Farmacologia da Transmissão Colinérgica

Onde encontramos a Acetilcolina?

Sistema nervoso central

Sistema nervoso periférico

Drogas colinomiméticas (agonistas muscarínicos)

1. Drogas de ação direta

Ocupam e ativam receptores muscarínicos e nicotínicos

2. Drogas de ação indireta

Inibem a ação da acetilcolinesteraseAumentam os níveis de ACh e potencializa seus efeitos

UTILIDADE CLÍNICA

De modo geral, os colinomiméticos são pouco empregados na clínica

1. Acetilcolina: ausência de seletividade e efeito praticamente instantâneo

2. Carbacol: ausência de seletividade e efeito prolongado (se liga tanto a receptores nicotínicos quanto aos muscarínicos

3. Betanecol: efeito prolongado e maior seletividade (a droga mais indicada) – uso no tratamento da hipotonia da bexiga e do TGI

4. Pilocarpina: seletividade para os receptores M) – uso no tratamento do glaucoma

PILOCARPINA ATIVIDADE

Sensibilidade a AChE -

Ação Cardiovascular +

TGI +++

Ocular (tópico) ++

Antagonismo pela atropina +++

Atividade nicotínica -

BETANECOL ATIVIDADE

Sensibilidade a AChE -

Ação Cardiovascular Pouco significativa

TGI +++

Ocular (tópico) ++

Antagonismo pela atropina +++

Atividade nicotínica -

Colinomiméticos de ação indireta

INIBIDORES DA ACETILCOLINESTERASE (AChE)

São amplamente utilizados na:- pratica clínica- como inseticida

A enzima AChE se localiza nas sinapses e nas hemácias, enquanto que a pseudocolinesterase se localiza no plasma, plaquetas e fígado.

BLOQUEADORES COLINÉRGICOS

Doses terapêuticas:

Atropina: quase não produz efeitos sobre o SNC

Escopolamina: causa depressão que se manifesta por sonolência, amnésia e diminuição da fase REM do sono.

Doses tóxicas:

AMBAS produzem inquietação, irritabilidade, desorientação, alucinações, delírio, amnésia

Efeito dos bloqueadores colinérgicos

Efeito dos bloqueadores colinérgicosUso oftalmológico

Efeito dos bloqueadores colinérgicosTrato Gastrintestinal

Efeito dos bloqueadores colinérgicosTrato Respiratório

Fármacos que afetam os gânglios autônomos

Estimulantes ganglionares

A maioria dos agonistas dos receptores nicotínicos afeta tanto receptores ganglionares quanto da placa motora.

Nicotina, lobelina e o dimetilfenilpiperazínio (DMPP) afetam preferencialmente os gânglios.

Bloqueadores ganglionares

Possui pouca importância clínica

Interferem com ambas as divisões do sistema nervoso autônomo produzindo efeitos complexos.

Na prática, os efeitos importantes são aqueles sobre o sistema cardiovascular

Queda da PA devido ao bloqueio ganglionar simpático e em geral a maioria dos reflexos cardiovasculares estão bloqueados.

Bloqueadores ganglionares

Hipotensão postural devido a ausência do reflexo venoconstritor.

Fármacos que bloqueiam os gânglios estão obsoletos.

Exceção! TRIMETAFANA

Fármaco de ação muito curta. Administrado por via IV em certos procedimentos anestésicos. Também pode ser utilizado para baixar a PA em procedimentos de emergência.

Fármaco Local de ação Tipo de ação

Agonista

Nicotina Gânglios autônomos

SNC

Estimulação seguida de bloqueio

Estimulação

Lobelina Gânglios autônomosTerm. nervosas sensitivas

Estimulação

Estimulação

Epibatidina Gânglios autônomos, SNC Estimulação

Suxametônio Junção neuromuscular Bloqueio por despolarização

Decametônio Junção neuromuscular Bloqueio por despolarização

Antagonistas

Hexametônio Gânglios autônomos Bloqueio transmissão

Trimetafana Gânglios autônomos Bloqueio transmissão

Tubocurarina Junção neuromuscular Bloqueio transmissão

Pancurônio

Atracúrio

Vecurônio

Junção neuromuscular Bloqueio transmissão

Fármacos bloqueadores musculares

Bloqueadores musculares

Fármacos bloqueadores da transmissão neuromuscular agem na região pré-sináptica (inibindo a síntese ou liberação de ACh) ou na região pós-sináptica.

Os fármacos que interferem com a ação pós-sináptica da ACh são divididos em duas categorias:

- Bloqueadores não-despolarizantesbloqueiam os receptores de ACh (ex. tubocurarina)

- Bloqueadores despolarizantesagonistas dos receptores de ACh (ex.succinilcolina –

suxametônio)ativa o receptor e então bloqueia.

Bloqueadores musculares: agentes não-despolarizantes

Curare: em 1856 Bernard demonstrou que o curare causava paralisia devido ao bloqueio da transmissão neuromuscular.

Em 1932 West utiliza pela primeira vez em um paciente com tétano.

Curare é uma mistura de alcalóides de ocorrência natural da America do Sul. Componente mais importante é a tubocurarina.

Atualmente, a tubocurarina é muito pouco utilizada na medicina devido a substitutos mais eficazes e com menos efeitos colaterais.

Bloqueadores musculares: agentes não-despolarizantes

Mecanismo de ação:

Bloqueadores não-despolarizantes atuam como antagonistas competitivos dos receptores ACh situados na placa terminal.

Necessidade de bloquear cerca de 70% a 80% dos receptores para que a transmissão seja interrompida.

Bloqueadores musculares: agentes não-despolarizantes

Interação de drogas com agentes bloqueadores neuromusculares

Princípio geral – Existe a necessidade de controlar com muito cuidado a magnitude e a duração da paralisia durante a cirurgia

São utilizados principalmente em anestesia para causar relaxamento muscular.

Anestésicos voláteis – aumenta a duração da ação de

drogas bloqueadoras não-despolarizantes

Antibióticos – potencializa a ação dos agentes

bloqueadores

Anticolinesterásicos – aumenta o tempo de duração de

bloqueadores que são inativados pela esterases.

Balanço ácido-base– acidose potencializa a ação de

alguns bloqueadoras não-despolarizantes (e.g.

tubocurarina)

Interação de drogas com agentes bloqueadores neuromusculares

A escolha do bloqueador muscular se baseia na latência e duração da ação e condições do paciente.

Farmacocinética de fármacos bloqueadores neuromusculares não-despolarizantes em humanos.

Uso terapêutico dos bloqueadores musculares

CUIDADOS ESPECIAIS

Bloqueadores musculares: agentes despolarizantes

Decametônio produzia contrações espasmódicas transitórias (fasciculações) antes de causar bloqueio. Tubocurarina causa apenas paralisia flácida.

O suxametônio (succinilcolina) possui estrutura semelhante ao decametônio e a ACh e é hidrolisado pela colinesterase do plasma.

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da

succ

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Efeito da succinilcolina

Comparação entre bloqueadores não-despolarizantes e despolarizantes

Fármacos anticolinesterásicos são eficazes como antídoto dos bloqueadores não-despolarizantes. Em contrapartida, o bloqueio por despolarização não é afetado, ou até mesmo aumentado pelos anticolinesterásicos.

Discuta: Os anticolinesterásicos são uma alternativa para suplantar os efeitos dos bloqueadores musculares? Explique.

As fasciculações observadas com o suxametônio antes da paralisia não ocorrem com os fármacos competitivos (não-despolarizantes).

Efeitos adversos e situações de risco do uso de fármacos despolarizantes

Bradicardia: Evitada pelo uso de atropina e provavelmente é resultante de um ação muscarínica direta.

Liberação de potássio: aumento da permeabilidade da placa motora – perda de potássio e elevação do K+ plasmático. Hipercalemia.

Aumento da pressão intra-ocular: contratura dos músculos extra-oculares que aplicam pressão sobre o globo ocular.

Paralisia prolongada: ocorre quando algum fator altera a atividade da colinesterase plasmática que hidrolisa o fármaco. Exemplo: variantes genéticas, anticolinesterásicos, recém-nascidos e pacientes com doenças hepáticas.

Efeitos adversos e situações de risco do uso de fármacos despolarizantes

Hipertermia maligna: condição hereditária rara onde há mutação do canal de Ca+2 do reticulo sarcoplasmático que produz espasmos muscular intenso e elevação da temperatura quando certos fármacos são administrados.

Fármaco Vel. de início Duração Efeitos colaterais Observações

Tubocurarina Lenta (<5min)Longa (1-

2h)

Hipotensão (bloqueio ganglionar + liberação

de histamina)

Broncoconstrição (liberação de histamina)

Uso cínico raro

PancurônioIntermediária

(2-3min)Longa

Taquicardia modesta

Sem hipotensão

Amplamente utilizado

(pipercurônio é similar)

Vecurônio IntermediáriaIntermediá

ria (30-40min)

Poucos efeitos colaterais

Amplamente utilizado.

Eventualmente causa paralisia

prolongada

Atracúrio IntermediáriaIntermediá

ria (<30min)

Hipotensão transitória (liberação de histamina)

Amplamente utilizado

Características dos fármacos bloqueadores neuromusculares

Fármaco Vel. de início Duração Efeitos colaterais Observações

MivacúrioRápida (~2min)

Curta (~15min)

Hipotensão transitória (liberação de histamina)

Fármaco novo semelhante ao

atracúrio

Suxametônio RápidaCurta

(~10min)

Bradicardia (efeito agonista muscarínico),

arritmias cardíacas (aumento de K+),

aumento da pressão intra-ocular, dor

muscular no pós-operatório

Utilizado em procedimentos

curtos

Características dos fármacos bloqueadores neuromusculares