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ANTIMALÁRICOSANTIMALÁRICOSDr. Wilson Becerra Llempén
Farmacología - USMP
MALARIAHistoria
• La malaria ha infectado a los humanos por más de 50,000 años.
• Carlos Finlay, un médico cubano tratando pacientes con fiebre amarilla en la Habana, sugirió que eran los mosquitos quienes transmitan la enfermedad de un humano a otro.
• Posteriormente, fue el británico Sir Ronald Ross, trabajando en la India, quien finalmente demuestra en 1898 que la malaria es de hecho transmitida por mosquitos.
MALARIAHistoria
• El primer tratamiento eficaz para la malaria fue la corteza del árbol Cinchona, el cual contiene el alcaloide quinina. Este árbol crece en las colinas de los Andes, en particular en Perú.
• A comienzos del siglo XX, antes de los antibióticos, los pacientes con sífilis eran intencionalmente infectados con malaria para crear una fiebre, siguiendo las investigaciones de Julius Wagner-Jauregg.
• A pesar de que el estado sanguíneo y en el mosquito del ciclo de vida de la malaria se estableció en el siglo 19 y a comienzos del siglo 20, no fue sino hasta 1980 que se observó la forma latente hepática del parásito.
MALARIAEl parásito: Género plasmodium
TAXONOMÍA
REINO PROTISTASUBREINO PROTOZOAFILUM APICOMPLEXA
CLASE SPOROZOASUBCLASE COCCIDIA
ORDEN EUCOCCIDIIDAFAMILIA PLASMODIIDAE
• Plasmodium falcíparum ( fiebre terciana maligna)• Plasmodiun vivax (fiebre terciana benigna)• Plasmodium ovale (fiebre terciana benigna)• Plasmodium malariae (fiebre cuartana)
MALARIAEl parásito: Características generales
1. Protozoo: parásito celular de organización más simple
2. Esporozoario: tiene reproducción asexual y sexual.
3. Reproducción asexual en el Hombre (hospedero intermediario) y reproducción sexual en el Anopheles (hospedero definitivo).
4. El parásito en su ciclo biológico pasa por diferentes ambientes, aeróbico en el hombre y anaeróbico en el mosquito
5. El metabolismo de carbohidratos lo hace por vía glicolítica.
6. Variabilidad genética según zonas geográficas
MALARIAEl parásito: Ciclo Biológico
HOMBRE:Hospedero intermediarioReproducción asexualReservorio
1. CICLO EXOERITROCITARIO: HIGADO: ESQUIZONTE TISULAR
2. CICLO ERITROCITARIO FASE ESQUIZOGÓNICA:2.1. TROFOZOITO2.2. ESQUIZONTE2.3. MEROZOITO
3. FASE GAMETOGÓNICA: GAMETOCITIOS
ANOPHELES:Hospedero definitivoReproducción sexualVector
CICLO ESPOROGÓNICO1. GAMETOS: MACRO Y MICROGAMETOS2. HUEVO O ZIGOTE: OOQUINETO3. ESPOROQUISTES4. ESPOROZOITOS (FORMA INFECTANTE
PARA EL HOMBRE).
MALARIAEl parásito: Ciclo Biológico
MALARIAEl parásito: Ciclo Exoeritrocitario - Hombre
• Esquizonte tisular:1. Ubicación: hepatocito
2. Constitución: nucleos múltiples rodeados de citoplasma (merozoitos)
3. Multiplicación: merozoitos invaden otros hepatocitos
4. Después de 6-12 días, los merozoitos pasan a la circulación general (criptozoitos).
5. En P. Vivax y P. Ovale algunos esquizontes permanecen en el hígado como hipnozoitos (responzables de las recaidas)
MALARIAEl parásito: Ciclo Eritrocitario - Hombre
• Fase esquizogónica:1. Trofozoito o anillo: Ubicación intraglobular. Vacuola
citoplasmática cromatina nuclear. Pigmento malárico. Gránulos
2. Esquizonte : Pigmento malárico• Inmaduro: división de cromatina y
citoplasmática• Maduro: merozoitos formados
que invadirán otros glóbulos rojos
MALARIAEl parásito: Ciclo Eritrocitario - Hombre
• FASE GAMETOGÓNICA:1. Merozoitos que no evolucionan a
esquizontes sino a gametocitos: macrogametocito (masc.) y microgametocito (fem.)
2. Macrogametocito: Cromatina nuclear como masa
única densa3. Microgametocito: Cromatina nuclear como masa
única laxa
MALARIAEl Parásito: Ciclo Esporogónico - Anopheles
• ESTÓMAGO : Los macrogametocitos maduran a
macrogametos. El microgametocito se exflagela, cada flagelo es un microgameto conteniendo cromatina nuclear.
En la fecundación , el microgameto penetra en el macrogameto y se forma un huevo o zigote que como ooquineto llega a la pared, la atraviesa y se ubica debajo del epitelio, forma el ooquiste en cuyo interior se desarrollan los esporozoitos y al estallar el ooquiste, ellos, por la hemolinfa llegan a las glándulas salivales
MALARIAEl Vector: Anopheles
• El Género Anopheles pertenece a la Clase Insecta, Orden Diptera, Familia Culicidae. La metamorfosis es completa.
• La hembra coloca los huevos sueltos, en agua, allí se desarrollan las larvas y las pupas.
• El adulto o imago hembra es hematófaga y vector de los Plasmodium del hombre
• Las principales diferencias deben hacerse con los géneros Culex y Aedes.
• Las especies antropofílicas son las más importantes
MALARIAEl hombre suceptible
• La suceptibilidad depende, en general de factores congénitos y la exposición a situaciones de riesgo.
• Factores congénitos como alteraciones en la clase de glóbulos rojos (deficiencia de glucosa -6 fosfato dehidrogenasa, antígeno Duffy) o tipos de hemoglobina (S, alfa y beta thalassemia) condicionan la suceptibilidad o resistencia a la infección.
• Factores de riesgo área geográfica, edad, ocupación, migración, características de la vivienda, etc.
MALARIAEl hombre suceptibleMECANISMOS DE TRANSMISIÓN
1. VECTORIAL: picadura del Anopheles hembra infectado e inoculación del esporozoito.
2. NO VECTORIAL:
2.1. Transfusión sanguinea: hay portadores de
Plasmodium asintomáticos :Malaria por transfusión
2.2. Transmisión transplacentaria: Malaria congénita
2.3. Compartir jeringas: Malaria por drogadicción
MALARIAEpidemiología
• La transmisión vectorial se produce en lugares geograficos con temperaturas por encima de los 17oC, alturas por debajo de los 2300m.sobre el nivel del mar, humedad relativa no menor del 60%, presencia de lluvias que favorecen las colecciones de agua. Los valles calurosos y zonas tropicales resultan apropiados.
• La transmisión no vectorial está más presente en las áreas endémicas de Malaria, pero puede darse en zonas no endémicas, en especial por transfusión o por drogadicción.
MALARIAPatología
• FASE ESQUIZOGÓNICA EXOERITROCITARIA (Higado)
Hepatomegalia discreta con poca sintomatología, ocasionalmente insuficiencia hepática, fiebre y malestar general.
• FASE ESQUIZOGÓNICA ERITROCITARIA
• 1. LOS GLÓBULOS ROJOS
1.1. Ruptura de glóbulos rojos parasitados: acceso palúdico-shock
anafiláctico y anemia.
1.2. Hepato-esplenomegalia (hipertrofia del sistema retículo -
endotelial
1.3. La destrucción intravascular puede causar hemoglobinuria
como en la infección por Plasmodium falciparum.
1.4. Adherenciade los glóbulos rojos parasitados por P. falciparum
a los capilares viscerales impidiendo la circulación sanguinea
MALARIAPatología
• 2. CAMBIOS INMUNOLÓGICOS
2.1. Mecanismo defensivo humoral y celular
2.2. La producción de las inmunoglobulionas IgG e IgM
notiene necesariamente un rol protector. La respuesta
celular es más importante
2.3. Son importantes : el factor de necrosis tumoral (TNF),
las interleucinas (IL-4, IL-1 e IL- 6) entre otras.
2.4. Aumento de Linfocitos T circulantes , activación de
gama interferon (IFN).
MALARIAPatología
• 3. CAMBIOS PATOLÓGICOS
3.1. POR Plasmodium falciparum
3.1.1. Sistema nervioso central: congetión meningea, vasos
sanguineos con glóbulos rojos parasitados adheridos,
infiltración linfocitaria perivascular, hemorragia
petequial
3.1.2. Sistema eritropoyético:médula ósea, hígado y bazo:
Anemia hemolítica, normocrómica o hipocrómica,
normocítica, anisocitosis, poiquilocitosis, policromasia,
punteado basófilo, anillos de Jolly. En médula hay
hiperplasia normoblástica y proliferación mielocítica.
MALARIAPatología
El bazo muestra esplenomegalia con corpúsculos de
Malpighy prominentes. Los vasos sanguineos, los cordones
de Billroth y sinusopides llenos de glóbulos rojos
parasitados.
Presencia de pigmento malárico.
El hígado muestra hepatomegalia, congestión de sinusoides
y venas centrolobulares con glóbulosd rojos parasitados.
Células de Küpffer hipertrofiadas y con hemozoina.
3.1.3. Riñon: aumento de tamaño, congestión, focos
hemorrágicos,cilindros hialinos y granulosos en los túbulos
3.1.4. Pulmón, aparato cardiovascular y tracto gastrointestinal:
congestión y focos inflamatorios
MALARIASintomatología
• PALUDISMO AGUDO
1. Primoinfección palúdica: a los 8 a 25 días (PIG)
1.1. Acceso palúdico: duración de 8 a 12 horas (escalofrio,
fiebre y sudoración). Cada 48 horas: P. Vivax (terciana,
benigna) cada 72 horas, P. Malariae (cuartana)
generalmente cada 48 horas, P. Falciparum (terciana
maligna)
1.2. Paludismo grave por P. Falciparum. Lo más frecuente es:
Anemia, ictericia, coma y la insuficiencia renal. Además
hipooglicemia
• PALUDISMO CRÓNICO
Fiebre, anemia, hepatoesplenomegalia.
MALARIASintomatología
• PORTADOR
Es asintomático
• PALUDISMO Y EMBARAZO
Es más frecuente las alteraciones en la infección por P. Falciparum
Hay secuestro de glóbulos prasitados en los vasos de la placenta.
Se observan partos prematuros, abortos y niños infectados.
• PALUDISMO Y TRANSFUSIÓN SANGUINEA
Se ha observado sobrevivencia por 15 días en sangre refrigerada.
El recipiente infectado desarrolla la forma eritrocitaria del parásito.
• PALUDISMO MIXTO
Se observa en áreas endémicas
FISIOPATOLOGIA EN LA MALARIA GRAVEPARASITO
ERITROCITO
ADHESIVIDAD
CAPILARES BLOQUEADOS
TRANSPORTE DE O2
ANOXIA
FRAGILIDAD
HEMOLISIS
ANEMIA
TOXINAS ANTIGENOS
ANTICUERPOS
COMPLEMENTO
COMPLEJOS
INMUNES
NEFRITIS POR COMPLEJOS INMUNES
I.R.A.
DAÑO HEPATICOVASODILATACIÓN
HIPOTENSIÓNHEMOGLOBINURIA
C.I.D.
HEMORRAGIA
TUBULARNECROSISAGUDA
ICTERO
INSUFICIENCIA HEPATICA ALBUMINA
SOBRECARGALÍQUIDOS EDEMA CEREBRAL ACCIÓN TOXICA
DROGAS
EDEMA PULMONAR MUERTEMUERTE
DEFORMIDAD
MALARIADiagnóstico
• FROTIS Y GOTA GRUESA: Coloración con Giemsa o tratados con Naranja de acridina
• MÉTODO DE CONCENTRACIÓN
Método Takami: muestracapilar en tubo capilar tipo hematocrito, plástico, centrifugar y buscar los glóbulos rojos parasitados en la zona límite entre suero y glóbulos blancos, cortando el tubo
Método del QBC: Captar en tubos tipo hematocrito con naranja de acridina una muestra de sangre capilar, centrifugar y buscar la fluorescencia de glóbulos rojos, en la zona entre el suero y glóbulos.
• MÉTODOS INMUNOCROMATOGRÁFICOS
Pruebas rápidas basadas en proteinas de los parásitos
• MÉTODOS SEROLÓGICOS
Tiene valor epidemiológico más que individual.
• PCR
MALARIADiagnóstico
MALARIATratamiento: Drogas antimaláricas
• ACRIDINA: Quinacrina, mepacrina, metoquina, acranil• 4-AMINOQUINOLEÍNAS: Cloroquina, amodiaquina• 8-AMINOQUINOLÍONAS: Primaquina• 4-HIDROXIMETILQUINOLEÍNAS: Quinina. Quinidina,
mefloquina• DIAMINOPIRIMIDINAS: Pirimetamina• SULFONAMIDAS: Sulfadoxina• DIGUANIDAS: Proguanil y derivados• HIDROXIMETILFENANTRENO: Halofantrina• SESQUITERPENOLACTONAS: Artemisinina• ANTIBIÓTICOS: clindamicina, terramicina• OTROS: atovaquone
MALARIAClasificación drogas antimaláricas• ESQUIZONTICIDAS TISULARES UTILIZADOS COMO PROFILÁCTICO
CAUSAL:• Formas hísticas primarias de plasmodium en hígado, que inician
etapa eritrocitaria (<30 días).• Cloroguanida (proguanil): profilaxis P. Falciparum
• ESQUIZONTICIDAS TISULARES PARA EVITAR RECAÍDAS:• Formas hísticas latentes de P. vivax y P. ovale.• Profilaxis terminal o cura radical de infecciones recidivantes.• Cloroquina (etapa aguda), Primaquina (recaídas)
MALARIAClasificación drogas antimaláricas• ESQUIZONTICIDAS (HEMÁTICOS)PARA CURACIÓN CLÍNICA Y
SUPRESIÓN:• Etapas eritrocíticas asexuales para interrumpir la esquizogonia
eritrocítica.• Cura supresiva: eliminación completa del parásito (terapia
ininterrumpida• Esquizonticidasd hemáticos de acción rápida: Cloroquina ,
quinina, quinidina, mefloquina, halofrantina.• Enquizonticidas hemáticos de acción lenta: antifolatos,
antibióticos antipalúdicos. Generalmente se administran conjuntamente con los de acción rápida.
MALARIAClasificación drogas antimaláricas• GAMETOCIDAS:
• Formas eritrocíticas sexuales, evitan transmisión al vector• Cloroquina y quinina: P. vivax, P. ovale, P. Malariae• Primaquina: P. falciparum
• ESPORONTICIDAS:• Inhiben formación de oocistos y esporozoitos en mosquitos
infectados.• Cloroquina: bloquea el desarrollo normal del plasmodium dentro
del mosquito, en humanos no se utiliza para este fin.
PALUDISMOCLASIFICACIÓN DE LOS ANTIPALÚDICOSPALUDISMOCLASIFICACIÓN DE LOS ANTIPALÚDICOS
• Las fases del ciclo vital del parásito que se observan en los seres humanos difieren entre sí no sólo en su morfología y metabolismo, sino también en su sensibilidad a fármacos. Por esta razón, la clasificación de los antipalúdicos se hace mejor en el contexto del ciclo vital.
• Dado que ninguno de los fármacos destruye a los esporozoitos, no es posible evitar la infección, y solamente se podrá evitar la aparición del paludismo sintomático causado por las formas eritrocíticas asexuales.
• Ninguno de los antipalúdicos es eficaz contra las etapas del ciclo vital en el hígado y en eritrocitos, que pueden coexistir en el mismo paciente. Para obtener curación completa se necesita más de un medicamento.
• Las fases del ciclo vital del parásito que se observan en los seres humanos difieren entre sí no sólo en su morfología y metabolismo, sino también en su sensibilidad a fármacos. Por esta razón, la clasificación de los antipalúdicos se hace mejor en el contexto del ciclo vital.
• Dado que ninguno de los fármacos destruye a los esporozoitos, no es posible evitar la infección, y solamente se podrá evitar la aparición del paludismo sintomático causado por las formas eritrocíticas asexuales.
• Ninguno de los antipalúdicos es eficaz contra las etapas del ciclo vital en el hígado y en eritrocitos, que pueden coexistir en el mismo paciente. Para obtener curación completa se necesita más de un medicamento.
PALUDISMOCLASIFICACIÓN DE LOS ANTIPALÚDICOSPALUDISMOCLASIFICACIÓN DE LOS ANTIPALÚDICOS
• Los perfiles de actividad clínicamente útiles pertenecen a tres clases generales.
• Los agentes de clase I – No son seguros contra las etapas primarias o hepáticas latentes
ni contra los gametocitos de Plamodium falciparum.– Su acción se dirige contra las formas eritrocíticas asexuales.– Los fármacos en cuestión tratan o evitan el paludismo
sintomático clínico.– Cuando se les utilice con fin profiláctico los fármacos de clase I
deben ser administrados durante varias semanas después de la exposición, hasta que los parásitos terminen su fase hepática y se tornen susceptibles al tratamiento.
• Los perfiles de actividad clínicamente útiles pertenecen a tres clases generales.
• Los agentes de clase I – No son seguros contra las etapas primarias o hepáticas latentes
ni contra los gametocitos de Plamodium falciparum.– Su acción se dirige contra las formas eritrocíticas asexuales.– Los fármacos en cuestión tratan o evitan el paludismo
sintomático clínico.– Cuando se les utilice con fin profiláctico los fármacos de clase I
deben ser administrados durante varias semanas después de la exposición, hasta que los parásitos terminen su fase hepática y se tornen susceptibles al tratamiento.
PALUDISMOCLASIFICACIÓN DE LOS ANTIPALÚDICOSPALUDISMOCLASIFICACIÓN DE LOS ANTIPALÚDICOS
• Los agentes de clase II– Actúan no sólo contra las formas eritrocíticas
asexuales, sino también contra las etapas hepáticas primarias de P. falciparum.
– Dicha actividad adicional disminuye en varios días el periodo necesario para la profilaxia después de la exposición.
• Los agentes de clase II– Actúan no sólo contra las formas eritrocíticas
asexuales, sino también contra las etapas hepáticas primarias de P. falciparum.
– Dicha actividad adicional disminuye en varios días el periodo necesario para la profilaxia después de la exposición.
PALUDISMOCLASIFICACIÓN DE LOS ANTIPALÚDICOSPALUDISMOCLASIFICACIÓN DE LOS ANTIPALÚDICOS
• Los agentes de clase III– La primaquina tiene la singularidad de su espectro
de actividad que incluye eficacia fiable contra las etapas primaria y latente en hígado y también contra los gametocitos.
– Este fármaco no tiene cabida en tratamiento del paludismo sintomático, sino mas bien se utiliza muy a menudo para erradicar a los hipnozoitos de P. vivax y P. ovale que son los que causan infecciones recidivantes.
• Los agentes de clase III– La primaquina tiene la singularidad de su espectro
de actividad que incluye eficacia fiable contra las etapas primaria y latente en hígado y también contra los gametocitos.
– Este fármaco no tiene cabida en tratamiento del paludismo sintomático, sino mas bien se utiliza muy a menudo para erradicar a los hipnozoitos de P. vivax y P. ovale que son los que causan infecciones recidivantes.
Esporozoito Etapas hepáticas Etapas eritrocíticas Primaria Hipnozoito Asexual GametocitosEsporozoito Etapas hepáticas Etapas eritrocíticas Primaria Hipnozoito Asexual Gametocitos
CLASE I
Cloroquina - - - + +/-Mefloquina - - - + -
Quinina, quinidina - - - + +/- Pirimetamina
Sulfadoxina - +/- - + -Tetraciclinas - - +/- -
CLASE IIAtovacuona - + - + -Proguanililo -
CLASE IIIPrimaquina - + + - +
FANSIDARFANSIDAR
MALARONEMALARONE
CLOROQUINA e HIDROXICLOROQUINAACTIVIDAD ANTIPARASITARIACLOROQUINA e HIDROXICLOROQUINAACTIVIDAD ANTIPARASITARIA
• La cloroquina es muy efizaz contra las formas eritrocíticas de P. vivax , P. ovale, P. malariae y las cepas de P. faciparum sensibles a ella. Posee actividad contra gametocitos de los tres primeros plasmodios , pero contra los de falciparum. No tiene actividad contra las formas hísticas latentes de P. ovale o P. vivax.
• La cloroquina es muy efizaz contra las formas eritrocíticas de P. vivax , P. ovale, P. malariae y las cepas de P. faciparum sensibles a ella. Posee actividad contra gametocitos de los tres primeros plasmodios , pero contra los de falciparum. No tiene actividad contra las formas hísticas latentes de P. ovale o P. vivax.
CLOROQUINA e HIDROXICLOROQUINAACTIVIDAD ANTIPARASITARIACLOROQUINA e HIDROXICLOROQUINAACTIVIDAD ANTIPARASITARIA
• Los parásitos del paludismo en su fase asexual proliferan en los eritrocitos del hospedador porque ingieren la hemoglobina en sus vacuolas alimentarias ácidas, fenómeno que genera radicales libres y hemo como productos secundarios altamente reactivos. Es posible que con la participación de proteínas y abundante histidinay lípidos, el hemo es secuestrado en la forma de un pigmento no reactivo palúdico insoluble llamado hemozoína.
• Las quinolonas interfieren en el metabolismo del hemo. La cloroquina se concentra en las vacuolas alimentarias de plasmodios susceptibles, sitio en que se liga al hemo liberado durante la degradación de la cloroquinina e interrumpe el secuestro de dicha molécula férrica.
• Los parásitos del paludismo en su fase asexual proliferan en los eritrocitos del hospedador porque ingieren la hemoglobina en sus vacuolas alimentarias ácidas, fenómeno que genera radicales libres y hemo como productos secundarios altamente reactivos. Es posible que con la participación de proteínas y abundante histidinay lípidos, el hemo es secuestrado en la forma de un pigmento no reactivo palúdico insoluble llamado hemozoína.
• Las quinolonas interfieren en el metabolismo del hemo. La cloroquina se concentra en las vacuolas alimentarias de plasmodios susceptibles, sitio en que se liga al hemo liberado durante la degradación de la cloroquinina e interrumpe el secuestro de dicha molécula férrica.
CLOROQUINA e HIDROXICLOROQUINA EFECTOS ADVERSOSCLOROQUINA e HIDROXICLOROQUINA EFECTOS ADVERSOS
• La cloroquina en dosis apropiadas es un fármaco inocuo. Sin embargo, su margen de seguridad es estrecho y puede ser fatal una sola dosis de 30mg/kg de peso. Los efectos tóxicos agudos por dicho fármaco surgen con mayor frecuencia cuando se administran con demasiada rapidez por vía parenteral dosis terapéuticas o grandes. Las manifestaciones se presentan en el aparato cardiovascular y el en SNC, las primeras incluyen hipotensión, vasodilatación, supresión de la función del miocardio, arritmias y al final paro cardiaco; las segundas incluyen confusión, convulsiones y coma.
• La cloroquina en dosis apropiadas es un fármaco inocuo. Sin embargo, su margen de seguridad es estrecho y puede ser fatal una sola dosis de 30mg/kg de peso. Los efectos tóxicos agudos por dicho fármaco surgen con mayor frecuencia cuando se administran con demasiada rapidez por vía parenteral dosis terapéuticas o grandes. Las manifestaciones se presentan en el aparato cardiovascular y el en SNC, las primeras incluyen hipotensión, vasodilatación, supresión de la función del miocardio, arritmias y al final paro cardiaco; las segundas incluyen confusión, convulsiones y coma.
QUININA Y QUINIDINAACTIVIDAD ANTIPARASITARIAQUININA Y QUINIDINAACTIVIDAD ANTIPARASITARIA
• La cloroquina es muy efizaz contra las formas eritrocíticas asexuales, es poco su efecto sobre las formas hepáticas de los parásitos palúdicos.
• Su mecanismo de acción es igual al de la cloroquina e hidroxicloroquina
• La cloroquina es muy efizaz contra las formas eritrocíticas asexuales, es poco su efecto sobre las formas hepáticas de los parásitos palúdicos.
• Su mecanismo de acción es igual al de la cloroquina e hidroxicloroquina
QUININA Y QUINIDINAEFECTOS ADVERSOSQUININA Y QUINIDINAEFECTOS ADVERSOS
• Este fármaco origina tres efectos adversos que son propias de la dosificación normal del fármaco o incluso si se administra en exceso son el quininismo o cinchonismo, hipoglucemia e hipotensión.
• También tenemos:o Tinnituso Perturbaciones visualeso Disforiao Hipoglucemiao Hipotensión posturalo Disforiao Náuseaso Vómitos
• Este fármaco origina tres efectos adversos que son propias de la dosificación normal del fármaco o incluso si se administra en exceso son el quininismo o cinchonismo, hipoglucemia e hipotensión.
• También tenemos:o Tinnituso Perturbaciones visualeso Disforiao Hipoglucemiao Hipotensión posturalo Disforiao Náuseaso Vómitos
SULFONAMIDAS Y SULFONASDATOS GENERALESSULFONAMIDAS Y SULFONASDATOS GENERALES
• Poco después de ser introducidas en la terapéutica se advirtió que las sulfonamidas poseían actividad antipalúdica, propiedad investigada ampliamente durante la 2da Guerra Mundial. También se demostró que eran eficaces, y el primer estudio de dapsona se hizo contra P. falciparum en 1943. Las sulfonamidas se usan junto con la pirimetamina, y a menudo adicionadas a la quinina para combatir el paludismo por P. facilparum resistentes a la cloroquina, especialmente en algunas zonas del África. Las sulfonamidas y sulfonas son esquizontocidas hemáticos de acción lenta más activos contra P. falciparum que contra P. vivax.
• Poco después de ser introducidas en la terapéutica se advirtió que las sulfonamidas poseían actividad antipalúdica, propiedad investigada ampliamente durante la 2da Guerra Mundial. También se demostró que eran eficaces, y el primer estudio de dapsona se hizo contra P. falciparum en 1943. Las sulfonamidas se usan junto con la pirimetamina, y a menudo adicionadas a la quinina para combatir el paludismo por P. facilparum resistentes a la cloroquina, especialmente en algunas zonas del África. Las sulfonamidas y sulfonas son esquizontocidas hemáticos de acción lenta más activos contra P. falciparum que contra P. vivax.
SULFONAMIDAS Y SULFONASDATOS GENERALESSULFONAMIDAS Y SULFONASDATOS GENERALES
• Como análogos del p-aminobenzoato que inhiben de manera competitiva la sintetasa de dihidropteroato de P. falciparum, las sulfonamidas se utilizan junto con un inhibidor de la reductasa de dihidrofolato del parásito para reforzar su acción antipalúdica. Se usa la combinación sinérgica de antifolato de sulfadoxina (sulfonamida de acción larga)con la pirimetamina para combatir ataques palúdicas en algunas regiones de África. También ha sido eficaz la dapsona, sulfona que se administra junto con el clorproguanililo, una biguanida, para tratar el paludismo por P. falciparum resistente a la cloroquina.
• Como análogos del p-aminobenzoato que inhiben de manera competitiva la sintetasa de dihidropteroato de P. falciparum, las sulfonamidas se utilizan junto con un inhibidor de la reductasa de dihidrofolato del parásito para reforzar su acción antipalúdica. Se usa la combinación sinérgica de antifolato de sulfadoxina (sulfonamida de acción larga)con la pirimetamina para combatir ataques palúdicas en algunas regiones de África. También ha sido eficaz la dapsona, sulfona que se administra junto con el clorproguanililo, una biguanida, para tratar el paludismo por P. falciparum resistente a la cloroquina.
DIAMINOPIRIMIDINASACTIVIDAD ANTIPARASITARIADIAMINOPIRIMIDINASACTIVIDAD ANTIPARASITARIA
• Inhiben la reductasa de dihidrofolato de los plasmodios, en concentraciones mucho menores que las necesarias para producir una inhibición similar de las enzimas en mamíferos.
• A diferencia de su equivalente en las células humanas, la reductasa de dihidrofolato en parásitos de paludismo reside en la misma cadena polipeptídica de la sintetasa de timilidato y, en caso de surgir inhibición no aumenta el número de receptores (propiedad selectiva de los antifolatos).
• Inhiben la reductasa de dihidrofolato de los plasmodios, en concentraciones mucho menores que las necesarias para producir una inhibición similar de las enzimas en mamíferos.
• A diferencia de su equivalente en las células humanas, la reductasa de dihidrofolato en parásitos de paludismo reside en la misma cadena polipeptídica de la sintetasa de timilidato y, en caso de surgir inhibición no aumenta el número de receptores (propiedad selectiva de los antifolatos).
DIAMINOPIRIMIDINASEFECTOS ADVERSOSDIAMINOPIRIMIDINASEFECTOS ADVERSOS
• Las dosis antipalúdicas originan pocos efectos adversos, excepto ocasionalmente erupciones cutáneas y depresión de la hematopoyesis.
• Las dosis excesivas originan anemia megaloblástica similar a la originada por deficiencia de ácido fólico.
• Es teratógena en animales.
• Las dosis antipalúdicas originan pocos efectos adversos, excepto ocasionalmente erupciones cutáneas y depresión de la hematopoyesis.
• Las dosis excesivas originan anemia megaloblástica similar a la originada por deficiencia de ácido fólico.
• Es teratógena en animales.
TETRACICLINASDATOS GENERALESTETRACICLINASDATOS GENERALES
• Las tetraciclinas son esquizontocidas que se utilizan solas en la profilaxia breve en áreas en que hay resistencia a cloroquina y mefloquina. Son particularmente útiles para tratar el ataque agudo de paludismo causado por P. falciparum resistente a múltiples fármacos que presentan resistencia parcial a la quinina. Su lentitud relativa de acción las torna ineficaces como agentes únicos para tratar el paludismo. Como complemento de la quinina o quinidina son muy útiles.
• Algunas tetraciclinas al parecer son equivalentes, pero por lo general se recomienda el uso de tetraciclinao doxicilina. Una alternativa sería la clindamicina.
• Las tetraciclinas son esquizontocidas que se utilizan solas en la profilaxia breve en áreas en que hay resistencia a cloroquina y mefloquina. Son particularmente útiles para tratar el ataque agudo de paludismo causado por P. falciparum resistente a múltiples fármacos que presentan resistencia parcial a la quinina. Su lentitud relativa de acción las torna ineficaces como agentes únicos para tratar el paludismo. Como complemento de la quinina o quinidina son muy útiles.
• Algunas tetraciclinas al parecer son equivalentes, pero por lo general se recomienda el uso de tetraciclinao doxicilina. Una alternativa sería la clindamicina.
TETRACICLINASDATOS GENERALESTETRACICLINASDATOS GENERALES
• Las tetraciclinas poseen activdad hística contra los esquizontes hísticos primarios de P. falciparum resistentes a cloroquina. La doxiclina se utiliza solamente en viajeros, para profilaxia brece contra cepas resistentes a múltiples fármacos.
• Las tetraciclinas por sus efectos adversos en huesos y dientes, no se administrarán a embarazadas y niños menores de 8 años.
• Las reacciones de fotosensibilidad o las infecciones sobreañadidas puede obligar a interrumpir el tratamiento o profilaxia con los agentes mencionados.
• Las tetraciclinas poseen activdad hística contra los esquizontes hísticos primarios de P. falciparum resistentes a cloroquina. La doxiclina se utiliza solamente en viajeros, para profilaxia brece contra cepas resistentes a múltiples fármacos.
• Las tetraciclinas por sus efectos adversos en huesos y dientes, no se administrarán a embarazadas y niños menores de 8 años.
• Las reacciones de fotosensibilidad o las infecciones sobreañadidas puede obligar a interrumpir el tratamiento o profilaxia con los agentes mencionados.
ARTEMISININAACTIVIDAD ANTIPARASITARIAARTEMISININAACTIVIDAD ANTIPARASITARIA
• Actúan rápidamente contra las etapas eritrocíticas asexuales de P. vivax y P. falciparum.
• Su potencia in vivo es de 10 a 100 veces mayor que la de otros antipalúdicos.
• No muestran resistencia cruzada• TIENEN LA REPUTACIÓN DE SER INOCUAS• En humanos, los innumerables cambios neurológicos
que surgen en el paludismo grave desorientan en la evaluación de los efectos tóxicos en el sistema nervioso.
• Actúan rápidamente contra las etapas eritrocíticas asexuales de P. vivax y P. falciparum.
• Su potencia in vivo es de 10 a 100 veces mayor que la de otros antipalúdicos.
• No muestran resistencia cruzada• TIENEN LA REPUTACIÓN DE SER INOCUAS• En humanos, los innumerables cambios neurológicos
que surgen en el paludismo grave desorientan en la evaluación de los efectos tóxicos en el sistema nervioso.
ATOVACUONAACTIVIDAD ANTIPARASITARIAATOVACUONAACTIVIDAD ANTIPARASITARIA
• Muestra actividad contra las etapas hepáticas de P. faciparum, pero no contra la hipnozoitos de P. vivax.
• Interfiere en las funciones de la mitocondria, como la biosíntesis de ATP y pirimidinas en parásitos palúdicos suceptibles.
• Actúa selectivamente en el complejo bc citocrómico de las mitocondrias del plasmodio para inhibir el transporte electrónico, y colapsa el potencial de membrana mitocóndrico.
• Muestra actividad contra las etapas hepáticas de P. faciparum, pero no contra la hipnozoitos de P. vivax.
• Interfiere en las funciones de la mitocondria, como la biosíntesis de ATP y pirimidinas en parásitos palúdicos suceptibles.
• Actúa selectivamente en el complejo bc citocrómico de las mitocondrias del plasmodio para inhibir el transporte electrónico, y colapsa el potencial de membrana mitocóndrico.
ATOVACUONAEFECTOS ADVERSOSATOVACUONAEFECTOS ADVERSOS
• Origina pocos efectos adversos que obligan al paciente a dejar su uso.
• Dolor abdominal• Náuseas• Vómitos• Diarreas• Cefalea• Erupción
• Origina pocos efectos adversos que obligan al paciente a dejar su uso.
• Dolor abdominal• Náuseas• Vómitos• Diarreas• Cefalea• Erupción
PROGUANILOACTIVIDAD ANTIPARASITARIAPROGUANILOACTIVIDAD ANTIPARASITARIA
• El metabolito triazínico activo de proguanililo inhibe de manera selectiva la reductasa de dihidrofolato/sintetasa de timilidato bifuncional de plasmodios sensibles y con ello inhibe la síntesis de ADN y agota el nivel de cofactores de folato.
• Por clonación y establecimiento de secuencias de los genes de reductasa y sintetasa mencionados, en P. falciparum sensible o en la forma resistente, se advierte que los cambios de algunos aminoácidos cerca del sitio de unión de la reductasa del dihidrofolato se acompañaban de resistencia al cicloguanililo, la pirimetamina o ambos.
• El metabolito triazínico activo de proguanililo inhibe de manera selectiva la reductasa de dihidrofolato/sintetasa de timilidato bifuncional de plasmodios sensibles y con ello inhibe la síntesis de ADN y agota el nivel de cofactores de folato.
• Por clonación y establecimiento de secuencias de los genes de reductasa y sintetasa mencionados, en P. falciparum sensible o en la forma resistente, se advierte que los cambios de algunos aminoácidos cerca del sitio de unión de la reductasa del dihidrofolato se acompañaban de resistencia al cicloguanililo, la pirimetamina o ambos.
PROGANILILOEFECTOS ADVERSOSPROGANILILOEFECTOS ADVERSOS
• Origina pocos efectos adversos, salvo náuseas y diarreas esporádicas.
• Inocuo en embarazadas• Las dosis grandes llegan a causar vómitos,
dolor abdominal, diarrea, hematuria y el desprendimiento transitorio y la aparición de células epiteliales i cilindros en la orina.
• Origina pocos efectos adversos, salvo náuseas y diarreas esporádicas.
• Inocuo en embarazadas• Las dosis grandes llegan a causar vómitos,
dolor abdominal, diarrea, hematuria y el desprendimiento transitorio y la aparición de células epiteliales i cilindros en la orina.
MALARIAEsquemas de Tratamiento
MALARIAEsquemas de Tratamiento
MEJOR TRATAMIENTO:PREVENCIÓN
ANTILEISHMANIÁSICOS
LEISHMANIASIS
• A Enfermedad metaxénica causada por especies del Género Leismania, transmitida por insectos Phlebotomus; propia de las regiones tropicales y Subtropicales.
• Forma del parásito: flagelada en el parásito y no flagelada en el hombre (huésped).
LEISHMANIASIS
FORMAS CLÍNICAS1. LEISHMANIOSIS TEGUMENTARIA:
1.1. Forma cutanea: úlcera : boton de oriente, úlcera de los chicleros,uta
1.2. Forma cutaneo-mucosa: espundia
1.3. Forma cutaneo difusa
2. LEISHMANIOSIS VISCERAL: KALAZAR
LEISHMANIASIS
EL VECTOR: Phlebotomus y Lutzomyia• Mosquitos, dípteros de
metamorfosis completa, habitat en zonas rurales peri domiciliarias o silvestres, prefieren sitios oscuros y húmedos.
• Sólo las hembras son hematófagas y vectores del parásito.
• Los huevos los colocan en la tierra húmeda, emergen larvas, luego pupas y adultos.
• Las especies son numerosas
LEISHMANIOSIS TEGUMENTARIACUTANEA
LEISHMANIOSIS TEGUMENTARIACUTANEO-MUCOSA
• MUCOSAS: NASAL, OROFARINGEA y LARINGEA:
Lesiones inflamatorias, granulomatosa , ulcerativas y luego fagedénicas de mucosa, submucosa y cartílago.
Amputación del tabique nasal: Nariz de tapir.
Disfonía, disfagia
LEISHMANIOSIS VISCERAL
• HIPERTROFIA DE LOS ÓRGANOS RICOS EN TEJIDO RETICULOENDOTELIAL
• PUEDEN HABER LESIO
NES CUTANEAS
• COMPROMISO GENERAL CON FIEBRE, BAJA DE PESO,PANCITOPENIA E HIPERGLOBULINEMIA
• EN LA MAYORÍA DE INFECTADOS HAY POCA SINTOMATOLOGÍA
ANTILEISHMANIASICOS
• FÁRMACOS DE PRIMERA ELECCIÓN– Antimoniales pentavalentes
• OTROS ALTERNATIVOS– L. Visceral y cutánea:
• Pentamidina - Hidroxistilbamidina• Anfotericina B - Alopurinol• Ketoconazol - Itraconazol
• LEISHMANIASIS CUTÁNEA– Nifurtimox, deshiroemetina, rifampicina + isoniacida– Metronidazol, cotrimoxazol, dapsona
ANTILEISHMANIÁSICOS
ANTIMONIALES
•ANTIMONIALES TRIVALENTES– TARTRATO DE ANTIMONIO Y POTASIO: Tártaro emético– ESTIBOFEN: Fuadina
•ANTIMONIALES PENTAVALENTES: de elección– ESTIBOGLUCONATO SODICO ( Solustibosan )– ANTIMONIATO DE N-METILGLUCAMINA
– PRODUCEN VÓMITO REFLEJO Y ACTÚAN COMO EXPECTORANTE
– ACTÚAN COMO TRIVALENTES– ACTIVOS EN LEISHMANIA TRÓPICA Y EN ESPUNDIA
ANTILEISHMANIÁSICOSANTIMONIALES – CARACTERISTICAS
•PENTAVALENTES– MÁS ACTIVOS EN FORMA VISCERAL – SE COMBINAN CON RADICALES SH DEL PARÁSITO– POSEEN ACCIÓN IRRITANTE LOCAL– POR VÍA IM PUEDEN PRODUCIR NECROSIS– CARDIOTÓXICOS– ABSORCIÓN ESCASA Y LENTA POR VÍA ORAL– CONCENTRACIÓN MÁXIMA EN 12 HORAS– ELIMINACIÓN RENAL
•TRIVALENTES– SE ELIMINAN POR LAS HECES
•EFECTOS SECUNDARIOS: Vómitos profusos, diarreas, tenesmo, hipotensión arterial, hepatitis; abscesos en zonas de inyección, alteraciones hepáticas y renales, cardiotóxicos (ECG) mialgias, artralgias, cefalea.
ANTILEISHMANIÁSICOS
ANTIMONIALES – MECANISMO DE ACCIÓN
– Inhiben metabolismo energético de amastigote del parásito.
– Antimonio inhibe la actividad oxidativa y glucolítica del parásito, disminuyendo la energía
ANTILEISHMANIÁSICOSDIAMIDINAS: Pentamidina, hidroxistilbamidina
•Tripanosomicidas y leishmanicidas potentes•100% efectivas en leishmaniasis visceral (kala-azar ), Tripanosomiasis activas, blastomicosis norteamericana•Liberan histamina en tejidos, hipotensión arterial, contraen intestino y útero•Inhiben biosíntesis de poliaminas.•Absorción por todas las vías, pero sólo debe usarse la IV•Combinan con ADN e inhiben replicación del quinetoplasto, eliminación lenta (varios días)•Neuropatía con alteraciones del trigémino por lesión de su núcleo; insuficiencia renal concentra en hígado y riñón
•TOXICIDAD: hipotensión, taquicardia, mareos, cefalea, disnea, edema palpebral hipoglicemia (vía IV).
ANTILEISHMANIÁSICOSANFOTERICINA B
•Antibiótico macrólido poliénico, con actividad en enfermedades micóticas•Aumenta la permeabilidad de la membrana al combinarse con el ergosterol•Útil en leishmaniasis visceral y mucocutánea.•RAMs: fiebre, escalofríos, hipopotasemia, hipomagnesemia, flebitis, anemia y nefrotoxicidad
ALOPURINOL
•Análogo de la hipoxantina; se metaboliza a análogos de AMP, ADP y ATP, que interfieren con el metabolismo de glucosa, purinas, lípidos y poliaminas de la Leishmania.•RAMs: Hipersensibilidad cutánea, Stevens-Johnson, neutropenia, trombocitopenia y anemia. Puede originar cálculos renales
ANTITRIPANOSOMIÁSICOS
TRIPANOSOMIASISFORMAS
•Trypanosoma brucei•Trypanosoma gambiense•Trypanosoma rhodesiense•Tripanosomiasis africana: Enfermedad del sueño•Tripanosoma cruzi: Enfermedad de Chagas
ANTITRIPANOSOMIÁSICOSDIAMIDINAS, ARSENICALES, DERIVADOS DE LA
UREA: Suramina
SURAMINA : Fourneau 309
•In vitro destruyen tripanosomas en concentración: 1/6000•Curativo en tripanosomiasis africana antes de la invasión del SNC; ineficaz en Chagas•Mala absorción oral; buena IM pero irritante, •Sólo debería usarse la vía IV•Efecto prolongado por fijarse al RES•No atraviesa barrera hematoencefálica
•Toxicidad: Hipotensión, mareos, náuseas, vómitos, albuminuria, cilindruria, hematuria
ANTITRIPANOSOMIÁSICOSARSENICALES
•Sólo se usan los orgánicos:– Trivalentes: Melarsoprol (Mel B )– Pentavalentes: Triparsamida ( Atoxil )
•Tripanosomicidas:– In vitro: los trivalentes;– In vivo : los tri y pentavalentes
•Atraviesan barrera hematoencefálica•Los tripanosomas desarrollan resistencia•Mala absorción oral•Eliminación por orina y heces.•Irritantes por vía IM; sólo se usa la vía IV.
ANTITRIPANOSOMIÁSICOSRAMS
•SURAMINA: Colapso, albuminuria intensa, úlcera gástrica, dermatitis exfoliativa, diarrea, fiebre, postración
•PENTAMIDINA: hipotensión, hipoglicemia, diabetes mellitus insulinodependiente, insuficiencia renal reversible
•MELARSOPROL: encefalopatía, miocarditis, insuficiencia renal, hepatotoxicidad, hemólisis (G,6-PDHasa)
•EFLORNITINA: efectos adversos leves y reversibles: náuseas, vómitos, diarrea, neutropenia, anemia, trombocitopenia
•NIFURTIMOX: mialgia, convulsiones, polineuritis
•ANTIMONIALES PENTAVALENTES: bien tolerados.
Gracias y suerte en su vida médica…