FARMACOLOGIE CITOSTATICE

8/18/2019 FARMACOLOGIE CITOSTATICE

1/34

Disciplina de Farmacologie și Farmacie Clinică Facultatea de Farmacie, București


2/34

Ciclul de viață celular

IMPORTANT!Anumiti agenti

actioneaza specificintr-o anumita faza a

ciclului celular


3/34

Are 4 caracteristici distincte

Clonalitatea – la origine, există o singură

celulă stem care proliferează; ea

genereaza o clonă de celule canceroase.

Autonomia – creștere necontrolată de

biochimia si fiziologia normale.

CANCER

Patologie considerată ca principală cauză de mortalitate lanivel global.

Este responsabil de 8,2 milioane de morți în 2012, conform

statisticilor Agenției Internaționale pentru Cercetarea Cancerului(Globocan).


4/34

Anaplazia – nu există o diferențiere celularănormala, coordonată.

Metastazia – proprietatea de creștere

continuă și la distanță


5/34

Stadializarea cancerelor

în funcție de extinderea anatomică a tumorilor primare șisecundare (metastaze) (Clasificare TNM)


6/34

UICC – Uniunea Internationala împotriva cancerului

Tx-tumor ă primară ce nupoate fi evaluată

T0-tumor ă primară ce nupoate fi evidențiată

T1-4- tumoră primară cugrade variate aledimensiunii și invaziei

Nx- noduli limfatici ce nupot fi evaluați

N0- noduli limfaticineinvadați de tumoră

N1-4- noduli limfaticiinvadați de tumoră îngrade variate

Mx-metastaze ce nu potfi evaluate

M0 – fără metastaze ladistanță

M1 – metastaze ladistanță

Important pentru1. Individualizarea tratamentului functie de stadiul bolii2. Decelarea metastazelor (cat mai precoce), creste sansele de

supravietuire sau de prelungire a vietii

3. Evaluarea corecta a prognosticului bolnavului


7/34

Obiectivelechimioterapiei

Inducerearemisiunii

(distrugereacelulelor

anormale)

Consolidarearemisiunii

Tratamentde

întreținere

Vindecarea

prin omorâreacelulelortumorale


8/34


9/34

TERAPIA CANCERULUI - TERAPII “VECHI”

Substanţe organice de sinteză sau de origine vegetală

A. AGENŢI ALCHILANŢI B. ANTIMETABOLIŢI

Derivaţi deazot muştar

Alchilsulfonaţi

NitrozureeCompuşi ai

platinei /Alte structuri

Analogi aiacidului folic

Analogi ai bazelorpurinice

Analogi ai bazelorpirimidinice

CiclofosfamidaClorambucilMelfalan

Ifosfamida

Busulfan FotemustinLomustin

TemozolomidaDacarbazinaCisplatin

CarboplatinOxaliplatin

MetotrexatPemetrexed

MercaptopurinaTioguaninaCladribina

FludarabinaClofarabinaNelarabina

CitarabinaFluorouracilGemcitabina

CapecitabinaAzacitidina

Substanţe organice de sinteză sau de origine vegetală

TOXICE ALE FUSULUI DE DIVIZIUNE / CITOTOXICE SUBSTANŢE CU MECANISME DIVERSE

C. Alcaloizi din

Vinca

D. Alcaloizi din

Podophilum E. Taxani F. Antibiotice citotoxice G. Alţi agenţi antineoplazici VinblastinaVincristinaVinorelbinaVinflunina

Etoposid PaclitaxelDocetaxelCabazitaxel

DactinomicinaDoxorubicinaDaunorubicinaEpirubicinaIdarubicinaMitoxantron

Bleomicina

AlitretinoinMitotanBexarotenTrioxid de arsenBortezomibAnagrelid

Eribulin

AsparaginazaHidroxicarbamidaEstramustinTretinoinTopotecanIrinotecan

Trabectedina


10/34

TERAPIA CANCERULUI - TERAPII “NOI”

Substanţe organice de sinteză sau de origine vegetală Terapie biologică

Inhibitori de protein kinază Anticorpi monoclonali

Ruxolitinib

AxitinibCrizotinibImatinib

Vemurafenib

PazopanibEverolimusGefitinib

Temsirolimus

NilotinibLapatinibErlotinib

Dasatinib

SorafenibSunitinib

Rituximab (anti

CD20)Transtuzumab(anti HER2)

Cetuximab (antiRFCE)

Alemtuzumab

(antiCD52)Bevacizumab

(antiFCEV)

Panitumumab(anti

RFCE)

Catumaxomab

(antiMACEp şiCD3)

Ofatumumab(antiCD20)

Ipilimumab

(antiCTLA-4)

RFCE – factor de creştere epidermic; MACEp - molecula de adeziune a celulei epiteliale; CTLA-4 - antigenul 4 allimfocitelor T citotoxice; FCVE – factor de creştere endotelial vascular; HER – factor de creştere epidermicuman;


11/34

Farmacocinetica chimioterapicelor

Citotoxicele omoara celulele neoplazice după o cinetică deordin I, exponențială

În cancere avansate (>1012 cel. tumorale; tumora >1kg în

momentul diagnosticării) – o doză tolerabilă de citostaticdistruge 99.9% din celulele tumorale și amelioreazasimptomatologia. Rămân 109 celule tumorale (


12/34

A. AGENŢI ALCHILANŢI

Derivaţi de azot

muştar Alchil sulfonaţi Nitrozuree

Compuşi ai platinei /

Alte structuri

Ciclofosfamida

Clorambucil

MelfalanIfosfamida

Busulfan FotemustinLomustin

Temozolomida

Dacarbazina

CisplatinCarboplatin

Oxaliplatin

Se utilizează asocieri de CT cu toxicități și mecanisme de acțiune diferite,doze aproximativ egale cu cele din monoterapie pentru obținerea unui efectaditiv sau potențat, eventual prin distrugerea subclonelor rezistente. Agenți dependenți de fază – mai eficienți în tumori ale sângelui, tumori curată mare de creștere Agenți independenți de fază – tumori solide cu rată de creștere crescutăsau redusă


13/34

Agenți alchilanți

Mecanism de acțiune: Ciclizare intramoleculară cu

formarea unui ion intermediar șitransferul unei grupe acil la ADN

Nitrozouree: produc carbamoilarearesturilor de lizina ale proteinelor prinformarea de izocianati; acționează pe ADN mono- sau bicatenar prinformare de punți intra- sauintercatenare.


14/34

Reacții adverseSunt doză dependente Mielosupresie

Deprimarea sistemului imunAparat digestiv - ulcerații bucale Aparat respirator - fibroză pulmonară Aparat cardiovascular – ulcerații venoase

Indicații terapeutice: Boala HodgkinLimfoame non HodgkinieneMielom multiplu Carcinom pulmonar, mamar, cervical,ovarian,

Neoplasme la copii: retinoblastom,neuroblastom


15/34

B. ANTIMETABOLIŢI

Analogi ai

aciduluifolic

Analogi ai

bazelor purinice

Analogi ai

bazelorpirimidinice

Metotrexat

Pemetrexed Mercaptopurina

Tioguanina

Cladribina

Fludarabina

Clofarabina

Nelarabina

Citarabina

Fluorouracil

Gemcitabina

Capecitabina

Azacitidina


16/34

Antimetaboliți

Mecanism de acțiune

Inhibă sinteza precursorilor nucleotidici purinici (guanina, purina)sau pirimidinici (uracil) sau intră în competiție cu ei în sinteza ADNsau ARN Acționează în faza S a ciclului celular.


17/34

TOXICE ALE FUSULUI DE DIVIZIUNE / CITOTOXICE

C. Alcaloizi din

Vinca

D. Alcaloizi din

Podophilum E. Taxani F. Antibiotice citotoxice

Vinblastina

Vincristina

Vinorelbina

Vinflunina

Etoposid PaclitaxelDocetaxel

Cabazitaxel

Dactinomicina

Doxorubicina

Daunorubicina

Epirubicina

IdarubicinaMitoxantron

Bleomicina

TOXICE ALE FUSULUI DE DIVIZIUNE /


18/34

TOXICE ALE FUSULUI DE DIVIZIUNE /CITOTOXICE

Mecanism de acțiune A. Toxice ale fusului de diviziune

- Alcaloizi din Vinca- Derivați taxanici

Se leaga de tubulină și împiedică polimerizarea. Nu se maiformează fusul de diviziune și este împiedicată proliferareacelulară.

! Se formează dimeri de tubulină împreună cu alcaloidul Inhibă mitoza (faza M) prin stimularea depolimerizării tubulare

(efect dependent de doză și durata expunerii).


19/34

M i d ți


20/34

Mecanism de acțiune B. Inhibitori ai ADN topoizomerazei

alcaloizi de podofilinacampotecine – topotecan, irinotecan

Topoizomerazele I și II sunt nucleaze reversibile (enzime responsabile declivarea și de refacerea lanțurilor de ADN)

TI –clivează reversibil ADN monocatenar în faza de transcripție

TII – clivează ambele catene ADN dublu catenar în cursul proceselor detranscripție, reparare, replicare.

Etoposid,teniposid


21/34

C. Antibiotice citotoxice

Mecanism de acțiune:

Se intercalează între perechide baze ale ADN, producânddespiralizarea locală a lanțuluiADN

Se leagă de membranacelulară și alterează transportul

celular transmembranar.


22/34

G. Alţi agenţi antineoplazici

1. Enzime – L asparaginaza

Asparagina – aminoacid neesențial format în organsim din acid asparagic L-asparaginaza hidrolizează L-asparagina serică, scăzând aminoacidul la nivelulcelulelor tumorale, inhibă sinteza proteică și a ADN.

3. Derivați de metilhidrazinăProcarbazina – inhibă sinteza ADN, ARN, proteine, produce rupturi alecromozomilor

2. Agenți fotosensibilizanți Verteporfin, Temoporfin – sunt activați de lumină și captați selectiv de celulele cuproliferare rapidă inclusiv vase coroidiene (IT- degenerescență maculară senilă)


23/34

4. Derivați de platină Cisplatin, Carboplatin, Oxaliplatin

Mecanism - similar cu cel al agenților alchilanți


24/34

Agenți hormonali

Hormoni steroizi – prednison - LLA, limfom Hodgkin, limfomnonHodgkin.

- estrogen – cancer de prostată. Antagoniști ai receptorilor estrogenici – tamoxifen, raloxifen,

toremifen Antagonști ai receptorior androgeni – flutamid, bicalutamid

Inhibitori ai biosintezei hormonale – aminoglutetimida, formestan,exemestan, anastrazol, letrozol

Altele - analogi GnRH, octeotrid


25/34

Terapii noi ale cancerului

Substanţe organice de sinteză sau de origine

vegetală

Terapie biologică

Inhibitori de protein kinază Anticorpi monoclonali

Ruxolitinib

AxitinibCrizotinib

Imatinib

Vemurafenib

PazopanibEverolimus

Gefitinib

Temsirolimus

NilotinibLapatinib

Erlotinib

Dasatinib

SorafenibSunitinib

Rituximab

(antiCD20)

Transtuzum

ab (anti

HER2)

Cetuximab

(anti

RFCE)

Alemtuzumab

(antiCD52)

Bevacizumab

(anti

FCEV)

Panitumumab

(anti

RFCE)

Catumaxom

ab (antiMACEp

şi CD3)

Ofatumuma

b (anti

CD20)

Ipilimumab

(anti

CTLA-4)

RFCE – factor de creştere epidermic; MACEp - molecula de adeziune a celulei epiteliale; CTLA-4 -

antigenul 4 al limfocitelor T citotoxice; FCVE – factor de creştere endotelial vascular; HER –

factor de creştere epidermic uman;


26/34

Anticorpi monoclonali

1. Anticorpi monoclonali anti HER2 (factor de creștereepidermic)

Cetuximab, Transtuzumab, Panituzumab

Blochează HER2, supraexprimat în 20-30% cancere.


27/34

Indicații terapeutice

CetuximabCancer colorectal metastatic

Cancer cu celule scuamoase la nivelul capuluiși gâtului

TranstuzumabCancer de sân metastatic cu HER2 amplificat


28/34

2. Anticorpi monoclonali care se leagă de factorul decreștere endotelial vascular (FCEV)

Factorul de creştere endotelial vascular (FCEV) - implicat în vasculogeneza şi angiogeneza


29/34

29

Bevacizumab

anticorp monoclonal umanizat recombinant

se leagă de factorul de creştere endotelial vascular (FCEV), factorimplicat in vasculogeneza şi angiogeneza, inhibă legarea FCEV dereceptorii săi Flt -1 (R FCEV1) şi KDR (R FCEV2), la suprafaţa celulelorendoteliale.


30/34

30


+capecitabină /paclitaxel, pentru tratamentul de primă linie al

pacienţilor cu neoplasm mamar metastatic

+chimioterapie cu săruri de platină, pentru tratamentul deprimă linie al neoplasmului bronhopulmonar

+interferon alfa-2a este indicat pentru tratamentul de

primă linie al pacienţilor cu neoplasm renal avansat

şi/sau metastatic

+carboplatină şi paclitaxel este indicat ca tratament de

primă linie al neoplasmului ovarian epitelial (stadiile

FIGO IIIB, IIIC şi IV), al trompei uterine sau al

neoplasmului peritoneal primar

+ chimioterapie pe bază de fluoropirimidine, pentru tratamentulpacienţilor cu neoplasm metastazat de colon sau rect

3 Anticorpi monoclonali anti CD20


31/34

3. Anticorpi monoclonali anti CD20OFATUMUMAB, RITUXIMAB, IBRITUMOMAB

Mecanism de acțiune

Antigenul specific membranar CD20 este o fosfoproteină neglicozilatăsituată pe limfocitele pre B şi B mature. Fixarea anticorpilor monoclonali determină activarea cascadeicomplementului și liza limfocitelor B.

Limfom non-Hodgkin (LNH) în asociere cuchimioterapie. Leucemia limfocitară cronică (LLC) î n

asociere cu chimioterapie Poliartrita reumatoidă î n asociere cu

metotrexat



32/34

32

Limfocitele B opsonizate deRituximab sunt distruse pe treicăi majore

(A)Legarea rituximab de antigenul specificmembranar CD20 determină lizalimfocitelor B.

(B) Porțiunea Fc din rituximab şifragmentele C3b/iC3b de pe suprafațalimfocitelor B permit recunoaşterea de

către receptorii Fc şi receptorii 1 si 3 aicomplementului şi implicit fagocitoza.

(C) Legarea rituximab favorizează interacţiunea cu celulele NK via Fc RIIIşi receptorul 3 al Compementului cu

liză celulară.

Prescurtari: Fc R, receptor Fc; MAC,

complex de atac al membranei; NK,natural killer


33/34

33

anticorp monoclonal murin specific pentru antigenul CD20 al limfocitelor B.

• produs comercial Zevalin – contine ibritumomab tiuxetan marcat radioactiv cu Ytriu-90• Ibritumomab tiuxetan marcat radioactiv cu [90Y] se leagă în mod specific delimfocitele B care exprimă CD20, inclusiv de celulele maligne. Izotopul Ytriu-90emite numai particule β, cu lungime de undă medie de aproximativ 5 mm. Aceasta îiconferă capacitatea de a distruge atât celulele ţintă, cât şi celulele învecinate.

• Este utilizat ca

- terapie de consolidare după inducerea remisiunii la pacienţi cu limfom folicular,netrataţi anterior

- tratamentul pacienţilor adulţi cu limfom non - Hodgkin (LNH) cu celule B, CD20+, forma foliculară, recidivant după rituximab sau refractar la rituximab

Ibritumomab


34/34

34

De reţinut!!!

• Anticorp monoclonali anti factorul de creştere endotelialvascular (FCEV):

– BEVACIZUMAB - cancer de colon sau rect metastazat.

• Anticorpi monoclonali antifactor de creştere epidermic (RFCE): – CETUXIMAB - Cancerul colorectal metastatic

- Cancer cu celule scuamoase: cap şi gât – TRANSTUZUMAB - Cancer de sân metastatic cu HER 2

amplificat – PANITUMUMAB - Carcinom colorectal metastatic

• Anticorpi monoclonali indicaţi în leucemie limfocitară cronică şilimfom non Hodgkin:

OFATUMUMAB ti CD20

Documents

FARMACOLOGIE CITOSTATICE