Derlemeler

Osteoporozun Medikal Tedavisi

Dr. Hamiyet Yılmaz Dr. Funda Ceran Dr. Gül̨ ah fia˛ak

Dr. Perihan Çavdar SSK Eitim Hastanesi II. Dahiliye Klinii. ANKARA

Özet

Osteoporoz birim hacime dü˛en kemik kitlesinde azalma, kemiin mikroyapısın-da bozulma sonucu kırılganlıın ve kırıl-ma riskinin artması ile karakterize, mor-talite ve morbiditesi yüksek, sık rastlanan metabolik bir kemik hastalııdır. Günü-müzde osteoporoz ve olu˛turduu kırıklar gittikçe artan bir halk salıı problemi ha-line gelmi˛tir. Osteoporoza balı kırıkla-rın yaygınlıı, hastaların ya˛am kalitesi-ni bozması ve ekonomiye getirdikleri yük nedeniyle, önlenmesi yönünden yapılan çalı˛malar gittikçe önem kazanmaktadır. Bu derlemede osteoporozun medikal te-davisinden bahsedilmi˛tir. Anahtar Kelimeler: osteoporoz, medikal tedavi

Summary

Osteoporosis is characterized by decrease in bone mass of a unit volume and incre-ase in fragility and risk of fracture due to destruction of bone microstructure. It is a frequent metabolic disorder with high morbidity and mortality. Recently, oste-oporosis and fractures that it causes have increasingly become a public health prob-lem. Because ofprevelant fractures due to osteoporosis and impairment of life qu-ality of patients and being a burden to economy, studies trying to prevent oste-oporosis are getting greater importance. In this compliation, medical treatment of osteoporosis is mentioned. Key Words: osteoporosis, medical treat-ment

D›R›M/KASIM-ARALIK 2002

Derlemeler

Osteoporozun Medikal Tedavisi Dü˛ük kemik kitlesi ve kemik dokusunun mikromimari yapısının bozulması ile karak-terize sistemik bir iskelet hastalıı olan os-teoporozun tedavisinde, osteoklastik re-zorbsiyonun azaltılmasında etkili ve/veya kemik olu˛umunu artıran farklı ajanlar kullanılmaktadır:

1-) Kalsiyum: Önemli hücresel metabolik fonksiyonları olan kalsiyum kemiklerde de-polanmaktadır. Diyetle kalsiyumun yeter-siz alımı, hücresel fonksiyonları engelleme-mekle beraber, kan seviyesini sabit tutmak için kemiklerden mobilizasyonuna neden olmaktadır. Bu, paratiroid hormon artı˛ına, kemik yeniden yapılanmasına ve dolaylı olarak kemik kitlesinde ve dayanıklılıında azalmaya neden olur. Günlük 700-800mg kalsiyumun kemii koruduu dü˛ünülmek-te ve eri˛kinler için günde 1200mg'hk kal-siyum destei önerilmektedir. Ayrıca kalsi-yum .desteinin postmenopozal dönemde ilk be˛ yıldan sonra daha etkin olduu ifa-de edilmektedir. Kırık insidansını ise iki cinste de günlük 800mg'lık uygulama ile belirgin olarak azalttıı saptanmı˛tır.12

2-) Östrojen: Östrojenin postmenopozal ka-dınlarda kemik mineral dansitesini, remo-deling bo˛lukları doldurma yolu ile artırdı-ı, trabekül rezorbsiyon riskini azalttıı ifa-de edilmektedir. Oral, enjektabl. transder-mal yollarla kullanılır. Önerilen günlük dozlar: 2mg estradiol, 0.625mg konjuge östrojen, 1.25mg estron, 50 mikrogram est-radiol (yama ˛eklinde) ve 2.5mg tibolon ˛eklindedir. Bunlara ek olarak verilecek olan 2.5mg medroksiprogesteron asetat ke-mik mineral dansitesinde tek ba˛ına östro-jen kullanımından daha fazla bir artı˛ sa-lamaktadır. Kalça kırıı riskini % 25'e va-

ran oranlarda azalttıı ifade edilen östro-jen tedavisi klimakterik semptomların gide-rilmesinde de etkindir.2

3-) Kalsitonin: Tiroidin parafoliküler C hüc-relerinden salınan peptid bir hormondur ve antirezorbtif etkisi vardır. Mide sıvısında yıkıma uradıı için, parenteral ve nazal yollarla kullanılır.25 Önerilen günlük doz 200›U'dir (nazal yolla). Kalsitoninin kemik döngüsü yüksek olan postmenopozal ka-dınlarda, hatta erkek osteoporozunda da kullanımı önerilmektedir. Kalsitoninin os-teoporoz tedavisinde yararlı ba˛ka bir etki-si de analjezik etkisidir. Bunu beta-endor-fın salgısını artırarak yaptıı dü˛ünülmek-tedir. Kalsitoninin kalça kırıını % 70'lere varan oranlarda azalttıı 18 klinik çalı˛ma ile kanıtlanmı˛tır.' Kalsitoninin % 10-20 oranında rastlanan yan etkileri: bulantı, kusma, injektabl preperat kullananlarda in-jeksiyon yerinde inflamasyon bulguları, yüzde kızarıklık, ciltte ra˛tır. Doza balı olarak geli˛en bu etkiler intranazal uygula-mada çok daha az orandadır.2

4-) Bifosfonatlar: Doal pirofosfat bile˛ikle-rinin stabil analoglarıdır ve antirezorbtif et-kilidirler. Hidroksiapitat kristallerini kuv-vetle absorbe ederek ve büyümelerini en-gelleyerek bu etkiyi salarlar. Bifosfonatla-rın osteoklast aktiviteyi direkt olarak, oste-oblast ve makrofaj aktivitelerini de indirekt olarak inhibe ettikleri dü˛ünülmektedir.5

Ayrıca nitrojen içeren bifosfonatların da (Alendronat, Risedronat) ˛ekil-I'de izlenen mevalonat yolundaki geranilgeranilasyonu inhibe ederek kemik rezorbsiyonunu inhi-be ettikleri dü˛ünülmektedir.6 Bifosfonat-lardan Etidronat, Klodronat. Pamidronat, Alendronat, Risedronat, Tiludronat ve Ibandronat klinik kullanım açısından gözö-

DIRIM/KAMM-ARAUK 2002

Derlemeler

fiekıl-I: Mevalonat Yolu

HMG-CoA

mevalonat

HMG-CoA redüktaz

Statinler bu enzimi inhibe eder

fosfomevalonat

mevalonat difosfat

dmıetilalil -«-difbsfat

geranil difosfat | -<

-»• izortentenil difosfat

skıuden -«

I kolesterol

farnesil difosfat

geranügeranil difosfat

Farnesil difosfat sentaz Nitrojen içeren bifosfonatiar

bu enzimi inhibe eder

-»- farnesile ohnu˛ proteinler .

_^. geraıüle olmu˛ proteinler

prenile olmu˛ proteinler

nüne alınmaktadır. ›lk bifosfonat Etidro-nate. Osteoporoz tedavisinde üç ayda bir iki hafta süre ile günde 400mg oral yoldan verilmektedir. Bu ˛ekilde iki yıllık tedavi ile kemik dansitesinde belirgin artı˛, el bi-lei ve kalça kırık oranlarında % 50'ye va-ran azalma tespit edilmi˛tir. Steroide balı osteoporozda da etkin olduu ifade edil-mektedir. En geni˛ serilerde randomize kontrollü çalı˛malar Alendronat ile yapıl-mı˛tır. Üç yıllık Alendronat tedavisini taki-ben vertebra kırıı insidansmda kontrolle-re oranla % 50 azalma olduu saptanmı˛-tır/ Bifosfonatiar ile beraber lOOOmg/gün kal-

siyum alımı önerilmekle birlikte, absorbsi-yonu bozduu için farklı zamanlarda alın-malıdır. Genelde bifosfonatiar iyi tolere edi-len, güvenli ilaçlardır.

5-) D-Vitamini: Kalsiyumun intestinal mu-kozadan aktif transportunu kolayla˛tırarak dü˛ük kalsiyum alımına adaptasyonu sa-lar. Yetersizliinde serum paratiroid hor-mon düzeyi ve osteoklastik kemik rezorbsi-yonu artar. Hem kortikal hem de trabekü-ler kemik kaybı ortaya çıkar. D-vitamini ciltten güne˛ ı˛ıı destei ile veya besinler-le alınır, dolayısıyla ya˛lılarda bu vitaminin yetersizlii sıkür ve özellikle kı˛ aylarında

D›R›M/KASIM-ARALIK 2002

Derlemde

belirginle˛ir. Önerilen doz; 50 ya˛ altı için 5 mikrogr (200›U), 51-70 ya˛ arası için 10 mikrogr (400›U), 70 ya˛ üstü için 20 mik-rogr (800›U) ˛eklindedir. Kalsiyum ile bir-likte uygulanan D-vitamini tedavisinin kal-ça ve vertebra dı˛ındaki dier kırık oranla-rını azalttıı ve serum paratiroid hormon düzeyini dü˛ürdüü belirlenmi˛tir, ancak birlikte uygulanmaları hiperkalsemi riskini artırmaktadır."

6-) Testesteron: Hipogonadal erkeklerde 1-7 yıl süreyle uygulanan 250mg testesteron enantatın kortikal ve trabeküler kemik dansitesini artırdıı bildirilmi˛tir.2

7-) Sodyum florid: Kemik formasyonunu osteoprogenitör hücre proliferasyonunu artırarak stimule eder. Ara˛tırmaların ana-lizi sonucu floridin, hafif veya orta ˛iddetli osteoporozda dü˛ük dozda (20 mg/gün) mineralizasyon saladıı dü˛ünülmekte-dir.2 t

8-) Paratiroid hormon (PTH): Hiperparati-roidinin kemik rezorbsiyonunu artırdıı bi-linmekle birlikte, PTH'un iskelet üzerinde bir anabolik aktivitesi olduu ortaya çıka-rılmı˛tır. PTH'un insanlarda uygulanması ile trabeküler kemik kitlesinde artı˛ saptan-mı˛, kortikal kemikte ise bu artı˛ olmamı˛-tır. 1-34 paratiroid fragmanının iki hafta sü-re ile 400-800 ü/gün injeksiyonlar ˛eklin-de uygulanması önerilmektedir.2

9-) Büyüme faktörleri: Çocuklukta büyüme hormonu eksiklii kemik kitlesinde azal-maya neden olur ve rekombinant insan bü-yüme hormonu tedavisi ile doza balı bir iskelet geli˛imi gözlenir. Eri˛kinlerde ise büyüme hormonu kemik yeniden yapılan-masını stimule ederek, rezorbsiyonun silik

formasyonun ise belirginle˛mesini salar. ›nsanlarda insülin benzeri büyüme faktörü-nün (IGF) eksikliinin osteoporoz ile ili˛ki-lendirilmesini takiben tedavide kullanımla-rında, hem rezorbsiyon hem de formasyon-da artı˛ olduu ve formasyon artı˛ının uzun süre devam ettii gözlenmi˛tir. Son geli˛meler kemie etkinin sadece IGF de-il, IGF balayan proteinler üzerinden de olduunu göstermi˛tir.28

10-) Kalsitriol ve Alfakalsidol: intestinal kalsiyum absorbsiyonunun yetersiz olduu durumlarda 1,25-dihidroksikolekalsiferol (kalsitriol) ve 1-oc hidroksikolekalsiferol (al-fakalsidol) gibi aktif vitamin-D metabolitle-ri önerilmektedir. Bu doz günde 0.5 mik-rogr'dır. Böylece intestinal kalsiyum ab-sorbsiyonu stimule olarak kemik yeniden yapılanma sistemini ba˛latmaktadır. Alfa-kalsidol. kalsitriolün sentetik analoudur. Biyolojik açıdan kalsitriolün daha potent olduu iddia edilmekle birlikte her ikisi de osteoporoz tedavisinde etkin olarak kulla-nılmaktadır.2

11-) Vitamin-K: Ye˛il yapraklı sebzelerde bulunan vitamin-K, osteokalsinin karboksi-lasyonunda vitamin-D ile birlikte önemli bir rol oynamaktadır. 45 mg/gün vitamin-K alan hastalarda metakarpal kemik dansi-tesinde % 1.3 artı˛ saptanmı˛tır.2

12-) Selektif östrojen reseptör modülatörle-ri (SERM): Kemik ve lipid metabolizması üzerinde östrojen benzeri etki göstererek yarar salarken, reprodüktif dokularda öst-rojeni antagonize ederler. Tamoksifen, ra-loksifen, levormeloksifen. droloksifen bili-nen SERM grubu ilaçlardır. Tamoksifen meme kanseri tedavisinde kullanılırken, ra-loksifen osteoporozdan korunmada pek

D›R›M/KASIM-ARAIIK 2 0 0 2

LJerlemeler

çok ülkede onay almı˛ bir ilaçtır. Salıklı postmenopozal kadınlarda uterus ve meme dokularını stimule etmeden, hatta meme kanseri riskini de azaltarak raloksifen ke-mik döngüsünü normale çevirmekte ve ke-mik kaybını yava˛latmaktadır.2

13-) Tibolon: Zayıf östrojenik, progestaje-nik ve androjenik özellikleri olan sentetik bir steroiddir. Kemik döngüsünü yava˛lata-rak rezorbsiyonu önlemektedir.2

14-) ›zoflavonlar: Bitkisel kökenli bu mad-deler steroid benzeri bir yapıya sahip olup zayıf östrojenik aktivite gösterirler. Bunlar-dan ipriflavon kemik rezorbsiyonu ve cer-rahi menopoz sonrası hızlı kemik kaybını önlemekte, kırıklı osteoporotik olgularda yeni kırık geli˛imini engellemektedir. Öne-rilen doz 600 mg/gün'dür. Seyrek olarak rastlanan gastrointestinal yakınmalar, cilt-te reaksiyon ve nörolojik semptomlar bildi-rilmi˛tir"

15-) Stronsiyum tuzları: Yüksek doz stron-siyum kalsitriol üretimini azaltmakta ve ke-mik mineralizasyonunu engellemektedir. Dü˛ük dozda kısa süreli kullanımda oste-oklastik aktiviteyi azaltmakta, uzun süreli kullanımda da kemik formasyonunu stimu-le etmektedir.2

16-) HMG-CoA redüktaz inhibitörleri (sta-tinler): Statinler kolesterol dü˛ürücü ajan-lar olarak yaygın ˛ekilde kullanılmaktadır-lar. Son çalı˛malar bu ajanların kemikte anabolik etkilerinin olduu ve osteoporoz-da yeni tedaviler kapsamına alınabileceini göstermektedir. Statinlerin, kemik morfo-genetik protein-2 ekspresyonunu artırarak kemik formasyonunu artırdıı ileri sürül-mektedir. '•'"''' Aynı zamanda statinler me-

valonat yolunu bloke ettikleri için farnesil ve geranilgeranil piruvat üretimini azaltır-lar. Bunun sonucunda osteoklast yapısı için gerekli olan GTP balayıcı protein olan rho p21'in prenilasyonu inhibe olur, yani osteoklast apoptozisi gerçekle˛ir. So-nuç olarak statinlerin de, nitrojen içeren bifosfonatlar gibi aynı yol üzerinden antire-zorbtif etki gösterdikleri dü˛ünülmekte-dir.6-'0"1416

17) BMP'ler, Leptin, Transforming growth raktör-beta (TGF-beta): Bu gibi solübl fak-törler, mezan˛imal stem hücrelerinin oste-oblastlara, kondrositler, adipozitler gibi di-er hücre tiplerine farklıla˛masını modüle ederler. Osteoprogeter (OPG). osteoklast diferansiye edici faktörün (ODF) osteok-lastlara balanmasını önleyerek osteoklast aktivitesini ve terminal diferansiasyonunu inhibe eder. Bu noktadan hareketle OPG'in osteoporoz gibi artmı˛ kemik re-zorbsiyonu ile karakterize kemik hastalık-larında kullanılabilecei bildirilmi˛tir.2

18-) Milk basic protein (MBP): Süt mükem-mel bir kalsiyum kaynaıdır. MBP adı ile tanımlanan ana fraksiyonunun kemik re-zorbsiyonunu suprese ettii hayvan deney-leri ile gösterilmi˛tir.12

19-) Kombine tedaviler Kombine tedavile-re yönelik çalı˛malar bu tedavilerin yüksek kemik turnoverı olan veya aır osteoporo-zu bulunan hastalarda, tek ilaçla tedaviden daha fazla yarar salanabilecei görü˛ü ile düzenlenmi˛, formüle edilmi˛lerdir. Bun-lar: a) Hormon replasman tedavisi (HRT) + bi-fosfonatlar b) HRT + kalsitonin c) Östrojen + testesteron

i n DIRIM/KASIM-ARAUK 2002

Derlemeler

d) HRT + monoflorofosfat e) Kalsitriol + alendronat f) Alendronat + PTH

Sonuç olarak; osteoporoz için çok farklı te-davi seçenekleri bulunmaktadır ve tedavi ile osteoporoza balı komplikasyonlar ön-lenebilmektedir. Ancak tedavi oldukça zah-metli ve pahalıdır. Bu nedenle koruyucu önlemler açısından ki˛ilerin bilinçlendiril-mesi önem ta˛ımaktadır.

Kaynaklar

1) Chevalley T, Rizzoli R, Nydegger V. Effects of

calcium supplements on femoral bone mineral

density and vertebral fracture rate in vit D rep-

lete elderly patients. Osteoporosis hit 1994; 4:

245-252.

3) Gökçe-Kutsal Y. Osteoporoz. Ire Beyazova

M, Gökçe-Kutsal Y, editors. Fiziksel Tıp ve Re-

habilitasyon. Güne˛ Kitabevi Ltd. fiti. 2000:

1872-1893.

3) Uysal AR. Osteoporoz. in: Kololu S. ed. En-

dokrinoloji Temel ve Klinik. 1.baskı, Medikal

Network, 1996:341-350.

4) Cardona JM, Pastor E. Calcitonin versus

etidronate for ilıe treatment of postmenopausal

osteojxjrosis: a meta-analysis of published clini-

cal trials. Osteojxjrosis Int 1997: 7: 165-174.

5) Sahni M, Guenther H. Fleisch II et at Bisp

hosphonates act on rat lx>ne resorbtion through

the mediation of osteoblasts. J. Clin. Invest

1993:91:2004-2011.

6) Van Beek E. Lowik C. Plujim G et al. The ro-

le ofgeranylgeranylation in bone resorbtion and

its suppression by bisphosphonates in fetal bone

explants in vitro: a clue to the mechanism of ac-

tion of nitrogen-containing bisphosphonates. Jo-

urnal of bone and mineral research 1999; 14:

722-729.

7) Black DM. Cummings SR. KarpfPB et al

Randomised trial of effect of alendronate on risk

of fracture in women with existing vertebral frac-

tures. Fracture Intervention Trial Research Gro-

up. Ixmcet 1996; 348:1535-1541.

8) Kemink SAG. Hermits A, Swinkels LM et at.

Osteopenia in insulin-dependent diabetes melli-

tus: prevalence and aspects of pathophysiology.

J. Endocrinol Invest. 2000; 23: 295-303.

9) Edwards CJ, Hart DJ. Spector TD. Oral sta-

tins and increased bone mineral density in post-

menopausal women. Lancet 2000; 355: 2218-

2219.

10) Mundy G, Garrett R, Harris S et al Sti-

mulation of bane formation in vitro and in

rodents by statins. Science 1999; 286: 1946-

1949.

11) Edwards CJ. Russel RG. Spector TD.

Statins and Bone: Myth or reality?

Calcif Tissue Int 2001; 69: 63-66.

18) Pasco JA. Kotowicz USA, Henry MJ et al

Statin use, bone mineral density and fracture

risk. Geelong Osteoporosis Study. Arch Intern

Med 2002: 162: 537-540.

13) Chan KA. Andrade SE, Boles M et al In-

hibitors of hydroxyniethylglutaryl-coenzynw A

reductase and risk of fracture among older

women. The Ixmcet 2000: 355: 2185-2188.

14) WatanabeS. FulcumotoS. Takeuchi Yet al

Effects of 1-year treatment with fluvastatin or

pravastatin on Ixtne. The Am Journal of Med.

2001; 110: 584-587.

15) Edwards JC. Statins and bone morj>

hogenetic proteins: neiv jxdhways in hone for-

mation. Ann Acad Med Singapore 2002:

31(2): 245247.

16) Chung Y. Lee MD. Lee SK et al. FDIG-CoA

reductase inhiintors increase BMD in type II

dialxtes mellitus patients. Jlw J. Clin Endoc-

rinology and Metabolism 2000: 85:1137-1142.

17) Toba Y, Takada Y. YamamuraJet al. Milk

basic protein: a novel protection of milk. Bone

2000: 27(3): 403-408.

D›R›M/KASIM-ARALIK 2002 11