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DEFINICION DE TERMINOS
CRISIS: acontecimiento transitorio de signos y/o síntomas debidos a una actividad neuronal cerebral anormal excesiva o síncrona
Fenómeno + : motores, psíquicos o sensoriales
Fenómeno - : perdida de conciencia, o de tono muscular
EPILEPSIA :“trastorno del cerebro caracterizado por una predisposición para generar CE y por las consecuencias neurobiológicas, cognitivas, psicológicas y sociales de esta condición.
Se caracterizada por crisis recurrentes inducido por una disfunción brusca de las neuronas cerebrales.
SINDROME EPILEPTICO: “complejo de signos y síntomas que definen una condición epiléptica única”.
CLASIFICACIÓN DE LAS CONVULSIONES EPILÉPTICAS
ETIOLOGÍA :
1. Primaria : causa desconocida.
2. Secundaria : Disturbios reversibles debido a Traumatismos, infecciones, tumores cerebrales, etc.
TIPO DE CONVULSIONES:
1. Convulsiones Parciales : simples, complejas y parciales con convulsiones tonicoclónicas generalizadas de manera consecutiva.
2. Convulsiones Generalizadas : crisis de ausencia, mioclónicas y tonicoclónica.
CONVULSIONES PARCIALES
1. Parciales simples: manifestaciones dependen de región de
corteza activada por crisis convulsiva ejemplo si corteza motora expresa
pulgar izquierdo se producirán sacudidas .El aspecto clave es la
conservación del conocimiento.
2. Parciales complejas: Pérdida del conocimiento que dura 30 seg.
a 2 min. aunada a movimiento como chasquear los labios o agitar la
mano.
3. Parciales tonicoclonicas generalizadas de manera
consecutiva, convulsiones simples o parcial compleja que
evoluciona hasta convulsiones tonicoclónicas, hay perdida del
conocimiento.
CONVULSIONES GENERALIZADAS
1. Crisis de ausencia: Pérdida del
conocimiento repentino, aunado a mirada
fija e interrupción de las actividades que
se estaban efectuando, dura menos de 30
segundos
2. Convulsiones mioclónicas: Contracción muscular breve aprox. 1
segundo, de tipo choque eléctrico, ya sea
circunscrita a parte de una extremidad, o
generalizada.
3. Convulsiones tonicoclónica: similar
a convulsiones parciales pero no van
precedidas por una convulsión parcial.
MECANISMOS DE ACCIÓN GENERALES
DE FÁRMACOS ANTICONVULSIVOS
Medicamentos eficaces contra las modalidades
mas frecuentes , parciales o tonicoclónicas
generalizadas parecen actuar por uno de 2
mecanismos:
1. Limitando la activación repetida y sostenida de una
neurona, efecto mediado por la promoción del
estado inactivo de los canales de Na+ activados por
voltaje, previene propagación de la descarga ,
ejemplos: Fenitoina
2. El otro incremento de la inhibición sináptica mediada
por GABA, Suprime foco epileptógeno ejemplos,
Diazepam, Fenobarbital.
MECANISMOS DE ACCIÓN GENERALES DE FÁRMACOS
ANTICONVULSIVOS
Los fármacos eficaces contra una forma
menos frecuente de trastorno epiléptico,
llamado crisis de ausencia son los que tienen
como mecanismo de acción :
1. Limitan activación de un canal de Ca ++
causado por voltaje de tipo particular que se
denominan corriente T, ejemplos valproato,
etosuximida.
Generación de ataque Mecanismos
farmacológicos
Alteraciones en la membrana neuronal:
Canales Iónicos
Disminución focal de la [GABA]
Aumento de excitabilidad
Aumento de la [Ca++] durante los ataques.
Bloqueo de canal de Na+
Fenitoína
Benzodiazepina, barbitúrico sobre el receptor GABA A
Bloqueo de canales de
Ca++.
ANTICONVULSIVANTES
La despolarización inicial va seguida de una hiperpolarización post descarga.
La inhibición cercana sirve como poderoso control inhibidor que limita la propagación de la descarga
ANTICONVULSIVANTES
Mecanismos que posiblemente intervienen en el desarrollo de las crisis epilépticas:
Cambios en las proteínas de membrana
Niveles alterados de neurotransmisores (GABA y glutamato) y neuropéptidos endógenos
Cambios en la relación intra y extra celular de iones. Aumento de iones de potasio extracelular que favorece una hiperactividad constante.
Posibles anomalías de la migración neuronal durante la 7a – 10a. semana de la gestación.
Las neuronas del tálamo tienen una propiedad intrínseca: generan “corriente en T o corriente de bajo umbral”, regulada por iones
calcio, esta corriente genera ondas que amplifica las descargas.
Clasificación de los antiepilépticos
Para todas las crisis excepto ausencias:
1. Fenitoína y sus derivados
2. Fenobarbital y derivados
3. Carbamacepina y oxacarbamacepina.
4. valproato
5. gabapentina
6. topiramato,
7. Vigabatrina
8. Lamotrigina.
Clasificación de los antiepilépticos
Para crisis de ausencia.
1. Etosuccimida
2. Valproato
3. Clonacepan
4. Acetazolamida.
5. Trimetadiona
Características del anticonvulsivante ideal.
Disponibilidad por vía endovenosa.
Eficacia en todo tipo de convulsiones agudas.
Penetración rápida en el SNC , para que su efecto sea inmediato.
Permanencia en el SNC , para que su efecto sea duradero y no produzca recidivas.
Buena tolerabilidad, ausencia de efectos adversos.
Potencia suficiente , que permita la utilización de volúmenes pequeños, que se administre en corto tiempo.
DROGAS USADAS COMUNMENTE DIAZEPAN
Dosis : 0.2 a0.5 mg/kg.... a 2 mg/min.
Intervalo : cada 15 a 30 min
Dosis Máxima : dar 5mg/min.
Inicio de acción : 1 a 3 min. PR 15 a 30 min.
Duración de acción : 5 a 15 min. PR 4 hrs
Efectos adversos : Somnolencia, confusión, hipotensión, ataxia., bradicardia, depresión respiratoria
FENITOINA
Dosis : 20 mg/kg.... máximo 1000 mg
Diluido en suero fisiológico
Velocidad de infusión 0.5 a 1 mg/Kg. por minuto máximo 50 mg/min.
Inicio de Acción : 10 a 30 minutos
Duración de acción : 12 a 24 hrs
Efectos Adversos : hipotensión, depresión respiratotia, falla cardiaca
FENOBARBITAL
Vía : E.V., V.O
Dosis 20 mg/kg....
Dosis máxima : adicionar 5 a 10 mg/kg.... cada 20 min . hasta 40 mg/kg.... o dosis total de 1 gr.
Velocidad de infusión : menor de 100 mg/min.
Inicio de acción : 10 a 20 min. I.M 2 a 4 hrs
Duración de acción: 1 a 3 días
Efectos adversos : depresión respiratoria, hipotensión, colapso circulatorio.
MIDAZOLAN
Vía : E.V., VO
Dosis : 0.05 a 0.15 mg Kg E.V. bolo
Velocidad de infusión : iniciar con 1-2 mcg/Kg./min. Dosis máxima de 8.5 mcg/kg..../min.
Duración : 1 a 6 horas
Efectos adversos : Hipotensión, bradicardia, depresión del SNC y respiratorio
ANTICONVULSIVANTES (MECANISMOS DE ACCIÓN PRINCIPALES)
AUMENTO DE LA INHIBICIÓN SINÁPTICA MEDIADA POR GABA. En presencia del GABA, el receptor GABAA, se abre y se produce un flujo de iones cloruro que aumenta la polarización de la membrana. Existen fármacos que disminuyen el metabolismo del GABA (ácido valproico, vigabatrina) y otros actúan sobre el receptor GABAa (barbitúricos, BZD, felbamato, topiramato)
ANTICONVULSIVANTES (MECANISMOS DE ACCIÓN PRINCIPALES)
INHIBICIÓN DE LOS CANALES DE IONES SODIO. (hidantoínas, carbamacepina, ácido valproico, lamotrigine, felbamato, topiramato, zonisamide)
INHIBICIÓN DE LOS CANALES DE IONES CALCIO: pentobarbital.
Algunos también actúan sobre receptores de glutamato: barbituratos
ANTICONVULSIVANTES (MECANISMOS DE ACCIÓN PRINCIPALES)
Reducción o inhibición del flujo de calcio a través de los canales de calcio tipo T. (principal mecanismo de los fármacos que controlan las crisis de ausencia): ácido valproico, etoxusimida, trimetadiona, zonisamida)
FENITOÍNA: Es un anticonvulsivo sin propiedades sedantes.
MECANISMO DE ACCIÓN:
1. Su mecanismo de acción está basado en alterar la conductancia al Na+,K+y Ca2+, limitando la activación repetitiva de los potenciales de acción evocados por la despolarización sostenida de neuronas. Este efecto es mediado por retrasos en la recuperación de canales de sodio, activados por voltaje, una acción que depende tanto de voltaje (mayor efecto si la membrana está despolarizada), como del uso.
2. En concentraciones altas inhibe la liberación de serotonina y noradrenalina, lo que favorece la captación de dopamina y la disminución de la MAO.
3. En algunas neuronas cerebrales predomina el efecto excitatorio (paradójico)
FENITOÍNA. FARMACOCINÉTICA
Absorción errática por vía oral e impredecible por la vía intramuscular
Efecto máximo 3-12 horas
Elevado por ciento de unión a proteínas plasmáticas (90%)
Los valores del fármaco en el LCR son proporcionales a las concentraciones plasmáticas.
FENITOÍNA. FARMACOCINÉTICA
Más del 95% es metabolizado por enzimas microsomales hepáticas, formando metabolitos inactivos que se excretan por el riñón.
Estas enzimas son saturables dentro del rango de concentración terapéutica del fármaco, por lo que:
Con bajas concentraciones plasmáticas la velocidad de eliminación metabólica del fármaco es proporcional a la concentración plasmática y por lo tanto la cinética de eliminación es de primer orden
Por enzima de cierto valor de concentración, que varía de un individuo a otro las enzimas se saturan, la velocidad de eliminación del fármaco ya no puede aumentar más y se hace constante (cinética de orden cero)
FENITOÍNA. FARMACOCINÉTICA
Un pequeño aumento de la dosis (o de la biodisponibilidad), provoca un gran aumento de las concentraciones plasmáticas.
Lo anterior explica la frecuencia elevada de pacientes con intoxicación aguda por fenitoína
En concentraciones pequeñas la vida media es de 24 horas
FENITOÍNA.
Interacciones: El folato disminuye su efecto anticonvulsivante
La carbamacepina disminuye sus concentraciones plasmáticas
El fenobarbital de forma impredecible aumenta o disminuye sus concentraciones plasmáticas
El valproato disminuye las concentraciones de fenitoína total (libre + unida a proteínas)
El sulfisoxazol, la fenilbutazona y los salicilatos la desplazan de su unión a proteínas
El cloranfenicol, dicumarol, disulfiram, isoniacidas y las sulfonamidas inhiben su metabolismo
La fenitoína disminuye las concentraciones plasmáticas de carbamacepina y clonazepam por inducción enzimática
EFECTOS INDESEABLES
Dependen de factores como:
1. La dosis.
2. La duración del tratamiento
3. La edad
4. Estado de los sistemas metabolizadores.
5. Embarazo y lactancia.
FENITOÍNA.
Efectos indeseables agudos: ocurren en los primeros días o semanas del tratamiento. Mareos, sedación, anorexia, náuseas, vómitos, que se previenen con el aumento gradual de la dosis. También erupciones cutáneas, síndrome de Stevens-Johnson, hepatotoxicidad.
FENITOÍNA.
EFECTOS INDESEABLES:
EFCETOS INDESEABLES CRÓNICOS: los principales factores de riesgo para que éstos aparezcan son:
a. Edad temprana de inicio del tratamiento, por la exposición a tejidos en desarrollo.
b. Tratamientos muy prolongados
c. Polimedicación
d. Nutrición deficiente
FENITOÍNA.
Sistema nervioso central: deterioro intelectual, encefalopatía, nistagmo, ataxia, trastornos del movimiento, neuropatía periférica.
Huesos: osteomalacia con hipofosfatemia, hipocalcemia, elevación de la fosfatasa alcalina (provocada por inducción de la hidroxilación enzimática de la vit. D, interferencia con la absorción gastrointestinal de calcio, y la acción del fármaco sobre el metabolismo del folato)
FENITOÍNA.
Sangre: anemia megaloblástica y leucopenia
Piel y tejido conectivo: Rash, dermatitis, hirsutismo, acné, facciones engrosadas.
Sistema endocrino: Hiperglicemia, disminución de la liberación de insulina.
Sistema inmune: Linfopenia, linfadenopatía, LES, disminución de las concentraciones de IgA e IgG, con inmunodeficiencia humoral y celular.
FENITOÍNA.
Digestivo: Hiperplasia gingival por proliferación de tej. Conectivo, gigivitis, hepatotoxicidad
Efectos indeseables provocados por concentraciones plasmáticas elevadas:
Son los más frecuentes debido a la cinética de eliminación, aparecen a concentraciones superiores a 20mg/L, el nistagmo, la diplopia y el vértigo son frecuentes.
FENITOÍNA.
Concentraciones alrededor de 30 mg/L producen ataxia, obnubilación, irritabilidad, disartria, midriasis con visión borrosa e hiperrreflexia.
Por encima de 50 mg/L, puede ocurrir coma
Otros efectos:
Se empeoran las crisis de ausencia, hipercupremia, impotencia, colapso cardíaco y depresión del SNC (adm. IV)
FENITOÍNA.
Síndrome de hidantoínas: Anomalías craneo-faciales (puente nasal bajo y ancho, epicantos, hipertelorismo, ptosis, estrabismo, orejas prominentes, mal formadas y de implantación baja, labio leporino y paladar hendido
MIDAZOLAM
Mecanismo de acción
Incrementa la actividad del GABA al facilitar su unión con el receptor GABAérgico.
Contraindicaciones
Hipersensibilidad a benzodiazepinas, miastenia gravis, insuf. respiratoria severa, síndrome de apnea del sueño, niños (oral), I.H. grave, tto. concomitante (oral) con ketoconazol, itraconazol, voriconazol, inhibidores de la proteasa del VIH incluyendo las formulaciones de inhibidores de la proteasa potenciados con ritonavir, para sedación consciente de pacientes con insuf. respiratoria grave o depresión respiratoria aguda.
Toxicidad:
Antagonista: flumazenil. Signos y síntomas: disminución de la frecuencia respiratoria o apneas (particularmente en dosis excesivas o infusiones IV rápidas), produce variaciones de la presión arterial y de la frecuencia cardíaca, hipo, náuseas, vómitos. Las dosis IV en bolo pueden provocar convulsiones mioclónicas en los niños pretérmino. El alcohol benzílico al 1% es un preservante del midazolam; se ha visto que la infusión IV continua puede llevar a la acumulación de niveles tóxicos de este alcohol.
Efectos adversos:
Depresión respiratoria, hipotensión, bradicardia (se recomienda monitoreo cardíaco). La administración intranasal puede ser incómoda porque produce una sensación de quemazón.
Fenobarbital
Mecanismo de acción: los barbitúricos, incluyendo al fenobarbital, tienen un efecto depresor del sistema nervioso central que es dependiente de la dosis. Actúan uniéndose al receptor GABAA facilitando la neurotransmisión inhibidora.
Farmacocinética:
El fenobarbital se absorbe bastante bien por vía oral, parenteral o rectal. Las sales se absorben más rápidamente que los ácidos. La tasa de absorción se incrementa si la sal sódica se ingiere como una solución diluida o se ingiere con el estómago vacío.
La duración de la acción, que está relacionada con la velocidad a la que el fenobarbital se redistribuye todo el cuerpo, varía entre personas y en la misma persona de vez en cuando. El fenobarbital tiene inicio de acción de 1 hora o más tiempo y la duración es de 10 a 12 horas.
Indicaciones
largo plazo para el tratamiento de las crisis tónico-clónicas generalizadas y ataques corticales locales, y en el control de emergencia de ciertos episodios convulsivos agudos, por ejemplo el cólera, la eclampsia, la meningitis, el tétanos y las reacciones tóxicas a la estricnina o los anestésicos locales.
Administración oral o parenteral:
CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES
El fenobarbital está contraindicadO en pacientes con sensibilidad conocida fenobarbital o antecedentes porfiria latente o manifiesta.
El fenobarbital puede crear hábito: con el uso continuo pueden ocurrir tolerancia, y dependencia psicológica y física. Para reducir al mínimo la posibilidad de sobredosis o el desarrollo de la dependencia, la prescripción y dispensación de los barbitúricos sedantes-hipnóticos debe limitarse a la cantidad necesaria para el intervalo hasta la próxima cita.
El uso concomitante con alcohol u otros depresores del SNC puede producir efectos depresores aditivos.
El fenobarbital se debe administrar con precaución, a los pacientes que sufren de depresión mental, tienen tendencias suicidas o un historial de abuso de drogas. Los pacientes ancianos o debilitados pueden reaccionar al fenobarbital con marcada excitación, depresión y confusión. En algunas personas, el fenobarbital produce repetidamente excitación en lugar de sedación.
En los pacientes con la función hepáticas alterada, el fenobarbital se debe administrar con precaución y las dosis iniciales deben ser reducidas. El fenobarbital no debe administrarse a pacientes que muestren los signos premonitorios de coma hepático.
Diazepam
Mecanismo de acción
Facilita la unión del GABA a su receptor y aumenta su actividad. Actúa sobre el sistema límbico, tálamo e hipotálamo. No produce acción de bloqueo del SNA periférico ni efectos secundarios extrapiramidales. Acción prolongada.
Contraindicaciones
Hipersensibilidad a benzodiacepinas o dependencias de otras sustancias, incluido el alcohol (excepto tto. de reacciones agudas de abstinencia), miastenia gravis, síndrome de apnea del sueño, insuf. respiratoria severa, I.H. severa, glaucoma de ángulo cerrado (rectal, oral), hipercapnia crónica severa (oral).
Advertencias y precauciones
Ancianos, I.R., I.H. leve o moderada, niños, insuf. respiratoria crónica, porfiria, epilepsia, dependencia de alcohol o drogas o antecedentes. En pacientes con lesiones en el SNC y que presenten crisis epilépticas, extremar la precaución ya que puede disminuir la circulación cerebral y la oxigenación sanguínea, pudiendo provocar daño cerebral irreversible. Riesgo de amnesia anterógrada, reacciones psiquiátricas y paradójicas. Después de un uso continuado hay riesgo de tolerancia, dependencia (física y psíquica). La interrupción brusca tras un uso continuado provoca síndrome de abstinencia. No usar en ansiedad asociada a depresión ni como tto. primario de enf. psicótica. Por vía IV: riesgo de apnea y/o parada cardiaca en ancianos, muy debilitados o con reserva cardiaca o pulmonar limitada. Extremar precauciones para evitar la administración IA o extravasación.
Interacciones
Potenciación del efecto depresor sobre SNC con: neurolépticos, hipnóticos, ansiolíticos/sedantes, antidepresivos, analgésicos narcóticos, antiepilépticos, anestésicos, antihistamínicos sedantes. Efecto sedante aumentado con: alcohol, cisaprida, cimetidina, propofol, etanol. Acción aumentada por: inhibidores del citocromo P450, inhibidores de la proteasa, antifúngicos azólicos, isoniazida. Efecto aditivo depresor del SNC y respiratorio con: barbitúricos, relajantes musculares de acción central. Toxicidad aumentada por: etinilestradiol y mestranol, fluoxetina, omeprazol, ketoconazol, fluvoxamina, ác. valproico. Aumenta acción de: digoxina. Altera acción de: fenitoína.
Embarazo
Atraviesa la placenta. Se ha atribuido síndrome de abstinencia neonatal así como flacidez neonatal y problemas respiratorios con el uso crónico durante el embarazo.
Lactancia
El diazepam y su metabolito, desmetildiazepam, se excretan con la leche materna (proporción leche plasma, 0,2-2,7), pudiendo provocar efectos en el lactante (sedación, dificultades en la alimentación y pérdida de peso). Por ello, se recomienda suspender la lactancia materna o bien, evitar la administración de este medicamento.