Farmacologia II Aula 5

8/17/2019 Farmacologia II Aula 5

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Bloqueadores colinérgicos muscarínicos Farmacologia II - Medicina Veterinária

Universidade Federal Rural do Rio de JaneiroSeropédica, 07 de maro de !0"#$

%ro&essor' Frederico

()S' *cetilcolina n+o é usada &armacologicamente por ser degradadarapidamente pela acetilcolinesterase$

Foi &eito um eperimento e &oi aplicado uma dose ativa de acetilcolina por viaintravenosa .dose' ! micrograma/g1$ %rodu2iu uma signi3cativa 4ueda dapress+o arterial$ 5ssa 4ueda decorre de ! componentes'- * a+o da acetilcolina em receptores M! card6acos, eercendo uma atividadeino-ionotropica negativa$- simultaneamente encontra-se segmentos no leito vascular 4ue apresentamreceptores muscar6nicos$ 5 esses receptores muscar6nicos, do leito vascular s+ometaotropicos 84, est+o no endotélio vascular$ 9o momento 4ue a acetilcolinareagir em receptores M" e M: aumenta o cálcio no interior do endotélio vascular,esse aumento de cálcio ativou a 9( sintase 4ue converteu ;-argenina em ;-cistina e em <ido n6trico, esse <ido n6trico se di&undiu na musculatura e relaoua musculatura lisa vascular$M! -= cora+o

M"/: -= endotélio do vaso .ptn 8415m decorr>ncia da diminui+o da atividade card6aca, e em decorr>ncia davasodilata+o, ?ouve uma intensa, porém transit<ria 4ueda da press+o arterial$5ssa 4ueda da %* é transit<ria por4ue a acetilcolina é rapidamente ?idrolisadapela colinesterase$ 5 adicionalmente 4uando ocorre altera@es prest<licassigni3cativas .seAa para cima ou pra aio1 eiste o sistema de modula+o da %*garantido pelos arorreceptores$%or eemplo, uma pessoa sentada apresenta tBnus vascular mais relaado do4ue de uma pessoa em pé, garantindo a oigena+o$ * pessoa em pé apresenta

um tBnus vascular mais intenso .menos relaado1$ * pessoa deitada apresentaum tBnus vascular mais relaado ainda$ Cipotens+o postural D uma pessoadeitada muito tempo e levanta rapidamente pode dar uma certa Eameada,por4ue n+o ?ouve tempo o su3ciente para o simpático recarregassenoradrenalina, garantindo a oigena+o do sistema nervoso ade4uada$( mecanismo reGeo do controle da press+o arterial é modulado Hnica eeclusivamente pelo Guo simpático$ *umentando ou diminuindo sua inGu>nciano sistema cardiovascular$Seguindo o eperimento, &oi aplicado uma dose de 0 micrograma/g .!maior1$ %rodu2indo uma intensa ?ipotens+o$ %rodu2iu uma intensa radicardia

antes do 3siol<gico ativar o sistema simpático$ om a ?idr<lise da acetilcolina e oarorreceptor ativando a resposta simpática, a press+o desse animal voltou aonormal$



ontinuando com o eperimento, &oi aplicado uma dose de !mg/g de*tropina$ * atropina é um lo4ueador colinérgico muscar6nico$ * atropini2a+oprodu2ida por essa dose é etremamente intensa e prolongado nos receptoresmuscar6nicos .alta a3nidade1$

()S' * atropina apresenta uma a3nidade para o receptor muscar6nicoetremamente maior 4ue a acetilcolina 4ue é um mediador$ * a3nidade daatropina pelo receptor muscar6nico é da ordem de "00 maior do 4ue a a3nidadeda pr<pria acetilcolina$ Fa2endo com 4ue a atropina produ2a um lo4ueio denature2a insuperável ou de n+o e4uil6rio .lo4ueio intenso e prolongado1$*lterando a concentra+o clássica do antagonista competitivo, onde prevalece aa+o da4uela sustKncia 4ue se encontra no maior gradiente de concentra+o$

(servando um e&eito de uma discreta eleva+o da press+o arterial$Rapidamente controlada, devido a &alta de inerva+o do parassimpático no leito

vascular$ Sore o leito vascular n+o ?á inGu>ncia da atropina$ * inerva+oparassimpática no leito vascular é etremamente limitada, pontual$ ( 4uemodula a %* é a maior ou menor inGu>ncia do simpático$ Lanto 4ue o mecanismode arorreceptor está conectado ao simpático e n+o ao parassimpático$

om o animal atropini2ado, aplicou-se a mesma dose de acetilcolina .0micrograma/g1 oservando 4ue em decorr>ncia do receptor muscar6nico estarlo4ueado, a acetilcolina n+o &oi capa2 de atuar no endotélio, produ2indoliera+o de <ido n6trico, produ2indo vasodilata+o$

5m seguida, &oi aplicado uma dose de acetilcolina de mg/g de acetilcolinaap<s a atropini2a+o, ocorreu uma intensa e prolongada eleva+o da press+oarterial$ %or4ue doses etremamente elevadas de acetilcolina ap<s aatropini2a+o elevou a press+o arterial( Guo simpático liera noradrenalina 4ue vai atuar em receptores al&a-"produ2indo vasoconstric+o e em receptores eta-" cardioestimula+o$ Lem-se aacetilcolina garantindo a transmiss+o simpática através da intera+o com osreceptores nicot6nicos neuronais$ Já o Guo parassimpático liera acetilcolina paraagir em receptores muscar6nicos$ * neurotransmiss+o ganglionar envolve umaneurotransmiss+o da acetilcolina interagindo com receptores nicot6nicos

neuronais$ 5m doses etremamente elevadas consegue-se visuali2ar as a@esnicot6nicas ganglionares simpáticas$ 9o momento 4ue estimulou o simpático pelaintera+o da ac? pelo receptor 99, lierou a noradrenalina produ2indovasoconstri+o e cardioestimula+o$

*dicionalmente, ocorre a Nescarga Simpático *drenal$ Nescarga simpática-

estimula+o a n6vel de receptor nicot6nico neuronal$ Mais adicionalmente, asadrenais .suprarrenais1 elas lieram adrenalina tamém através de umainerva+o colinérgica nicot6nica$ %ois as adrenais s+o gKnglios neuro autonBmicos



4ue se di&erenciaram durante a etapa de desenvolvimento emrionário$ 5mdoses elevadas de acetilcolina, ap<s a atropini2a+o, produ2iu a descargasimpático adrenal$ %rodu2indo vasoconstric+o .al&a-"1 e cardioestimula+o .eta-!1$

( sistema de arorreceptores e a&er>ncia sensitivas, v+o ser estimuladas noaumento da %*, e maior inGu>ncia no sistema aromotor, e menor estimula,visando reestaelecer a ?omeostasia$Oueda na %*, menor disten+o dessas a&er>ncias nas estruturas dosarorreceptores e menor est6mulos, menor inii+o no sistema vaso motor,

indu2indo a estimula+o para reestaelecer a per&us+o sangu6nea$

AnticolinesterásicosToxicidade:

olinomiméticos de a+o indireta .anticolinestrásicos1 iniem a en2imaresponsável pela degrada+o da acetilcolina, gerando intensi3ca+o dasinGu>ncias colinérgicas nicot6nicas e muscar6nicas, no S9 ou S9%, se tornammuito aumentadas$5sses agentes s+o muito mais importantes sore o ponto de vista toicol<gico do

4ue sore o ponto de vista terap>utico$* classi3ca+o desses componentes se dá pelo grupo 4u6mico e pelo tempo dea+o dessas drogas$

Hidrólise da Acetilcolina:

* acetilcolinesterase possui o s6tio aniBnico e esterásico$

9a &orma+o do compleo en2ima sustrato, onde o sustrato é a acetilcolina, ena &orma+o do compleo en2ima sustrato, evidenciamos 4ue o 9 se ligará aos6tio aniBnico, uma liga+o de nature2a eletrostática, e o C da serina irá sedeslocar para o 9, &ormando o 9 4uaternário, e se ligando ao ($



9uma etapa posterior ocorre a &orma+o de colina, 4ue será recaptadaativamente e participar no processo de ioss6ntese de uma nova molécula deacetilcolina$ 5 a en2ima 4ue reali2ou a &orma+o da colina, permanecerátransitoriamente na sua &orma acetilada, é uma liga+o instável$

5m seguida ocorre o processo de ?idr<lise, em 4ue um C vai complementar os6tio da Serina, e ocorrerá a &orma+o de acetato/ácido acético$ 5 a en2ima 3capronta para participar de um novo processo de ?idr<lise$

9os anticolinesterásicos o lo4ueio pode ocorrer no s6tio aniBnico e esterásico, ouapenas no s6tio esterásico$

* classi3ca+o desses agentes 4uanto ao tempo de inii+o da en2ima

colinesterase .tempo de inii+o1'• Edrofônio' agente de rápida reversiilidade, grau de inii+o

discreto sore as colinesterases, apresenta um 9 4uaternário 4uepode se ligar ao s6tio aniBnico, e &ormando assim o compleo en2imaP iniidor$ 9+o é muito t<ico, essa reve inii+o n+o o ?ailitapara o uso terap>utico$ Q Htil para a titula+o de anticolinesterásicosem pacientes miestenicos$



• Carbamatos' produ2em inii+o de média reversiilidade, 4uepode durar até algumas poucas ?oras, ?ailitando essas sustKnciasa alguns usos terap>uticos restritos$ Ne &orma dose dependente,pode gerar intoica+o, 4ue dependendo do grau pode levar amorte do animal$ Lem algumas pontuais indica@es terap>uticas$%odemos citar como eemplo a Neostigmina, 4ue se liga ao s6tio

aniBnico em decorr>ncia da presena do seu 9 4uaternário, e umgrupamento &enil 4ue vai se ligar por+o carKnica da molécula4ue vai se ligar ao s6tio esterase, &ormando assim o compleoen2ima P iniidor, rea+o de ra2oável estailidade$ * en2ima nessasitua+o vai assumir sua &orma caramilada, e o processo paradescaramila+o da en2ima vai ocorrer espontaneamente porrea+o de ?idr<lise, porém tudo de &orma astante lenta$ Cavendointensi3ca+o das atividades colinérgicas do animal$



• Organofosforados' %rodu2em inii+o irrevers6vel .inativadores1$ *partir do momento 4ue eles se ligam no s6tio esterásico dacolinesterase, essa liga+o n+o liera mais en2ima$ S+oetremamente importantes sore o ponto de vista de toicidade$

Usados como de&ensivos agr6colas, dedeti2adores e Ec?umin?o$%ossuem na sua estrutura molecular ao menos um átomo de &<s&oro,4ue s< se ligar+o ao s6tio esterásico da en2ima esterase$ 5emploDFP .Ni -?isodropil-Guor&os&ato1, Paration .larvicida1 &orma+o docompleo en2ima P inativador, em 4ue o átomo de &<s&oro irá seligar ao oig>nio da serina eistente no s6tio esterasico da en2imacolinesterase$ 9uma etapa seguinte, o átomo de GHor, irá sedesprender, e &ormar ácido Guor6drico e a en2ima vai assumir a&orma &os&orilada$ * liga+o do % com o ( da serina é de etremaestailidade o 4ue garante 4ue em condi@es normais o processo de

des&os&orila+o pela ?idr<lise n+o ocorra de &orma espontKnea$ (animal apresenta intensa miose, sudorese ecessiva, intensasaliva+o espessa e espumante, espasmos musculares devido aoacHmulo de *C na musculatura, intensa diarreia, e incontin>nciaurinária cont6nua, intensa di3culdade respirat<ria devido a *Cgerar roncoespasmos$ ( acHmulo de *C na Aun+o neuromusculares4uelética, acaa gerando dessensiili2a+o do receptor nicot6niconeuromuscular, tornando-se re&ratário s a@es da *C e indu2assim &ra4ue2a muscular, podendo ocorrer uma paradarespirat<ria 4uando o mHsculo dia&ragma e intercostal, n+o

responder mais as a@es da *C$



Possibilidades terapêuticas dos anticolinesterásicos:

- Uso desses agentes visando minimi2ar os e&eitos caracter6sticos da doena de*l2?eimer, devido a redu+o da inGu>ncia colinérgica nicot6nica no S9,diretamente nos centros neurais$ 8erando uma mel?ora da capacidade emrela+o as in&orma@es neurais$- Miastenia 8ravis' Noena de nature2a autoimune 4ue se caracteri2a pelaprodu+o de anticorpos anti-receptores nicot6nicos musculares 4ue acaaresultando numa redu+o progressiva desses receptores nicot6nicos mHsculares$*caa ent+o comprometendo as atividades motores, e respirat<rias dospacientes, por4ue esses receptores s+o muito necessários lá, em estágiosavanados a doena re4uer entua+o$ 9a &ase inicial pode aAudar areestaelecer parcialmente a atividade motora nesses pacientes$ Q necessáriotitular a dose dos anticolinesterásicos desses pacientes de &orma a n+o gerara@es colinérgicas muscar6nicas signi3cantes e tra2er uma mel?oria da atividademotora e do tBnus muscular es4uelético$ 9a titula+o, Aunto com a dose deneoestigmina se prescreve o edro&onio$ om a dose do edro&onio, se oteve om6nimo e&eito toico muscarinico, sae-se 4ue pode traal?ar com uma dosemaior de neoestigmina$ Se a utili2a+o do edro&onio Aá gera e&eitos t<icos aopaciente, sae-se 4ue n+o pode aumentar a dose de neoestigmina$



- %acientes mi<ticos' tratamento em determinados tipos de glaucoma, com usode col6rios sem 6ndice de toicidade, uma ve2 4ue o local de aplica+o é o mesmo4ue o local de a+o$- 5m alguns livros se &ala no reestaelecimento do trKnsito intestinal$ 5m casos de intoica+o desses agentes anticolinesterásicos'Neve-se usar a atropina, visando minimi2ar as a@es colinérgicas muscar6nicas$

%ode ?aver casos de intoica+o com agente anti-colinesterásicos irrevers6veis,c?amados de I9*LIV*N(R5S da colinesterase, pois essa intera+o n+o lieramais a en2ima para eercer sua &un+o$ Importantes devido a elevada incid>ncianos animais domésticos, sendo ainda amplamente utili2ados por agricultores,com uma dissemina+o dos agrot<icos e a c?uva leva esses res6duos para osrios e contamina todo um ecossistema, tamém agentes de deteti2a+o a asede anticolinesterásicos, e tamém como elimina+o de animais perniciosos comoo c?umin?o para matar ratos$

Reativadores da colinesterase .C51'

Ouando a en2ima está &os&orilada numa rea+o de estailidade, e o s6tio aniBnicoestá livre$ Nesenvolveu-se uma estrutura 4ue se ligasse ao s6tio aniBnico etivesse a3nidade por se ligar com o &<s&oro, &a2endo com 4ue a estailidade dolo4ueio 3casse comprometida, otendo como resultado o processo dereativa+o da colinesterase$ omo por eemplo &ármacos ase de(ima/%racidoima .nome comercial' contration1$ S< ocorre em rea@es comorgano&os&orados$

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