Farmakokinetični modeli

Aleš Mrhar

� Farmakokinetika:Prehod učinkovin skozi telo v prostorskem in časovnem smislu

1. Difuzija

2. Konvekcija

� Biofaza (Tarče)

Farmakokinetika/Farmakodinamika

� Farmakodinamika:Interakcije med učinkovinami in tarčami

1. Receptorji

2. Encimi

3. Ionski kanali

4. Prenašalci

Farmakokinetika/Farmakodinamika

Od strukture do učinka

Matematično modeliranje dinamičnih sistemov

REALNISISTEMVREDNOTENJE MODELIRANJE

podatkičasovni odzivi

SIMULACIJSKOORODJE

MATEMATIČNIMODEL

SIMULACIJA

enačbe

Farmakokinetična analiza

� FK študija

� Obnašanje FO/ZU v telesu

� Hitrost, obseg LADME procesov

� Rezultat FK študije

� Časovni poteki koncentracije v telesnih tekočinah � Časovni poteki koncentracije v telesnih tekočinah

(kri, urin)

� Cilj FK študije

� Razvoj FK modela

(modeliranje: določitev strukture in parametrov)

� Uporaba FK modela

(simulacija: vpliv sprememb strukture in parametrov modela na časovne poteke koncentracij )

F=0,9

Ka=0,7h-1

Vd=33L

Kel=0.6h-1 (1.2h)

D=500mg/12 ur

Vd=33L

Kel=0,6h-1 (1,2h)

D=250mg/6ur

Ampicilin IV bolus injekcija ─ Amoksicilin per osP

laze

msk

a ko

nce

ntr

acija

[mg

/L]

Pla

zem

ska

kon

cen

trac

ija [m

g/L

]

MIK=2mg/L

Primerjava učinkovitosti obeh aplikacij z t>MIK

Čas nad MIK tekom 12 ur:

- za amoksicilin per os: t3=4,9h (41%)

- za ampicilin IV bolus: t1+t2=4,8h (40%)

2,4h2,4h

4,9h

Farmakokinetični modeli

FIZIKALNI MODEL (realen sistem, npr. LADME)

FARMAKOKINETIČNI MODELPROSTORNIFIZIOLOŠKI

Model je definiran z:

- STRUKTURO: definira odvisnost med spremenljivkami v modelu (c=f(t))

- PARAMETRI: koeficienti enačb

MATEMATIČNI MODEL

spreminjamo strukturo in parametre modela = simulacija

rešitev

(ČASOVNI) ODZIV MODELA

FIZIOLOŠKI

Delitev modelov

� Empirični: reducirajo informacijo podatkov

� Eksplikativni: zanimajo nas tudi mehanizmi in notranja struktura

� Statični: časovno neodvisni sistemi (ravnotežja)

� Dinamični: čas je neodvisna spremenljivka

� Deterministični: veličine modela so enolično določene

� Stohastični: spremenljivost parametrov zaradi inter-, intrasubjektne variabilnosti, eksperimentalnih napak

� Linearni: vrednosti in število parametrov se s časom ne spreminjajo

� Nelinearni: spremenljivi parametri

Prostorni in fiziološki modeli

�Prostorni1. Telo je sestavljeno iz prostorov v katere učinkovina doteka in iz katerih odteka; prostori nimajo definirane anatomske sestave; prostori so povezani med seboj in zunanjostjo; v prostorih snovi ne nastajajo in ne in zunanjostjo; v prostorih snovi ne nastajajo in ne izginjajo

2. Prostori so homogeni, hitrosti procesov so največkrat prvega reda z izjemami na vhodu in izhodu

dX/dt = kU (mg/h)

Cl = kV (l/h)

Ugit Uplazma

Utkiva

absorpcija izločanje

porazdeljevanje

d

plazma

plazma

tkivotpplazmapttkivo

plazmaetkivotpplazmaptgita

plazma

gita

git

V

UC

UkUkdt

dU

UkUkUkUkdt

dU

Ukdt

dU

=

−=

−+−=

−=

eett

baCPβα −−

⋅+⋅=

eettbaff

CUT

Tβα

αβ

αβ −−−⋅

−

+⋅⋅=

)(

)(

■ plazma▲ mišice ● pljuča

(A) injekcija 10 mg/kg; (B) injekcija 20 mg/kg

Prostorni in fiziološki modeli

�Fiziološki1. Telo je sestavljeno iz prostorov v katere učinkovina

doteka in iz katerih odteka; prostori imajo definirano

anatomsko sestavo; prostori so povezani med seboj

in z zunanjostjo; v prostorih lahko snovi izginjajo in

nastajajo

2. Prostori so homogeni, hitrosti procesov so odvisne

od hitrosti pretoka krvi skozi organ

dX/dt = QC (mg/h)

Cl = QE (l/h)

Prostorni modeli

� Predpostavke:

� prostorov je več in so povezani med seboj in zunanjostjo

� prostori so homogeni

i jkij

kji

k0i k0j

ki0 kj0t

ni

t

i

t

i

iiii

n

i

ijj

n

i

jii

neAeAeAtm

tmxkxkxkdt

dm

⋅−⋅−⋅−

==

⋅++⋅+⋅=

+⋅−⋅−⋅= ∑∑

λλλ...)(

)(

21

211

0

11

Matematični model:

Rešitev:

Prostorni modeli

...

...)( 321

*

321

321

n

t

n

tttp

n

tt

eAeAeAeAtc⋅−⋅−⋅−⋅−

⇒>

>>>>

⋅++⋅+⋅+⋅= λλλλ

λλλλ

.....

...)(

)()(

,)ln())(ln(

)(

121

121

t

n

ttr

p

t

np

r

p

nnnnp

t

np

n

n

n

eAeAeAtc

eAtctc

AtAtc

eAtc

⋅−

−

⋅−⋅−

⋅−

⋅−

−⋅++⋅+⋅=

⋅−=

⇒⋅−=

⋅=

λλλ

λ

λ

λλ

Intravenska injekcija – plazma

Enoprostorni model

Up, Cp

Vp

kel

lnCpdU

t

kel

tk

pp

elpp

pel

p

eleCC

tkCC

Ukdt

dU

⋅−⋅=

⋅−=

⋅−=

0

0lnln

Intravenska injekcija – plazma

Dvoprostorni model

lnCpkel

Us

kd k-d

Uc, Cc

Vc

tBtc

eBeAtc

eAeAtc

p

ttp

ttp

⋅−=

>

=

=

⋅+⋅=

⋅+⋅=⋅−⋅−

⋅−⋅−

β

βα

λβ

λα

βα

λλ

ln))(ln(

)(

)(

2

1

2121

t

α

β

α – distributivna faza

β – eliminativna faza

Peroralna aplikacija – plazma

Enoprostorni model

� Navadno: ka>>kel

pelgita

pUkUkF

dt

dU⋅−⋅⋅=

Up, Cp

Vp

kelFkaUgit

D

lnCp

)(

)(

)(

2

1

2121

elad

a

el

a

tktkp

ttp

kkV

kDFBA

k

k

eAeBtc

eAeAtc

dt

ael

−⋅

⋅⋅==

=

=

⋅−⋅=

⋅+⋅=⋅−⋅−

⋅−⋅−

λ

λ

λλ

t

lnCp

kel

ka

A=B

Zakasnitveni čas (t ); A≠B

1. Flip-flop

Posebnosti:

a

el

tktkp

ael

k

k

eBeAtc

kk

ela

=

=

⋅−⋅=

>>

⋅−⋅−

2

1

)(

λ

λ

ttlag

lnCp

kel

ka

A

B

2. Zakasnitveni čas (tlag); A≠B

A*=B*

)(*)(*

*

*

)(

ln

lagalagel

laga

lagel

ttkttkp

tk

tk

ela

lag

eAeBtc

eAA

eBB

kk

B

A

t

−⋅−−⋅−

⋅−

⋅−

⋅−⋅=

⋅=

⋅=

−=

Peroralna aplikacija – plazma

Dvoprostorni model

lnCp

kelFkaUgit

D

Us

Uc

kd k-d

⋅+⋅−⋅−⋅⋅= − sdcdcelgitac UkUkUkUkF

dt

dU

t

abs.

distr.

elim.

βλ

αλ

λ

βα

αβ

=

=

=

>>

=+

⋅−⋅+⋅=

⋅+⋅−⋅−⋅⋅=

⋅−⋅−⋅−

−

3

2

1

)(

a

a

tktt

p

sdcdcelgita

k

k

CBA

eCeAeBtc

UkUkUkUkFdt

a

Intravenska injekcija – urin

Enoprostorni model

UeuUp, Cp

Vp

keu

Ueu

keo

keu(nes)

t

t

ln(Ueu-Ueut)

tkUUU eleu

t

eueu ⋅−=− ∞∞ ln)ln(

kel

Peroralna aplikacija – urin

Enoprostorni model

� Navadno: ka>>kel

ekekU

UUtktkeut ⋅−⋅⋅=− ⋅−⋅−

∞∞ )(

Up, Cp

Vp

keuFkaUgit

D Ueu

keoUeu

BAUt

k

kDU

k

k

eBeAUU

ekekkk

UUU

eu

el

eueu

el

a

tktkt

eueu

tk

el

tk

a

ela

eut

eueu

ael

ael

−=⇒=

⋅=

=

=

⋅−⋅=−

⋅−⋅⋅−

=−

∞

∞

⋅−⋅−∞

⋅−⋅−∞

0

)()(

2

1

λ

λt

t

ln(Ueu-Ueut)

Cilji

� Ugotavljanje kinetike in mehanizmov procesov

LADME

� Določevanje parametrov modela

� Napovedovanje C , U glede na različni režime � Napovedovanje Cp, Ueu glede na različni režime

odmerjanja (farmacevtska oblika/način aplikacije,

odmerek, interval odmerjanja, funkcija ledvic/jeter)

Farmakokinetični prostorni modeli

Enkratno odmerjanje Večkratno odmerjanje

I. Enoprostorni model I. Enoprostorni model1. Intravaskularna aplikacija 1. Intravaskularna aplikacija1.1.Intravenska injekcija 1.1.Intravenska injekcija

1.1.1.Plazemski koncentracijski profil 1.1.1. Plazemski koncentracijski profil

1.1.2.Urinski kumulativni količinski profil 1.2. Kratkotrajna intravenska infuzija

1.2.Intravenska infuzija 1.2.1. Plazemski koncentracijski profil

1.2.1.Plazemski koncentracijski profil 1.2.1.Plazemski koncentracijski profil

2. Ekstravaskularna aplikacija2. Ekstravaskularna aplikacija 2.1. Plazemski koncentracijski profil

2.1.Plazemski koncentracijski profil

2.2.Urinski kumulativni količinski profil

2.3.Določevanje kinetike absorpcije

II. Dvoprostorni model1. Intravaskularna aplikacija1.1. Intravenska injekcija

1.1.1. Plazemski koncentracijski profil

2. Ekstravaskularna aplikacija2.1. Plazemski koncentracijski profil