ORARIO INFERMIERI I ANNO POLI : SMARTINO. GALLIERA

12 APRILE 10.30 12.45 AULA 118 APRILE 10.30 12.45 AULA 119 APRILE 14.30 16.45 Anfiteatro ANATOMIA26 APRILE 14.30 16.45 Anfiteatro ANATOMIA

2 MAGGIO 10.30 12.45 AULA 13 MAGGIO 14.30 16.45 Anfiteatro ANATOMIA

16 MAGGIO 10.30 12.45 AULA 123 MAGGIO 10.30 12.45 AULA 124 MAGGIO 14.30 16.45 AULA 130 MAGGIO 10.30 12.45 AULA 1

Anfiteatro ANATOMIA: Via De Toni

FARMACOLOGIA GENERALE

FARMACO: qualsiasi sostanza capace di determinare modificazioni strutturali o funzionali della materia vivente;

LA FARMACOLOGIA si occupa dello studio dei farmaci.

Per produrre gli effetti voluti un farmaco deve raggiungere CONCENTRAZIONI ATTIVE nella sua SEDE D'AZIONE.

Queste concentrazioni dipendono da diversi fattori, quali:

biofarmaceutica

posologia (dose unica, dosi ripetute, dose d'attacco, dose di mantenimento, tempo di intervallo tra le dosi)

vie di somministrazione

farmacocinetica

Fasi della FarmacocineticaFasi della Farmacocinetica

ASSORBIMENTOASSORBIMENTO

DISTRIBUZIONE DISTRIBUZIONE

METABOLISMOMETABOLISMO

ELIMINAZIONEELIMINAZIONE

La FARMACOCINETICA La FARMACOCINETICA descrive tutti i descrive tutti i fattori che determinano la concentrazione fattori che determinano la concentrazione

plasmatica di un farmaco e le sue variazioni plasmatica di un farmaco e le sue variazioni nel temponel tempo

DOSE

ASSORBIMENTO ESTERNO(vie di introduzione)

FARMACO LIBERO PLASMAPLASMA

F. LEGATO ALLE PROTEINE

METABOLITI

TESSUTI DI DEPOSITOTESSUTI DI DEPOSITO

F. LEGATO F. LIBERO

SEDE DISEDE DI F. LIBEROAZIONEAZIONE

(RECETTORI) F. LEGATO

BIOTRASFORMAZIONE

ESCREZIONE

ASSORBIMENTODISTRIBUZIONE

BIOTRASFORMAZIONEELIMINAZIONE

ASSORBIMENTOdescrive:

L’ENTITÀ con cui un f. lascia il sito di somministrazione per raggiungere la circolazione sistemica e il sito d’azione

la VELOCITÀ’ con cui si verifica tale processo.

BIODISPONIBILITÀ è la Frazione (F) di f. che raggiunge il sito d’azione: è funzione della SEDE anatomica; ed è COMPLETA per somministrazione ev.

L’assorbimento dipende da:

• CARATTERISTICHE FISICO-CHIMICHE: solubilità, formulazione, grado di ionizzazione (acidi o basi deboli), velocità di dissoluzione, legame alle proteine (ipoalbuminemia > quota libera)

• PASSAGGIO ATTRAVERSO MEMBRANE: diffusione passiva, diffusione facilitata, filtrazione, trasporto attivo.

• CONDIZIONI ANATOMO-FUNZIONALI: flusso sanguigno, processi infiammatori, estensione superficie.

PASSAGGIO ATTRAVERSO LE MEMBRANE

• Diffusione passiva: farmaci liposolubili, non richiede energia, passaggio secondo gradiente di concentrazione (da fase più concentrata a quella meno concentrata).

• Diffusione facilitata: farmaci idrofili e di grandi dimensioni, si legano a particolari molecole lipofile, dette carriers, che si trovano sulla superficie della membrana, per essere trasportato, come complesso lipofilo sulla superficie opposta. In questa sede il complesso si scinde e il carrier può ritornare al punto di partenza ed essere riutilizzato. Trasporto limitato dalla disponibilità dei carriers. Non richiede energia, passaggio secondo gradiente di concentrazione.

• Filtrazione: molecole piccole idrosolubili; è un processo fisico che permette il passaggio del farmaco attraverso i pori della membrana cellulare. Il farmaco entra nella cellula se, fra l’interno e l’esterno della cellula, c’è una differenza di pressione idrostatica o osmotica.

• Trasporto attivo: farmaci idrosolubili e di grandi dimensioni contro gradiente di concentrazione, con consumo di energia, bidirezionale e presenza di un carrier

CARATTERISTICHE CHIMICHE E FISICHE

• FARMACO LIPOSOLUBILE PIÙ ASSORBIBILE• FARMACO IDROSOLUBILE MENO ASSORBIBILE

• FORMA INDISSOCIATA PIÙ LIPOSOLUBILE PIÙ ASSORBIBILE

• FORMA DISSOCIATA MENO LIPOSOLUBILE MENO ASSORBIBILE

• FARMACO ACIDO NO DISSOCIATO IN AMBIENTE ACIDO PIÙ LIPOSOLUBILE PIÙ ASSORBIBILE

• FARMACO BASICO NO DISSOCIATO IN AMBIENTE BASICO PIÙ LIPOSOLUBILE PIÙ ASSORBIBILE

Grado di ionizzazione degli acidi/basi deboliGrado di ionizzazione degli acidi/basi deboli

ASSORBIMENTO GASTRICO DI UN SOSTANZA ACIDA(es.: acido acetilsalicilico pKa = 3,4)

HA A- + H+

HA A- + H+

Barriera lipidica della mucosa

[100] [1.000.000]

[100] [1]

Plasma: pH = 7,4

Stomaco: pH = 1,4

11

Infiammato: pH 6.5Normale pH: 7.4

310 5.0

NR

NHR

75% R-NH+ 25% R-N

10% R-N90% R-NH+

2510 4.1

NR

NHR

96% R-NH+4% R-N

75 U 96 U4 U

2.5 U21.5 U

10% R-N 90% R-NH+

3.6 U0.4 U

25 U

25 U 4 U

+++++

----

IonizzazioneLidocaina: pKa=7.9

100 U

810 9.0

NR

NHRpH Intracellulare : 7.0

12

Infiammato: pH 6.5Normale pH: 7.4

310 5.0

NR

NHR

75% R-NH+ 25% R-N

10% R-N90% R-NH+

2510 4.1

NR

NHR

96% R-NH+4% R-N

75 U 96 U4 U

2.5 U21.5 U

10% R-N 90% R-NH+

3.6 U0.4 U

25 U

25 U 4 U

+++++

----

2. IonizzazioneLidocaina: pKa=7.9

100 U

810 9.0

NR

NHRpH Intracellulare : 7.0

VIE DI SOMMINISTRAZIONE

ARTIFICIALI:•sottocutanea•intramuscolare•endovenosa•Intradermica•subaracnoidea•intrarticolare

NATURALI:•orale•sublinguale•rettale•app. respiratorio•percutanea•mucosa.

VIE NATURALI

ORALE più comune e pratica

• No: sostanze emetiche, irritanti, acido-labili (penicillina G), effetto primo passaggio (nitroglicerina), alterato transito, enzimi proteolitici (insulina), scarsa compliance (paziente psichiatrico, paziente con difficoltà deglutire).

• No sicurezza del dosaggio: l’assorbimento varia da paziente a paziente e nello stesso paziente in condizioni diverse (stomaco pieno o vuoto, svuotamento gastrico).

• Farmaci acidi assorbiti nello stomaco – farmaci basici assorbiti intestino

20 gtt. Sol. acquosa = 1 ml30 gtt. Sol. alcolica = 1 ml1 cucchiaio = 15 gr. = 15 ml di H2O1 cucchiaino = 5 gr.

Sistema portale epatico Circolazione cardiaca

Effetto PRIMO PASSAGGIO

Assorbimento dal tratto g.i.

SUBLINGUALEass. RAPIDO, variabile, dose piccola 1-10 mg• No sostanze irritanti • Il paziente non deve deglutire• No primo passaggio epatico (nitroglicerina):

vene sublinguali → cava superiore → cuore Dx

RETTALE

t. pediatrica, ass. scarso (dosaggio doppio) [es. paracetamolo (Tachipirina) per os 500 mg, in supposte 1 g]

• 50% primo passaggio epatico:

plesso emorroidario medio ed inferiore → cava inferiore→ cuore Dx

APPARATO RESPIRATORIO

usata per i farmaci inalati sotto forma di gas, vapori o liquidi volatili, ma anche per polveri.

ass. RAPIDO (vasta estensione superficie 130 m2)

Fattori che controllano il passaggio dei farmaci alveolo/sangue:

•dimensione delle particelle inalate (aereosol: 1-5 m)•ventilazione polmonare (assorbimento < in caso di patologie polmonari quali l’enfisema)•velocità di flusso ematico nei polmoni•pressione parziale del gas nella miscela inspirata•solubilità del gas nel sangue = coefficiente di ripartizione (gas anestetici)•pressione parziale del gas nel sangue arterioso ed in quello venoso misto.

PERCUTANEA

• effetto locale o sistemico (tossicità), f. liposolubili, stato infiammatorio, medicazione occlusiva, frizione, iontoforesi, cerotti a rilascio controllato (nitroderivati, clonidina, scopolamina, antidolorifici,ormoni)

MUCOSA

• congiuntivale (drenaggio dal dotto lacrimale), nasale, uretrale, vescicale ecc.

•ATTENZIONE all’effetto sistemico

VIE ARTIFICIALI

Assorbimento prevedibile e rapido, certezza di dosaggio, meno pratiche, non necessaria la compliance, condizione di asepsi, preparati sterili e apirogeni.

SOTTOCUTANEAsol. acquose e oleose, sospensione microcristalline, compresse ormonali • scarsa vascolarizzazione (ass. modesto se + vasocostrittore)• NO: sostanze irritanti per terminazioni nervose• assorbimento in 30-45 min.

INTRAMUSCOLAREsol. acquose e oleose, sospensione microcristalline• maggior vascolarizzazione assorbimento in 15-30 min.• preparati DEPOSITO• sostanze DEBOLMENTE irritanti• volume di iniezione massimo 5 ml (3 ml)

ENDOVENOSA

• NO assorbimento, rapidità d’azione, quantità ed effetto voluti.

• SOLO sol. acquose, NO oleose o sospensioni (embolia polmonare)

• Sostanze irritanti• Sostanze a pH diverso dal fisiologico (4.5-11)• Soluzioni isotoniche o al massimo ipertoniche (mannitolo

nell’edema cerebrale) NO ipotoniche• Soluzioni isoioniche (per grossi volumi)

Modalità di somministrazioneBOLO: mai in meno di 1 min. (circolazione sistemica 5 l/1 min)FLEBOCLISI : 1 ml = 20 gtt., fino a 60 gtt./min

INTRARTICOLARE

Azione topica (cortisone, anestetici locali)

DistribuzioneDistribuzione

• H2O corporea totaleH2O corporea totale 0.6 l/Kg0.6 l/Kg (uomo di 70 kg: 42-45 lt) pari al (uomo di 70 kg: 42-45 lt) pari al 60% peso corporeo 60% peso corporeo (piccole molecole idrosolubili, antipirina, alcool (piccole molecole idrosolubili, antipirina, alcool etilico)etilico)

• Nel neonato: 80%Nel neonato: 80%• Nel vecchio: 55%Nel vecchio: 55%

• H2O extracellulare:H2O extracellulare: 0.2 l/Kg0.2 l/Kg (12-14 lt) pari al 29% acqua totale (12-14 lt) pari al 29% acqua totale (penicillina G, mannitolo)(penicillina G, mannitolo)

H2O plasmatica:H2O plasmatica: 0.04 l/Kg0.04 l/Kg (ca. 3 lt) pari al 7% acqua totale (ca. 3 lt) pari al 7% acqua totale (sangue (sangue 0.08 l/Kg0.08 l/Kg = 5.5 lt) (es. = 5.5 lt) (es. furosemide furosemide = 7.7 lt)= 7.7 lt)

• H2O intracellulare:H2O intracellulare: 0.4 l/Kg0.4 l/Kg (28 lt) pari a 64% acqua totale (28 lt) pari a 64% acqua totale

La La distribuzionedistribuzione è il processo attraverso cui un farmaco lascia è il processo attraverso cui un farmaco lascia il torrente circolatorio ed entra nell’interstizio cellulare (liquido il torrente circolatorio ed entra nell’interstizio cellulare (liquido extracellulare) e/o nelle cellule dei tessuti.extracellulare) e/o nelle cellule dei tessuti.

Fattori che regolano la distribuzione

1. immagazzinamento in tessuti di deposito ad alto/basso

flusso: fegato, osso, adiposo → RIDISTRIBUZIONE

1. differenze di pH, pH all’interno delle cellule più acido che all’esterno: basi deboli si distribuiscono più facilmente nei liquidi intracellulari.

1. presenza di barriere Ematoencefalica, placentare.

Fase I

Fase I

Fase II

Gli enzimi della fase Ifase I predominano nel mitocondrio e nel reticolo endoplasmatico liscio (microsomi),

quelli della fase IIfase II nel citoplasma

Microsomiali

ExtraMicrosomiali

Citocromo P450Monoossigenasi contenente flavina

Alcol e aldeido-deidrogenasiAminossidasi (MAO)Xantino-ossidasiRiduttasi (carbonil-, chinone-, glutatione- riduttasi)

FASE I

Ossido/riduzioni

IdrolisiCarbossilesterasiIdrolisi Epossido idrolasiPeptidasi

FASE II

GlicuroconiugazioneSolfoconiugazioneConiugazione con aminoacidi (glicina)AcetilazioneMetilazioneConiugazione con glutatione

Fattori che possono modificare il metabolismo dei farmaci:

• polimorfismo genetico (es. acetilazione dell’isoniazide, isoforme del CYP450)

• Sesso

• età (es. enzimi ossidativi e coniugazione ridotti nel neonato (cloramfenicolo); ridotto metabolismo nell’anziano)

• stili di vita (alcool, fumo)

• flusso ematico ridotto (ad es. da -bloccanti)

• patologie: epatiche (es. epatotossicità da monossido, cirrosi)

• co-somministrazione di altri farmaci (INTERAZIONI)

Teofillinacaffeina

procarcinogeniaflatossina

warfarinaloperidololo

cumariniciciclofosfamide

alotanoiMAO

fenotiazine

Diazepamfenitoina

Inibitori di pompa

CiclofosfamideBarbiturici

testosterone

clomipraminaDiazepam

TolbutamideDiclofenac

fenitoinaS-Warfarinbarbitutrici

Antagonisti 5-HTInibitori di pompa

carbamazepinatolbutamide

antipirinaIbuprofen

R-warfarin

FluoxetinaCisapride

OndansetronRitonavir

Lidocainaciclofosfamide

Midazolamcarbamazepina

Inibitori di pompaetinilestradiolo

Cloroxazonenitrofenolo

MetoproloolCodeina

destrometorfano„Ecstasy“

clorpromazinae

cortisoloeritromicina

nifedipinaetilmorfinaeciclosporinatestosterone

aflatossina

Modificato da Simon; 1998

L’universo del citocromo P450

CYP2D6

amitriptilinaFluoxetinametadone

imipraminaClozapina

ELIMINAZIONE DEI FARMACI

Vie di eliminazione:

• RENALE: molecole idrosolubili

• BILIARE: molecole liposolubili e ad alto peso

molecolare

• POLMONARE: molecole volatili

• Lacrimale, salivare, sudoripara, sebacea.

Il NefroneStruttura dei segmenti tubulari

Tubulo contorto prossimale

Ansa discendente o di Henle (segmento sottile)

Ansa ascendente o di Henle (segmento sottile e spesso)

Capsula glomerulare o di Bowman

Dotto collettore midollare

Dotto collettore corticale

Tubulo contorto distale

Il NefroneStruttura dei segmenti tubulari

ELIMINAZIONE RENALE • Il 25% della gettata sistolica (25% di 5.2 lt/min) arriva al rene: • flusso ematico renale1300 ml/min• flusso plasmatico renale 650 ml/min

FILTRAZIONE GLOMERULARE• Il 20% del flusso plasmatico viene filtrato (130 ml/min)

ca. 180 lt nelle 24 hr: 1% viene escreto; 99% riassorbito.• Meccanismo passivo (per gradiente di pressione idrostatica, pressione

colloidoosmotica, retropressione tubulare)• Velocità di filtrazione → [f. libero] e flusso ematico renale

RIASSORBIMENTO TUBULARE• Per diffusione: ca 65% acqua e 80% soluti diffusibili (t. prossimale) • Acidificazione delle urine: > riassorbimento acidi deboli (salicilati e

barbiturici)• Alcalinizzazione: > riassorbimento basi deboli (alcaloidi)• Per trasporto attivo: contro gradiente, alcuni sono saturabili (glucosio,

aminoacidi, bicarbonato), degli anioni (ac. urico, probenecid).

SECREZIONE ATTIVA TUBULARE• secreti dal t. prossimale, contro gradiente, saturabili, disponibili sia il f.

libero che legato alle proteine.• Acidi deboli: ac. urico, penicillina, salicilati, barbiturici• Basi deboli: catecolamine, istamina, creatinina, atropina, morfina

CLEARANCE RENALE

Volume di sangue ripulito dal farmaco nell’unità di tempo dal rene. Volume di sangue ripulito dal farmaco nell’unità di tempo dal rene. Espressa come volume nell’unità di tempo.Espressa come volume nell’unità di tempo.

La Clearance renale varia da 0 a 650 ml/min con un valore intermedio “fisiologico” di 130 ml/min

• Cl = 0 ml/min Farmaco filtrato e completamente riassorbito e NON secreto (es. glucosio)

• Cl = < 130 ml/min Farmaco filtrato e riassorbito in parte, NON secreto

• Cl = 130 ml/min Farmaco filtrato e NON riassorbito e NON secreto (es. inulina, creatinina)

• Cl = > 130 ml/min Farmaco filtrato e secreto in parte, NON riassorbito

• Cl = 650 ml/min Farmaco filtrato e secreto completamente, NON riassorbito (es. penicillina)

Dotto biliare Dotto biliare comunecomune

molecole liposolubili e ad alto peso molecolare sono eliminate per via

biliare →circolo entero-epatico → eliminati solo i metaboliti poco

solubili e dissociati.

•Trasporto attivo per anioni organici (glucuronidi)

CLEARANCE EPATICAI f. metabolizzati dal fegato possono essere classificati in composti a bassa o alta clearance o estrazione. La velocità di eliminazione è condizionata dal flusso epatico e dal legame alle proteine plasmatiche.

ELIMINAZIONE BILIARE

CLEARANCE EPATICA

• f. ad alta Cl: farmaci estratti in misura superiore al 70% (frazione di farmaco rimosso in un solo passaggio superiore a 0.7). Fattore limitante è il flusso ematico al fegato. La velocità di metabolizzazione dipende dalla quantità di f. resa disponibile per il metabolismo.

• f. a bassa Cl: farmaci estratti in misura inferiore al 70% Fattore limitante è la capacità metabolizzante e la concentrazione plasmatica, cioè la capacità intrinseca metabolizzante del fegato è bassa.

La velocità di metabolizzazione dipende dalla quantità di f. disponibile a livello enzimatico.