Fármacos osteofomadores y de efecto mixto

M. Muñoz Torres

Unidad de Metabolismo Óseo

Servicio de Endocrinología

Osteoporosis

Remodelado óseo

CLASIFICACIÓN DE FÁRMACOS ANTIOSTEOPORÓTICOS

Anticatabólicos

↑resistencia ósea

↓remodelado (↓BMU)

Conservación microarquitectura

Ligero / Moderado ↑DMO

Balance positivo BMU

Anabólicos

↑resistencia ósea

↑remodelado (↑ BMU)

Balance positivo BMU

Sustancial ↑DMO

Modelado y aposición perióstica

Reparación microarquitectura

Rigss & Parfitt, JBMR 2005

Mecanismo de aumento de de la resitencia ósea y disminución de la incidencia de fractura tras

tratamiento con fármacos anabólicos

Riggs BL. J Bone Miner Res 2005;20(2):177-184

Aumento del remodelado óseo(formacion > resorción)

Reanudaciónmodeladoperióstico

Balance positivodel

Remodelado

Reparación microarquitecturaModelado trabecular

Mejoriageometría

ósea

Aumento de DMO Trabecular +++

Cortical++

Mejoriamicroarquitetectura

Disminuciónfracturas

Mecanismo de acción de agentes anabólicos

E. Canalis et al, N Engl J Med 2007;357:905-16.

Tratamientos anabólicos● Basados en la accíon anabólica de PTH

► Teriparatida (hPTH 1-34)► PTH 1-84► PTHrP► Moduladores de los CasR

● Basados en la modulación de la via Wnt y BMPs► Ac antiesclerostina► Antagonistas de Dkk1 ► Receptores solubles de activina► Inhibidores proteasoma en OB

●Otros►Ranelato de estroncio

Tratamientos anabólicos en desarrollo:

Antagonistas Dkk1Fase I

Acs anti esclerostinaFase II

Krishnan V et al. J Clin Invest 2006; 116:202

Tratamientos anabólicos● Basados en la accíon anabólica de PTH

► Teriparatida (hPTH 1-34)► PTH 1-84► PTHrP► Moduladores de los CasR

● Basados en la modulación de la via Wnt y BMPs► Ac antiesclerostina► Antagonistas de Dkk1 ► Receptores solubles de activina► Inhibidores proteasoma n OB

●Otros►Ranelato de estroncio

Mecanismo anabólico de PTH

EFECTOS DIRECTOS SOBRE OSTEOBLASTOS:

-Aumento proliferación de OB

-Disminuye apoptosis OB

-Aumenta síntesis IGF 1

EFECTOS INDIRECTOS:

-Antagonista esclerostina

-Activación bone lining cells

Khosla S et al. J Clin Invest 2008; 118: 421.

Mecanismo de acción: Efecto dual de la PTH EXPOSICIÓN CONTINUA VS DIARIA INTERMITENTE

PTH intermitente1,2 PTH continua3

↑ RANKL↓ OPG

↑ Osteoclastos número/función

↑ Ca++ sérico

↓apoptosis de osteoblastos

+ las célulasde revesti-mientoóseo

↑RUNX2 ↑BMP↑Wnt↑ IGF I,II↑ anfiregulina

↑Osteoblastosdiferenciación/función

↑ masa ósea/resistencia

↓ RANKL↑ OPG

Resorción ósea neta

Formación ósea neta

Continua

Intermitente

↑ Resorción ósea neta

Formaciónósea neta

Continua

Intermitente

↑

1.Hock, y cols J Musculoskel Neuron Interact 2001;2:33-47.2. Marx SJ. 2000. N Engl J Med 343:1863–1875.

3. Ma y cols Endocrinology 2001;142:4047-4054.

• PTH sc intermitente (una vez al dia) x 7 dias• PTH continua implante osmótico x 7 dias

Numero de genes regulados ( ~4600 genes)

PTH intermitente vs. continua:Gene Array Analisis

173Continua

22Comun

19Intermitente

14 515 7

149 24

Onyia et al. J Cell Biochem 2005;95:403-418

Mecanismo de acción: Modelado/remodelado

Osteona en remodelación

Osteona en modelación–formación de hueso nuevo

Mezcla de osteona en remodelación-modelaciónFormación prolongada en osteona en remodelación

Ma, et al. J Bone Miner Res 2006;21:855-864

New Bone

New Bone

New Bone

TPTD induce formación de hueso nuevo (modelación) en superficies inactivas

Mecanismo de acción: Marcadores óseos Enfoques para el Tratamiento de la Osteoporosis

•Actúa sobre los osteoclastos− Reduce el recambio óseo

− Reduce las perforaciones trabeculares

− Aumenta la densidad de mineralización

− Reduce el riesgo de fractura

Tratamiento formador de huesoTratamiento antirresortivo

•Actúa sobre osteoblastos− Aumenta la formación ósea

− Aumenta el volumen óseo

− Restituye la microarquitectura esponjosa

− Aumenta el espesor cortical y mejora la geometría cortical ósea

− Reduce el riesgo de fracturas

McClung, et al. Arch Intern Med 2005;165:1762-1768Arlot, et al. J Bone Miner Res 2005;20:1244-1253

RESORCIÓN ÓSEA FORMACIÓN ÓSEA

Imágenes adaptadas de Canalis E y cols. N Engl J Med 2007;357:905-16.

1 10

20

30

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His AsnLeu

GlyLysHisLeuAsnSerMetGluArgValGlu

Trp

LeuArg Lys Lys Leu Gln Asp Val His Asn Phe

50

40

6070

80

- COOH

H2N -

hPTH 1-34Niallet al., Proc Natl Acad Sci USA (1974);71:384Jin et al. J Biol Chem (2000);35:27238

Hormona paratiroidea humana1-34 [teriparatida] y PTH 1-84

hPTH/PTHrPReceptor

hPTH (1-34)

TERIPARATIDA (hPTH [1-34]) ENOSTEOPOROSIS POSTMENOPÁUSICA

19 m. ECA de 1637 mujeres con OP postmenopáusica

0

5

10

15

%, ∆

bsl

0

2

4

6

8%

, ∆bs

l

0

0.25

0.50

0.75

1.00

RR paraVertebral Fx

0

0.25

0.50

0.75

1.00

RR paraNo-vertebral FxCL-DMO CF-DMO

↓ 54%↓ 53%↓65% ↓ 69%

20 µg/d 40 µg/d

En base a estos datos la FDA aprueba PTH (1-34) 20 µg/d para el Txde la OP postmenopáusica en Nov 2002

Neer RM et al. N Engl J Med 2001

Fracture Prevention TrialEfecto de Teriparatida sobre el riesgo de

fracturas vertebrales moderadas o severas

Neer et al. N Engl J Med 2001

0

2

4

6

8

10

*P <0.001 vs. placeboRR = relative risk vs. Placebo

ARR = absolute risk reduction

% o

f wom

en w

ith

> 1 m

oder

ate

or s

ever

e fr

actu

re

RR ↓ 90%*

RR ↓ 78%*

Placebo(42 / 448)

TPTD20(4 / 444)

TPTD40( 9 / 434)

ARR = 8.47%

ARR = 7.30%

3

3

Severefracture

Severefracture

Calidad Ósea

Teriparatida 20 µg/día mejora la microarquitectura ósea

Jiang UCSFMujer, edad: 65 añosDuración de la tratamiento: 637 días (aprox. 21 meses)

Cambio de DMO :⇒Columna Lumbar: +7,4% (media de grupo = 9,7 ± 7,4%)⇒Cadera Total: +5,2% (media de grupo = 2,6 ± 4,9%)

SeguimientoBasal

Datos de Jiang, J Bone Min Res 2003;18:1932-1941Eriksen, Drugs Today 2004;40:935-948

Fracture Prevention Trial Follow-up Study

Follow-Up(77% enrolled)

Visit 2(+18 months)

Período total de seguimiento (mediana): 50 meses

Fracture Prevention

Trial

Endpoint(median 20 months)

Visit 1(+6 months)

BaselineVisit 3

(+30 months)BMD

BMD

BMD BMD BMDx-ray

x-ray

x-ray

Lindsay et al. Endo Soc 2002

DMO columna lumbarTratamiento con antirresortivo tras teriparatida

Fracture Prevention Trial Follow-up StudyPe

rcen

t cha

nge

in B

MD

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

No fáramacos antiosteoporóticcos(n=144)

(+6 months) (+18 months) (+30 months)

Antirresortivos antes de 6 meses y continuadoshas al menos 24 meses (n = 65)Antirresortivos despues de 6 meses y continuados almenos 18 meses (n = 34)

Endpoint

Lindsay et al. Program & Abstracts, Endocrine Society 84th Ann Mtg June 19-22, 2002; #OR35-6

Fracture Prevention Trial Follow-up Study Curvas de Kaplan-Meier para fracturas no vertebrales

Prob

abili

ty o

f fra

c tur

e

Months since randomization

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 500.00

0.02

0.04

0.06

0.08

0.10

0.12

0.14

0.16

PlaceboTPTD20TPTD40

Log rank P-value = 0.009*Shown up to a median follow-up of 50 months

*

Prince et al., J Bone Miner Res 2005;

Fracture Prevention Trial Follow-up Study

J Bone Miner Res 2008;23:1591–1600

EUROFORS: Descripción del estudio

●503 mujeres posmenopáusicas recibieron Teriparatida durante 24 meses.3 grupos según tratamiento antirresortivo previo

recibido:►Sin tratamiento (n=84)►Pretratadas y sin evidencia de fracaso

terapéutico (n=134)►Pretratadas y con fracaso terapéutico (n=285)

Obermayer-Pietsch BM et al. J Bone Miner Res (2008); 23(10):1591-1600

Obermayer-Pietsch BM et al. J Bone Miner Res (2008); 23(10):1591-1600

0

0.02

0.04

0.06

0.08

0.1

0.12

NAIVE RESPUESTA AR ADECUADA

RESPUESTA AR INADECUADA

TOTAL

MED

IA D

EL C

AM

BIO

DM

O ±

EEM

(g/c

m2 ) 6 12 18 24

MESES

TODOS LOS CAMBIOS : p<0.001 VS BASALA p<0.001 VS NAIVEB p<0.01 VS NAIVE

EUROFORS Tratamiento con Teriparatida durante dos años continuados: Aumentos de DMO en CL

4.0

6.8

8.9

10.5

5.8

9.3

11.1

13.1

3.5

6.6

8.6

10.2

3.8

6.2

8.4

9.8

A

A

B

B

B

A

B

A

Conclusion: el tratamiento cont inuado con TPTD durante 24 meses mejora l o s p a r á m e t r o s d e resistencia ósea en CF

Journal of Bone and Mineral Research, Vol. 25, No. 3, March 2010, pp 472–481

Tratamiento con teriparatida (rhPTH 1-34) en

osteoporosis del varón

Ensayo con teriparatida en hombres: Diseño del estudio

• Ensayo prospectivo, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo

• 37 centros de 11 países• 437 varones con:• - osteoporosis idiopática (223) • - osteoporosis hipogonadal (214)• Índice T de la columna vertebral o de la cadera < -2 DE

Tratamiento• aleatorizado, controlado con placebo, doble ciego• 20 µg de teriparatida, 40 µg de teriparatida o placebo en una

autoinyección subcutánea diaria• suplementos de calcio (1000 mg/día) y vitamina D (400 - 1200 UI)

El tratamiento se interrumpió prematuramente tras una mediana de11 meses

Orwoll, y cols. J Bone Miner Res 2003; 18(1):9-17

Meses0 3 6 12

0

2

4

6

8

10

12

*

*

*

*

*

*

Placebo TPTD20 TPTD40

*P<0.001 frente al placeboOrwoll, y cols. J Bone Miner Res 2003; 18(1):9-17

Ensayo con teriparatida en varones Efectos sobre la DMO lumbar

Cam

bio

porc

entu

al m

edio

de

l val

or b

asal

± E

EM

Cambios en la DMO vertebral de mujeres y varones

Meses0 3 6 9 12 15 18

0.0

0.02

0.04

0.06

0.08

0.10

0.12

Cam

bio

en la

DM

O v

erte

bral

(g/c

m²)

MujeresVarones

TPTD20

Satterwhite y cols. Arthritis and Rheum 2001:44(9)(Suppl):S255

Incidencia de nuevas fracturas vertebrales de todos los varones (n=279)

Desde el periodo basal hasta los 18 meses de seguimiento

Porc

enta

je d

e va

rone

s co

n nu

evas

frac

tura

s ve

rteb

rale

s

P<0,05 frente al placebo

Kaufman et al. Osteoporos Int. 2005; 16:510-516

0

2

4

6

8

10

12

14

*

Total de nuevas fracturas Nuevas fracturas moderadas o intensas

103 92 84 176 103 92 1768412 5 5 10 7 1 1 2n

N

PlaceboTPTD20TPTD40TPTD combinado

N Engl J Med 2007;357:2028-39.

Método• Ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, con comparador activo y

controlado (76 centros)• Hombres (n=83) y Mujeres (n=345) de edad > 21 años

– > 5 mg/d de equivalente de prednisona durante > 3 meses antes del cribado.

– Columna lumbar, cadera total o cuello femoral con T-score ≤ -2.0 ó ≤ -1.0 con > 1 fractura por fragilidad.

• Pacientes aleatorizados a:– Teriparatida inyectable 20 µg/d más placebo vía oral O– Alendronato vía oral 10 mg/d más placebo inyectable

• Todos los pacientes recibieron 1000 mg/d de Calcio y 800 UI/d de vitamina D

Saag KG et al. N Eng J Med. 2007

DMO en Columna Lumbar

Alendronato N= 195 184 173 159 148 195Teriparatida N= 198 183 178 170 156 198

‡P<0.001 Teriparatida vs. AlendronatoSaag KG et al. N Eng J Med. 2007

Meses0 3 6 12 18 Última medida

0

2

4

6

8

10

Teriparatida

Alendronato

‡

‡

‡‡

Porc

enta

jede

l Cam

bio

en D

MO

Med

ia ±

ES 7,2%

3,4%

DMO en Cadera Total

Meses0 12 18 Última medida

0

1

2

3

4

5

Alendronato

Teriparatida

*

††

Porc

enta

jede

l Cam

bio

en D

MO

Med

ia ±

ES

3,6%

2,2%

Alendronato N= 176 157 144 176Teriparatida N= 185 167 156 185

Saag KG et al. N Eng J Med. 2007 *P<0.05; †P<0.01 Teriparatida vs. Alendronato

Número de Pacientes con Nuevas Fracturas Vertebrales y no Vertebrales

Alendronato Teriparatida Valor P

Vertebrales radiográficas 10/165 (6.1%) 1/171 (0.6%) 0.004

Vertebrales clínicas 3/165 (1.8%) 0/171 (0%) 0.07

No vertebrales 8/214 (3.7%) 12/214 (5.6%) 0.362

No vertebrales por fragilidad 3/214 (1.4%) 5/214 (2.3%) 0.455

Saag KG et al. N Eng J Med. 2007

DMO de columna lumbar (36 meses)

Alendronate n= 195 184 173 159 148 131 112 195

Teriparatide n= 198 183 178 170 156 136 123 198

*

a

Months0 3 6 12 18 24 36 Endpoint

Perc

ent C

hang

e in

BM

DM

ean

± SE

0

2

4

6

8

10

12

‡

‡

‡

‡ ‡

‡

Teriparatide

Alendronate

11.0%

4.2%

8.9%

5.3%

9.8%

5.2%

3.8%

8.0%

b

b

b

ba

bAlendronato

Teriparatida

MesesÚltima

Medición

% C

ambi

o en

DM

O L

umba

r(M

edia

+EE

)

Saag et al arthritis & Reumatism 2009

FRACTURAS VERTEBRALES(36 meses)Alendronato

(n=169)*Teriparatida

(n=173)* P-valorRadiográficas Vertebrales 13 (7.7%) 3 (1.7%) 0.007

Vertebrales Clínicas** 4 (2.4%) 0 0.037

Leves 7 (4.1%) 1 (0.6%) 0.026

ModeradasGraves

2 (1.2%)4 (2.4%)

2 (1.2%)0

0.9630.039

Fracturas

Saag et al arthritis & Reumatism 2009

Resultados con PTH 1-84: Estudio TOP

Efecto de la Hormona Paratiroidea Recombinante Humana, PTH (1-84),en Fracturas Vertebrales y en la Densidad Mineral Ósea de Mujeres Postmenopáusicas con Osteoporosis

Susan Greenspan et al. Annals of Internal Medicine 2007;146:326-339

Estudio TOP

Treatment of Osteoporosis with PTH

Pacientes

Variable principal de eficacia:

Fracturas vertebrales nuevaso empeoramiento

Variables secundarias:

• DMO por DEXA total, columnalumbar, fémur y radio distal

• Cambios calidad hueso• Marcadores remodelado óseo• Biopsia cresta ilíaca

Ensayo clínico aleatorizado, multicéntrico, doble-ciego, comparativo con placebo

Objetivos y parámetros

– 2532 ♀– Osteoporosis

postmenopáusica– DMO baja en cadera o

columna lumbar, de acuerdo con:

• Si 45–54 añosT-score ≤-3.0 o T-score ≤-2.5 + fractura

• Si >55 añosT-score ≤-2.5 o T-score ≤-2.0 + fractura 18 meses

Pbo ( n= 1246)

PTH (1-84) 100 µg

(n=1286)

700 mg/Ca2+400 UI vit D

2 sem

Greenspan S et al. Ann Intern Med 2007;146:326-339

Reducción de fracturas vertebrales con PTH 1-84: Estudio TOP

Placebo PTH (1-84)

58% reducción

RR 0,42 (95% CI: 0.24-0.72, p=0.001)

3,4%

1,4%

0

1

2

3

4

42 18% d

e p

aci

en

tes

al

mes

18

Población ITT (n=2,532)

Greenspan S et al. Ann Intern Med 2007;146:326-339

Estudio TOP: Comparación subgrupos con/sin fracturas previas

Reducción fracturas vertebrales

53% reducción(95% CI: 0.23-0.98, p=0.040)

% d

e p

aci

en

tes

con

frx

al

mes

18

Placebo PTH (1-84)

2,08%

8,94%

0,67%

4,24%

Fractura Vertebral Prevalentebasal (n = 471)

Sin Fractura Vertebral Prevalentebasal (n = 2.059)

0123456789

21 721 10

68% reducción(95% CI: 0.14-0.75, p=0.006)

NNT: 22NNT: 71

Estudio OLES: Extensión abierta de 24 meses de eficacia y seguridad en

pacientes del estudio TOP

Población TOP:Mujeres con OP postmenopáusica y alto riesgo de fractura

PTH (1-84) n=781

Placebo n=900

• Seguridad 3 años• Eficacia:

– Cambios en DMO – Marcadores

óseos

PTH (1-84) n=1.681

18 m

Población Pacientes Objetivos y parámetros

PTH (1-84) n=781

Placebo n=900

6 m 12 m

Estudio OLESEstudio TOP

Greenspan SL et al. ASBMR 2006

Estudio OLES: Resultados

OLES fin tto Tiempo (meses)TOP BASAL OLES

BASAL

Cam

bio

% e

n la D

MO

de la

colu

mn

alu

mb

ar

(+/

-D

E)

Cambios medios desde el periodo basal en la DMO de la columna lumbar en el estudio TOP y datos preliminares del estudio OLES

Greenspan SL et al. ASBMR 2006

Mejoria de la estructura ósea con PTH 1-84

Cambios tras 18 meses. Imagen obtenida por microhistología (µTC 3D)(biopsia de cresta ilíaca, subestudio del estudio TOP)

• > Volumen óseo

• > nº trabéculas

• < Separación trabecular

• Mejor conectividad y resistencia

Recker RR et al, Bone 2009

Ranelato de estroncio: mecanismo de acción

DIFERENCIACION

OBOB

FORMACION

Pre-OB REPLICACION

OB

RESORCION

OC

ACTIVIDAD RESORTIVA

Pre-OC

Estroncio -

+

Estroncio

Estroncio -

Hueso

+ ACTIVIDAD FORMADORA

Marie PJ et al. Calcif Tissue Int. 2001;69:121-129.

El CaSr como potencial target del ranelato de estroncio

P.J. Marie / Bone 46 (2010) 571–576

Ranelato de EstroncioMecanismo de acción

bALP (ng/mL))

0

0.4

0.8

1.2 ***

* *

*****

s-CTX (pmol/L)

- 600

- 300

3 24 36 Meses0 6 12

*** *** * *****

Meunier PJ, Roux C, Seeman E et al. N Engl J Med 2004 ; 350:459-68

Reducción de fracturas vertebrales con ranelato de estroncio: Estudio SOTI

- 41%*

1er año 0-3 años

(%)

0

5

10

15

20

25

30

35

- 49%*

Osteoporos Int (2009) 20:1663–1673RR=0.51, 95%CI [0.36 ; 0.74] * p<0.001RR=0.59, 95%CI [0.48 ; 0.73] * p<0.001

placeboR Estroncio 2 g/dia

Meunier P J et al. N Engl J Med. 2004;

Reducción de fracturas no vertebralescon ranelato de estroncio

Estudio TROPOS* p=0.031

Reginster JY, et al. J Clin Endocrinol Metab 2005;.

95% Cl 0.66-0.98

Placebo% pa

tients

with

OP-

relat

ed m

ajor

non-

verte

bral

fractu

res o

ver 3

ye

ars

n=2537Strontium ranelate

n=2555

19%*

02

6

1012

8

4

Reginster JY, et al. Arthritis & Rheumatism 2008

J.Y. Reginster et al. / Bone 45 (2009) 1059–1064

Consideraciones estudios con osteoformadores

● Deficit de estudios comparativos frente a BPs● Reducción de riesgo de Fx vertebral es similar en

estudios de PTH 1-34 y PTH 1-84 en comparación con BPs

● No existen datos acerca de fractura de cadera● Otras pautas y la duración del del tratamiento deberían

ser estudiados● En pacientes de alto riesgo la terapia secuencial es una

opción atractiva

● Deficit de estudios comparativos frente a BPs● Reducción de riesgo de Fx vertebral es similar en

estudios de PTH 1-34 y PTH 1-84 en comparación con BPs

● No existen datos acerca de fractura de cadera● Otras pautas y la duración del del tratamiento deberían

ser estudiados● En pacientes de alto riesgo la terapia secuencial es una

opción atractiva

Guias de Práctica Clínica SEIOMM 2008-2009

Gracias