Farmakologi ToksikologiI

1.Dasardasar farmakologi toksikologia.Proses absorpsi,distribusi,biotransformasi

dan ekskresi obatb.Prinsip prinsip teurapeutika,keamanan dan

efikasi pengobatanc.Prinsip prinsip toksikologi dan penanganan

keracunand.pengenalan farmakokinetik,farmakodinamik

BahankuliahsampaiUTS

a.HubunganneurotransmiterdankerjaobatSSO,

b.Obatkoliinergikdanantikolinergikc.Obatadrenergikd.Obatpenghambatneuromuskulare.Obatgangliaotonom

2.Obatsistemotonom

CarakerjadanefekobatSSP,kegunaandancarapenggunaansecaraklinisdari:

a. Anestetikumum,anestetiklokal,hipnotiksedatif

b. ObatPsikotropika,antikonvulsi,antiparkinson

c. Obatanalgetikopioid,analgetikantipiretik,antiinflamasi

3.ObatSistemSarafPusat

Carakerjadanefekobatkardiovaskulara. Obatantihiperlipidemiab. Fungsireninangiotensindalamtubuhc. Antihipertensid. Antiangina,antiaritmia,obatpayahjantung

5. Obatobatkeseimbanganairdanelektrolit

diuretikdanantidiuretik

4.Obatkardiovaskular

1. Obatobatsistempencernaana.obatdigestiva,antiulcerb.antidiare,pencaharc,Antiemetik,hepatoprotektor

2.Obatobatrespirasi:a.antitusifb.antiasma

BahankuliahUTS UAS

3.ObatHormonala.estrogen,progestin,kontrasepsioral,androgendanantiandrogen

b.insulin,glukagondanoksitoksin4.Obatyangmempengaruhidarah:

a.antianemiab.Hematopoetik

5.Vitamin

1. Dipama.J.R.1994,BasicPharmacologyinMedicine,4th.Ed.MedicinalSurv,inc.Philladelphia

2. Laurence.L.B.2005,GoodmanandGillmansThePharmacologicalBasisofTheurapeutics.,11th ,EdMcGrawHillNewYork

3. Katzung.B.B,2004,BasicandClinicalPharmacology,9th ed.,McGrawHillInc.London

PUSTAKA

PENGANTARFARMAKOLOGI

PUSPASARIDEWI2013

PENDAHULUAN

SUMBERSUMBEROBAT Tumbuhan

Quinin,Digitalis Hewan

Insulin Mineral

Kaolin,carbon Mikroorganisme

Penisilin,eritromisin SintesisKimiawi

Aspirin,paracetamol Bioteknologi

Interferon,hormon,growthfactor

DefinisiFarmakologi

Ilmutentangobat(pharmacondanlogos) Ilmuyangmempelajariinteraksiobatdenganorganismehidup

Studiintegrasitentangsifatsifatzatkimiadanorganismehidupsertasegalaaspekinteraksinya

Mendukungpelayanankefarmasian

Farmakologiuntukfarmasis

Cabangilmukedokteranyangmandiri(1907)

Semulamerupakanbagiandariilmufisiologikedokteran

Difinisifarmakologi;ilmuyangmempelajarisegalasesuatutentangobat,nasibobatdalamtubuh(farmakokinetik),mekanismekerjaobat,(farmakodinamik)sertacarapenggunaanobatsecaraklinis

Toksikologi ;ilmutentangsenyawakimiayangbersifatmerusakbagimanusiadanhewan

Dasardasarfarmakologitoksikologi

Pendahuluan3fasereaksikerjasuatuobat

fasefarmasetik(bentuksediaan)

fasefarmakokinetik(ADME)

fasefarmakodinamik(interaksiOR)

Prosespemberianobatsecaraoral Obat Penghancuran sediaan obat

Pelarutan bahan berhasiat

Absorpsi

cadangan distribusi fasefarmakodinamik

Ekskresi biotransformasi

CabangIlmuFarmakologi

Farmakodinamika Farmakokinetika Farmakologimolekular Farmakoterapi Farmakologiklinik Toksikologi Farmakoepidemiologi Farmakogenetik Farmakogenomik Farmakoekonomi

Farmakodinamik Farmakokinetik

Pengaruhobatterhadaporganismehidup

Studitentangtempatdanmekanismekerjasertaefekfisiologidanbiokimiaobatpadaorganismehidup

Pengaruhorganismehidupterhadapobat

Penangananobatolehorganismehidup

Studitentangabsorpsi,distribusi,metabolismedanekskresi

Obat OrganismehidupFarmakodinamik

Farmakokinetik

FARMAKOKINETIK(NasibObatDalamTubuh)

Apayangterjadipadaobatsetelahmasukketubuhkita?

Farmakokinetik : ilmu yang mempelajari tentang rute pemberian, absorpsi* dandistribusi*, bioavaibilitas, biotransformasi, dan eksresi obat

Cara/JalurPemberianObat

Bagaimanadandimanaobatmemasukitubuhakanmenentukanseberapabanyakobatmencapaitempataksinyadanpadagilirannya,menentukanbesarnyaefek

Jalurpemberiandapatmempengaruhiabsorpsiobat Yangmenentukanadalah: Luaspermukaanabsorpsi Banyaknyamembran/barrieryangharusdilewati Banyaknyaobatyangterdegradasi Jumlahikatandengandepot

MacamCaraPemberianObat

InjeksiIntravena(i.v.) InjeksiIntramuskular(i.m) Subkutan(s.c) Injeksiintraperitonial(i.p) Inhalasi Pemberianoral(p.o) Rutelain(co:transdermal,topikal,sublingual,rektal,dll)

Sebelummemberikanefek,obatharusmasukkedalamsirkulasisistemik

Absorpsi

Adalahperpindahanobatdaritempatpemberianmenujukesirkulasidarahdantargetaksinya

Untukmemasukialiransistemik/pembuluhdarahobatharusdapatmelintasimembran/barrier merupakanfaktorterpentingbagiobatuntukmencapaitempataksinya(misal:otak,jantung,anggotabadanlain)

Obatharusdapatmelewatiberbagaimembransel(misalnyaselusushalus,pembuluhdarah,selgliadiotak,selsaraf)

TransportObat

DifusipasifPerpindahanobat/senyawadarikompartemenyang

berkonsentrasitinggikekonsentrasirendah merupakanmekanismetransportsebagianbesarobat

TransportaktifPerpindahanobat/senyawadarikompartemenyang

berkonsentrasirendahkekonsentrasitinggi membutuhkanenergi danprotein pembawa/carriermekanismetransportobatobattertentu

DifusiPasif

Tergantungpada: Ukurandanbentukmolekulobat Kelarutanobatdalamlemak Derajationisasiobat

PengaruhKelarutanObatdalamLipid Membranseltersusunolehmolekullipid(lemak) kibatnya,obatyangdapatlarutdalamlipid(lipidsoluble)akan

berdifusimelaluimembranlebihmudahdibandingkanobatyanglarutdalamair(watersoluble)

KelarutanobatdalamlipiddinyatakansebagaiKoefisienPartisi(P) angkayangmenunjukkanperbandingankelarutanobatdalamlipiddanair

P=rasioobatyangtidakterionkanyangterdistribusipadafaseairdanlipidpadakeadaankesetimbangan(equilibrium).

Po/w=(Coil/Cwater)equilibrium P>1:lipofilik;P

DerajatIonisasi

Adalahbanyaknyaobatyangterionkan(menjadibermuatan)ketikadilarutkandalamair

Faktorpenentuutamaionisasi: Sifatasambasaobat:asamlemahataubasalemah

(sebagianbesarobatadalahasamlemahataubasalemah)

Sifatasambasacairansolven(pelarut)nya:asamataubasa(obatyangbersifatasamlemahakanlebihterionisasipadasuasanabasa,sedangkanobatyangbersifatbasalemahakanterionisasipadasuasanaasam)

ContohObatdanSifatKeasamannya

Basa Diazepam Klordiazepoksid Trimetoprim Morfin Norepinefrin Dopamin Propanolol Amfetamin Klorokuin

Asam Levodopa Penisilin Aspirin Metotreksat Sulfametoksazol Klorotiazid Fenobarbital Fenitoin Asamaskorbat

Makin basa

Makin asam

Aturan

Molekulakanmenjadikurangbermuatan(tidakterionisasi)jikaberadapadasuasanapHyangsama,danakanlebihbermuatanjikaberadadipHyangberbeda

Semakinbermuatan,suatumolekulakansemakinsulitmenembusmembran

Semakinkurangbermuatan,suatumolekulakanlebihmudahmenembusmembran

Dapatmenjadiprediktorterhadapsifatabsorpsiobat Contoh:Aspirin(bersifatasamlemah)akanlebihmudah

terabsorpsidilambungatauusus?Mengapa?

AbsorpsipadaBloodBrainBarrier(sawardarahotak)

Agardapatmenembussawardarahotak,suatuobatharus: TetaptidakterionkanpadapH

darah Memilikikoefisienpartisiyang

tinggi(larut dalamlipid) Atau,menggunakanbantuan

suatumekanismetransport(misalnya:LDOPA)

Khususuntukobatobatyangtempataksinyaadadiotak,iaharusdapatmenembussawardarahotakGunasawardarahotak:melindungiotakdaribahanbahanyangmungkinberbahaya

Contoh

Distribusi Ikatandepot

Adalahikatansuatuobatdengansuatubagiantidakaktif,sepertialbumin(padadarah),otot,tulang,lemak,atauliver.Perludiingatbahwa:1. Efeksuatuobattergantungkepadakonsentrasiobatdi

tempataksinya(reseptor)2. Hanyaobatdalambentukbebas(tidakterikat)yangdapat

denganbekerjaditempataksinyamenghasilkanefek3. Obatterikatdantidakterikatberadadalamkesetimbangan

dalamdarah

Metabolisme(biotransformasi)

Suatuproseskimiadimanasuatuobatdiubahdidalamtubuh menjadi suatu metabolitnyaOrganmetabolismeutama:liver/hepar

Hasilmetabolismebisa:Lebihataukurangaktif,inaktif,atautidakberubah,dalamkaitannyadenganaktivitasnyaumumnyamenjadibentukyangkurangaktif

FirstPassMetabolism

Obatyangdigunakansecaraoralakanmelaluiliver/heparsebelummasukkedalamdarahmenujukedaerahlaindaritubuh(mis.Otak,jantung,paruparu,jaringanlainnya)

Didalamliverterdapatenzimkhusus(yaitusitokromP450)yangakanmengubahobatmenjadibentukmetabolitnya

Metabolitumumnyamenjadilebihlarutdalamair(polar)danakandengancepatdiekskresikankeluartubuh(melaluiurin,feses,keringat,dll.)

Haliniakansecaradramatikmempengaruhikadarobatdalamplasmaobatobatyangmengalamifirstpastmetabolismakankurangbioavailabilitasnyaefekberkurang

TipeMetabolisme

Nonsynthetic Reactions(Reaksi Fase I) Oxidasi,reduksi,hydrolysis,alkilasi,dealkilasi Metabolitnyabisalebihaktif/tidakdaripadasenyawaasalnya Umumnyatidakdieliminasidaritubuhkecualidenganadanya

metabolismelebihlanjut

SyntheticReactions(Reaksi Fase II) Konjugasi(glukoronidasi,sulfatasi) Penggabungansuatuobatdengansuatumolekullain Metabolitnyapadaumumnyalebihlarutdalamairdanmudah

diekskresikan

SkemaMetabolismeObat

Faktoryangmempengaruhimetabolismeobat

1. Induksienzim:dapatmeningkatkankecepatanbiotransmormasidirinyasendiri,atauobatlainyangdimetabolismeolehenzimyangsama dapatmenyebabkantoleransi

2. Inhibisienzim:kebalikandariinduksienzim,biotransformasiobatdiperlambat bioavailabilitasmeningkat efekmenjadilebihbesardanlebihlama

3. Kompetisi(interaksiobat):terjadipadaobatyangdimetabolisirolehsistemenzimyangsama(contoh:alcoholdanbarbiturates)

4. Perbedaanindividu:karenaadanyageneticpolymorphisms,seseorangmungkinmemilikikecepatanmetabolismeberbedauntukobatyangsama

Eliminasi/ekskresi Obatakandieliminasidaridalamtubuhdalambentuk

metabolitnyaataubentuktidakberubah Organekskresiutamaadalahginjal urin Namunbisajugamelalui:paruparu,keringat,airliur,feses,ASI

T1/2 (halflife):waktuyangdibutuhkanobatsehinggakonsentrasinyadalamdarahmenjadiseparonya

MekanismeKerjaObat

Adalah=cara/bagaimanaobatbekerjasehinggamenimbulkanefek

Mekanismeaksiobat NonSpesifik Aksiyangtidakdiperantaraiinteraksiobatdengantargetobatspesifik(reseptor)Berdasarkansifatkimiafisikasederhana

Spesifik Aksiyangdiperantaraiinteraksiobatdengantargetobatspesifik(reseptor) Targetobatspesifik:reseptor,enzim,molekulpembawa,kanalion

MekanismeAksiNonSpesifik

SifatFisika Massafisis Osmosis Adsorpsi Rasa Radioaktivitas Pengendapanprotein Barierfisik Surfaktan

SifatKimia Aktivitasasambasa Pembentukankhelat Aktivitasoksidasireduksi

Contohaksiobatberdasarkansifatfisika

Massafisis Laktulosadanbijipsylliumakanmengadsorpsiairjikadiberikan

secaraperoralmengembangkanvolumenyamemacuperistaltikdanpurgasi

Osmosis Manitol diuresisosmosis Magnesiumsulfat enyerapcairansekitarnya purgative

osmosisAdsorpsi Kaolindankarbonaktif pengobatandiare,antidotumpada

keracunanRasa Gentian(senyawapahit) memacualiranasamkloridake

lambungmenambahnafsumakan

Contohaksiobatberdasarkansifatfisika

Radioaktivitas/radioopasitas I131padapengobatanhipertiroidismePengendapanprotein Fenol denaturasiproteinmikroorganisme desinfektanBarierfisik Sukralfat(kompleksAl2OH3 dgsukrosasulfat) melapisi

membranmukosalambungmelindungilambungdariseranganpepsinasam

Surfaktan Sabun pembersihkulit,antiseptikdandesinfektan

Contohaksiobatberdasarkansifatkimia

AktivitasAsamBasa Pembentukankhelat Oksidasireduksi

MekanismeAksiSpesifik

Aksiyangdiperantaraiinteraksiobatdengantargetobatspesifik

TargetAksiSpesifik: Enzim Kanalion MolekulPembawa Reseptor

FARMAKODINAMIKA

Bagaimanaobatbekerjamenghasilkanefek?

Harusadainteraksiobatreseptor

Reseptor

Suatumakromolekulseluleryangsecaraspesifikdanlangsungberikatandenganligan(obat,hormon,neurotransmiter)untukmemicusignalingkimiaantaradandalamsel menimbulkanefek

FungsiReseptor

mengenaldanmengikatsuatuligan/obatdenganspesifisitasyangtinggi

meneruskansignalkedalamselmelalui:perubahanpermeabilitasmembranpembentukansecondmessengermempengaruhitranskripsigen

BeberapaIstilah Ligan:Molekulspesifik(obat)yangdapatmengikatreseptor Afinitas:Kemampuanliganuntukmengikatreseptor

afinitasbesar=semakinmudahberikatandenganreseptor(cocok) Efikasi:Perubahan/efekmaksimalyangdapatdihasilkanolehsuatuobat

Analogikuncidangembok obatdenganreseptorsepertikuncidangemboknya kenyataan ?1. Suatureseptordapatberikatandengansekelompoksenyawakimia

yangsejenis(afamilyofchemicalsorhormones)2. Setiapsenyawatadiakanmenunjukkanafinitasyangberbedaterhadap

reseptor(ikatankuatataulemah)3. Setiapsenyawaakanmenghasilkanefikasiyangberbeda

AksiObatSpesifik

R:Konsentrasireseptordalambiofase k1:Konstanta/tetapanlajuasosiasi(pengabungan)obatdanreseptor k2:Konstanta/tetapanlajudisosiasi(peruraian)komplekobat reseptor

AksiObatSpesifik

Diawalidenganokupasi(pendudukan)obatpadatempataksinya

Obat=LiganAgonis ligan/obatyangdapatberikatandenganreseptordanmenghasilkanefekAntagonis iganyangdapatberikatandenganreseptortapitidakmenghasilkanefek

Tempataksi=ReseptorEfek/respon yang ditimbulkan: Sebanding dengan jumlah reseptor yang berinteraksi dengan obat Sebanding dengan komplek obat-reseptor yang terbentuk

Apabiladibuatplotantaradosisobatvsefek/respon,makakurvayangdihasilkan:

MacamAgonis

Aktivitasintrinsik=1 Aktivitasintrinsik

MacamKurvaDosisVsRespon

Kurvahiperbolik KurvasigmoidLebihbanyakdipakailebihmudahdalamanalisafarmakodinamika

KurvaDosisRespon:Digunakanuntukmengevaluasiaktivitasreseptor.

ObatA,B,danCadalahseriagonis,semuadapatmencapaiEmax.Obatmanayangpalingpoten?BagaimanadenganobatD?

Antagonis

Kurvadosisvsresponsuatuobatdengankeberadaansuatuantagonis(bloker)

Kurvaakanbergeserkekanan,jikareseptortelahjenuh,makapeningkatandosistidakbisamencapaiefekmaksimumnya

MacamAntagonis Antagoniskompetitif Suatuobatyangmengikatreseptorsecarareversibelpada

daerahyangsamadengantempatikatanagonis,tetapitidakmenyebabkanefek

Efekantagoniskompetitifdapatdiatasidenganpeningkatankonsentrasiagonis,sehinggameningkatkanproporsireseptoryangdapatdidudukiolehagonis

AntagonisirreversibelAntagonisyangdapatmengikatreseptorsecarakuatdanbersifatirreversibel tidakbisadiatasidenganpenambahanagonis

AntagonisnonkompetitifSuatuantagonisyangdapatmengurangiefektifitassuatuagonismelaluimekanismeselainberikatandengantempatikatanagonispadareseptor

A:AntagoniskompetitifB:Antagonisnonkompetitifatauirreversibel

InverseagonistObatyangmemilikiefekyangberlawanandenganagonis,jikaberikatandenganreseptoryangsamadenganagonis

Contoh:ReseptorGABAyangterhubungdengankanalionClakanterbukajikaadaagonisyangberikatandanmengaktifkannya,sedangkanjikareseptortersebutberikatandandiaktifkanolehinverseagonis,kanalionpadareseptorakantertutup

Jadi:Inverseagonistetapbisamengaktifkanreseptor,tetapiefeknyaadalahkebalikandariagonis

Apabedanyadenganantagonis?

IndexTerapi

ED50=dosisyangdiperlukanagarmenghasilkanefekterapipada50%populasi

LD50=dosisyangyangmenyebabkankematianpada50%populasi

Rasiodosisletal(LD50)dengandosisefektif(ED50)disebutindeksterapi

Definisiformal:

INDEKSTERAPIdanOBATIDEAL

IndeksTerapi =LD50/ED50

Menentukantingkatkeamananobat

ObatIdeal =LD1/ED99 1

ObatyangmanayangmemilikiITlebihtinggi? Obatmanayanglebihaman?

Toleransi

AdalahefeksuatuobatmungkinberubahdenganpemberianyangberulangToleransi Penurunanresponpadapemberianobatyangberulang,atau

Dosislebihtinggidibutuhkanuntukmendapatkanefekyangsama(kurvabergeserkekanan)

Sensitisasi

Adalah... Peningkatanresponpadapenggunaanyangberulang,atau

Diperlukandosisyanglebihkeciluntukmenghasilkanefekyangsama(kurvabergeserkekiri)

UjiKlinik FaseI:pengujianobatuntukpertamakalipadamanusia,ygditeliti:keamananobat.

FaseII:pengujianobatutkpertamakalipdsekelompokkecilpenderita,tujuan:melihatefekfarmakologik.Bisadilakukansecarakomparatifdgobatsejenisataupunplasebo.jml100200og

FaseIII:Memastikanobatbenar2berkhasiat,dibandingkandgplasebo,obatsamatpdosisbeda,obatlainindikasisama.Min500org

FaseIV:PostMarketingDrugSurveillance,tujuanmenentukanpolapenggunaanobatdimasy,efektivitasdankeamanannya.