FARMAKOK‹NET‹K VE AKILCI ‹LAÇ KULLANIMI · Bilindi¤i gibi bir ilac›n standart dozu farmakokinetik parametreleri genel- likle yeterli olan sa¤l›kl›, eriﬂkin gönüllü

FARMAKOK‹NET‹K VE AKILCI ‹LAÇ KULLANIMI

Prof. Dr. A. Gökhan Akkan

Bir ilaç kendinden beklenilen etkiyi meydana getirebilmek için, etki yerin-de terapötik konsantrasyonda bulunmal›d›r. Bu konsantrasyon verilen ilaç do-zunun bir fonksiyonu olmas›na ra¤men, ayn› zamanda onun emilim, da¤›l›m,proteinlere ba¤lanma, metabolizma ve at›l›m süreçlerine yani k›saca farmako-kinetik özelliklerine de ba¤l›d›r. Bu süreçler de ilac›n biyoyararlan›m (F),Cmax, Vd, klirens ve t1/2 de¤erlerine yans›r, ki bunlar da ilac›n uygulanmas›ndadozu, doz aral›¤›n›, verilifl yolunu, kararl› duruma ulaflma süresini belirlerler.

Bilindi¤i gibi bir ilac›n standart dozu farmakokinetik parametreleri genel-likle yeterli olan sa¤l›kl›, eriflkin gönüllü veya hastalarda yap›lan deneyler so-nucunda hesaplanmaktad›r. Halbuki doz bireyseldir ve bu bireysel dozunayarlanmas›n› çeflitli fizyolojik (çocuklar, yafll›lar...) ve patofizyolojik (kalp,böbrek, karaci¤er yetmezli¤i vs.) süreçler tayin eder. Bu süreçlerde yukarda-ki farmakokinetik parametreleri de¤ifltirilebilir ki; bu durumda tedavinin ba-flar› veya baflar›s›zl›¤›n› belirler.

‹flte bu günkü sempozyumun konusu olan “Ak›lc› ‹laç Kullan›m›”, bütünbu süreçlerin ve bu süreçlerin bir gösterisi olan klirens, da¤›l›m hacmi, elimi-nasyon, yar›lanma ömrü gibi parametrelerin göz önüne al›narak tedavinin“bireyselleflteirilmesini”, tedavi baflar› oran›n›n “yükseltilmesini” ve ayn› za-manda da yan etkilerin olabildi¤ince “azalt›lmas›n›” amaçlamaktad›r.

FARMAKOK‹NET‹KA. Emilim ve emilimi etkileyen faktörlerEmilim (=absorpsiyon), ilaçlar›n uyguland›klar› yerlerden kan ve lenf do-

kular›na geçmeleri olarak tan›mlanabilir. Bu geçifl afla¤›daki befl flekilde olur:

1- Pasif (basit) diffüzyon2- Aktif transport

21

‹.Ü. Cerrahpafla T›p Fakültesi Sürekli T›p E¤itimi Etkinlikleri

Ak›lc› ‹laç Kullan›m› Sempozyumu14 Ocak 1999, ‹stanbul, s. 21-43 S

üre

kli T

ıpEğitimi Etkinlikle

ri

İ.Ü. CerrahpaşaTıp Fakültesi

Sürekli Tıp EğitimiKomisyonu

AKKAN, AG

22

3- Kolaylaflt›r›lm›fl diffüzyon

4- Pinositoz (endositoz)

5- Reseptör arac›l› endositoz

Görüldü¤ü gibi bu olaylar (özellikle ilk üçü) sadece absorpsiyon olayla-r›nda de¤il ayr›ca ilaçlar›n ve hatta metabolitlerinin vücuttaki da¤›lmalar›ndave at›lmalar›nda da rol oynamaktad›r.

‹laçlar›n ço¤u için biyolojik membranlardan geçiflte rol oynayan en önemlimekanizma pasif (basit) diffuzyon oldu¤undan, bu mekanizmay› etkileyen fak-törler emilim h›z›n› ve oran›n› (ve hatta dolay›s›yla da¤›l›m› da) de¤ifltirebilir.

‹laç moleküllerinin absorpsiyonunu (ve da¤›l›m›n›) etkileyen faktörler

1. ‹laç ile ilgili faktörler

1.1. ‹laç moleküllerinin fizikokimyasal özellikleri

1.1.1. Molekül büyüklü¤ü (kural olarak büyük olan az emilir)

1.1.2. Lipofilikli¤i (Lipid / Su partisyon katsay›s›, kural olarak büyükolan az emilir).

1.1.3. ‹yonizasyonu (kural olarak iyonize olan ilac›n Lipid / Su partis-yon katsay›s› düflüktür ve emilimi azd›r. Asid nitelikli ilaçlar asid ortamdan,bazik nitelikli ilaçlar bazik ortamdan daha iyi emilirler -noniyonize form-).

1.2. ‹lac›n farmasötik fleklinin ve çözücüsünün fiziksel özellikleri

• Disintegrasyon (parçalanma) ve dissolusyon olay› G‹S’den emilimi etki-leyebilir (tablet, draje vs. kat› flekillerde).

• Suda çözünmeyen esterler (benzatin penisilin vs.) → süspansiyon →emilim yavafllama. [Örne¤in enjeksiyonluk solüsyonlarda propilen glikol gibiçözücü kullan›l›r → çözücü h›zla emilir → kalan ilaç çöker → emilimi azal›r.]

1.3. ‹laç konsantrasyonu

Kural olarak ilac›n uyguland›¤› yerdeki konsantrasyonu yüksek ise ab-sorpsiyonu da h›zl› olur. Ayn› miktar oral al›nan ilac›n aç/tok karn›na al›nd›k-lar›nda emilim h›zlar› farkl› olabilir.

1.4. ‹lac›n farmakolojik özelli¤i

Baz› ilaçlar›n farmakolojik özellikleri de emilim h›z›n› de¤ifltirebilir (Ör-ne¤in vazokonstriktör ilaçlar uyguland›klar› yerden geçen kan ak›m›n› azalta-rak emilimi azaltabilir).


2. Verilifl ile ilgili biyolojik faktörler

2.1 ‹lac›n verildi¤i doku içinden geçen kan ak›m›n›n h›z›

fiok, hipotansiyon, konjestif kalp yetmezli¤i, miksödem, arter t›kan›kl›¤›gibi kan ak›m›n›n azalmas›na neden olan patolojik durumlar absorpsiyon h›-z›n› azalt›rlar.

2.2. Absorbe eden yüzeyin geniflli¤i ve geçirgenli¤i

‹lac›n uyguland›¤› yüzey ne kadar genifl ise (ince barsak ve a¤›z mukoza-s› gibi) ve geçirgenli¤i ne kadar fazla ise (alveolar membranlar gibi) emilimfazla olur. Bazen patolojik durumlarda (yan›k, menenjit... vs.) absorpsiyon h›-z› ve miktar›n› artt›rabilir.

‹laçlar›n uygulanma yollar›‹laçlar›n uygulama yerleri esas olarak ilaç vermekte elde edilmek istenilen

amaca ve ilac›n etkilemesi istenilen yerin durumuna göre iki grupta toplan›l›r.

A) Lokal B) Sistemik

1) Epidermal 1) Enteral2) ‹ntradermal 1.1 Oral3) Konjonktiva kesesi 1.2 Sublingual4) ‹ntranazal 1.3 Rektal5) ‹ntravaginal 2) Parenteral6) Bukkal 2.1 Subkutan7) Rektal 2.2 ‹ntramusküler8) Kolon 2.3 ‹ntravenöz9) D›fl kulak yolu 3) ‹nhalasyon

4) Transdermal5) Di¤er (Nazal sprey)

Burada ilaçlar›n uygulama yerlerinin seçimi, özellikleri vs. anlat›lmaya-cakt›r. Ancak kullan›lan ilaçlar›n absorpsiyonu ile ilgili “biyoyararlan›m”danayr› olarak bahsedilecektir.

Biyoyararlan›mBiyoyararlan›m, etken maddenin bir farmasötik flekilden hangi h›zda ve

ne kadar›n›n uygulama bölgesinden sistemik dolafl›ma absorbe olarak etkibölgesine ulaflt›¤›n›n bir göstergesidir. Etkin maddenin etki bölgesine ulaflma-s› için emilmesi gereklidir. Emilim ilac›n absorpsiyon bölgesi ile kan aras›n-

23

AKKAN, AG

24

daki membranlardan geçmesini gerektirir. Absorpsiyonun gecikmesi veya ab-sorpsiyon s›ras›nda ilac›n kaybolmas› ilaca cevapta de¤iflkenli¤e ve hatta te-davi baflar›s›zl›¤a yol açabilir.

Oral veya baflka bir intravenöz - d›fl› yoldan verilen ilac›n biyoyararlan›-m›, yüzde yüz absorpsiyona olanak sa¤layan ‹.V. yoldan ayn› miktarda ilac›nverilmesi ile sistemik dolafl›ma giren ilaç miktar›na oranlanmas› ile bulunanbiyoyararlan›ma mutlak biyoyararlan›m denir. E¤er ilac›n ‹.V. injeksiyon ve-ya ‹.V infüzyon ile verilmesi olanaks›z ise (fazla toksik olmas›, suda yeterin-ce çözünememesi vs.), bu durumda referens olarak ilaca en yüksek biyoyarar-lan›m göstermesi beklenen di¤er bir paranteral yol veya ilac›n solüsyon halin-de oral verilmesi ile oluflan durum esas al›n›r.

F=EAAoral / EAAi.v.

F= Sistemik biyoyararlan›mEAA= E¤ri alt›ndaki alan (plazma konsantrasyon-zaman e¤risinden)

Ayn› ilac› içeren müstahzarlar›n biyoyararlan›mlar›n›n de¤erlendirilme-sinde plazma konsantrasyonu-zaman e¤risinin e¤ri alt›ndaki (EAA) de¤eri ya-n›nda, ilac›n plazma (maksimum) konsantrasyonu (Cmax) ile ilaç veriliflindendoruk konsantrasyona eriflmek için geçen zaman (tmax) de¤erleri ölçülür. Ay-r›ca çok dozla, idrar ilaç at›l›m› üzerinden, akut farmakolojik etki üzerindenve ön ilaçlar›n (prodrog) etkin maddeleri üzerinden de yap›lan biyoyararlan›mçal›flmalar› vard›r.

fiekil 1 ‹ntravenöz-d›fl› bir yoldan verilen ilac›n plazma konsantrasyonu (C)-zaman e¤risi üzerinde

Cmax ve Tmax’›n gösterilmesi

Cmax

tmax Zaman (saat)

Kons

antra

syon

°

Biyoeflde¤erlilik

Ayn› etkin madde veya maddelerin ayn› molar miktar›n›, ayn› veya karfl›-laflt›r›labilir standartlara uyan farmasötik flekiller içerisinde içeren iki (farma-sötik eflde¤er) müstahzar›n (biri test, di¤eri referans müstahzar) biyoyararla-n›mlar›n› dolay›s›yla terapötik etkinlik ve güvenliklerinin benzer olmalar›d›r.Test müstahzarlar›n›n EAA, Cmax, tmax de¤erlerinin referans müstahzarlar›nki-nin %80’inden az veya %125’den fazla olmamas› gereklidir.

Biyoyararlan›m› etkileyen pek çok faktör vard›r:

1. Hasta ile ilgili faktörler

1.1 Hastal›klar (malabsorpsiyon, böbrek-karaci¤er disfonksiyonlar› vs.)

1.2 Gastrointestinal faktörler (motilite, pH, kan ak›m›)

1.3 Genetik faktörler (yavafl ve h›zl› asetilasyon)

2. G‹ kanaldaki di¤er maddelerle etkileflim (besinler, ilaçlar)

3. ‹laç ile ilgili faktörler

3.1 ‹nstabilite

3.2 Absorpsiyonun tam olmamas›

3.3 ‹lk geçifl eliminasyonu

3.4 Stereoizomerizm

4. Formülasyon ile ilgili faktörler

4.1 Tafl›y›c› ile ilgili faktörler

4.2 Disintegrasyon ve dissolüsyonu etkileyebilecek kompresyon ve fi-ziksel özellikler

5. Etken maddenin fizikokimyasal özellikleri (partikül büyüklü¤ü, kristalflekil) Fizikokimyasal yap›lar› gere¤i biyoyararlan›m sorunu gösteren birçokilaç vard›r. Klinikte yayg›n kulan›lan ve biyoyararlan›m sorunu gösteren baz›ilaçlar Tablo 1’de sunulmufltur.

Sonuç olarak; biyoyararlan›m problemleri ile klinik etkinlik aras›nda yak›nbir iliflki vard›r. Terapötik doz s›n›rlar› içinde, ilaç etkisi genellikle doz artt›k-ça artar. Biz doz yeteri kadar emilmezse etki azal›r ve hastan›n durumu kötü-ye gidebilir. Gere¤inden fazla emilir ise ilac›n yan etkileri ortaya ç›kabilir (an-tikoagülanlar, antiepileptikler, antiinflamatuvarlar...). Bu yüzden mümkünise, ilaç kontrollar›n›n rutin monitörizasyonu önerilir.


25

AKKAN, AG

26

B. ‹laçlar›n da¤›l›m›‹laçlar›n kandan dokular›n ve organlar›n içine geçmesine da¤›l›m=yay›l-

ma (invasion) denir. Da¤›l›m ilaçlar›n plazma proteinlerine ve baz› dokularaba¤lanmas›ndan dolay› her zaman homojen olmaz. ‹laçlar genelde fizyolojiks›v› kompartmanlar›na da¤›l›r.

1. Ekstraselüler s›v› (~%17 / vücut a¤›rl›¤›)

1.1 Plazma (~%14)

1.2 ‹nterstisyel s›v› (hücreler aras› + BOS + vücut boflluk s›v›lar›) (~%13)

2. ‹ntraselüler s›v› (~%14)

Normal eriflkin vücudunun %58’ini su olufltururken bu oran yenido¤anlar-da ve bebeklerde %78’e kadar ç›kabilir.

• Dekstran, heparin, evans mavisi gibi büyük moleküllü maddeler sadeceplazmada bulunur. (Vd ≅ 0.05 L / kg)

• Tübakürarin, gentamisin, karbenisilin sadece ekstraselluler s›v›da da¤›-l›r (Vd ≅ 0.24 L / kg)

• Alkol, üre, antipirin (1 gr, i.v.) tüm kompart›manlara da¤›l›m ve total vü-cut s›v›s› hacminin ölçümünde kullan›l›r.

Kan içinde da¤›l›mKandaki ilaç molekülleri de¤iflik oranlarda plazma proteinlerine ba¤lan›r-

lar. ‹laçlar› ba¤layan protein fraksiyonlar› flunlard›r:

a) Albümin: (plazma proteinlerinin ~%50’sidir).

Tablo 1 Klinikte yayg›n kulan›lan ve biyoyararlan›m sorunu gösteren baz› ilaçlar

• Asetilsalisilik asid• Allopurinol• Amitriptilin• Aminofilin• Atenolol• Bihidroksikumarin• Deksametazon• Demir tuzlar›• Diazepam• Teofilin

• Diklofenak• Dizopramid• Fenitoin• Prednizon• Furosemid• Glibenklamid• ‹ndometasin• Nifedipin• Digoksin• Varfarin - Na


Özellikle asidik ilaçlar yüksek oranda ba¤lan›rlar. Ba¤lanma genelliklenonselektif (ayn› noktaya yap›ca benzerlik göstermeyen birçok ilaç ba¤lana-bilir)’dir.

Albümine yüksek oranda ba¤lanan ilaçlar ayn› anda birarada bulunur-larsa:

1) Kompetitif antagonizma (ayn› yere ba¤lanma)

2) Non-kompetitif antagonizma (yak›n›na ba¤lanma) ile afinitesi düflükolan serbestlenir.

b) a1-asid glikoprotein: Karaci¤erde yap›lan bu madde özellikle bazik (di-piridamol, kinidin, imipramin, klorpromazin, propranolol.. vs.) nitelikli ilaç-lar› ba¤lar. Bu proteinin plazma düzeyi biyolojik de¤iflkenlik gösterir. Ayr›cainfeksiyon, a¤›r inflamasyon (romatoit artrit, ülseratif kolit, Chron hastal›¤›gibi) yan›k, miyokard infarktüsü, kanser, travma ve renal transplantasyon gi-bi durumlarda artar, oral kontraseptif, steroid kullan›m›nda ise azal›r.

c) a/b lipoprotein, globulin, seruloplazmin: Ancak fenobarbital, kanami-sin, oubain, gibi baz› ilaçlarda çok az (<%10) ba¤lan›rlar. ‹laçlar›n ba¤l› for-mu (doku dahil) bir ilaç deposu olarak görev yapar. Serbest form görevini ya-p›p at›ld›ktan sonra ba¤l› form serbestlenirler ve plazmaya sal›n›rlar. Bu du-rum ayn› zamanda etki süresini uzat›r. Plazma proteinlerinin ba¤lama kapasi-tesi s›n›rl› oldu¤undan, afl›r› doz ilaç al›m› ile özellikle güvenlik aral›¤› darolan ilaçlar h›zla toksik düzeye ç›kabilir. Bu durum hipoalbüminemi için degeçerlidir.

Ba¤lanma oran› ile ilgili en önemli parametre ba¤lanma oran›’d›r. Ancakalbüminin ba¤lanma kapasitesi 0,6-1,2 mM kadard›r, ki ilaçlar›n ço¤unun te-rapötik kan konsantrasyonlar› bu de¤erin çok alt›ndad›r (<%1). Çok az say›-daki ilaçlar (aspirin, tolbutamid, valproik asid ve sulfanamidler), terapötikkonsantrasyonlar›nda plazma albümin ba¤lama kapasitesinin yaklafl›k %50-60’›n› doyururlar. Bu tip ilaçlarda dozun örne¤in iki kat artt›r›lmas› ba¤lanmaoran›n› artt›rmaz, ancak onun plazma serbest fraksiyonunun 2 kat artt›r›r.

‹laçlar›n sadece serbest (ba¤lanmam›fl) fraksiyonlar›n›n ekstraselüler s›v›-ya yani bir anlamda etki yerine geçebilece¤i unutulmamal›d›r. Lipofilik orga-nik asid ve baz yap›s›ndaki ilaçlar proteinlere yüksek oranda ba¤lan›rlar. Ör-ne¤in:

• Dikloksasin (antibiyotik): %98 ba¤lan›r.

• Klindamisin (antibiyotik): %93 ba¤lan›r.

• Rifampisin (antibiyotik): %90 ba¤lan›r.

27

AKKAN, AG

28

• ‹ndometasin (NSAI): %97 ba¤lan›r.

• Furasemid (diüretik): % 97 ba¤lan›r.

• Propranolol (KVS): %94 ba¤lan›r.

• Dikumarol (antikoagulan): %99.6 ba¤lan›r.

• Diazepam (SSS): %99 ba¤lan›r.

• Klorpromazin (SSS): %98 ba¤lan›r.

• Fenitoin (SSS): %93 ba¤lan›r.

Plazma proteinlerine ba¤lanman›n ilaç eliminasyonuna etkisi

Glomeruler filtrasyona sadece plazmada serbest ilaç fraksiyonu u¤rar. An-cak bu s›rada su da süzüldü¤ünden ba¤l› fraksiyon dissosiyasyona u¤ramaz.Yani ilaçlar›n glomeruler filtrasyon h›z›, onlar›n plazma albümine ba¤lanmaoranlar› ile ters orant›l›d›r. Örne¤in: Sadece glomeruler filtrasyon ile itrah edi-len ve plazma albüminine ba¤lanma oran› %90 olan bir ilac›n yar›lanma öm-rü yaklafl›k 30 saattir (uzun etkili sulfanamidler, baz› iyodlu radyoopak mad-deler ve diazoksid). Di¤er taraftan ba¤l› fraksiyon böbrek tubuluslar›ndan at›l-›ma katk›da bulunur. ‹trah yerine bol miktarda ilaç tafl›nmas›n› sa¤lar, serbestform sal›n›r, ba¤l› fraksiyon hemen dissosiyasyona u¤rar. Hipoalbüminemi gi-bi plazma proteinlerine ba¤l› ilaç fraksiyonunun azald›¤› durumlarda baz›ilaçlar›n (penisilin-G,p-aminohipurik asid) at›l›m› h›zlanmaz, aksine yavafllar.

Plazma proteinlerine ba¤lanma karaci¤erde biyotransformasyon veya saf-raya itrah› da etkiler. Kumarin türevi antikoagulanlar, fenilbutazon gibi birçokilaç kandan karaci¤er hücrelerine pasif difüzyon ile geçti¤inden, plazma pro-teinlerine ba¤lanma bu tip ilaçlar›n biyotransformasyonlar›n› yavafllat›rken,bromosülfoftalein gibi plazma proteinlerine fazla ba¤lanm›fl ve aktif transportile karaci¤ere geçen ilaçlar›n buradan eliminasyonlar› çok h›zl›d›r.

Plazma proteinlerine ba¤lanman›n hastal›k hallerinde de¤iflmesi

Siroz gibi kronik karaci¤er hastal›klar› ve a¤›r beslenme bozukluklar› hi-poalbüminemi yaparak akut ilaç kullan›m›nda, ilac›n serbest plazma fraksiyo-nunun artt›rabilir. Doz ayar› gerekebilir. Kronik ilaç tedavisinde, ilac›n itrahh›z› da artaca¤›ndan doz ayar› gerekmeyebilir. Kronik böbrek yetmezli¤i veona efllik eden üremi, plazma albümin molekülerinin ba¤lanma kapasitelerin-de kronik azalma yapar. Üremi ayr›ca hipoalbüminemiye yol açabilir. ‹leriyafllarda plazma albümin miktar›ndaki azalmada serbest ilaç yüzdesini artt›ra-bilir.

Da¤›l›m h›z›

‹lac›n bir organ ve kompartmana da¤›l›m h›z› flu faktörlere ba¤l›d›r:

a) Difüzyon h›z› (lipofiliklik ↑ , ufak molekül ↑ )

b) Perfüzyon h›z›

c) Doku kompenentlerinin ilaca afinitesi (instrinsik bir özelliktir ve onunkandan ilac› çekme -ekstraksiyon- h›z› ile iliflkilidir).

d) Plazma proteinlerine ba¤lanma

Sekestrasyon

‹laçlar›n dokularda depolanmas›d›r. ‹laç deposu olarak görev yapabilir.Depo büyük kapasiteli ise tedavinin bafllang›c›nda bu depolar›n doyurulmas›(yükleme dozu) gerekebilir (amiodaron).

• Mepakrin → bazofilik hücreler• K›sa- çok k›sa etkili barbituratlar (tiopental) → SSS ve adipoz doku• Poliklorlu hidrokarbon insektisidler (DDT) → ya¤ dokusu• Arsenik, griseofulvin → keratinize (saç, deri, t›rnak) doku• Tetrasiklinler → kemik dokusu (Ca++ ile flelasyon)• Demir bileflikleri → karaci¤er, dalak, barsak.• Kalp glikozidleri → kalp, böbrek, çizgili kas, karaci¤er

Sanal da¤›l›m hacmi (Vd):

Verilen dozdaki ilac›n plazmada bulunana eflit konsantrasyonlarda da¤›l-d›¤› kabul edilen s›v› hacmidir.

Vd= A/C= Verilen ilaç dozu / Plazma ilaç konsantrasyonu

Ço¤unlukla fizyolojik s›v› kompart›manlar›na karfl›l›k gelmez. Sekestras-yona u¤rayan (depolanan) veya plazma proteinlerine yüksek oranda ba¤lananilaçlar›n Vd’si vücuttaki toplam s›v› kompart›man hacminin çok üzerinde ola-bilir. Digoksinin Vd’si 600 L’dir.

Sanal da¤›l›m hacminin pratik flu önemleri vard›r:

a) Ölçülen plazma konsantrasyonundan, vücutta o anda bulunan ilaç mik-tar› hesaplanabilir.

(A=CxVd).

b) Belirli bir ilaç konsantrasyonunu sa¤lamak için verilmesi gereken dozhesaplanabilir.

c) ‹lac›n total klirensine dayanarak eliminasyon h›z sabiti hesaplanabilir.(Ke = Klirens / Vd)


29

AKKAN, AG

30

C. ‹laçlar›n metabolizmas› (Biyotransformasyonu)

‹laçlar›n vücutta enzimlerin etkisiyle kimyasal de¤iflikli¤e u¤ramas›na“biyotransformasyon” (= detoksifikasyon, biyoinaktivasyon) denir ve bu olaysonunda genellikle daha az etkili veya tamamen etkisiz bileflikler meydanagelir. Ancak bazen ilaçlar metabolizasyon sonucunda daha etkin bilefliklerine(kodeinin morfine dönüflmesi .... vs.) dönüflebilirler. Bu olaya biyoaktivasyondenilir. Ayr›ca bazen de etkisiz bir bileflik vücutta biyotransformasyon sonu-cu etkili hale gelebilir ki bu etkisiz bilefliklere ön ilaç=prodrog=prekürsördenilir (Kortizon’un hidrokortizon’a, enarapril’in enaraprilat’a dönüflümü...vs). ‹laçlar›n biyotransformasyon sonucu toksik bilefliklere dönüflümü de sözkonusudur (Kloroform’un fosgene, izoniazid’in asetilhidrazin’e dönüflümü ...vs.). Biyotransformasyon sonucu ilac›n dönüfltü¤ü bilefliklere o ilac›n metabo-liti denilir. Genellikle metabolitlerin farmakokinetik özellikleri ana bilefliktende¤ifliktir. Metabolitler daha polar, liposolubiliteleri düflük, suda çözünürlük-leri artm›fl, daha k›sa yar›lanma ömrü ve daha düflük sanal da¤›l›m hacmi olanbilefliklerdir.

‹laçlar› metabolize eden enzimlerin bulundu¤u bafll›ca organlar flunlard›r:

a. Karaci¤er

b. Mide-barsak kanal mukozas› ve lümeni

c. Akci¤erler

d. Böbrekler

e. Di¤er yap›lar (cilt, SSS, plazma, eritrosit... vs.)

‹laçlar çok nadiren enzimatik olmayan süreçlerde de (pH’ya ba¤›ml› →penisilin-G’nin mide asidinde de y›k›m›.. vs.) biyotransformasyona u¤rayabi-lir. Enzimatik biyotransformasyon olaylar› flunlard›r:

Tablo 2 Plazma proteinlerine ba¤lanan baz› ilaçlar

‹laçlar

A) Asidik ajanlar: Bilirubin, safra asidi, ya¤ asidleri,vitamin C, salisilatlar, sülfonaminler, barbitüratlar,fenilbutazon, penisilinler, tetrasiklinler, probenesid.

B) Bazik ajanlar: Kinakrin, kinin, streptomisin, kloramfenikol, digoksin, uvabain, kumarin

Plazma proteinleri

Albüminler

Globülinler α1−α2−β1−β2 - gama


A) I. Faz reaksiyonlar›

A1. Oksidasyon (O-dealkilasyon, N -dealkilasyon.. vs.)

A2. ‹ndirgenme (Aldehidlerin alkole dönüflümü ..vs.)

A3. Kopma (Hidroliz, dekarboksillenme ...vs.)

B) II. Faz reaksiyonlar›

B1. Konjugasyon (Glukuronasyon, N-metilasyon, SO4, glutatyon, ami-noasidlerle konjugasyon... vs.)

I. ve II. Faz reaksiyonlar› ve bunlar›n ilaç metabolizmas›ndaki yeri afla¤›-daki flekil ile kolayca görülebilir.

Mikrozomal enzim indüksiyonu: Mikrozomal enzimlerin substrat› olanilaçlar taraf›ndan sentezlerinin artt›r›lmalar› ve/veya y›k›mlar›n›n azalmas›d›r.Bu olay sonucunda hem indükleyen ilac›n, hem de onunla birlikte verilen veayn› enzimlerle metabolize olan di¤er ilaçlar›n da y›k›l›m› artar ve etkilerininazalmas›na neden olur. Ancak ilaçlar›n metabolik yolla reaktif metabolitleri-ne dönüfltü¤ü durumlarda enzim indüksiyonu, arac›l›k etti¤i doku toksisitesi-ni de fliddetlendirebilir.

31

‹ndükleyici

Griseofulvin

Barbituratlar

Fenitoin

Rifampin

Metabolizmas› artt›r›lan ilaç

Warfarin

Kloramfenikol, kumarin, antikoagulanlar, klorpromazin, digitoksin, doksorubisin, fenitoin, kinin

Kortizol, dekzametazon, teofilin, digitoksin

Kumarin antikoagulan, glukokortikoidler, metoprolol, metadon, oral kontraseptifler, propranolol, kinidin.

Emilim Metabolizma At›l›m

‹laç I. Faz reaksiyonlar› II. Faz reaksiyonlar› Metabolit

A---------→A---------→

A---------→

A---------→

------------------------→-----A1----------------→

-----A1----------------→

------------------------→

------------------------→------------------------→+K---A1+K---------------→+K---A2+K---------------→

→ A (De¤iflmemifl ilaç)

→ A1 (Oksidasyon, indirgenmeve kopma ürünleri)→ A1+K (metabolitin konjugat›)

→ A2+K (ilac›n konjugat›)

AKKAN, AG

32

Mikrozomal enzim inhibisyonu: Mikrozomal enzimlerin substratlar› olanilaçlar taraf›ndan inhibe edilmeleridir (MAO inhibitörleri ... vs.). Bu durum-da inhibe olan ilaç kadar beraber kullan›lan ve ayn› tip enzimlerle metabolizeedilen ilaçlar›n da biyotransformasyonlar› yavafllar.

D. At›l›m (‹trah)‹laçlar ve metabolitlerinin vücuttan at›l›mlar› bafll›ca flu organlar vas›tas›

ile olur:

1. Böbreklerden at›l›m

1.1 Glomeruler filtrasyon

1.2 Tubuler sekresyon

1.3 Tubuler reabsorbsiyon

2. Karaci¤erden safra içinde at›l›m

3. Akci¤erden at›l›m

4. Di¤er yerlerden at›l›m

4.1 Tükrük, gözyafl›, ter içinde at›l›m

4.2 Süt içinde at›l›m

5. Suni at›l›m yöntemleri

5.1 Hemodiyaliz

5.2 Peritoneal diyaliz

5.3 Hemoperfüzyon

Bu bölümde klasik at›l›m mekanizmalar›ndan ziyade, vücudun ilaçlardanve metabolitlerinden at›l›m sonucu kurtulma h›z›n›n de¤erlendirilmesindekullan›lan klirens kavram›nda durulacakt›r. Klirens birim zamanda (dakika),belirli bir ilaçtan (maddeden) temizlenen sanal plazma hacmi olup. birimiml/dak.’d›r. ‹lac›n eliminasyon h›z›n›n bir göstergesi olan klirens organa ba¤-l› bir parametredir (renal klirens, hepatik klirens vs).

‹nhibitör

KloramfenikolDikumarolDisülfiramEtanolKetokonazolFenilbütazon

Metabolizmas› inhibe edilen ilaç

Probenesid, tolbutamidFenitoinEtanol, fenitoin, warfarinMetanolSiklosporin, terfenadinFenitoin, tolbutamid


Renal klirens: De¤iflmemifl (metabolize edilmemifl) aktif ilac›n böbrekler-den at›l›m suretiyle bir dakikada o ilaçtan temizlenen sanal plazma hacmidir.

Cl = Klirens = (Vih x Ci) / (t x Cp)

Vih= toplanan idrar hacmiCi= ilac›n idrar konsantrasyonut = idrar toplama süresiCp= ilac›n plazma konsantrasyonu(Vih x Ci)/t= böbreklerden itrah h›z›

Cl=Klirens=böbreklerden itrah h›z› / Cp

Böbreklerden at›lan bir ilac›n renal klirensi, sanal da¤›l›m hacmi ve elimi-nasyon yar›lanma ömrü aras›nda flöyle bir iliflki de vard›r:

C1/2=0.693 (Vd/klirens renal)

‹laçlar›n renal klirensini etkileyen en önemli iki faktör plazma proteinleri-ne ba¤lanma ve tübüler reabsorpsiyondur. Kreatinin (ve inulin) insanda plaz-ma proteinlerine ba¤lanmaz, tübüler reabsorpsiyona u¤ramaz ve sadece glo-meruler filtrasyon ile at›l›r. Her iki maddenin de renal klirensi 120-130ml/dak’d›r. Böbrek fonksiyon yetmezli¤i bu de¤erde azalmaya neden olur.

Hepatik klirens: Karaci¤er taraf›ndan metabolize edilme ve/veya safrayaitrah edilme sonucu birim zamanda ilaçdan temizlenen kan hacmidir ve biri-mi ml/dak’d›r.

Q= karaci¤erden 1 dak.’da geçen toplam kan ak›m› = 1,5 /dak. (sa¤l›kl›eriflkin)

Ca= ilac›n arteriyel kan konsantrasyonu

Cu= ilac›n venöz kan konsantrasyonu

E= Hepatik ekstraksiyon oran› = (Ca-: Cv/Ca)

Chep= QxE

Total klirens: Vücuttaki tüm at›l›m ve metabolizma organlar›ndan elimi-nasyon sonucu birim zamanda ilaçtan temizlenen plazma hacmidir.

33

Qhep= Q x Ca-Cv

Ca( )

AKKAN, AG

34

Total klirens= Renal klirens + Hepatik klirens + Di¤er klirens

Total klirens, ilac›n belirli bir dozda i.v. injeksiyonundan sonra plazmakonsantrasyonunun zamana göre seyrini gösteren e¤rinin alt›ndaki alan›(EAA) ölçerek de hesaplanabilir:

Total klirens= Doz / EAA

Total klirens, Vd ve t1/2 aras›nda da bir iliflki vard›r:

t1/2= 0.693 x (Vd / Total klirens)

Vd= Doz / Ke x EAA)

Ke= Eliminasyon h›z sabiti

Eliminasyon h›z sabitinin % olarak ifadesi (%K), ilac›n vücuttaki miktar›-n›n 1. derece kineti¤ine uyarak bir saat boyunca % kaç oran›nda azald›¤›n›gösterir. Örne¤in Ke= 0.35 ise %K= %35’dir, yani ilaç saatte %35 oran›ndaelimine edilmektedir.

Böbrek yetmezli¤i durumunda doz ayarlamas›

Böbrek hastas› dozu = Normal Doz x [ Hastan›n K’s› / Normal %K]

Böbrek hastas›nda doz aral›¤›= Tnormal x [Normal %K / Hastan›n % K’s›]

GER‹ATR‹K HASTALARDA AKILCI ‹LAÇ KULLANIMI AÇISINDAN GÖZ ÖNÜNDE BULUNDURULMASI GEREKEN

(F‹ZYOLOJ‹K / FARMAKOK‹NET‹K) DURUMLAR

Yafll› hasta say›s› ve kullan›lan ilaç miktar› aras›ndaki iliflki için KuzeyAmerika güzel bir örnek say›labilir. Bu bölgede populasyonunun yaln›zca%11’i geriatrik hasta olmas›na ra¤men, ilaçlar›n total fiyat›n›n yaklafl›k%30’unu bu grup ödemifltir. Ve bu oranlar›n önümüzdeki 30 y›l içersinde s›-ras›yla %16-18 ile %40’a ulaflaca¤› tahmin edilmektedir. Ancak ilaç kulla-nanlar›n büyük grubunu yafll›lar oluflturmakta ise de, ilaç araflt›rmalar›n›n ço-¤u 55 yafl alt› gönüllü ve hastalarda yap›lmaktad›r. Yafllanma ile drog toksisi-tesi 7 kata kadar artmaktad›r. Örne¤in, 20-29 yafllar›nda drog toksisitesine %3oran›nda rastlan›rken, bu oran 20-29 yafllar›nda %21’e ç›kmaktad›r. Muhte-melen bu art›fl›n bir k›sm› ilaç etkileflimine ba¤l›d›r, ancak bu art›fl›n büyükk›sm› farmakokinetik olaylardaki de¤ifliklik sonucu oluflmaktad›r.


Yafl ile oluflan fizyolojik de¤ifliklikler

Farmakokinetik de¤ifliklikler

Emilim: Emilime ait farmakokinetik de¤ifliklikler için az say›da bulgumevcuttur.

• Aktif emilen galaktoz, kalsiyum, tiamin ve demirin emilimi yafll›lardaazal›r.

• Pasif transportla emilen ilaçlar›n ço¤unun emilimi yafll›l›kta etkilenmez.(Sadece tolbutamid’in tmax’› yafll›larda azal›r. Örne¤in L-dopa, metaprolol,propranolol, simetidin ve digoksinin emiliminde de¤ifliklik görülmemifltir).

35

De¤iflen fizyolojik durumlar Klinik önemi

Emilim

Gastrik asid sekresyonu ↓Gastrik pH ↑G‹S kan ak›m› ↓Pankreatik tripsin ↓G‹S motilitesi ↓

Dissolusyon h›z›nda de¤ifliklikAbsorpsiyon h›z›nda azalmaEtki bafllama zaman›nda gecikme

Da¤›l›m

• Vücut kompozisyonu:Total vücut suyu ↓Ya¤s›z vücut a¤›rl›¤› ↓Vücut ya¤› (kad›n > erkek)

• Proteinlere ba¤lanma:Serum albumin ↓α1 GP ↔ ↑Gama-globulin ↔ ↑Alyuvarlara ba¤lanma ↔ ↓

• Polar drog Vd ↓• Lipid solubl drog Vd ↑• Asid ilaçlar›n serbest fraksiyonunda ↑• Bazik ilaçlar›n serbest fraksiyonunda ↔ ↓

Metabolizma

Enzim indüksiyonu ↔ ↓KC kan ak›m› ↓KC kitlesi ↓Asetilasyon ↔

Glukoronidasyon ↔ ↓

Çevresel faktörler ve sigara içme,beslenme, oksidasyon sistemindenetkilenme ile metabolizma ve klirensdeazalma

At›lmaGFR’de ↓Böbrek plazma ak›m› ↓Aktif sekresyon ↓

Renal klirens ↓t1/2 ↑

AKKAN, AG

36

Da¤›l›m

• Yafl ile vücut kompozisyonunda büyük de¤ifliklikler oluflur. Vücut ya¤›%15’den %30 artarken, ya¤s›z k›sm› azal›r. Bu durumda santral kompartman-da kalan ilaçlar için daha küçük Vd, lipidde çözünen ilaçlar için daha büyükVd’ye neden olur. (Örne¤in: Diazepam, kloridazepoksid Vd ↑ ve lorazepam,oksazepam Vd ↔)

• Yafl ile total plazma protein konsantrasyonu genellikle de¤iflmez iken;albümin konsantrasyonu azal›r (örne¤in fenitoinin serbest fraksiyonu yafl ile%25’den %40’a ç›kabilir. Diazepam›n serbest fraksiyonu ve yafl aras›ndakiiliflki sadece kad›nlarda bulunmufltur. Yafll›lar›n daha fazla ilaç ald›klar› gö-zönüne al›n›rsa, ilaç etkileflimi (proteinlere ba¤lanma ve di¤er faktörler teme-linde) daha fazla görülür.

• Yafll›larda kardiyak output at›m azalaca¤›ndan, böbreklere ve karaci¤eredaha az da¤›l›m beklenmelidir. Bu durum droglar›n toplam at›l›m h›z›n› azal-tabilir.

Metabolizma

• Metabolizma ile ilgili ana organ karaci¤erdir ve bu organ›n kanlanmas›,kütlesi yafl ile azalmaktad›r. Yafl ile proteinlere (özellikle albümin) ba¤lanmaazal›rken ayn› zamanda, drog metabolizmas›n›n di¤er bir boyutu olan intrin-sik klirens, metabolik yola¤a ba¤l› oldukça de¤ifliklikler gösterir.

• Asetilasyon yafl ile de¤iflmez (‹zoniazid klirensi de¤iflmez).

• Faz I metabolizmaya (oksidasyon, redüksiyon) u¤rayan ilaçlar›n meta-bolizmas› yafllanma ile azal›r (Lidokain, fenitoin, propranolol, teofilin).

• Faz II metabolizmaya (konjugasyon) u¤rayan ilaçlar›n metabolizmas›n-da çok büyük de¤ifliklikler gözlenmez (izoniazid asetilasyon, temapezapam /glukoronidasyon).

At›l›m

Yafllanma ile böbrek büyüklü¤ü %20, nefron say›s› %35, fonksiyonel glo-merul say›s› %30 ve böbrek kan ak›m› %40-50 azald›¤›ndan yafl ile serumkreatinin de azal›r. Bu yüzden kreatinin klirensini ölçerek (yafl›n bir fonksiyo-nu olarak) doz ayarlamas› yap›lmal›d›r. Örne¤in renal yolla at›lan aminogli-kozidler, digoksin, lityum, metotreksat, kinidin ve tetrasiklinlerin (doksisiklinhariç) doz ayarlamas› mutlaka yap›lmal›d›r.


Baz› ilaçlara ait yafll›lar ve gençlerdeki farmakokinetik veriler

ÇOCUKLARDA (VE YEN‹DO⁄ANLARDA) AKILCI ‹LAÇ KULLANIMI AÇISINDAN D‹KKAT ED‹LMES‹ GEREKEN

(F‹ZYOLOJ‹K / FARMAKOK‹NET‹K) DURUMLAR

‹lac›n vücuttaki akibetini belirleyen fizyolojik olaylar biyolojik geliflimsüresince radikal de¤iflikliklere u¤rar. Böylece drogun emilim, da¤›l›m, meta-bolizma ve at›l›m prosesleri bebeklik ve çocukluk süresince modifiye olur. Bude¤iflikliklerin anlam› fludur:

a) Drogun akibeti hem geliflme süresince de¤iflir, hem de biyolojik memb-ranlardan emilim farkl›d›r.

b) Bu hasta populasyonunda birçok ilaç için drogun akibetinde büyük bi-reysel farkl›l›klar görülür.

Yeni ilaçlar›n piyasaya ç›kmalar›ndan önce, bunlar›n yenido¤an ve küçükçocuklardaki fizyolojik ve farmakokinetik aç›dan dikkat edilmesi gereken du-rumlar› hakk›nda genellikle yetersiz verileri olmaktad›r. Çünkü yenido¤an veküçük çocuklarda yap›lan çal›flmalarda oldukça fazla problemle karfl›lafl›lma-maktad›r.

Farmakokinetik de¤ifliklikler

Emilim:Yenido¤anda nisbi (göreceli) bir aklorhidri vard›r. Gastrik asidsal›n›m› giderek artarak, üç yafl›nda eriflkin düzeyine ulafl›r. Aside dayan›ks›zpenisilinlerin biyoyararlan›m› yenido¤anda artm›flt›r. Gecikmifl gastrik boflal-ma ve düzensiz intestinal peristaltizm bebeklerde ve küçük çocuklarda baz›droglar›n daha yavafl emilmesine yol açar.

37

Yafll› Genç

‹laç Vd(L/kg)˜t

1/2 U Vd(L/kg)˜t

1/2 U

Ampisilin 0.3+/-0.04 6.7+/-5.9 0.08L/hr/kg

0.3+/-0.04 1.7+/-0.5 0.18

Klordiazepoksid 0.38 40 10 ml/min 0.26 7 30

Digoksin 4.1+/-0.9 70+/-13 0.8+/-0.2ml/min/kg

5.3+/-0.6 37+/-4.5 1.7+/-0.2

Fenilbutazin 0.1+/-0.02 87+/-11 2.75ml/min/kg

0.16 110 2.9

Warfarin 0.2+/-0.01 44+/-10 3.3+/-0.5ml/min/kg

0.2+/-0.3 3+/-2 3.8+/-0.6

AKKAN, AG

38

Da¤›l›m: Total vücut s›v›s› (vücut a¤›rl›¤›n›n %’si) yenido¤anlarda (%78)eriflkinlere göre (%60) daha fazlad›r ve yaflam›n ilk y›l› süresince gittikçe aza-l›r (eriflkin düzeyine düfler). Ekstravaskuler s›v› %’si ilk yafllarda daha yük-sektir. Da¤›l›m hacmi (hacim / vücut a¤›rl›¤› olarak ifade edildi¤inde) yeni-do¤anlarda eriflkinlerden daha büyüktür ve çocukluk süresince gittikçe eriflkindüzeyine azal›r (Bu durum ampisilin, tikarsilin ve amikasilin için çok aç›kçagösterilmifltir).

Proteinlere ba¤lanma, yenido¤anlarda, çocuklardan ve eriflkinlerden dahaazd›r. Bu durum asidik ve bazik ilaçlar için daha da belirgindir.

Metabolizma: Drog metabolizmas›n›n çeflitli yolaklar› farkl› h›zlarda geli-flir, bu yüzden yenido¤anlar›n drog metabolizma yetenekleri daha yafll›lardan(büyük çocuk ve eriflkin) hem kalitatif, hem de kantitatif olarak daha farkl›d›r.Ancak bunlar için farmakolojide çok genel kurallar gelifltirilememifltir.

Kafein yenido¤anlarda çok yavafl metabolize edilir. ‹lk bir ayda hiç metaboli-ze edilmez, normal olarak minor bir yolak olan renal eliminasyon sonucu elimi-nasyon yar›lanma ömrü yaklafl›k 4 gündür. 3-7 aylar aras›nda kafein eriflkinlerebenzer düzeyde metabolize edilir ve yar›lanma ömrü bu periyod süresinde eriflkindüzeylerine de¤iflir. Benzer bir bileflik olan teofilin için yar›lanma ömrü, düflükvücut a¤›rl›kl› do¤anlar için 13-29 saattir. Glukoronidasyon yenido¤anda olduk-ça yetersizdir. Eriflkinlerde normal olarak glukoronize olan ve alternatif bir majormetabolik yola¤› olmayan kloramfenikolun eliminasyonu yenido¤anlarda erifl-kinlere göre çok fazla yavaflt›r. Sülfat konjugasyonu yenido¤anda oldukça gelifl-mifltir. Bu yüzden eliminasyonu yenido¤anlarda eriflkinlerden çok farkl› de¤ildir.

Doyurabilir metabolizmaya sahip ilaçlara yafl›n etkisi oldukça ilginçtir.Örne¤in; Fenitoin için Km (eliminasyon sabiti) yafl ile de¤iflmez, ancak mak-simum metabolizma h›z› (Vm), hasta yafl› düfltükçe azal›r.

At›l›m: Prematüre infantlar ve yenido¤anlarda glomeruler filtrasyon ve re-nal tubuler fonksiyonlar tam geliflmemifltir. Glomeruler filtrasyon h›z› (GFR)vücut yüzeyi alan›na göre hesapland›¤›nda ml/min./m2 ilk 6 ayda giderek ar-tarak eriflkin de¤erlerine ulafl›r.

Yafl GFR (ml / min./m2)

‹lk 4 gün14 gün1 y›lEriflkin

127070


Çeflitli yafllarda GFRP-aminohippurat’›n renal klirensinden ölçülen, renal tubuler kapasite 1-2

ay sonra sonra eriflkin de¤erlerine ulafl›r. Bu yüzden özellikle eliminasyonlar›renal yoldan olan gentamisin, ampisilin ve furosamid gibi ilaçlar›n eliminas-yon zamanlar› yenido¤anlarda ve bebeklerde daha uzundur.

Neonatal ve eriflkinler aras›ndaki farmakokinetik önemi olan baz› fizyolojik farkl›l›klar

Doz rejimi: Baz› ilaçlar için pediatrik hastalarda doz ayarlamas›nda kul-lan›lacak detayl› farmakokinetik parametrelerin hesaplanmas› çok pratikde¤ildir. Hem yeterli veri mevcut de¤ildir, hem de hastalar aras›nda çok fazlade¤iflkenlik söz konusudur.

Bu gibi durumlarda vücut a¤›rl›¤›, vücut yüzey alan› veya yafl kullan›larakhesaplanan “çocuk dozlar›ndan” yararlan›labilir.

a) Yafla göre (Augsberger formülü)

Çocuk dozu = (4 x yafl + 20) / 72 x eriflkin dozub) Vücut a¤›rl›¤›na göre (Clark formülü)

Çocuk dozu= [Çocuk a¤›rl›¤› (kg)] / 72 x eriflkin dozu

39

Fizyolojik farkl›l›k Neonatal Eriflkin

• Gastrik asid output’u(mEq / 10 kg / h)

• Gastrik boflalma süresi(dak.)

• Total vücut suyu(vücut a¤›rl›¤›n›n %’si)

• Ekstraselluler su(vücut a¤›rl›¤›n›n %’si)

• Intraselluler su(vücut a¤›rl›¤›n›n %’si)

• Adipoz doku(vücut a¤›rl›¤›n›n %’si)

• Serum albümini (gr./dl)

• GFR(ml / min./ m2)

0.15

87

78

44

34

12

3.7

11

2

65

60

19

41

12-25

4.5

70

AKKAN, AG

40

c) Vücut yüzey alan›na (m2) göre: Bunun için çeflitli tablolar mevcuttur,bunlardan yararlan›labilir.

Çeflitli yafl gruplar›nda baz› ilaçlar›n farmakokinetik parametre de¤erleri

‹LAÇLARIN ETK‹LER‹N‹ DE⁄‹fiT‹REN FAKTÖRLER

‹laçlar›n etkileri çeflitli faktörler taraf›ndan de¤ifltirilebilir. Bu faktörlerinbir k›sm› ilac›n farmakokineti¤ini etkiyerek onun etki yerindeki konsantras-yonunu de¤ifltirirler. Di¤er baz› faktörler ise hedef organ veya hücrelerin ce-vap verme yetene¤ini yani farmakodinami¤ini etkilerler. Sonuç olarak bütünbu faktörler, ilac›n etkisinde kantitatif bir d›¤ifliklik yapt›klar›ndan, Ak›lc› ilaçkullan›m›n›n en önemli basama¤›n› oluflturan dozlamda (doz miktar› ve inter-vali) hastan›n durumuna göre bir ayarlama yap›lmas›n› gerektirir. Ancak bü-tün bu faktörlerin birbirlerinden ba¤›ms›z olmad›klar›n› ve birbirlerini de et-kileyebileceklerini unutmamal›d›r.

a) Farmakokinetik faktörler

1. Vücut a¤›rl›¤› ve da¤›l›m hacmi

2. Yafl

2.1 Pediatrik hastalar

2.2 Geriatrik hastalar

3. Eliminasyon organlar›n›n hastal›klar›

Yafl grubu Vd(L/kg)

TeofilinPrematüre yenido¤an‹nfantlarÇocuklarEriflkinler

GentamisinPreterm ‹nfantlar ve infantlar‹nfant ve çocuklarEriflkinler

0.62(19-1.0)0.63 (0.16-0.83)0.64 (0.20-0.68)0.47 (0.33-0.72)

Vc0.480.280.21

˜t 1/2 (h)

26.9 (14.4-57.7)4.6 (0.8-8.6)3.4 (1.9-8.5)5.7 (2.9-8.3)

5.71.42.1

Total vücut klirensi(ml. / dak. / kg)

26.9 (14.4-57.7)4.6 (0.8-8.6)3.4 (1.9-8.5)5.7 (2.9-8.3)

ml. / dak. / 1.73 m2

5.71.42.1

Kloramfenikol Vd

‹nfantlar (11-56.c› gün)‹nfantlar (1-12.ci ay)Çocuklar (1-11.ci y›l)Eriflkinler

-0.900.90

0.4-0.9

105.54.42-5

(ml. / saat / kg)-

50-400100-400100-300


4. Seks5. Verilifl yolu6. Verilifl zaman› (Biyoritimler)7. Hastal›k sonucu absorpsiyon azalmas›8. Çevresel faktörler ve diyet9. Genetik faktörler10. Önceden varolan bir hastal›k veya özel durumlar

b) Farmakodinamik faktörler

1. ‹laç etkisini tamponlayan ikincil olaylar2. Biyolojik de¤iflkenlik3. Tolerans, tafliflaksi, desensitizasyon 4. ‹laç etkileflimleri (Interaction)

4.1 Farmakokinetik4.2 Farmakodinamik

5. Sosyal çevre ve ruhsal durum6. ‹lac›n plasebo etkisi7. Uyunç

‹LAÇLAR ARASI ETK‹LEfiMELER (=INTERACTION)E¤er bir ilac›n etkisi vücutta ayn› anda bulunan di¤er bir ilaç taraf›ndan

de¤ifltiriliyorsa bu iki ilaç aras›nda etkileflme=interaction vard›r. Bu etkilefl-me bazen terapötik amaçl› kasten oluflturulurken bazen de istenmeyen bir fle-kilde ortaya ç›kar.

Etkileflmeler olufl mekanizmalar›na göre iki grupta toplanabilir.

1. Farmakodinamik etkileflmeler

1.1 Antagonizma

1.1.1 Kimyasal antagonizma (BAL / Arsenik vs)

1.1.2 Fizyolojik antagonizma (Asetilkolin / Noradrenalin)

1.1.3 Farmakolojik antagonizma (ayn› reseptör etki)

1.1.3.1 Kompetitif antagonizma (Morfin / Naloksan)

1.1.3.2 Non-kompetitif antogonizma (Noradrenalin / α-bloker fenoksibenzamin)

1.2 Sinerjizma

41

AKKAN, AG

42

1.2.1 Sumasyon (Aditif) [(1+1=2), (aspirin + parasetamol)]

1.2.2 Potansiyalizasyon (1=1>2), (aspirin + kolinesteraz inhibitörleri)

1.3 Ald›rmazl›k (1 + 1 ≅ 1)

2. Farmakokinetik etkileflmeler

2.1 Absorpsiyon düzeyinde

2.1.1 Mide-barsak motilitesini de¤ifltirerek

2.1.2 Mide pH’›n› de¤ifltirerek

2.1.3 G‹S’de kompleks oluflturarak

2.1.4 Sublingual emilimi de¤ifltirerek

2.1.3 G‹S’de emilim mekanizmalar›n› bozarak

2.1.6 Barsak floras›n› bozarak

2.2 Da¤›l›m düzeyinde

2.2.1 Oral antikoagülanlarla etkileflme (aspirin vs.)

2.2.2 Tolbutamid ile etkileflme (fenilbutazon vs.)

2.2.3 Fenitoin ile etkileflme (valproik asid vs.)

2.2.4 Depo sülfanamidlerle etkileflme (salisilik asid vs.)

2.2.5 Endojen maddelerle etkileflme (sülfonamid / bilirubin vs.)

2.2.6 Metotreksat ile etkileflme (sülfonamid vs.)

2.2.7. Furosemit ile etkileflme (klofibrat vs.)

2.2.8 Trisiklik antidepresanlarla etkileflme (fenitoin vs.)

2.2.9 FFA/benzodiazepin etkileflmesi

2.3 Metabolizma (bioyotransformasyon) düzeyinde:

2.3.1 Enzim indüksiyonu

2.3.2 Enzim inhibisyonu

2.3.3 Karaci¤er kan ak›m›n› azaltarak (propranolol/lidokain)

2.4 At›l›m düzeyinde

2.4.1 Tübuluslardan reabsorpsiyon düzeyinde

2.4.2 Tübuluslardan salg›lanma düzeyinde

2.4.3 Karaci¤erden safraya at›l›m düzeyinde


KAYNAKLAR

1. Bertram G. Katzung. Temel ve Klinik Farmakoloji Cilt I, 1995.

2. S. O¤uz Kayaalp. Rasyonel Tedavi Yönünden T›bbi Farmakoloji. I. Cilt, 1994.

3. Goodman and Gilman’s, The Pharmalogical Basis of Therapeutics. 9. Bask›, 1996.

4. Atilla H›ncal ve ark. Biyoyararlan›m ve biyoeflde¤erlilik Simpozyumu, Ankara, 9-10 May›s, 1994.

5. University of Oklahama, College of Pharmacy., http: // gaps.cpb.uokhsc.edu, 18.12.1998.

43

Documents

FARMAKOK‹NET‹K VE AKILCI ‹LAÇ KULLANIMI · Bilindi¤i gibi bir ilac›n standart dozu farmakokinetik parametreleri genel- likle yeterli olan sa¤l›kl›, eriﬂkin gönüllü