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Farmacologia da Asma
Denis RangelMonitor de Farmacologia
Niterói, RJ – Janeiro de 2017
Prof. Luiz Antônio Ranzeiro Bragança
Introdução -A asma é uma das doenças crônicas mais comuns do mundo;
-Prevalência estimada em 300 milhões;
-Uma das principais causas de absenteísmo no trabalho e naescola;
-Nos países desenvolvidos 1-2% do orçamento total em saúdesão gastos com a asma;
-O número de óbitos pela doença vem decaindo – No Brasil:1,52 óbitos para cada 100.000 habitantes.
-O número mundial de casos de asma vem aumentando nasúltimas década – em decorrência da urbanização.
Denis Rangel – Farmacologia da Asma
-A asma é uma doença inflamatória crônica caracterizadapela hiper-responsividade das vias aéreas inferiores e porlimitação variável ao fluxo aéreo (seja espontaneamente oucom tratamento);
-O principal fator de risco é a atopia – associação com outrasdoenças alérgicas;
-Pode ser, etiologicamente, classificada em: alérgica; nãoalérgica; criptogênica; induzida por aspirina/AINES e peloexercício.
Características fisiopatológicas da Asma
Denis Rangel – Farmacologia da Asma
Características fisiopatológicas da Asma
Há um desequilíbrio entre resposta Th1 e resposta Th2 na Asma...
Denis Rangel – Farmacologia da Asma
Rápido Comentário: Critérios diagnósticos de Asma
1) Prova Broncodilatadora Positiva: Espirometria comaumento absoluto de VEF1,0 > ou igual a 200mL e > ou iguala 12% do valor pré-broncodilataçãoOU> ou igual a 200mL e > ou igual a 7% do valor previsto;
2) Teste Provocativo (com agentes broncoconstritores) comqueda > 20% do VEF1,0;
3) Pico de Fluxo Expiratório (PFE) > ou igual a 20% apósinalação de um broncodilatador.
Denis Rangel – Farmacologia da Asma
Terapia de Manutenção da Asma e sua Farmacologia
-Agonistas Beta 2 adrenérgicos de curta duração;-Agonistas Beta 2 adrenérgicos de longa duração;-Corticoides Inalatórios e Sistêmicos;-Xantinas;-Estabilizadores de Membrana de Mastócitos;-Antagonistas de Leucotrienos;-Anticorpos Monoclonais
Classes Utilizadas
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-Drogas de Uso Inalatório:
*Beta 2 Agonistas de Curta e Longa Duração;*Corticoides Inalatórios;*Anticolinérgicos (Ipratrópio e Tiotrópio)*Estabilizadores de Membrana de Mastócitos (Cromoglicato desódio e Nedocromil sódico).
-Estratégias:
*Nebulização*Jato de aerossol com dose fixa ou dosimetrada (MDI – metereddose inhaling);*Inalação de pó seco (DPI – dry powder inhaling).
Estratégias para Administração de drogas Inalatórias
Denis Rangel – Farmacologia da Asma
-Utilizado para a administração de B2 de Curta duração eAnticolinérgicos (Brometo de Ipratrópio);
-O aparelho produz gotas de 5-15um, atingindo as vias aéreasinferiores;
-Com o tempo os nebulizadores perdem sua eficácia – tamanhodas gotas inadequadas;
-Excelente método em situações de incapacidade de coordenar aadministração de medicamentos inalatórios: crianças < 5 anos,idosos, crise de asma.
Estratégias para Administração de drogas Inalatórias
Nebulização
Denis Rangel – Farmacologia da Asma
Estratégias para Administração de drogas Inalatórias
Nebulização
-Use 3-5mL de SF0,9% - Risco de diluição do medicamento;
-NÃO usar Soro glicosado ou água destilada – risco debroncoespasmo grave/ alterações da medicação.
Denis Rangel – Farmacologia da Asma
-Tempo de NBZ: a maioria da dose nebulizada é fornecida duranteos primeiros 5 minutos – pouco benefício com tempo prolongado;
-Atente para a distância da máscara : < 2cm é o ideal!
-Há 2 tipos de nebulizadores:1) De Jato – Mais baratos e grande eficácia clínica; utilizam umjato de ar comprimido ou O2 para produzir a dispersão daspartículas;
2)Ultrassônicos – Produzem partículas maiores, que se depositamna orofaringe e estimulam a tosse; utilizado na fisioterapiarespiratória para promover expectoração.
Estratégias para Administração de drogas Inalatórias
Nebulização
Denis Rangel – Farmacologia da Asma
-Dispositivos capazes de expelir doses fixas do fármaco – jatode aerossol (puff);
-A otimização da inalação pode ser feita com a câmaraespaçadora – aumenta a concentração do aerossol;
-Como usar?
Estratégias para Administração de drogas Inalatórias
Aerossol Dosimetrado – MDI/ Nebulímetro
Denis Rangel – Farmacologia da Asma
Estratégias para Administração de drogas Inalatórias
Aerossol Dosimetrado – MDI/ Nebulímetro
Denis Rangel – Farmacologia da Asma
-O medicamento está na forma de pó;
-Não utiliza propelentes.
Estratégias para Administração de drogas Inalatórias
Inalador de Pó seco – DPI (Turbohaler, Aerolizer, Diskus, Pulvinal)
Denis Rangel – Farmacologia da Asma
Estratégias para Administração de drogas Inalatórias
Aerossol Dosimetrado – MDI/ Nebulímetro
Denis Rangel – Farmacologia da Asma
-Os fármacos simpaticomiméticos apresentam várias açõesfarmacológicas interessantes para o tratamento da asma:
1) Relaxam a musculatura lisa das vias respiratórias;2) Inibem a liberação de mediadores broncoconstritores pelosmastócitos;3) Aumentam o transporte mucociliar.
-Drogas como Adrenalina, Isoproterenol e efedrina podem serutilizadas para o tratamento da asma, entretanto agem deforma intensa sobre outros receptores, além dos B2.
Agonistas Beta 2 Adrenérgicos Denis Rangel – Farmacologia da Asma
Agonistas Beta 2 Adrenérgicos
Mecanismo de Ação
No músculo liso brônquico...
-Atuam nos receptores B2 acoplados à proteína G, estimulandoa Adenilato ciclase a formar AMPc ---> Diminuição do tônusmuscular;
-Aumentam condutância de K+ ---> Hiperpolarização erelaxamento muscular;
Nos mastócitos, basófilos, eosinófilos, neutrófilos e linfócitos...
-Aumento de AMPc ---> Reduz liberação de citocinas ---> Efeitorapidamente dessensibilizado: ação apenas na inflamação aguda
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-Terbutalina (Sulfato de Terbutalina; Bricanyl®)-Fenoterol (Bromidrato de Fenoterol; Berotec®)-Salbutamol (Sulfato de Salbutamol; Aerolin®)
-São os broncodilatadores mais eficazes e mais utilizados naasma;
-Convenientes, uso fácil, início rápido e sem muitos efeitoscolaterais sistêmicos;
-Eficazes na proteção contra desafios como: exercício, ar frio ealérgenos.
Agonistas Beta 2 Adrenérgicos
Beta 2 de Curta Duração
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-Terbutalina (Sulfato de Terbutalina; Bricanyl®)-Fenoterol (Bromidrato de Fenoterol; Berotec®)-Salbutamol (Sulfato de Salbutamol; Aerolin®)
-De escolha nas crises de asma – Nebulização: mais fácil esegura do que a parenteral e com a mesma eficácia;
-Início de ação: 1-5 min;
-Duração: 3-4h.
Agonistas Beta 2 Adrenérgicos
Beta 2 de Curta Duração
Denis Rangel – Farmacologia da Asma
-Salmeterol (Serevent® - Puff: 25ug Apresentação: Aerossol com60 puffs; Dose média: 2 puff 12/12h)-Formoterol (Fluir® - Puff: 12ug Apresentação: Aerossol com 50puffs; Dose média: 1 puff 12/12h)
-Ação broncodilatadora e protetora contra broncoconstriçãopor 12h ou mais;
-Interessante no tratamento de manutenção da asma;
-Ação sinérgica com os corticoides – uso combinado.
Agonistas Beta 2 Adrenérgicos
Beta 2 de Longa Duração
Denis Rangel – Farmacologia da Asma
-Tremores – é o efeito colateral mais comum;
-Taquicardia e palpitações – estimulação cardíaca reflexa àvasodilatação periférica e estímulo dos receptores B2 atriais;
-Hipocalemia – efeito direto sobre a captação de K+ namusculatura esquelética;
-Desequilíbrio ventilação-perfusão (Hipoxemia) –broncodilatação pulmonar em áreas mal ventiladas (antesvasoconstritas) – desvio de sangue para espaço morto.
Agonistas Beta 2 Adrenérgicos
Efeitos Colaterais
Denis Rangel – Farmacologia da Asma
-Os efeitos estão relacionados à dose administrada;
-Causados por ação em receptores extrapulmonares;
-Comuns nas administrações oral e parenteral... INCOMUNSna inalatória.
Agonistas Beta 2 Adrenérgicos
Efeitos Colaterais
Denis Rangel – Farmacologia da Asma
Agonistas Beta 2 Adrenérgicos
Outras apresentações...
-Aerolin Injetável® - Ampolas de 0,5mg/mL ou 500mcg/mL;Para broncoespasmo grave (SC e IM: 500mcg – 8mcg/kg
4/4h / IV: 250mcg – 4mcg/kg lentamente; 3-20mcg/min)
-Aerolin comprimido / Xarope® - comprimidos de 2 e 4mg /xarope de 2mg/5mL (> 12 anos e Adultos: 4mg 3-4x/dia; 6-12anos: 2mg 3-4x/dia)
Denis Rangel – Farmacologia da Asma
Corticoides Inalatórios
-Correspondem à terapia de manutenção de 1ª linha;
-Altera o prognóstica – modifica a história natural da doença:Remodelamento brônquico;
1)Parte atua localmente nas vias respiratórias;
2)Parte é absorvida pelas vias respiratórias e superfíciealveolar;
3)Parte é depositada na orofaringe e absorvida pelo TGI –metabolismo de 1ª passagem: metabolização hepática comredução dos efeitos sistêmicos
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Corticoides Inalatórios
-Age na transcrição gênica:
1) Modulação da síntese de citocinas;
2) Inibição do acúmulo de basófilos, eosinófilos e outros leucócitosno tecido pulmonar;
3) Redução da permeabilidade vascular;
4) Potencialização dos efeitos dos Beta 2 agonistas;
5) Redução da produção de muco;
6) Controle da hiperreatividade brônquica
Mecanismo de Ação
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Corticoides InalatóriosExcelente efeito anti-inflamatório;Não tem efeito sobre a musculatura lisa – pouco ação sobrebroncoconstrição...
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Corticoides InalatóriosComo manejar as doses?
-O determinante mais importante da dosagem diária é ojulgamento clínico da resposta do paciente ao tratamento...
-Os efeitos benéficos podem ser percebido na 1ª semana deuso;
-O uso contínuo dessas drogas em altas doses gera downregulation dos receptores B2 (manejo difícil nas crises) efavorece efeitos colaterais sistêmicos;
-Exemplo: Budesonida (Palmicort® Busonid®) Puff=200ug;Apresentação: Aerossol com 100 puffs / Dose baixa: 1 puff 12/12h;Dose média: 2 puffs 12/12h; Dose alta: 3 ou mais puffs 12/12h
Denis Rangel – Farmacologia da Asma
-Candidíase Oral – minimizado com os espaçadores e lavagembucal;
-Disfonia – miopatia da musculatura laríngea (minimizadacom os espaçadores);
-Tosse e irritação da garganta – pode ocorrer pelo propelentesdos aerossóis dosimetrados; não costuma ocorrer com osinaladores de pó;
Corticoides InalatóriosEfeitos adversos locais
Denis Rangel – Farmacologia da Asma
-Foraseq® (Cápsulas de pó seco - 60 cápsulas de 12ug deFormoterol + 60 cápsulas de 200 ou 400ug de budesonida);
-Alenia® (Cápsulas de Formoterol + Budesonida 6/100 ou2/200);
-Seretide spray® (Salmeterol + Fluticasona 25/50 ou 25/125 ou25/250)
Corticoides Inalatórios
Apresentações de CI + B2 de Longa Duração
Denis Rangel – Farmacologia da Asma
-Usados na asma grave ourefratária e nas crises;
-Uso no menor tempo e dosepossível;
-As drogas usualmenteempregadas são prednisona eprednisolona;
-Uso prolongado exigeesquema de retirada.
Corticoides SistêmicosDenis Rangel – Farmacologia da Asma
-As Metilxantinas são representadas por:
*Cafeína*Teobromina*Teofilina (combinada ao composto etilenodiamina forma aaminofilina)*Bamifilina (xantina mais moderna)
-São drogas bastante antigas utilizadas no tratamento daasma;
-Baixo custo.
MetilxantinasDenis Rangel – Farmacologia da Asma
-Promovem inibição das fosfodiesterases que hidrolisam AMPce GMPc
Metilxantinas*Mecanismo de Ação
-Estimula função cardíaca;-Relaxamento da musculatura lisa-Imunomodulação e diminuição de atividadeinflamatória;
-Antagonistas dos receptores de adenosina
-Inibição do efeito broncoconstritor
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Metilxantinas*Mecanismo de Ação
-Discute-se o efeito broncodilatador das metilxantinas – efeitomenor do que os B2 agonistas;
-Grande ação IMUNOMODULADORA → Tratamento deManutenção;
Outros Efeitos...
SNC: Estimulação cortical leve (alerta);Coração: Ino e Cronotropismo;TGI: Estimula secreções gástrica e intestinal;Rins: Diuréticos débeis (FG e Reabsorção);Músculo esquelético: Força diafragmática
Denis Rangel – Farmacologia da Asma
-Teofilina é comercializada sob as formas de: Xarope,comprimidos e cápsulas de liberação lenta → passos 3 e 4 dotratamento de manutenção da Asma;
*Teofilina (Teolong xarope® 100mg/15mL Dose média: 15mL8/8h)
*Teofililina de liberação lenta (200mg/cápsula Dose média: 200mg12/12h)
Apresentação e usos clínicosDenis Rangel – Farmacologia da Asma
-AMINOFILINA: 80%Teofilina + Etilenodiamina
*Aminofilina – comprimidos de 100mg e 200mg
*Aminofilina Injetável – ampolas de 240mg/10mLUso muito discutível nas crises de asma... Não recomendado no
Consenso Brasileiro e não presente no GINA 2015.1-2 ampolas até 2x/dia
-BAMIFILINA: Menos tóxica do que a teofilina e não exerceefeito estimulante no SNC; tem ½ vida mais longa – feita de12/12h; preço elevado.
*Bamifilina (Bamifix® 600mg/dg Dose média: 600mg 12/12h)
Apresentação e usos clínicosDenis Rangel – Farmacologia da Asma
Farmacocinética e Segurança
Monitorar níveis séricos de teofilina e aminofilina: 10-20mg/mL
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Farmacocinética e Segurança
ATENÇÃO!!!
-Monitorar níveis séricos de teofilina e aminofilina: 10-20mg/mL;
-Não recomendados em gestantes;
-O GINA 2015 recomenda a teofilina de liberação lenta apenaspara > 11 anos.
Denis Rangel – Farmacologia da Asma
Antagonistas dos Leucotrienos
-Drogas interessantes aprovadas para uso na terapia demanutenção da asma e como adjuvantes na rinite alérgica;
-Baseiam-se no papel dos leucotrienos na fisiopatologia daasma: efeito broncoconstritor; dano microvascular einflamação eosinofílica;
-São utilizadas como substitutas dos B2 agonistas e comodroga adicional aos CI na asma mal controlada.
Denis Rangel – Farmacologia da Asma
*Usos Clínicos
Antagonistas dos LeucotrienosHipóteses osmótica e térmica
Denis Rangel – Farmacologia da Asma
Antagonistas dos Leucotrienos*Usos Clínicos
-Monoterapia na Asma induzida pelo AAS/AINEs
Denis Rangel – Farmacologia da Asma
-Montelucaste (Singulair® 10mg/comprimido Dose média:10mg/dia);
-Zafirlucaste (Accolate® 20mg/comprimido Dose média: 20mg/dia);
-Zileuton (Zyflo XR® 1200mg/comprimido Dose média: 1200mg2x/dia).
*Apresentação e doses
Antagonistas dos LeucotrienosDenis Rangel – Farmacologia da Asma
-Poucos efeitos colaterais → bem tolerados;
-Há mais relatos de toxicidade hepática com o Zileuton → Osantagonistas dos receptores são menos tóxicos;
-Associação com a síndrome de Churg-Strauss → Corticoidesmascarando a síndrome? - Associação discutível na literatura;
-Montelucaste: Uso em crianças < 6 meses e gestantes nãoestabelecido-Zafirlucaste e Zileuton: Uso em crianças < 5 anos e gestantes nãoestabelecido
*Segurança
Antagonistas dos LeucotrienosDenis Rangel – Farmacologia da Asma
-Representados por 2 medicamentos:*Cromoglicato de sódio*Nedocromil sódico
-São alternativas na terapia de manutenção da asma e notratamento da rinoconjuntivite alérgica;
-Menos eficazes no tratamento da asma do que os CI e os B2agonistas;
-Utilizados na profilaxia de crises de asma antes da realizaçãode exercícios e antes da exposição à alérgenos → menoseficazes do que B2 agonistas (1ª escolha).
Estabilizadores da Membrana de MastócitosDenis Rangel – Farmacologia da Asma
Estabilizadores da Membrana de Mastócitos
-Podem ser usados no tratamento da asma induzida peloexercício e pela aspirina/AINEs → eficácia menor do que os CI eB2 agonistas e os antagonistas dos leucotrienos;
-Em nosso meio, apenas o Cromoglicato sódico está disponível;
-Embora possa ser utilizado para profilaxia de crises de asma,NÃO trata crises de asma.
Denis Rangel – Farmacologia da Asma
-São inibidores da degranulação mastocitária pelaestabilização dos canais de cloreto da membrana dosmastócitos...
*Mecanismo de Ação
Estabilizadores da Membrana de Mastócitos
-Os canais de cloreto abrem-se com a ativaçãocelular para a degranulação mastocitária
-As cromonas aumentam o limitarde abertura
Há modesta ação sobre o tônus da musculatura lisa... SEMação nas crises agudas...
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*Apresentação e formas de administração
Estabilizadores da Membrana de Mastócitos
-Cromoglicato sódico (Puff=5mg Aerossol com 112 puffs Dosemédia: 2 puffs 6/6h
Nebulização – solução com 24 doses – cada dose com 20mg – 1dose 6/6h)
-Rilan 2% ou 4% nasal® (2-4 doses por dia)-Intal 2% ou 4% nasal®-Maxicrom® 2 ou 4% colírio
Denis Rangel – Farmacologia da Asma
*Segurança
Estabilizadores da Membrana de Mastócitos
-São mais comuns os sintomas locais, como irritação faríngea,tosse e sensação de boca seca;
-Efeitos adversos raros são graves (dermatite, miosite);
-A baixa toxicidade justifica seu uso seguro nas crianças;
-Seu uso no tratamento da asma é limitado – uso maisimportante nasal e ocular.
Denis Rangel – Farmacologia da Asma
-Omalizumabe (Xolair®);
-Anticorpo monoclonal que neutraliza IgE circulante,impedindo a ligação desses nos receptores;
-Uso em > 12 anos com asma alérgica de difícil controle;
-Uso SC;
-Reduz as crises agudas e a dose de corticoide sistêmico
Anticorpos MonoclonaisDenis Rangel – Farmacologia da Asma
Anticorpos Monoclonais
Dose e frequência de aplicaçãosão estabelecidos de acordocom os níveis de IgE...
Denis Rangel – Farmacologia da Asma
Os corticoides sistêmicos devem ser mantidos por 7-10 dias – usar prednisona (VO)ou metilprednisolona ou equivalente com dose de 1-2mg/kg/dia – máx: 60mg
Crise Aguda de Asma...
1) Nebulização com: SF 0,9% 3-5mL + Salbutamol 2,5mg 10gotas + Ipratrópio 250ug (20 gotas)
Crianças: NBZ com: SF 0,9% 3-5mL + Salbutamol 2,5mg (1gota/3kg) + (Associe Ipratrópio 20 gotas, se grave)
2) O2 6L/min
3) Prednisona 1-2mg/kg/dia (máx: 60mg/dia) por 7-10 dias
4) Se grave, metilprednisolona ou equivalente por IV.
Denis Rangel – Farmacologia da Asma
-Representados por:*Brometo de ipratrópio*Tiotrópio
Anticolinérgicos / Antagonistas muscarínicos
Mecanismo de ação
-Inibem competitivamente o efeito da Ach nos receptoresmuscarínicos
-Relaxamento da musculatura brônquica (Tônusparassimpático);-Diminuição da secreção brônquica
Denis Rangel – Farmacologia da Asma
-São drogas menos eficazes e que demoram mais para agir(30-60min) na promoção de broncodilatação em comparaçãoaos B2 agonistas;
-Podem ser adicionadas de forma adjuvante nas crisesmoderadas-graves de asma ou pouco responsivas àterapêutica inicial;
-Tratamento de escolha nos pacientes com broncoespasmopor Betabloqueadores;
-Eficácia discutida no tratamento de manutenção da asma.
*Usos Clínicos
Anticolinérgicos / Antagonistas muscarínicosDenis Rangel – Farmacologia da Asma
Anticolinérgicos / Antagonistas muscarínicos
*Apresentação
-BROMETO DE IPRATRÓPIO (Atrovent® NBZ Dose média=250ug = 20gotas / MDI (puff= 20ug) Dose média= 3 puffs) –Anticolinérgico de curta ação
-TIOTRÓPIO (Spiriva® 18mcg em cada cápsula – Inalar 1cápsula 1x/dia) – Anticolinérgico de longa ação
Denis Rangel – Farmacologia da Asma
1) Alteração do padrão do escarro?
2) Uso de ATB
3) Broncodilatadores: NBZ com SF 0,9% 3-5mL + Salbutamol2,5mg 10-20 gotas + Ipratrópio 20-40 gotas 6/6h ou 4/4h
4) Prednisona 40mg/dia por 3-5 dias, seguidos de 20mg/diapor mais 3-5 dias
5) Se grave, use metilprednisolona ou equivalente por IV
6) O2 2-3L/min (SatO2 entre 88-92%)
Tratamento da Descompensação do DPOCDenis Rangel – Farmacologia da Asma
-Boca seca;
-Retenção urinária;
-Precipitação de glaucoma;
-Broncoespasmo paradoxal;
-Gosto amargo na boca.
Anticolinérgicos / Antagonistas muscarínicos
*Efeitos adversos
Denis Rangel – Farmacologia da Asma
Bibliografia
-1. Brunton, L.L. Goodman & Gilman: As Bases Farmacológicasda Terapêutica. 10ª ed. Rio de Janeiro: McGraw-Hill;
2. Katzung, B.G. Farmacologia Básica e Clínica. 10ª ed. Rio deJaneiro: Artmed/McGraw-Hill, 2010;
3. Rang, H.P., Dale, M.M., Ritter, J.M., Flower, R.J., Henderson,G. Farmacologia. 7ª ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2012.
Denis Rangel – Farmacologia da Asma