonati et al. describieron el tratamiento anestésico de 73 pacientes con lesiones oculares penetran-tes que recibieron succinilcolina64. En ninguno de estos 73 pacientes se produjo la extrusión del globo ocular. Por tanto, a pesar de las posibles preocupaciones, se puede considerar el uso de succinilcolina en pacientes con lesiones oculares penetrantes tras el tratamiento previo con un BNM no des-polarizante y la realización de una inducción de secuencia rápida bien controlada de la anestesia. La succinilcolina es solo uno de los numerosos factores que puede aumentar la PIO62. Otros factores son la intubación endotraqueal y los «esfuerzos contra el tubo» después de su colocación. Un factor de suma importancia para reducir la posibilidad de aumento de la PIO es garantizar que el paciente esté bien anestesiado y no tosa ni haga esfuerzos. Debido a la disponi-bilidad de un BNM no despolarizante como el rocuronio, se puede practicar una inducción de secuencia rápida de la anestesia y la intubación endotraqueal sin administrar succinilcolina. Finalmente, en caso de que un paciente esté poco anestesiado durante una intervención intraocular, no se deberá administrar succinilcolina para inmovilizarlo. En su lugar, el cirujano deberá interrumpir la intervención hasta que la anestesia sea más profunda. Si fuese necesario, se puede aumentar la profundidad del bloqueo neuromus-cular con BNM no despolarizantes.

Aumento de la presión intragástricaA diferencia del incremento bastante constante de la PIO tras la administración de succinilcolina, el aumento de la presión intragástrica (PIG) es mucho más variable. Se


cree que el aumento de la PIG secundario a succinilco-lina se debe a fasciculaciones del músculo esquelético abdominal. Esto no es sorprendente porque la actividad muscular esquelética abdominal más coordinada (p. ej., elevación de las piernas rectas) puede incrementar la PIG hasta valores incluso de 120 cmH2O. Además de las fas-ciculaciones musculares esqueléticas, el efecto similar a la acetilcolina de la succinilcolina puede ser en parte responsable del aumento observado de la PIG. Greenan señaló incrementos de la PIG de 4-7 cmH2O mediante la estimulación vagal directa65.

Miller y Way hallaron que 11 de 30 pacientes no experi-mentaron un incremento de la PIG tras la administración de succinilcolina, pero que en 5 de 30 sí se produjo un incre-mento de la PIG superior a 30 cmH2O66. Este incremento de la PIG secundario a la succinilcolina parece estar relacionado con la intensidad de las fasciculaciones del músculo esque-lético abdominal. En consecuencia, cuando se evitaron las fasciculaciones mediante la administración previa de un BNM no despolarizante, no se observó ningún incremento de la PIG.

¿Alcanza el incremento de la PIG una magnitud suficiente para producir incompetencia de la unión gastroesofágica tras la administración de succinilcolina? En general, se requiere una PIG superior a 28 cmH2O para superar la competencia de la unión gastroesofágica. Sin embargo, la PIG necesaria para producir incompetencia de la unión gastroesofágica será con frecuencia inferior a 15 cmH2O cuando se altera el ángu-lo oblicuo normal de entrada del esófago en el estómago, como ocurre durante el embarazo, en un abdomen dis-tendido por ascitis, en una obstrucción intestinal o en una hernia de hiato66. En estas circunstancias existe un riesgo claro de regurgitación del contenido gástrico tras la adminis-tración de succinilcolina y se deben adoptar medidas de precaución para prevenir las fasciculaciones. Se facilita la intubación endotraqueal si se administra un BNM no des-polarizante o una dosis desfasciculante de un bloqueante no despolarizante antes de la succinilcolina. Aunque el aumento de la PIG a causa de la administración de succi-nilcolina está ampliamente documentado, no hay pruebas concluyentes de su perjuicio clínico.

Aparentemente, en el caso de lactantes o de niños la succinilcolina no incrementa la PIG de forma apreciable. Esto puede explicarse por la ausencia o presencia de fas-ciculaciones mínimas cuando se administra succinilcolina en estos pacientes jóvenes67.

Aumento de la presión intracranealLa succinilcolina puede aumentar la presión intracraneal68. Se desconocen los mecanismos y la importancia clínica de este incremento transitorio, pero este aumento no se produ-ce tras el tratamiento previo con BNM no despolarizantes68.

MialgiasLa incidencia de dolor muscular tras la administración de succinilcolina oscila ampliamente entre un 0,2 y un 89%69. Se produce con mayor frecuencia tras una cirugía menor, sobre todo en mujeres y en pacientes ambulantes más que en pacientes encamados70. Waters y Mapleson plantearon que el dolor es secundario a las lesiones producidas sobre el músculo por las contracciones no sincronizadas de las fibras musculares adyacentes justo antes de que se produzca la parálisis70. Este hecho se ha demostrado por la iden-tificación de mioglobinemia y el aumento de la creatina cinasa sérica tras la administración de succinilcolina71. La

administración previa de una dosis baja de un BNM no des-polarizante previene las fasciculaciones relacionadas con la succinilcolina71. Sin embargo, no está clara la eficacia de este abordaje para prevenir el dolor muscular; la mayoría de los investigadores sostienen que el tratamiento previo con un BNM no despolarizante no tiene efecto69. El tratamiento previo con un inhibidor de prostaglandinas (p. ej., acetil salicilato de lisina) resulta eficaz para reducir la incidencia de dolor muscular tras la succinilcolina72. Esto sugiere una posible implicación de las prostaglandinas y las ciclo-oxigenasas en las mialgias inducidas por succinilcolina. Otros investigadores han demostrado que se producen mialgias tras una cirugía ambulatoria, incluso sin adminis-trar succinilcolina73.

Espasmo del maseteroEl aumento del tono del músculo masetero es una respuesta frecuente a la succinilcolina en adultos74 y niños75. Meakin et al. sugirieron que la elevada incidencia de espasmos en los niños se puede relacionar con una dosis inadecuada de succinilcolina75. Con toda probabilidad, este aumento del tono es una respuesta contráctil exagerada a nivel de la unión neuromuscular y no se puede emplear para establecer el diagnóstico de hipertermia maligna. Aunque un aumento del tono del músculo masetero puede ser un indicador pre-coz de hipertermia maligna, no siempre se asocia a este sín-drome76. Actualmente no existe indicación para cambiar a un anestésico «no desencadenante» en los casos de espasmo aislado del masetero77.

USOS CLÍNICOSA pesar de sus numerosos efectos secundarios, se sigue uti-lizando la succinilcolina. Su popularidad quizá se deba a que posee un comienzo de acción rápido, cause un bloqueo neuromuscular profundo y la duración de sus efectos sea breve. Tal vez no se utilice la succinilcolina de manera tan frecuente como en el pasado para la intubación endotra-queal habitual, pero sí se emplea como BNM para lograr una inducción de secuencia rápida de la anestesia. Aunque se recomienda utilizar 1 mg/kg de succinilcolina para facilitar la intubación endotraqueal en 60 s, una dosis tan pequeña como de 0,5 a 0,6 mg/kg permite unas condiciones adecua-das para la intubación 60 s después de su administración78. La reducción de la dosis de succinilcolina, de 1 a 0,6 mg/kg, disminuye la incidencia de desaturación de la hemoglobina, pero no reduce el tiempo del movimiento espontáneo del diafragma79. La disminución de la dosis de succinilcolina es una opción adecuada, siempre que no interfiera en las condiciones idóneas para la intubación endotraqueal y la consiguiente ventilación adecuada79.

Normalmente, después de administrar succinilcolina para realizar la intubación, se administra un BNM no des-polarizante con el fin de mantener el bloqueo neuromus-cular. La administración previa de succinilcolina favorece la profundidad del bloqueo causado por una dosis posterior de un BNM no despolarizante80,81. Sin embargo, el efecto sobre la duración de la acción es variable. La succinilcolina no tiene efecto alguno sobre la duración del efecto del pancu-ronio82, pero aumenta la duración del efecto causado por el atracurio y el rocuronio80,83. Las razones de estas diferencias no están claras.

Con la administración de dosis elevadas de succinilco-lina, la naturaleza del bloqueo, determinado mediante un monitor de bloqueo neuromuscular, varía según se trate


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de un fármaco despolarizante o un fármaco no despola-rizante. Obviamente, tanto la dosis como la duración de la administración de la succinilcolina contribuyen a este cambio. Sin embargo, la contribución relativa de cada factor está aún por determinar.

La potenciación postetánica y la atenuación en la respues-ta a la estimulación TOF y a la tetánica se puede demostrar después de la administración de un bolo de dosis diferen-tes de succinilcolina84. Parece que se manifiestan algunas características del bloqueo de fase 2 con una dosis inicial (es decir, tan pequeña como de 0,3 mg/kg) de succinilcolina84. La atenuación en la respuesta a la estimulación TOF se ha atribuido a los efectos presinápticos de los BNM. Se ha pro-puesto que la etiología de la manifestación del fenómeno de atenuación en la respuesta a la estimulación TOF, después de la administración de una dosis excesiva de succinilcolina, depende de la afinidad, que es dependiente de la concen-tración del AChR del subtipo neuronal a3b2 presináptico, por la succinilcolina, en concentraciones que superan el intervalo clínico normal observado después de administrar las dosis habituales47.

INTERACCIONES CON LAS ANTICOLINESTERASASLa neostigmina y la piridostigmina inhiben la butirilco-linesterasa y la acetilcolinesterasa. Si se administra la succinilcolina después del efecto antagonista del bloqueo neuromuscular residual, como puede producirse en caso de laringoespasmo, el efecto de la succinilcolina será acusado y más prolongado. Sunew y Hicks han comprobado que el efecto de la succinilcolina (1 mg/kg) se prolongaba de 11 a 35 min cuando se administraba 5 min después de la neostigmina (5 mg)35. A los 90 min de administrar la neos-tigmina, se recupera la actividad de la butirilcolinesterasa por debajo del 50% de su valor inicial.

BLOQUEANTES NEUROMUSCULARES NO DESPOLARIZANTES

El empleo de los BNM en la anestesia tiene su origen en las flechas envenenadas con curare de los nativos sudameri-canos. Se han purificado varios BNM no despolarizantes a partir de sustancias naturales. Por ejemplo, se puede aislar la dTc de la enredadera amazónica Chondodendron tormentosum. Igualmente, los compuestos intermediarios de la produc-ción de metocurina y alcuronio, que son semisintéticos,

se obtienen a partir de Chondodendrom y Strychnos toxifera. La maluetina, el primer BNM de tipo esteroideo, se aisló originalmente a partir de Malouetia bequaertiana, que crece en la jungla de la República Democrática del Congo, en África central. Los fármacos de amplia utilización, pancu-ronio, vecuronio, pipecuronio, rocuronio, rapacuronio, atracurio, doxacurio, mivacurio, cisatracurio, gantacurio y galamina, son todos sintéticos.

Los BNM no despolarizantes disponibles se pueden clasi-ficar según la clase química a la que pertenecen, en función de su estructura (esteroideos, bencilisoquinolinas, fumaratos y otros compuestos) o, de manera alternativa, según el inicio o la duración de la acción de dosis equipotentes (fármacos de acción prolongada, intermedia y corta) (tabla 34-2).

RELACIONES ESTRUCTURA-ACTIVIDADLos fármacos BNM no despolarizantes fueron clasificados originalmente por Bovet como paquicurares26 o moléculas voluminosas que tienen las funciones amina incorporadas en estructuras anulares rígidas. Dos series químicas amplia-mente estudiadas de BNM no despolarizantes sintéticos son los aminoesteroides, en los que la distancia entre los grupos amonio se mantiene por un esqueleto de androstano, y la serie de las bencilisoquinolinas, en las que la distancia se mantiene por cadenas lineales que contienen diéster o, en el caso del curare, éteres de bencilo. Véase en Lee85 una descripción detallada de las relaciones estructura-actividad.

Compuestos de bencilisoquinolinasLa dTc es un BNM en el que las aminas adoptan la forma de dos estructuras tetrahidroisoquinolina con bencilo sus-tituido (fig. 34-4). Everett et al. demostraron mediante espec-troscopia de resonancia magnética y estudios de metilación-desmetilación que la dTc contiene tres grupos N-metilo86. Una amina es cuaternaria (es decir, está cargada de forma permanente con cuatro sustitutos nitrógeno) y la otra es ter-ciaria (es decir, carga dependiente del pH con tres sustitutos nitrógeno). A pH fisiológico, el nitrógeno terciario se carga de protones y tiene carga positiva. Las relaciones estructura-actividad de las bis-bencilisoquinolinas (v. fig. 34-4) se han descrito por Waser87 y Hill et al.88 del siguiente modo:

1. Los átomos de nitrógeno se incorporan en el sistema de anillos de isoquinolina. Esta molécula voluminosa facilita la actividad no despolarizante en lugar de la polarizante.

2. La distancia entre amonios (es decir, la distancia entre las aminas cargadas) mide aproximadamente 1,4 nm.

TABLA 34-2 CLASIFICACIÓN DE LOS BLOQUEANTES NEUROMUSCULARES NO DESPOLARIZANTES SEGÚN LA DURACIÓN DE LA ACCIÓN (TIEMPO HASTA T1 = 25% DEL CONTROL) TRAS EL DOBLE DE LA DOSIS QUE CONSIGUE UN PROMEDIO DE SUPRESIÓN DE LA RESPUESTA NEUROMUSCULAR DEL 95%

Duración clínica

Acción prolongada (> 50 min)

Acción intermedia (20-50 min)

Acción corta (10-20 min)

Acción ultracorta (< 10 min)

Compuestos esteroideos Pancuronio VecuronioRocuronio

Compuestos de bencilisoquinolina d-tubocurarina AtracurioCisatracurio

Mivacurio

Fumaratos onio-mixtos asimétricos CW 002 Gantacurio

*La mayoría de los bloqueantes neuromusculares no despolarizantes son compuestos derivados de amonio biscuaternario. La d-tubocurarina, el vecuronio y el rocuronio son compuestos monocuaternarios.

T1, primera contracción del tren de cuatro.


3. Las propiedades bloqueantes ganglionares y liberadoras de histamina de la dTc se deben probablemente a la pre-sencia de la función de la amina terciaria.

4. Cuando la dTc se metila en la amina terciaria y los grupos hidroxilo, el resultado es la metocurina, un compuesto de mayor potencia (por un factor de 2 en los seres humanos), pero con una actividad bloqueante ganglionar y liberado-ra de histamina mucho más débil que la dTc (v. fig. 34-4). La metocurina contiene tres grupos metilo adicionales, uno de los cuales cuaterniza el nitrógeno terciario de la dTc; los otros dos forman éteres de metilo en los grupos hidroxilo fenólicos.

5. Los compuestos biscuaternarios son más potentes que sus análogos monocuaternarios. La potencia del derivado biscuaternario de la dTc, la condocurina, es más del doble que la de la dTc (v. fig. 34-4).

6. La sustitución de los grupos metilo del nitrógeno cua-ternario por grupos más voluminosos da lugar a una reducción de la potencia y de la duración de la acción.

El atracurio es una bis-benciltetrahidroisoquinolina con nitrógenos isoquinolina conectados por una cadena de

hidrocarburos que contiene un enlace diéster (fig. 34-5). La presencia (por duplicado) de separaciones con dos átomos de carbono, entre el nitrógeno cuaternario y el grupo car-bonilo del éster, permite una reacción de eliminación de Hofmann89. También se puede producir la hidrólisis del éster. En una reacción de eliminación de Hofmann, un grupo de amonio cuaternario se convierte en una amina terciaria por medio de la escisión de un enlace de carbono-nitrógeno. Esta reacción depende del pH y de la temperatura, de manera que los valores superiores de ambos parámetros favorecen la eliminación.

El atracurio posee cuatro centros quirales en cada uno de los carbones quirales, adyacentes a las dos aminas. Está com-puesto por 10 isómeros89. Estos isómeros se han separado en tres grupos isoméricos geométricos, que se denominan cis-cis, cis-trans y trans-trans en función de la configuración alrededor del sistema de anillos de tetrahidroisoquinolina89. La relación entre los isómeros cis-cis, cis-trans y trans-trans es aproximadamente 10:6:1, lo que se corresponde con el 50-55% de isómeros cis-cis, el 35-38% de cis-trans y el 6-7% de trans-trans.

El cisatracurio es el isómero 1R cis-19R cis del atracurio y comprende casi el 15% del atracurio en peso, pero más del 50%, en términos de actividad bloqueante neuromus-cular (v. fig. 34-5). R se refiere a la estereoquímica absoluta de los anillos tetrahidroisoquinolina de bencilo, y cis representa la geometría relativa de los grupos voluminosos dimetoxi y 2-alquiléster en C(1) y N(1), respectivamen-te90,91. Al igual que el atracurio, el cisatracurio se metabo-liza mediante una reacción de eliminación de Hofmann. Es casi cuatro veces más potente que el atracurio, y a dife-rencia de este no causa liberación de histamina90,92, lo que indica que la liberación de histamina es probablemente estereoespecífica90,93.

El mivacurio se diferencia del atracurio por la presencia de un grupo fenólico metilado adicional (v. fig. 34-5). En comparación con otros BNM del tipo isoquinolina, la cadena interamonio del mivacurio es más larga (16 átomos)88. El mivacurio consiste en una mezcla de tres estereoisóme-ros94. Los dos más activos son los isómeros trans-trans y cis-trans (57% y 37% peso/peso, respectivamente), que son equipotentes; el isómero cis-cis (6% peso/peso) solo tiene la décima parte de la actividad bloqueante neuromuscular de los isómeros más potentes, en gatos y monos94. El mivacurio es metabolizado por la butirilcolinesterasa a un monoéster y al ácido dicarboxílico a una velocidad del 70 al 88% inferior a la velocidad de metabolización de la succinilcolina por la misma enzima9.

Figura 34-4. Estructuras químicas de la d-tubocurarina, la metocurina y la condocurina.

Figura 34-5. Estructuras químicas del atracurio, del cisatracurio, del mivacurio y del doxacurio. Los asteriscos indican los centros quirales; las flechas señalan los sitios de rotura para la eliminación de Hofmann.


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Bloqueantes neuromusculares esteroideosPara que los compuestos esteroideos posean una acción de bloqueo neuromuscular, es probablemente imprescindible que uno de los dos átomos de nitrógeno del compuesto sea cuaternario. La presencia de un éster de acetilo (molé-cula similar a la acetilcolina) facilita su interacción con los nAChR en la membrana muscular postsináptica.

El pancuronio se caracteriza por la presencia de dos grupos éster de acetilo en los anillos A y D de la molécula esteroidea. El pancuronio es un BNM potente con ambas propiedades vagolíticas. También es un inhibidor de la butirilcolines-terasa (fig. 34-6)95. La desacetilación, en las posiciones 3 o 17, disminuye su potencia96.

El vecuronio es el derivado N-desmetilado del pancu-ronio, en el que el sustituto 2-piperidina no está metilado (v. fig. 34-6)7. A pH fisiológico, la amina terciaria está amplia-mente protonizada, como ocurre en la dTc. Esta modifica-ción molecular menor tiene los siguientes resultados: 1) un aumento ligero de la potencia, cuando se compara con el pan-curonio; 2) una reducción acusada en sus propiedades vago-líticas; 3) inestabilidad molecular en solución, y 4) aumento de la liposolubilidad, por lo que la eliminación biliar del vecuronio es mayor que la del pancuronio88.

El vecuronio se degrada por medio de la hidrólisis de los ésteres de acetilo en las posiciones C3 y C17. La hidrólisis en la posición C3 es la ruta primaria de degradación, porque el acetato en la posición 3 es más susceptible a la hidrólisis en soluciones acuosas que el acetato en la posición 17. Esto se debe a la situación adyacente de la piperidina básica en la posición 2, que facilita la hidrólisis del acetato en la posición 3. En consecuencia, no se puede preparar una solución de vecuronio lista para su uso con una vida de almacenamiento suficiente, ni siquiera como una solución tamponada. Al contrario, la 2-piperidina del pancuronio se cuaterniza y deja de ser alcalina, y, en consecuencia, no facilita la hidrólisis del acetato de la posición 3.

El rocuronio carece del éster de acetilo que se encuen-tra en el anillo del núcleo esteroideo del pancuronio y del vecuronio (v. fig. 34-6). La introducción de sustituyentes cíclicos, además de la piperidina en las posiciones 2 y 16, produce un compuesto con un comienzo de acción más rápido que el vecuronio o el pancuronio97. El grupo metilo unido al nitrógeno cuaternario del vecuronio y del pancuro-nio es sustituido por un grupo alilo en el rocuronio. Como consecuencia de este cambio, el rocuronio es casi de 6 a 10 veces menos potente que el pancuronio y el vecuronio, respectivamente97-99. La sustitución del éster de acetilo unido al anillo A por un grupo hidroxilo significa que el rocuro-nio es estable en solución. A temperatura ambiente, el rocu-ronio es estable durante 60 días. A diferencia del compuesto anterior, el pancuronio es estable durante 6 meses. La razón de esta diferencia en el período de conservación está asociada al hecho de que el rocuronio se esteriliza al final del proceso de fabricación, algo que no ocurre con el pancuronio. La esterilización final causa cierto grado de degradación.

Fumaratos asimétricos amonio-mixtosEl gantacurio y el CW 002 representan una nueva clase de BNM no despolarizantes bicuaternarios (fig. 34-7). El ganta-curio, un clorofumarato asimétrico amonio-mixto, es único entre los compuestos no despolarizantes en términos de su comienzo de acción rápido, su duración de acción corta y su singular medio de inactivación11,100. Debido a la presen-cia de tres grupos de metilo entre el nitrógeno cuaternario y el átomo de oxígeno en cada extremo de la cadena de carbo-no, este compuesto no sufre la eliminación de Hofmann100.

Se ha comprobado experimentalmente que el gantacurio posee una duración de acción ultracorta en voluntarios y en distintas especies animales. En un estudio realizado en voluntarios a quienes se había administrado un anestésico opioide-óxido nitroso, se observó que la ED95 del gantacu-rio fue de 0,19 mg/kg100. Los datos sobre el comienzo de

Figura 34-6. Estructura química de distintos bloqueantes neuromusculares esteroideos.


acción y la recuperación del bloqueo fueron similares a los observados tras la administración de succinilcolina. Después de la administración de casi 2,5 veces la ED95, el inicio del bloqueo máximo se produce en 1,5 min. La recuperación espontánea de un TOF de 0,9 o superior se observa 10 min después de la administración de una ED95, y la recuperación espontánea total se produce entre 14 y 15 min después de la administración de dosis, en el intervalo de 2 a 3,5 veces la ED95. La recuperación se acelera por la administración de edrofonio a comienzo de la recuperación espontánea. La hipotensión transitoria y la taquicardia se manifiestan des-pués de la administración de dosis que triplican la ED95 o superiores. Este hallazgo indica que la liberación de his-tamina se produce con la administración de estas dosis100.

Parece que el gantacurio manifiesta dos rutas de inactiva-ción. Una, más lenta, es la hidrólisis del éster, y la segunda, que tiene lugar con mayor rapidez, se produce a través de

la aducción de la cisteína, un aminoácido no esencial, para formar un nuevo compuesto que ya no puede unirse al receptor de la acetilcolina en la unión neuromuscular101. Este medio peculiar de inactivación es, probablemente, la causa de que la duración de su efecto sea ultracorta. También proporciona un medio novedoso de acortar el período de recuperación a causa del bloqueo neuromuscular inducido por el gantacurio102.

Se ha sintetizado un análogo del fumarato asimétrico gantacurio, el CW 002, para que la aducción de la l-cisteína sea más lenta. Este compuesto, debido a su metabolismo más lento, posee una duración de acción intermedia. En estudios de experimentación con animales, se ha demos-trado que este fármaco causa un bloqueo no despolarizante que puede antagonizarse por la neostigmina. La adminis-tración de l-cisteína, 1 min después de la administración de CW 002, acelera eficazmente la recuperación de la función

Figura 34-7. Estructura química del gantacurio (un clorofumarato onio-mixto). En la sangre humana completa se producen dos vías de desacti-vación, ninguna de las cuales es enzimática: 1) formación rápida de un producto de aducción de cisteína en apariencia inactiva, donde la cisteína sustituye a la clorina, y 2) hidrólisis más lenta del enlace éster adyacente a la sustitución de la clorina en el monoéster de clorofumarato y alcohol. (Tomado de Boros EE, Samano V, Ray JA, et al: Neuromuscular blocking activity and therapeutic potential of mixed-tetrahydroisoquinolinium halofumarates and halosuccinates in rhesus monkeys, J Med Chem 46:2502-2515, 2003.)


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neuromuscular, al contrario de lo que ocurre con la neos-tigmina22. Es preciso realizar ensayos con voluntarios para comprobar si el inicio, la recuperación y la facilidad con que se produce el antagonismo mejoran con respecto a los fármacos disponibles en la actualidad.

POTENCIA DE LOS BLOQUEANTES NEUROMUSCULARES NO DESPOLARIZANTESLa potencia de un fármaco se suele expresar por la relación dosis-respuesta. La dosis de un fármaco BNM que es necesa-ria para producir un efecto es su potencia (p. ej., la depresión del 50, 90 o 95% de la altura de la contracción se suele expresar como ED50, ED90 y ED95, respectivamente)103-114. Los fármacos BNM tienen distintas potencias, como se puede ver en la tabla 34-3 y la figura 34-8. Véase la información sobre los factores que modifican la potencia de los BNM en la sección sobre interacciones farmacológicas más adelante en este mismo capítulo. La relación dosis-respuesta de los BNM no despolarizantes tiene una forma sigmoidea (v. fig. 34-8) y se ha obtenido por diversos métodos. El más sencillo es realizar una regresión lineal sobre la porción aproximada-mente lineal del gráfico semilogarítmico entre el bloqueo neuromuscular del 25 y el 75%. Otra alternativa es realizar una transformación logarítmica de la curva para hacerla lineal en toda su longitud o hacer una regresión no lineal con el modelo sigmoide Emáx. según la fórmula:

= +γ γ γEfecto(e) .\F(dosis , dosis dosis )e e e50

Se han desarrollado modelos más complejos que relacio-nan la concentración de los BNM en la unión neuromus-cular con su efecto farmacológico, como se comenta más adelante115,116.

MANEJO CLÍNICOEl objetivo principal del bloqueo neuromuscular durante la inducción de la anestesia comprende la parálisis de las cuerdas vocales y de los músculos mandibulares para facilitar la intubación. La relajación de los músculos respiratorios, especialmente del diafragma, permite una ventilación con-trolada. La parálisis de los músculos abdominales y del

diafragma suele ser necesaria intraoperatoriamente, en espe-cial en las intervenciones quirúrgicas abdominales o laparos-cópicas. Durante la recuperación del bloqueo neuromus-cular, es esencial lograr la restauración completa de la fuerza neuromuscular para garantizar una ventilación espontánea suficiente con regulación normal de la respiración durante la hipoxia, y la permeabilidad de la musculatura de las vías respiratorias superiores con mantenimiento de la protec-ción de las vías respiratorias. La elección de la dosis inicial del BNM, el momento de la administración de otra dosis de BNM, el momento de la administración de la anticolines-terasa y la interpretación de la monitorización precisan un conocimiento de las distintas sensibilidades de los grupos musculares diferentes frente a los BNM.

Aunque la administración de un BNM para facilitar la intubación traqueal sea habitual, se ha propuesto que la combinación de propofol y de un opioide de actuación rápida puede proporcionar unas condiciones de intuba-ción de buenas a excelentes en la mayoría de los pacientes. Sin embargo, se necesita una cantidad relativamente alta de un opioide para obtener unas condiciones satisfacto-rias de intubación. Mencke et al. han demostrado que la

Efecto (e)=.\F(dosiseg, dosi-seg+dosise50g)

TABLA 34-3 RELACIONES DOSIS-RESPUESTA CON LOS FÁRMACOS BLOQUEANTES NEUROMUSCULARES NO DESPOLARIZANTES EN LOS SERES HUMANOS*

ED50 (mg/kg) ED90 (mg/kg) ED95 (mg/kg) Referencias

Acción prolongadaPancuronio 0,036 (0,022-0,042) 0,056 (0,044-0,07) 0,067 (0,059-0,08) 98, 103d-tubocurarina 0,23 (0,16-0,26) 0,41 (0,27-0,45) 0,48 (0,34-0,56) 103Acción intermediaRocuronio 0,147 (0,069-0,22) 0,268 (0,2-0,419) 0,305 (0,257-0,521) 98, 104-106Vecuronio 0,027 (0,015-0,031) 0,042 (0,023-0,055) 0,043 (0,037-0,059) 103Atracurio 0,12 (0,08-0,15) 0,18 (0,19-0,24) 0,21 (0,13-0,28) 103Cisatracurio 0,026 (0,015-0,031) — 0,04 (0,032-0,05) 107-109, 371Acción cortaMivacurio 0,039 (0,027-0,052) — 0,067 (0,045-0,081) 9, 110-112Acción ultracortaGantacurio 0,09 — 0,19 100

*Los datos corresponden a las medianas y los intervalos de los valores descritos. ED50, ED90 y ED95 son las dosis de cada fármaco que producen, respectivamente, una reducción del 50, del 90 y del 95% de la fuerza de contracción o de la amplitud del electromiograma en el músculo aductor del pulgar tras la estimulación del nervio cubital.

Figura 34-8. Representación esquemática de un gráfico semiloga-rítmico de una dosis de fármaco frente al bloqueo neuromuscular. El doxacurio es un fármaco de alta potencia, el atracurio es uno de potencia intermedia y la galamina lo es de potencia baja. La gráfica ilustra que las potencias relativas de los bloqueantes neuromusculares abarcan una cantidad aproximada de dos órdenes de magnitud.


incorporación de atracurio a la combinación de propofol y fentanilo para lograr la inducción mejoró notablemente la calidad de las condiciones de intubación y disminuyó la frecuencia de lesiones en las cuerdas vocales después de la intubación, desde el 42 al 8%117. La incidencia de ronquera postoperatoria disminuyó significativamente, desde el 44 hasta el 16%117. Combes et al. han confirmado la disminu-ción de la incidencia de síntomas adversos postoperatorios en las vías respiratorias superiores por el uso de BNM para la intubación traqueal. Este hecho provoca unas condicio-nes más favorables para la intubación y reduce además la incidencia de efectos adversos hemodinámicos causados por niveles profundos de anestesia118. Los pacientes intubados en ausencia de un BNM presentan de tres a cuatro veces más puntuaciones de Cormack de 3 a 4, y más frecuencia de dificultad para la intubación (12 frente a 1%).

Se dispone de varios métodos alternativos para mejorar la relajación quirúrgica cuando la administración de BNM complementarios sea inadecuada. Estas opciones compren-den el aumento de la profundidad de la anestesia general con un fármaco, como un anestésico inhalatorio o con propofol, la administración de lidocaína, el uso de una técnica de anestesia regional, la colocación adecuada del paciente en la mesa quirúrgica y el ajuste adecuado de la profundidad del bloqueo neuromuscular. La elección de una o varias de estas opciones se determina teniendo en cuenta la duración estimada de la intervención quirúrgica, la técnica anestésica y la maniobra quirúrgica que se requiera. Es importante valorar estas opciones para evitar confiar solo en el bloqueo neuromuscular para lograr el grado deseado de relajación.

Sensibilidad variable entre los distintos grupos muscularesLa sensibilidad de las uniones neuromusculares a los efectos de los BNM varía ampliamente entre los distintos grupos musculares. Paton y Zaimis118a demostraron en 1951 que algunos músculos de la respiración, como el diafragma, eran más resistentes al curare que otros músculos. La dosis de BNM no despolarizante necesaria para bloquear el dia-fragma es de 1,5 a 2 veces la del músculo aductor del pulgar. En consecuencia, no es previsible que dosis de BNM que bloquean la transmisión neuromuscular en el aductor del pulgar logren la parálisis completa del diafragma119. Igual-mente, los músculos aductores de la laringe son más resis-tentes frente a los BNM no despolarizantes que los músculos más periféricos, como el aductor del pulgar120, para el que se han elaborado recomendaciones para todas las dosis de los BNM y de sus antagonistas. Se ha demostrado un efecto aho-rrador del vecuronio, el rocuronio, cisatracurio y mivacurio en los músculos aductores laríngeos120-122. Plaud et al. han investigado la relación farmacocinética y farmacodinámica de los fármacos bloqueantes sobre el aductor del pulgar y los aductores laríngeos123. Estos investigadores han demos-trado que la concentración en el compartimento del efecto que causa el 50% del bloqueo máximo fue en los músculos aductores laríngeos notablemente superior (1,5 mg/ml) en comparación con la del aductor del pulgar (0,8 mg/ml). Datos rigurosos indican que la ED50 de la mayoría de los fármacos es del 50 al 100% superior para el diafragma o la laringe, en comparación con la necesaria para el aductor del pulgar. Estas diferencias pueden estar causadas por varios factores. Waud y Waud han comprobado que después de la admi-nistración de curare se recupera la transmisión neuromus-cular cuando casi el 18% de los receptores están libres en

el diafragma, mientras que esto no se produce en los mús-culos periféricos, salvo que el 29% de los receptores esté libre124. Entre las razones que justifican esta observación se pueden apuntar una densidad superior de receptores, una mayor liberación de acetilcolina o una menor actividad de la acetilcolinesterasa. La menor densidad de los receptores de acetilcolina en las fibras musculares de contracción lenta, como las presentes en los músculos periféricos, explica, en parte, el pequeño margen de seguridad para la transmisión neuromuscular cuando se compara con las fibras musculares de contracción más rápida de los aductores laríngeos. La sensibilidad muscular a la succinilcolina es diferente a la de otros BNM. La succinilcolina es el único fármaco de este grupo que, en dosis equipotentes, causa un bloqueo neuro-muscular de las cuerdas vocales superior al producido en el aductor del pulgar. Algunos datos indican que, a diferencia de los BNM no despolarizantes, la succinilcolina es más eficaz para bloquear los músculos compuestos de fibras de contracción predominantemente rápida125.

A pesar de la resistencia relativa a los BNM, el comienzo del bloqueo neuromuscular es significativamente superior en el diafragma y los aductores laríngeos que en el aductor del pulgar. Fischer et al. han propuesto que la explicación a esta observación podría ser que se logra un equilibrio más rápido (semivida en equilibrio del lugar del efecto más corta [t1/2ke0]) de los BNM entre el compartimento plasmático126 y el compartimento del efecto en estos músculos de loca-lización más central. Esta acelerada velocidad de equilibrio representa probablemente poco más que diferencias en el flujo sanguíneo regional. En consecuencia, el flujo sanguíneo regional, más que la potencia intrínseca del fármaco, puede ser más importante para determinar el momento del inicio y de la desaparición de los BNM no despolarizantes. Un mayor flujo sanguíneo por gramo de músculo en el diafragma o la laringe produce una concentración máxima superior del fármaco en el plasma en el breve tiempo anterior a la redis-tribución rápida del fármaco. Plaud et al. han confirmado esta hipótesis al demostrar que la constante de la velocidad de transferencia (es decir, t1/2ke0) es superior en los mús-culos laríngeos (2,7 min) en relación con el aductor del pulgar (4,4 min)123. La mayor rapidez de la recuperación de los músculos respiratorios y de los músculos de la pared abdominal, en comparación con el aductor del pulgar, se debe a su mayor resistencia frente al bloqueo neuromuscular. La recuperación se produce con mayor rapidez porque la concentración sanguínea de los BNM debe disminuir más en los músculos respiratorios que en el aductor del pulgar para que comience la recuperación de la función neuromuscular.

Por el contrario, los músculos de la vía respiratoria supe-rior son especialmente sensibles a los efectos de los BNM. La sensibilidad del músculo masetero a los BNM no despola-rizantes es un 15% superior a la del aductor del pulgar127. Se puede manifestar una debilidad notable de los músculos de las vías respiratorias superiores, incluso cuando se ha recuperado la fuerza del aductor del pulgar, casi a los valores iniciales. Una proporción del TOF inferior a 0,9 en el aductor del pulgar se asocia al deterioro de la función faríngea, la reducción del tono en reposo del músculo del esfínter eso-fágico superior y la disminución de la coordinación de los músculos que participan en la deglución. Todos estos factores causan un aumento de la incidencia de aspiración128. Debido a la resistencia de los músculos respiratorios al bloqueo neuromuscular, los pacientes pueden manifestar debilidad pero ser capaces de respirar, siempre que tengan colocado un tubo endotraqueal. Sin embargo, una vez retirado el tubo,


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puede que no sean capaces de mantener la vía respiratoria permeable o de protegerla129. Probablemente, esta sea la razón de que los pacientes con una TOF inferior a 0,9 en la unidad de recuperación postanestésica (URPA) manifiesten con más frecuencia episodios respiratorios que los pacien-tes con una TOF igual o superior a 0,9.

DOSIFICACIÓN

Directrices generales de dosificaciónEs preciso elegir la dosis adecuada del BNM no despolarizan-te para garantizar que se logre el efecto deseado sin alcanzar la sobredosis del BNM (tablas 34-4 y 34-5). La intensidad del bloqueo máximo depende directamente de la dosis. Si se administra una dosis pequeña de BNM, puede que no se produzca el bloqueo neuromuscular porque la cantidad administrada sea insuficiente para superar el margen de segu-ridad en la unión neuromuscular. Cuando se administran dosis inferiores a las precisas para causar el 100% del bloqueo neuromuscular, el tiempo necesario para alcanzar el efecto máximo es dependiente del BNM y del flujo sanguíneo mus-cular e independiente de la dosis administrada. Sin embargo, si la dosis administrada es lo suficientemente alta para causar el 100% del bloqueo neuromuscular, el tiempo requerido para el bloqueo máximo dependerá de la dosis administrada del BNM. Dosis mayores producirán, hasta cierto punto, un comienzo más rápido del efecto130. El aumento de la dosis del BNM más allá de este punto no disminuirá el tiempo para comenzar el efecto máximo y puede contribuir al bloqueo neuromuscular postoperatorio.

Además de un conocimiento general de la farmacodiná-mica y de la farmacocinética de los BNM y una comprensión de las directrices de la dosificación, una práctica óptima

requiere que se ajuste la dosis en función de la variabilidad de las respuestas individuales de los pacientes a los BNM. Este ajuste no se puede realizar sin la monitorización del bloqueo neuromuscular, siempre que se administre un BNM a un paciente. Hay que evitar la sobredosis por dos motivos: para limitar la duración del efecto del fármaco, adecuándolo a la duración estimada de la intervención quirúrgica, y para evitar efectos cardiovasculares indeseables.

Dosis inicial y de mantenimientoLa dosis inicial del BNM se determina según el motivo de su administración. Convencionalmente, las dosis que se emplean para facilitar la intubación traqueal son el doble de la ED95 (v. tabla 34-4). Sin embargo, si se ha intubado la tráquea sin emplear un BNM y el objetivo de administrar un BNM es producir relajación quirúrgica, se administrará una dosis ligeramente inferior a la ED95 (v. tabla 34-5). La admi-nistración de BNM solo para lograr la relajación quirúrgica no evita lesiones en las cuerdas vocales ni ronquera post-operatoria, causada por la intubación sin BNM. Puede ser necesario administrar una dosis inicial pequeña en presencia de cualquier anestésico inhalatorio potente (v. más adelante el apartado sobre interacciones farmacológicas).

Para evitar una parálisis residual prolongada, un antago-nismo inadecuado del bloqueo residual o ambos, el objetivo principal de la dosificación de los BNM deberá ser el empleo de la dosis más baja posible que proporcione la relajación suficiente para la intervención quirúrgica. Además, deberá controlarse el tratamiento clínico de cada paciente mediante monitorización del bloqueo neuromuscular, idealmente, con una técnica de monitorización objetiva neuromuscular (v. también capítulo 53) para permitir la administración intraoperatoria segura del BNM y su antagonismo por la

TABLA 34-4 ORIENTACIÓN SOBRE LAS DOSIS DE FÁRMACOS NO DESPOLARIZANTES (mg/kg) CON DISTINTAS TÉCNICAS ANESTÉSICAS*

Dosis para la relajación

ED95 bajo N2O/O2Dosis para intubación

Dosis suplementaria tras intubación N2O Vapores anestésicos†

Acción prolongadaPancuronio 0,07 0,08-0,12 0,02 0,05 0,03d-tubocurarina 0,5 0,5-0,6 0,1 0,3 0,15

Acción intermediaVecuronio 0,05 0,1-0,2 0,02 0,05 0,03Atracurio 0,23 0,5-0,6 0,1 0,3 0,15Cisatracurio 0,05 0,15-0,2 0,02 0,05 0,04Rocuronio 0,3 0,6-1 0,1 0,3 0,15

Acción cortaMivacurio 0,08 0,2-0,25 0,05 0,1 0,08

Dosis en infusión continua (mg/kg/min) necesaria para inhibir en un 90-95% la contracción bajo N2O/O2 con agentes intravenosos

MivacurioAtracurioCisatracurioVecuronioRocuronio

3-154-121-20,8-19-12

*Las dosis propuestas consiguen buenas condiciones de intubación bajo una anestesia suave. La relajación abdominal satisfactoria se puede conseguir con las dosis descritas tras la intubación sin un bloqueante o con succinilcolina. Esta tabla es una guía general sobre las dosis. Las necesidades de fármaco para cada individuo se deben confirmar con un estimulador de nervio periférico.

†La potenciación de los bloqueantes no despolarizantes con distintos vapores anestésicos ha oscilado entre un 20 y un 50%. Sin embargo, datos recientes sugieren que esta variación puede ser mucho menor, sobre todo para los fármacos de acción intermedia y corta. Por tanto, en aras de la simplicidad, en esta tabla se asume que la potenciación es del 40% para todos los anestésicos volátiles.

ED95, dosis que consigue un promedio de supresión de la respuesta neuromuscular del 95%; N2O, óxido nitroso.


neostigmina o el sugammadex. En un paciente anestesiado y monitorizado adecuadamente, apenas hay motivos para anular completamente las respuestas TOF frente a la estimu-lación de los nervios periféricos. Sin embargo, si es necesario alcanzar un grado de bloqueo profundo para mantener la parálisis del diafragma y de los músculos de la pared abdo-minal, la respuesta del aductor del pulgar a la estimulación del nervio cubital puede desaparecer. En este caso, la moni-torización de la profundidad del bloqueo neuromuscular se puede lograr mediante el recuento postetánico (RPT) en el aductor del pulgar o del TOF en el músculo corrugador de la ceja131,132 (v. capítulo 53). Se administrarán dosis com-plementarias (de mantenimiento) de BNM, aproximada-mente entre la décima parte (en caso de un BNM de acción prolongada) y la cuarta parte (en el caso de BNM de acción intermedia y acción corta) de la dosis inicial. Estas dosis no se deberán administrar hasta que el paciente no manifies te signos claros del comienzo de la recuperación de la do sis anterior.

La relajación se puede mantener mediante la infusión continua de fármacos de acción intermedia y corta. Este método es útil para mantener una profundidad estable del bloqueo neuromuscular y permite ajustar la profundidad de la relajación en función de las necesidades quirúrgicas. La

profundidad del bloqueo neuromuscular que se mantiene será moderada, si es posible, para garantizar la recuperación espontánea completa de la función neuromuscular al final de la intervención quirúrgica o provocar el antagonismo de los efectos residuales. La tabla 34-4 presenta los intervalos de dosis aproximados que se requieren normalmente durante las infusiones para mantener un bloqueo de la contracción del 90 al 95% (una contracción visible en la estimulación del TOF) durante la anestesia con óxido nitroso y oxígeno, com-plementada con la administración intravenosa de anes-tésicos. La dosis de infusión se disminuye normalmente del 30 al 50% en presencia de anestésicos inhalatorios potentes.

BLOQUEANTES NEUROMUSCULARES E INTUBACIÓN TRAQUEALUn comienzo rápido del bloqueo neuromuscular es uno de los requisitos para asegurar con rapidez la vía respiratoria. Este factor depende de varios parámetros, como el flujo san-guíneo muscular, la velocidad de distribución del fármaco en la unión neuromuscular, la afinidad del receptor, el aclara-miento plasmático y el mecanismo del bloqueo neuromus-cular (despolarizante frente a no despolarizante)96,133,134. La velocidad del inicio es inversamente proporcional a la

ED95, dosis que consigue un promedio de supresión de la respuesta neuromuscular del 95%.

TABLA 34-5 EFECTOS FARMACODINÁMICOS DE LA SUCCINILCOLINA Y DE LOS BLOQUEANTES NEUROMUSCULARES NO DESPOLARIZANTES

Anestesia

Dosis para la intubación (mg/kg)

Múltiplos aproximados de ED95

Bloqueo máximo (%)

Tiempo hasta el bloqueo máximo (min)

Duración clínica* (min) Referencias

Succinilcolina Opiáceos o halotano

0,5 1,7 100 — 6,7 372

Succinilcolina Desflurano 0,6 2 100 1,4 7,6 373Succinilcolina Opiáceos o

halotano1 2 100 — 11,3 372

Succinilcolina Desflurano 1 3 100 1,2 9,3 373Succinilcolina Opiáceos 1 3 — 1,1 8 374Succinilcolina Opiáceos 1 3 — 1,1 9 375Succinilcolina Isoflurano 1 3 100 0,8 9 140Compuestos esteroideosRocuronio Opiáceos 0,6 2 100 1,7 36 142Rocuronio Isoflurano 0,6 2 100 1,5 37 140Rocuronio Isoflurano 0,9 3 100 1,3 53 140Rocuronio Isoflurano 1,2 4 100 0,9 73 140Vecuronio Isoflurano 0,1 2 100 2,4 41 140Vecuronio Opiáceos 0,1 2 100 2,4 44 376Pancuronio Opiáceos 0,08 1,3 100 2,9 86 148, 377Pancuronio Opiáceos 0,1 1,7 99 4 100 378Compuestos de bencilisoquinolina†

Mivacurio Opiáceos 0,15 2 100 3,3 16,8 9Mivacurio Opiáceos 0,15 2 100 3 14,5 142Mivacurio Halotano 0,15 2 100 2,8 18,6 379Mivacurio Opiáceos 0,2 2,6 100 2,5 19,7 9Mivacurio Opiáceos 0,25 3,3 100 2,3 20,3 9Mivacurio Opiáceos 0,25 3,3 — 2,1 21 375Atracurio Opiáceos 0,5 2 100 3,2 46 107Cisatracurio Opiáceos 0,1 2 99 7,7 46 323Cisatracurio Opiáceos 0,1 2 100 5,2 45 107Cisatracurio Opiáceos 0,2 4 100 2,7 68 107Cisatracurio Opiáceos 0,4 8 100 1,9 91 107d-tubocurarina Opiáceos 0,6 1,2 97 5,7 81 378

*Tiempo desde la inyección de la dosis de intubación hasta la recuperación de una contracción de un 25% de la del control.†En el caso del atracurio y del mivacurio se recomienda la inyección lenta (30 s) para minimizar los efectos circulatorios.


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potencia de los BNM no despolarizantes96,133. Una ED95 alta (es decir, una potencia baja) es indicativa de un comienzo rápido del efecto, y viceversa (v. tabla 34-5 y fig. 34-9). El momento del comienzo disminuye al aumentar la ED50. Esta relación puede explicarse teniendo en cuenta la densidad de los receptores en la unión neuromuscular. Independiente-mente de su potencia, los BNM deben unirse a un número crítico de receptores de acetilcolina para que se produzca el bloqueo. Estos receptores están concentrados en la unión neuromuscular, donde el acceso es limitado. Cuando se emplea un BNM potente, se administran menos moléculas que en el caso de la administración de una dosis equipotente de un fármaco de menor potencia. Debido a este gradiente más bajo de concentración, hace falta más tiempo para que se distribuyan suficientes moléculas de un fármaco poten-te en la unión neuromuscular. En consecuencia, el tiempo del comienzo del bloqueo es más prolongado. Este concepto ha sido comprobado por Kopman et al., quienes demos-traron que al administrar dosis equipotentes de galamina, dTc y de pancuronio, el tiempo del comienzo del bloqueo fue más lento en el caso del fármaco más potente, el pancuronio, y más rápido en el caso del menos potente, la galamina. Excepto en el caso del atracurio135, la potencia molar (ED50 o ED95, expresadas en mM/kg) tiene un poder elevado de predicción del comienzo del efecto del fármaco (en el aduc-tor del pulgar)133. La determinación de la potencia molar de un fármaco es el resultado final de muchos factores con-tribuyentes: la potencia intrínseca del fármaco (la ED50, que es la concentración de la biofase que produce la disminución de las contracciones en un 50%), la velocidad de equili-brio entre el plasma y la biofase (ke0), la velocidad inicial del aclaramiento plasmático y quizás otros factores136. Hay que destacar que el rocuronio tiene una potencia molar (ED95) de 0,54 mM/kg, que es aproximadamente el 13% de la del vecuronio y solo el 9% de la del cisatracurio; este dato explica el inicio rápido esperado del rocuronio en el aductor del pulgar, al contrario de lo observado con el vecuronio y el cisatracurio.

Donati y Meistelman propusieron un modelo para expli-car esta relación potencia-aparición inversa134. Los BNM no despolarizantes de baja potencia (p. ej., el rocuronio) tienen más moléculas para difundir desde el compartimento

central al compartimento efector. Cuando se encuentran en el efector, todas las moléculas actúan con rapidez. La unión más débil de los fármacos de baja potencia a los receptores impide la difusión tamponada134, un proceso que se produ-ce con los fármacos más potentes. La difusión tamponada determina la unión y separación repetitiva de los receptores, lo que mantiene a los fármacos potentes cerca de los sitios efectores y puede prolongar la duración del efecto.

La figura 34-10 muestra el tiempo que se tarda en con-seguir un bloqueo del 95% en el aductor del pulgar tras la administración de la dosis ED95 de succinilcolina, rocuronio, vecuronio, atracurio, mivacurio y cisatracurio114,133,135. La ilustración muestra que el compuesto más potente, el cis-atracurio, tiene un inicio de acción más lento, mientras que el menos potente, el rocuronio, tiene un inicio de acción más rápido114,133,135. Bevan también propuso que el aclaramiento plasmático rápido se asocia a un inicio de acción rápido137. El rápido inicio de acción de la succinilcolina se relaciona con su metabolismo y aclaramiento plasmático rápidos.

La aparición del bloqueo neuromuscular es mucho más rápida en los músculos que son relevantes para conseguir condiciones de intubación óptimas (aductores laríngeos, dia-fragma y masetero) que en el músculo que se suele monitori-zar (aductor del pulgar) (fig. 34-11)121. Por tanto, el bloqueo neuromuscular se produce más rápidamente, dura menos tiempo y se recupera con mayor rapidez en estos músculos (tabla 34-6)120-122,138,139.

La parálisis después de la inyección de BNM no se produce instantáneamente, ni siquiera con dosis altas. El inicio del bloqueo después de la administración de BNM no despolari-zantes se produce en la laringe de 1 a 2 min antes que en el aductor del pulgar. El modelo del bloqueo (inicio, profundi-dad y velocidad de recuperación) en el músculo elevador de la ceja es similar al observado en la laringe119, el diafragma y los músculos de la par

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Farmacología de los bloqueantes neuromusculares · 2017. 7. 14. · unir dos agonistas, y la transmisión neuromuscular se inhibe. 19. La succinilcolina, un BNM despolarizante, produce