FEBRE AMARELA;FEBRE AMARELA;

DENGUE;DENGUE;

LEISHMANIOSE LEISHMANIOSE VISCERALVISCERAL

Prof. Marcelo Simão FerreiraUniversidade Federal de Uberlândia-MG

Febre amarelaFebre amarela DengueDengue1, 2, 3 e 4

Similaridades

Ciclo silvestre e urbano

Comprometimento hepáticoComprometimento hepático

Flaviridae

Fenômenos hemorrágicos Fenômenos hemorrágicos

Ciclo urbano

Flaviridae

Ciclosilvestre ?

Epidemiology, Clinical Spectrum, Diagnosis and Epidemiology, Clinical Spectrum, Diagnosis and Treatment of Dengue Fever and Yellow FeverTreatment of Dengue Fever and Yellow Fever

DiseaseDisease Dengue FeverDengue Fever Yellow FeverYellow FeverTransmissionTransmission

Clinical Clinical picturepictureDiagnosisDiagnosis

TreatmentTreatment

FlavivirusFlavivirus

(RNA)(RNA)(1,2,3,4)(1,2,3,4)AedesAedes aegyptiaegypti

Fever, Fever, ““rashrash””; ; DHF/DSSDHF/DSS

SupportiveSupportive

FlavivirusFlavivirus

AedesAedes, , HaemagogusHaemagogus. . SabethesSabethesSevere disease (10%); Severe disease (10%); hepatic failure; acute hepatic failure; acute renal failure; generalized renal failure; generalized hemorrhagic satehemorrhagic sateSupportiveSupportive

Distribution of dengue and dengue hemorrhagic fever (DHF)Distribution of dengue and dengue hemorrhagic fever (DHF)(Ericsson & Steffen, 2000)(Ericsson & Steffen, 2000)

DengueDengueDHFDHFDistribution of Distribution of Aedes Aedes speciesspecies

3,2,1,43,2,1,4

1,21,2

1,21,2

3,2,1,43,2,1,4

1,2,3,41,2,3,4

Serotypes of dengue virus in

descending order of prevalence

1,2,31,2,3

Dengue virus infection

asymptomaticasymptomatic symptomaticsymptomatic

Nondifferentiated feverNondifferentiated fever(viral syndrome)(viral syndrome)

Dengue fever Dengue fever syndromesyndrome

Hemorrhagic dengueHemorrhagic dengue

Extravasation of Extravasation of plasmaplasma

Without Without hemorrhagehemorrhage

With With hemorrhagehemorrhage

Classic DengueClassic Dengue

WithoutWithoutshockshock

Dengue Dengue shock shock

syndromesyndromeGradeGradeII--IIII Grade IIIGrade III--IVIV

DHF/DSSDHF/DSS

Variations in severity of infection resulting from infection by Variations in severity of infection resulting from infection by any of the four any of the four serotypes of dengue virusserotypes of dengue virus (Ramirez(Ramirez--Ronda & Garcia, 1996)Ronda & Garcia, 1996)

Hepatic Disfunction in Classic Dengue and Hepatic Disfunction in Classic Dengue and Dengue Hemorrhagic Fever Dengue Hemorrhagic Fever (Wahid (Wahid et al.,et al., 2000)2000)

•• 50 cases50 cases

•• Hepatic findings:Hepatic findings:CDCD DHFDHF

•• HepatomegalyHepatomegaly 40%40% 60%60%•• JaundiceJaundice 8%8% 12%12%•• ↑↑

AST, ALTAST, ALT 64%64% 80%80%

•• ALT (median)ALT (median) 90 U/l90 U/l 109 U/l109 U/l

No case of fulminant hepatic failureNo case of fulminant hepatic failure

25 CD25 CD25 DHF25 DHF

Classic Dengue Fever with FulminantClassic Dengue Fever with FulminantHepatic Failure Hepatic Failure –– Case Report Case Report (Ferreira, 2001)(Ferreira, 2001)

Male, 33 years, alcoholic, was refered to a infectious disease cMale, 33 years, alcoholic, was refered to a infectious disease clinic with:linic with:•• FeverFever•• HepatomegalyHepatomegaly•• Jaundice (1 week)Jaundice (1 week)Laboratory findings:Laboratory findings:

•• Platelets:Platelets:191,000/mm191,000/mm33

Necroscopic findings:Necroscopic findings:•• massive fulminant necrosis of the liver; midmassive fulminant necrosis of the liver; mid--zonal necrosis; zonal necrosis;

Councilman bodies; Dengue 1 antigen in hepatocytesCouncilman bodies; Dengue 1 antigen in hepatocytes

AST = 2202 U/lAST = 2202 U/l Bil: 5,25 mg%Bil: 5,25 mg%ALT = 2064 U/lALT = 2064 U/l D Bil: 2,2mg%D Bil: 2,2mg%BUN = 214 mg%BUN = 214 mg% HBs Ag (HBs Ag (––))Creat = 5,8 mg%Creat = 5,8 mg% anti HbcIgM (anti HbcIgM (––))

anti HCV (anti HCV (––))

Hepatic failureHepatic failure

Renal failureRenal failureDead (hepatic Dead (hepatic coma)coma)

24h24hlaterlater

Dengue clDengue cláássico ssico →→causa importante de falência causa importante de falência hephepáática aguda (FHA) em tica aguda (FHA) em ááreas endêmicas de reas endêmicas de

dengue (dengue (Poovorawan et al, 2006Poovorawan et al, 2006))Estudo prospectivo em crianEstudo prospectivo em criançças tailandesas as tailandesas →→ (01(01--15 15 anos); 35 casos de FHA (fev 2000anos); 35 casos de FHA (fev 2000--dez 2001)dez 2001)Causas de FHACausas de FHA

a)a) Dengue clDengue cláássico ssico ––

12 (34,3%)12 (34,3%)b)b)DoenDoençça de Wilson a de Wilson ––

02 (5,7%)02 (5,7%)

c)c) Linfoma de cLinfoma de céélula T lula T ––

02 (5,7%)02 (5,7%)d)d)Hepatite isquêmica Hepatite isquêmica ––

02 (5,7%)02 (5,7%)

e)e) Sind/ hematofagocSind/ hematofagocíítica tica ––

01 (2,8%)01 (2,8%)f)f)

Citomegalovirose aguda Citomegalovirose aguda ––

02 (5,7%)02 (5,7%)

g)g)Sind de Reye Sind de Reye ––

01 (2,8%)01 (2,8%)h)h)Desconhecida Desconhecida ––

13 (37,1%)13 (37,1%)

Não houve casos de hepatites agudas virais (A, B, C) Não houve casos de hepatites agudas virais (A, B, C) fulminantes; Dengue fulminantes; Dengue éé, hoje, a causa principal de FHA, hoje, a causa principal de FHA

HE – lesão médio-zonal

Febre hemorrágica da dengue

Febre hemorrágica da dengue

Apoptose na Febre hemorrágica da DengueApoptose na Febre hemorrágica da Dengue

P< 0.001P< 0.001

Apoptag

• FHD o controles

Yellow Fever Yellow Fever ––

Cases and Deaths Cases and Deaths (Brazil, 1980(Brazil, 1980--2001)2001)

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

25 22 24 6 45 7 9 16 26

9

2

15 12 83 19 4 15 3 34 76 85 41

Casos Óbitos

22 21 21 6 28 5 8 14 14 3 1 8 7 19 6 2 13 3 7 6 40 22

1980 81 82 83 84 85 86 87 88 89 1990 91 92 93 94 95 96 97 98 99 2000 01

2522

24

6

45

7 9

16

26

9 2

1512

83

1915

4 3

34

76

85

41

Febre Amarela no Brasil 2008Febre Amarela no Brasil 2008♦♦ 2008 at2008 atéé

02/0402/04

Casos suspeitos: 70Casos suspeitos: 70Casos confirmados: 40; Casos confirmados: 40; ÓÓbitos: 21/40bitos: 21/40Estados com casos confirmados: GO (21); Estados com casos confirmados: GO (21); DF (5); MS (9); MT (2); PA (1); PR (2)DF (5); MS (9); MT (2); PA (1); PR (2)Epizootias em macacos: 227 episEpizootias em macacos: 227 episóódios dios (GO, DF, MT, MS, MG, RO, TO, SP)(GO, DF, MT, MS, MG, RO, TO, SP)Casos confirmados em paCasos confirmados em paííses vizinhos: ses vizinhos: Paraguai (26; 8 Paraguai (26; 8 óóbitos); Argentina (5; 1 bitos); Argentina (5; 1 óóbito)bito)Doses de vacinas aplicadas de dez/2007 a Doses de vacinas aplicadas de dez/2007 a abr/2008: 8.900.220 em 27 Estados da abr/2008: 8.900.220 em 27 Estados da FederaFederaççãoão-- 23 hosp;07 EAG;2 obitos23 hosp;07 EAG;2 obitos

Jungle Jungle cyclecycle

Urban Urban cyclecycle

Yellow Fever: Transmission CycleYellow Fever: Transmission Cycle

Haemagogus Haemagogus sp (Brazil)sp (Brazil)Aedes africanusAedes africanus (Africa)(Africa) Aedes furciferAedes furcifer (Africa)(Africa)

(Africa) (Africa) Aedes aegyptiAedes aegypti

Aedes aegypti Aedes aegypti (Africa)(Africa)

Aedes africanusAedes africanus (Africa)(Africa) Aedes furciferAedes furcifer (Africa) (Africa) Haemagogus Haemagogus sp (Brazil)sp (Brazil)

Yellow Fever: Clinical Findings Yellow Fever: Clinical Findings ((Isaacson, 2001Isaacson, 2001))♦♦

Incubation period: 3Incubation period: 3--6 days6 days

Mild disease Mild disease →→ 8080--90% of cases90% of casesSevere disease Severe disease →→ 1010--20% of cases20% of cases

a)a)

First stage (1First stage (1--3 days):3 days):

fever, chills, headache, fever, chills, headache, myalgiamyalgia, , nausea, vomiting, relative nausea, vomiting, relative bradycardiabradycardia

b)b)

Remission:Remission:

clinical improvement (day 4 clinical improvement (day 4 ––

2424--48 48 hshs))c)c)

Second phase:Second phase:

deep jaundice, generalized hemorrhagic deep jaundice, generalized hemorrhagic

state, acute renal failure, state, acute renal failure, myocarditismyocarditis, hypotension, , hypotension, encephalopathy, bloody vomiting (black vomit), comaencephalopathy, bloody vomiting (black vomit), coma

d)d)

Laboratory findings: Laboratory findings: leukopenialeukopenia, thrombocytopenia, , thrombocytopenia, very high levels of very high levels of aminotransferasesaminotransferases

(> 2,000 UI/ml), (> 2,000 UI/ml),

proteinuriaproteinuria, , hematuriahematuria, , ↑↑

levels of urea nitrogen and levels of urea nitrogen and creatininecreatinine, , hypoglicemiahypoglicemia..

e)e)

CaseCase--fatality rate:fatality rate:

2525--50%50%

Yellow Fever: Bad Prognostic SignsYellow Fever: Bad Prognostic Signs

Deep jaundiceDeep jaundiceRapid progression of second phaseRapid progression of second phaseMental confusion / stuporMental confusion / stuporComa; convulsionsComa; convulsionsSevere coagulation disordersSevere coagulation disordersOliguria; acute renal failureOliguria; acute renal failureIntractable hiccupIntractable hiccupAcute onset of hypotensionAcute onset of hypotension

Masc., 24 anos, procedente deCaldas Novas-GO – febre amarelagrave com evolução fatal. Aspectosmacroscópicos do fígado e dospulmões à necrópsia

Febre Amarela Silvestre em Febre Amarela Silvestre em UberlândiaUberlândia--MGMG

♦♦ Hb: 13 g%; leuc.: 5900/mmHb: 13 g%; leuc.: 5900/mm33; ; plaq.:57.000 mm3; TAP: 28% (RNI: 2.3); plaq.:57.000 mm3; TAP: 28% (RNI: 2.3); TTPA: 75TTPA: 75’’’’

♦♦ CPK total: 2.661 mg%; AST: 4.034 CPK total: 2.661 mg%; AST: 4.034 UI/ml; ALT: 1.813 UI/ml; GGT: 312 UI/ml; UI/ml; ALT: 1.813 UI/ml; GGT: 312 UI/ml; Alb.: 2.6 g%Alb.: 2.6 g%

♦♦ UrUrééia: 276 mg%; creat.: 11,5 mg%ia: 276 mg%; creat.: 11,5 mg%♦♦ Sorologias para hepatites A, B e C: Sorologias para hepatites A, B e C:

negtivas; ELISA IgM para FA: positivanegtivas; ELISA IgM para FA: positiva♦♦ Urina I: proteUrina I: proteíína +++ (164 mg%)na +++ (164 mg%)

Febre amarela

Masc., 24 anos, procedente deCaldas Novas-GO – febre amarelagrave com evolução fatal. Aspectoshistopatológicos do fígado.

Quaresma JAS et al Acta Tropica 94 (2005) 116-127

Apoptose na Febre amarela

P < 0,001

AP NEC EST AP NEC EST AP NEC EST0

1

2

3

4

0

1

2

3

4I II IIIO

**O

**

Valo

res Valores

Febre amarela – Análise comparativa dos eventos nas áreasacinares I, II e III. HE. AP=Apoptose, NEC= Necrose, EST= Esteatose. *p<0,05.Anova/Bonferroni

*0 O OO

A quantificação da morte celular dos hepatócitos à microscopia ópticaA quantificação da morte celular dos hepatócitos à microscopia óptica

Febre amarela Dengue

P<0,001

Esteatose

0

1

2

3

zona 1 zona 2 zona 3

Febre amarela Dengue

Favorecimento da localização médio-zonal no fígadoFavorecimento da localização médio-zonal no fígado

Marotto ME et al. Hepatology 8: 585-590. 1998

de la Monte SM et al. Gastroenterology. 86:627-31. 1984

Anóxia e choque determinam lesão

centrolobular

TCD4

TCD8

LT

BTCTL

Aumento de permeabilidade vascularAumento de permeabilidade vascular

Hipofluxo

Hipóxia em zona 2

No fígado em situações de baixo fluxo (hipóxia) a

área mais susceptível aos fenômenos de agressão é

a zona 2

Distribuição

dos

casos

de

leishmaniose

visceral

por municípios

2006.

1

PONTO

= 1 CASO

Envolvimento hepEnvolvimento hepáático na tico na leishmaniose visceralleishmaniose visceral

(Duarte, 2006)(Duarte, 2006)

♦♦

O envolvimento hepO envolvimento hepáático tico éé

constante na LVconstante na LV♦♦

3 padrões de altera3 padrões de alteraçções histolões histolóógicas:gicas:

a)a)

Padrão clPadrão cláássico / tssico / tíípicopico

→→

hepatomegalia; hepatomegalia; hiperplasia e hipertrofia das cels de Kupffer; hiperplasia e hipertrofia das cels de Kupffer; infiltrado linfoplasmocitinfiltrado linfoplasmocitáário nos espario nos espaççosos--porta e porta e llóóbulos hepbulos hepááticos, esteatose macro/micro; ticos, esteatose macro/micro; amastigotas nos macramastigotas nos macróófagosfagos

b)b)

Padrão nodular Padrão nodular →→

agregados de cels inflamatagregados de cels inflamatóórias rias (macr(macróófagos, plasmfagos, plasmóócitos, linfcitos, linfóócitos CD4); citos CD4); amastigotas raras; hip. e hipl. cels Kupffer; IHQ amastigotas raras; hip. e hipl. cels Kupffer; IHQ positiva; granulomas epitelipositiva; granulomas epitelióóides são rarosides são raros

c)c)

Padrão fibrogênico Padrão fibrogênico →→

fibrose intralobular difusa, fibrose intralobular difusa, sem nsem nóódulos regenerativos; acometimento do dulos regenerativos; acometimento do espaespaçço de Disse com insulamento dos hapato de Disse com insulamento dos hapatóócitos citos (fibrose de Rogers); pode gerar hip. portal; regride (fibrose de Rogers); pode gerar hip. portal; regride apapóós

tto

.s tto .

Fígado- HE

Fígado- HE

Fígado- HE

Fígado- HE

IH - Fígado-

LV-TCD4

LV - TCD8

Leishmaniose visceral

Apoptose

Envolvimento hepEnvolvimento hepáático na leishmaniose tico na leishmaniose visceral visceral ––

Aspectos clAspectos clíínicosnicos

♦♦ Hepatomegalia, de consistência aumentada Hepatomegalia, de consistência aumentada àà palpapalpaçção nos casos crônicos (50 a 95%)ão nos casos crônicos (50 a 95%)

♦♦ Grande esplenomegalia (maior baGrande esplenomegalia (maior baçço da infância)o da infância)♦♦ AlteraAlteraçções das provas bioquimicas:ões das provas bioquimicas:

ElevaElevaçção moderada das aminotransferasesão moderada das aminotransferasesElevaElevaçção da fosfatase alcalina e ão da fosfatase alcalina e δδGTGTHiperbilirrubinemia (icterHiperbilirrubinemia (icteríícia) cia) →→ 10 10 –– 15%15%Provas de coagulaProvas de coagulaçção em geral, normais; RNIão em geral, normais; RNI em em casos graves; pode haver CIVDcasos graves; pode haver CIVDHipoalbuminemia e hipergamaglobulinemiaHipoalbuminemia e hipergamaglobulinemia

♦♦ Pode cursar com insuficiência hepPode cursar com insuficiência hepáática aguda, tica aguda, crônica (pseudocrônica (pseudo--cirrcirróótico) e hipertensão portal; tico) e hipertensão portal; ascite ascite éé

excepcionalexcepcional

C CInfecções Aparentes - Período de Estado

* Febre irregular com um ou mais picos diários, adinamia, emagrecimento progressivo e aumento do volume abdominal

Data 20/01 21/01 22/01 Data 20/01 21/01Hemácias 2.51 3.74 PCR 18.4Hb 5.2 9.5 Na 129Hto 16.4 28.1 K 4.4VCM 65.3 75.1 Ca 7.6HCM 20.7 25.5 Mg 1.9Plaquetas 21000 11000 Fósforo 2.6Leucócitos 3600 3300 Uréia 20Bastonetes 18% 0% Creatinina 0.2Segmentados 14% 1% TGO 392Eosinófilos 0% 1% TGP 233Linfócitos 61% 87% Bilir. total 5.31Basófilos 0% 1% Bilir. direta 4.54Monócitos 5% 10% Bilir. indireta 0.77LA 2% 0% FA 179.4TAP 12% 14% Albumina 2.1TTPA 96 seg. DHL 1527Fibrinogênio Incoágul. Acido úrico 2.1

HEMATOLOGIA BIOQUÍMICA

•• Microscopia Microscopia óóptica ptica -- amastigotasamastigotas

MEDULA MEDULA ÓÓSSEASSEA BABAÇÇOO

Diagnóstico Diferencial- Leucoses- Linfomas- Anemia Falciforme- Malária- Mononucleose infecciosa- Esquistossomose aguda- Paracoccidiodomicose- Febre tifóide- Enterobacteriose septicêmica prolongada- HIV / aids- Chagas agudo