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Farmacologia Clinica degli
Antidepressivi
SCARICATO DA WWW.SUNHOPE.IT
Depressione: gli obiettivi del trattamento
U.S. Agency for Health Care Policy and Research. Depression in Primary Care: Vol. 2. Treatment of Major Depression. Rockville, MD: 1993.
Trattamento AD
Ridurre/Eliminare Segni/Sintomi
Minimizzare il Rischio
di Ricadute/Recidive Restituire Funzionamento
Sociale
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Decorso della Depressione
Distimia
Obiettivi del trattamento Based on: Depression Guideline Panel, AHCPR Depression in Primary Care. 1993 and Kupfer DJ. J Clin Psychiatry. 1991; 52 (suppl) 28-34.
Raggiungere la
remissione
Prevenire le
ricadute
Prevenire le
recidive
HAM-D17 7
50% riduzione
alla HAM-D17
Remissione per un
periodo significantivo
Nuovo episodio
1 anno o +
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Durata della Terapia Antidepressiva:
Linee Guida
1. U.S. Agency for Health Care Policy and Research. Depression in Primary Care: Vol. 2. Treatment of Major Depression. Rockville, MD: 1993.
2. American Psychiatric Association. Am J Psychiatry. 1993;150(4 suppl):1-26.
3. World Health Organization. J Affect Disord. 1989;17:197-198.
AHCPR 1
APA 2
WHO 3
Durata Raccomandata della Terapia dopo la Remissione
AHCPR 1 Da 4 a 9 mesi
APA 2 Da 4 a 5 mesi WHO 3 Da 4 a 6 mesi
AHCPR = Agency for Health Care Policy and Research APA = American Psychiatric Association WHO = World Health Organization
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Dei pazienti trattati con antidepressivi..
1. Fawcett et al. J Clin Psychiatry. 1997; 58 (suppl 6):32-38.
2. OReardon et al. Psychiatr Ann. 1998; 28:633-640.
0102030405060708090
100
Risposta Remissione
% di
pazienti
. Solo il 60% mostra qualche
risposta alla monoterapia
iniziale1
Antidepressivi
e solo circa il
30% raggiunge la
remissione2
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I sintomi depressivi residui sono associati ad un aumentato rischio di ricadute
Paykel ES, et al. Psychol Med. 1995;25:1171-1180.
N=60
% d
i R
ica
du
ta
Pazienti con sintomi depressivi residui
Pazienti senza sintomi depressivi residui
0
20
40
60
80
100
25%
76%
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Dei pazienti con sintomi residui, il 94% presenta sintomi fisici*
Adapted from: Paykel ES et al., Psychol Med. 1995; 25:1171-1180.
Molti Sintomi Residui sono di natura fisica
*Sintomi Fisici misurati con HAMD17 item 13 sintomi somatici / general item 13:
somatic symptoms/general
94% with Physical Symptoms *
94% con Sintomi Fisici *
6% senza
Sintomi Fisici
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I sintomi fisici In uno studio
internazionale
di 1146 pazienti con
Depressione Maggiore il
69% riportava solo I
sintomi fisici come
motivo di consultazione
specialistica1
In un altro studio il
76% dei pazienti con
diagnosi di disturbo
depressivo o ansioso
manifestava una
presentazione
somatica 2
1. Simon GE et al. N Engl J Med. 1999;341:1329-1335. 2. Kirmayer LJ et al. Am J Psychiatry. 1993;150:734-741.
69% Sintomi fisici
Altri
I sintomi fisici rappresentano spesso la
fenomenologia
principale dei pazienti depressi e
possono renderne difficoltosa la diagnosi
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Antidepressivi (AD)
Si tratta di farmaci dotati di attivit terapeutica nei
confronti dei sintomi depressivi (anche se attualmente
trovano indicazione anche nel trattamento di altri
disturbi: DOC e DAP).
In tale classe rientra una serie numerosa di
composti che hanno caratteristiche farmacodinamiche,
farmacocinetiche e tossicologiche differenti, ma che si
caratterizzano prevalentemente per la diversa attivit
svolta sulle amine biogene a livello centrale e periferico.
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Farmaci Antidepressivi: classificazione (1)
Antidepressivi triciclici (ADT):
- Ad attivit prevalentemente 5HTergica (Clomipramina, Imipramina) - Ad attivit prevalentemente Naergica (Desipramina, Maprotilina, Nortriptilina)
- Ad attivit non selettiva (Amitriptilina, Dotiepina, Trimipramina)
Inibitori delle monoamino ossidasi (IMAO): - Irreversibili (Tranilcipromina)
- Reversibili (RIMA) (Moclobemide, Toloxatone, Pirlindolo)
Inibitori selettivi della ricaptazione della 5HT (SSRI): - Citalopram (Escitalopram), Fluoxetina, Fluvoxamina, Paroxetina, Sertralina
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Farmaci Antidepressivi: classificazione (2)
Inibitori selettivi della ricaptazione della 5HT e NA (SNRI):
- Venlafaxina, Duloxetina, Milnacipran
Inibitori selettivi della ricaptazione della NA (NaRI):
- Reboxetina, Viloxazina
Antidepressivi noradrenergici e serotoninergici (NaSSA):
- Mirtazapina
Inibitori selettivi della ricaptazione della DA:
- Amineptina
Inibitori della ricaptazione della NA e della DA
- Bupropione
Antidepressivi ad attivit 5-HTergica mista
- Fenilpiperazine: Nefazodone, Trazodone.
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SRI
NRI
SNRI SRI
NRI
M1
H1
TCA
1950-60 1970-80 >1990
SRI
SSRI
Evoluzione degli inibitori della ricaptazione
nel trattamento nella depressione
TCA
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Antidepressivi triciclici (ADT)
Amitriptilina (Laroxyl, Adepril, Amilit-IFI, Triptizol)
Clomipramina (Anafranil)
Desipramina (Nortimil)
Dotiepina (Protiaden)
Imipramina (Tofranil)
Maprotilina (Ludiomil) Nortriptilina (Noritren, Vividyl)
Trimipramina (Surmontil)
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Struttura e classificazione degli ADT
amine terziarie: catena laterale in cui l'atomo di azoto saturato da tre metili; sono pi potenti nell'inibire il reuptake della serotonina sia come alfa 1 adrenolitici, antiistaminici ed anticolinergici
imipramina amitriptilina clorimipramina doxiepina
amine secondarie: composti nella cui catena laterale l'atomo di azoto saturato da due metili e da un atomo di idrogeno; sono pi attive nell'inibire il reuptake della noradrenalina:
nortriptilina desipramina trimipramina protriptilina maprotilina
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Farmacodinamica sinaptica
Il correlato biologico della sindrome depressiva rappresentato dal deficit di NA e/o di 5HT a livello sinaptico. Gli ADT inibiscono il reuptake delle monoamine (e quindi la deposizione in vescicole dei mediatori) con conseguente aumento della disponibilit del neurotrasmettitore a livello recettoriale.
Gli ADT sembrano agire su vari sistemi:
- Serotonina ( trasmissione, inibendo il reuptake)
- Noradrenalina ( alfa1-adrenolitico)
- Acetilcolina ( Ach M)
- Istamina ( H1)
- Glutammato (agirebbero sui recettori NMDA)
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Depressione: ruolo centrale di 5HT e NA
Ninan 1999
5-HT
Terminale noradrenergico
Terminale noradrenergico
(+) (-) a1 a2
5-HT
Stretta correlazione tra sistema serotoninergico e noradrenergico
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Farmacodinamica post-sinaptica
down-regulation dei recettori adrenergici (ridotta densit
recettoriale): prodotta da tutti gli AD e anche dalla ECT e dalla
deprivazione del sonno REM.
riduzione della densit dei recettori 5HT2 (nella corteccia del
ratto): comune a tutti gli ADT ma non invece a tutti i trattamenti
AD (non ad es. alla terapia elettroconvulsivante n alla
deprivazione di sonno REM).
collegamento funzionale tra i sistemi noradrenergici e quelli
serotoninergici per cui, la distruzione completa dei sistemi
noradrenergici nel ratto, inibisce alcune risposte comportamentali,
determinate dagli ADT e mediate da meccanismi serotoninergici.
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Farmacocinetica Assorbimento: rapido a livello GI dopo somministrazione per os.
Distribuzione: picco C.P. dopo 2-6 ore.
Una quota del farmaco viene metabolizzata dallintestino e dal
fegato (first-pass effect), prima di raggiungere il circolo
sistemico.
Emivita variabile (2h-4gg).
Legame FP elevato (90-95%).
Steady-state raggiunto dopo 7-14 gg.
Metabolismo: epatico per demetilazione (prevalentemente),
idrossilazione, ossidazione e coniugazione dei derivati idrossilati
con acido glucuronico. I metaboliti demetilati e quelli idrossilati
sono attivi farmacologicamente.
Escrezione: per i 2/3 nelle urine e per 1/3 nelle feci e nella bile.
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Vertigine
Ipotensione
ortostatica
Problemi eiaculatori
Aumento
ponderale
Sonnolenza
Vertigini
Sedazione
Secchezza delle fauci, stipsi
ritenzione urinaria
visione offuscata,
tachicardia, disturbi
cognitivi, deliri
Stabilizzazione della
membrana