LPQ-15 Rev.A

ステリザルト

バリデーションガイド

ザルトリウス・ステディム・ジャパン株式会社 〒135-0042 東京都江東区木場 5-11-13 木場公園ビル１F

Tel.（03）5639-9981 Fax.（03）5639-9983

目次

2

本ステリザルトバリデーションガイドの和訳は、全訳、抄訳、原文参照部分により構成されています。

１. はじめに

1.1 製造手順と試験方法のバリデーション（全訳）

1.2 無菌試験（原文参照）

1.3 バリデーションガイドの目的（原文参照）

1.4 ザルトリウスの cGMP 品質保証（原文参照）

1.5 品質保証（原文参照）

1.6 汚染防止（原文参照）

1.7 トレーサビリティ（全訳）

1.8 DIN EN ISO 9001:2000 取得証明書（原文参照）

1.9 DIN EN ISO 14001 取得証明書（原文参照）

1.10 薬局方に準拠して無菌試験を実施するに当たって、システムが満たしている必要条件（全訳）

1.10.1 偽陽性回避のための特定条件（全訳）

1.10.2 偽陰性回避のための特定条件（全訳）

２. 微生物試験

2.1 バクテリアチャレンジ試験

2.1.1 0.45μm親水性ザルトケム○R メンブレンフィルター（抄訳）

2.1.2 疎水性ベントフィルターメンブレン（抄訳）

2.1.3 二重針のベントフィルター（0.2μm PTFE メンブレンフィルター）（抄訳）

2.1.4 ベントフィルター付針（0.2μm PTFE メンブレンフィルター）（抄訳）

３. 無菌バリデーション

3.1 バイオバーデン（抄訳）

3.2 γ線照射滅菌のバリデーション

3.2.1 線量計のバリデーション（抄訳）

3.2.2 放射線量を 5kGyに軽減した際のソイビーンカゼインダイジェストブイヨン(TSB)とチオグリコレート酸ブイ

ヨンの無菌試験（抄訳）

3.2.3 培地性能試験（抄訳）

3.2.4 25kGy 照射滅菌後の性能試験（抄訳）

3.2.5 50kGy 照射滅菌後の性能試験（抄訳）

3.2.6 エチレンオキサイドガス滅菌のバリデーション

3.2.7 無菌試験（全訳）

3.2.8 ソイビーンカゼインダイジェストブイヨン(TSB)とチオグリコレート酸ブイヨンの無菌試験（抄訳）

3.2.9 培地性能試験（全訳）

3.2.10 脱ガス曲線（全訳）

3.2.11 二重滅菌後の性能試験（原文参照）

４. 物理的試験

4.1 メンブレンフィルターの完全性試験（全訳）

4.1.1 ベントフィルター：二重針(16466)と 16467のベント針における容器上部の 0.2μm PTFEメンブレンフィル

ター（抄訳）

4.1.2 容器：0.45μm ザルトケム○R メンブレンフィルター(In->Out)（抄訳）

4.1.3 0.2μm PTFEメンブレンフィルター(容器のベントフィルター)（抄訳）

4.2 耐水度試験（原文参照）

4.2.1 容器ベントフィルター 0.2μ PTFE メンブレンフィルター（原文参照）

4.3 破壊圧（原文参照）

4.3.1 容器の破壊圧（原文参照）

4.3.2 容器ベントフィルターの破壊圧（原文参照）

4.4 容器ベントフィルター上ゴムキャップの耐圧試験（原文参照）

4.5 液体流量（原文参照）

4.5.1 脱イオン水を使用した ザルトケム○R メンブレンフィルター、開放容器からのサンプル接種（原文参照）

4.5.2 脱イオン水を使用したザルトケム○R メンブレンフィルター、密閉容器(1L)からのサンプル接種（原文参照）

4.5.3 20%グルコース溶液を使用したザルトケム○R メンブレンフィルター（原文参照）

4.5.4 40%グルコース溶液を使用したザルトケム○R メンブレンフィルター（原文参照）

3

4.6 空気流量（原文参照）

4.6.1 二重針ベントフィルターユニットの 0.2μm PTFEメンブレンフィルター（原文参照）

4.6.2 16467 タイプ ベント針の 0.2μm PTFEメンブレンフィルター（原文参照）

4.6.3 容器ベントフィルターの 0.2μm PTFEメンブレンフィルター（原文参照）

4.7 ザルトケム○R メンブレンフィルターの湿潤時間（原文参照）

4.8 システムのリーク試験

4.8.1 二重針と 6cm 針を使用したチューブシステム（抄訳）

4.8.2 ステリザルト○R NF 容器とチューブシステムへの接続（抄訳）

4.8.3 ベントフィルターハウジング容器（抄訳）

4.9 2 つのステリザルト○R NF 容器への同時移送（原文参照）

4.10 容器目盛の精度（原文参照）

4.11 梱包の完全性（原文参照）

4.11.1 梱包シールの完全性（原文参照）

５. 分析試験（原文参照）

5.1 米国薬局方と欧州薬局方によるろ過の抽出可能物質（原文参照）

5.1.1 pH値と伝導度の測定（原文参照）

5.1.2 不揮発性残留物（原文参照）

5.1.3 酸化物質の測定（原文参照）

5.1.4 塩素化合物の測定（原文参照）

5.1.5 硫酸塩の測定（原文参照）

5.1.6 アンモニアの測定（原文参照）

5.1.7 重金属の測定（原文参照）

5.2 抗生物質と保存剤による脱着試験（全訳）

5.2.1 ステリザルト容器の構成（全訳）

5.2.2 赤インク液(100%)のろ過（全訳）

5.2.3 抗生物質と保存剤による吸着と脱着および培地性能試験（全訳）

5.3 梱包素材のガス不浸透性（抄訳）

６. 化学的試験（原文参照）

6.1 化学適合性（原文参照）

７. 外観検査（原文参照）

7.1 ベントフィルター容器（原文参照）

7.2 ザルトケム○R 装置（原文参照）

８． 品質保証

8.1 受入検査（全訳）

8.1.1 ザルトケム○R メンブレンフィルターの証明書（全訳）

8.1.2 PTFE メンブレンフィルタータイプ L32024 の証明書（全訳）

8.1.3 プラスチック素材の証明書（全訳）

8.1.4 チューブの証明書（全訳）

8.2 製造工程管理

8.2.1 ステリザルト○R NF 容器（全訳）

8.2.2 ステリザルト○R NF チューブとスパイク（全訳）

8.2.3 0.2μm PTFE メンブレンフィルター、ベントフィルター（全訳）

8.3 最終管理

8.3.1 ステリザルト○R NF システム（全訳）

4

１．はじめに

1.1 製造手順と試験方法のバリデーション

非経口製剤、眼科薬、動物薬のような医薬品やその他の製品は、血流と接触するか、または皮膚表面下から体

内に入る。微生物汚染による健康リスクを避けるために無菌性が必要である。

製薬会社は、薬局方のガイドラインに準拠した安全性と無菌性の証拠を提供することが義務付けられている。

この証拠として製造手順のバリデーションは不可欠である。バリデーションは、論理的な補足となり、cGMP規

定のかなりの部分を占める。また、何年にもわたって効力がある。

バリデーションのガイドラインは、合衆国法典 連邦規定 21 、米国薬局方や欧州薬局方といった薬局方で規定

されている。加えて、ガイドラインは、国際薬学連合(F.I.P.)の薬剤局だけでなく研究所委員会、製剤検査局

によって、確立されてきた。：“このガイドラインにおけるバリデーションは、最も重要な製造段階の体系的

検査、R et Dにおける装置、製造部門から成る。医薬品の検査は、最終製品が信頼性、再現性があるように製

造できることを保証する、確立された製造と品質管理手順により求められる品質を保持することを目的とす

る。”

1.2 無菌試験 原文参照

1.3 バリデーションガイドの目的 原文参照

1.4 ザルトリウスの cGMP 品質保証 原文参照

1.5 品質保証 原文参照

1.6 汚染防止 原文参照

1.7 トレーサビリティ

ステリザルト NFユニットはプラスチック製の箱に 10個ずつ梱包されており、種類、ロット番号、製品、消費

期限が箱上部のラベルに印刷されている。ロット番号から素材、製造段階、QCテストといった蓄積データの追

跡が可能である。

1.8 ISO 9001 : 2000証明書 原文参照

1.9 ISO 14001証明書 原文参照

5

1.10 薬局方に準拠して無菌試験を実施するに当たって、システムが満たさなければならない必要条件

一般条件

ユーザーの要求 必要事項 実施した試験

製品は無菌でなければならない。

無菌工程は性能に影響を及ぼして

はならない。

ａ)バリデートされた無菌工程

ｂ)滅菌後、製品そのものに変化が

ない

無菌バリデーション

無菌テスト(3.2,3.2.6)

無菌バリデーション

性能試験(3.2,3.2.6)

信頼かつ有効な品質保証 ａ) システムの定期的な非破壊試験

は、微生物を補足性能と相関性が必

要である。

ｂ)効果的な品質管理手順を究明

し、それを用いる。

バクテリアチャレンジ試験と完全

性試験データの集積(2.1,4.1)およ

び耐水度試験(4.2原文参照)

工程管理(8.2),

最終管理(8.3)

移送、保管中に損傷しない ａ)使用するまで梱包の完全性を保

持する

ｂ)経年劣化は製品性能に影響を及

ぼすため、使用期限内に使用する。

梱包の完全性(4.11 原文参照)

使用期限(4.11原文参照)

システムによる試験時間の短縮 可能な限りサンプルのろ過時間を短

縮する

液体流量(4.5原文参照)

空気流量(4.6原文参照)

湿潤時間(4.7原文参照)

目盛の精度(4.10原文参照)

システムには実用性が必要である ａ)充填時の目盛

例、培地

ｂ)サンプルの分注

ｃ)製品における化学適合性

目盛の精度(4.10原文参照)

同等量の分注(4.9原文参照)

化学適合性(6.1 原文参照)

使用時の安全性 耐久性 破壊圧(4.3原文参照),

キャップの耐圧試験(4.4原文参

照)

1.10.1 偽陽性回避のための特定条件

ユーザーの要求 必要事項 実施した試験

試験中の二次汚染回避 ａ)外気を滅菌するために、外気は

フィルターを通ってシステム内に

入る必要がある。

ｂ)操作時における閉鎖系システム

の管理

バクテリアチャレンジ試験(2.1)

リーク試験(4.8)

破壊圧試験(4.3)

6

1.10.2 偽陰性回避のための特定条件

ユーザーの要求 必要事項 実施した試験

試験サンプル中の微生物を確実に捕

捉する

ａ)メンブレンによる微生物の捕捉

をバリデートしなければならな

い。

ｂ) メンブレンの固定技術により

ザルトケム○R メンブレンフィルター

を強固に密閉する

バクテリアチャレンジ試験(2.1)

容器の設計構造(5.2.1)

微生物の増殖を阻害しない ａ)無菌工程からの残留物なし

ｂ)アイソレーター使用時など、そ

の他の無菌工程からの残留物なし

ｃ)システムからの発育阻害物質の

溶出なし

ｄ) 培養前におけるサンプル中の

発育阻害物質の吸着、微量吸着の

簡単な除去

ｅ)生物学的に不活性のある素材

無菌バリデーション(3.2,3.2.6)

梱包のガス不浸透性(5.3)

溶出試験(5.1原文参照)

脱着試験(5.2)

培地性能試験(3.2.3,3.2.9)

２．微生物試験

2.1 バクテリアチャレンジ試験

2.1.1 0.45μm親水性ザルトケム○R メンブレンフィルター

ザルトケム○R メンブレンフィルターは、有効ろ過面積 1cm2当たり 107 cfu 以上の Serratia marcescensを捕捉

する。そのため、ザルトケム○R メンブレンの孔径は、0.45μmとなっている。孔径 0.45μmのメンブレンは、メ

ンブレンフィルター法の無菌試験に関する国際薬局方の要求事項に適合する。

2.1.2 疎水性ベントフィルターメンブレン

容器上部の PTFEメンブレンベントフィルターは、有効ろ過面積 1cm2当たり 107cfu以上の Brevundimonas diminutaを 100%補足する。PTFEメンブレン ベントフィルターは、HIMA文書第 4巻，No.3，ASTM 838-83，お

よび DIN58355 パート 3の必要条件を満たしている。

2.1.3 二重針のベントフィルター（0.2μm PTFEメンブレンフィルター）

エチレンオキサイドガスで滅菌されたステリザルト○R NFシステムにおける二重針の PTFEメンブレンベントフィ

ルターは、有効ろ過面積 1cm2当たり 107cfu以上の Brevundimonas diminutaを捕捉する。PTFEメンブレンベン

トフィルターは、HIMA文書第 4巻，No.3，ASTM 838-83，および DIN 58355 パート 3の必要条件を満たしてい

る。

2.1.4 ベントフィルター付針（0.2μm PTFEメンブレンフィルター）

エチレンオキサイドガスで滅菌されたステリザルト○R NFシステムのベントフィルター付針の PTFEメンブレンベ

ントフィルターは、有効ろ過面積 1cm2当たり 107cfu以上の Brevundimonas diminutaを捕捉する。PTFEメンブ

レンフィルターは、HIMA文書第 4巻，No.3，ASTM 838-83，および DIN58355 パート 3の必要条件を満たして

いる。

7

３．無菌バリデーション

3.1 滅菌前のバイオバーデン

ステリザルト○R システムのバイオバーデンは、低いことがわかった。γ線照射やエチレンオキサイドガスを使

用する標準的な滅菌手順においてもバイオバーデンをゼロに減らすことを十分に保証する。

3.2 γ線照射滅菌のバリデーション

3.2.1 線量計のバリデーション

バリデーション手順に従うと、必要に応じてステリザルト○R ユニットの全領域に届く最小放射線量 25kGyでγ

線照射を行う。

3.2.2 放射線量を 5kGyに軽減した際のソイビーンカゼインダイジェストブイヨン(TSB)とチオグリコレート

酸ブイヨンの無菌試験

最小放射線量 5kGyでも試験を実施したシステム全ての滅菌が可能である。

従って、放射線量 25kGyによるγ線照射手順は、サンプルに接触するステリザルト○R NFシステムの全表面が無

菌であるということを保証する。

3.2.3 培地性能試験

培地性能試験の結果、滅菌素材とγ線照射滅菌自体は微生物の増殖を抑制しないということがわかった。

3.2.4 放射線量 25kGy照射滅菌後のステリザルト○R NFシステム性能試験

放射線量 25kGyのγ線照射滅菌は、ステリザルト○R NFシステムまたは、ベントフィルターの PTFEメンブレンフ

ィルター自体に影響を及ぼさない。

3.2.5 放射線量 50kGy照射滅菌後のステリザルト○R NFシステム性能試験

放射線量 50kGyのγ線照射滅菌は、ステリザルト○R NFシステムまたは、ベントフィルターの PTFEメンブレンフ

ィルター自体に影響を及ぼさない。

3.2.6 エチレンオキサイドガス滅菌のバリデーション

3.2.7 無菌試験 ①方法

ステリザルト○R NFユニットにストリップ当たり 106濃度の Bacillus subtilis芽胞ストリップを装着した。エ

チレンオキサイドガス(ガス濃度 700mg/m2)で 2.5時間ガス滅菌処理した。その他のユニットは、平均 5時間エ

チレンオキサイドガス(ガス濃度 700mg/m2)でガス滅菌処理した。滅菌処理後、無菌的にストリップを取り出し

て液体 SCD培地に入れ、30℃、7日間培養した。培養後、微生物の発育を認めない場合は無菌とした。

②結果

種類 ロット ガス滅菌処理時間 供試容器数 無菌容器数 試験不適となった容器数 (B.subtilisの発育を認めた数)

16467 030011 2.5hours 25 25 0

16466 010015 5 hours 22 22 0

16466 020005 5 hours 25 25 0

16466 020014 5 hours 24 24 0

16466 020015 5 hours 24 24 0

16466 020016 5 hours 24 24 0

16466 020020 5 hours 24 24 0

16467 020012 5 hours 24 24 0

16467 020017 5 hours 22 22 0

8

3.2.8 ソイビーンカゼインダイジェストブイヨン(TSB)とチオグリコレート酸ブイヨンの無菌試験

ガス濃度 700mg/m2のエチレンオキサイドガスにより、サンプルと接触するステリザルト○R NFシステムの全表面

が無菌であるということがわかった。無菌性保証レベル(SAL:Sterility assurance level)は、10-6である。

3.2.9 培地性能試験

①方法

発育試験は、この時点で妥当とされてきた米国薬局方、欧州薬局方の見解に従い実施した。

ステリザルト○R NFユニットは、700mg/m2濃度のエチレンオキサイドガスで滅菌処理した。ステリザルト○R NFユ

ニットの半数は、欧州薬局方に準じて液体 SCD培地を充填した。充填した容器それぞれに 1～100cfuの微生物

を接種し、それと同時にポジティブコントロールを 22.5±2.5℃、最大３日間、指定条件下で培養した。微生

物の増殖を毎日観察し、サンプルの増殖がポジティブコントロールに匹敵するかを判定した。

残りのステリザルト○R NFユニットは、欧州薬局方に準じて液体チオグリコレート酸培地を充填した。充填した

容器それぞれに 1～100cfu の微生物を接種し、それと同時にポジティブコントロールを 22.5±2.5℃、最大３

日間、指定条件下で培養した。微生物の増殖を毎日観察し、サンプルの増殖がポジティブコントロールに匹敵

するかを判定した。

菌種 培地 培養温度 培養時間 培養条件

A Aspergillums niger ATCC 16404

ソイビーン･カゼイン･

ダイジェスト培地

22.5±2.5℃ 5 日間 好気培養

B Bacillus subtilis ATCC 6633

ソイビーン･カゼイン･

ダイジェスト培地

22.5±2.5℃ 5 日間 好気培養

C Bacillus subtilis ATCC 6633

チオグリコール酸培地 32.5±2.5℃ 3 日間 好気培養

D Candida albicans ATCC 10231

ソイビーン･カゼイン･

ダイジェスト培地

22.5±2.5℃ 5 日間 好気培養

E Candida albicans ATCC 10231

チオグリコール酸培地 32.5±2.5℃ 3 日間 好気培養

F Clostridium Sporogenes ATCC 11437

チオグリコール酸培地 32.5±2.5℃ 3 日間 嫌気培養

G Micrococcus luteus ATCC 9341

チオグリコール酸培地 32.5±2.5℃ 3 日間 好気培養

H Pseudomonas Aeruginosa ATCC 9027

チオグリコール酸培地 32.5±2.5℃ 3 日間 好気培養

I Staphylococcus aureus ATCC 6538P

チオグリコール酸培地 32.5±2.5℃ 3 日間 好気培養

②結果 増殖を認めた容器数

種類 ロット番号 A B C D E F G H I 接種コロニー数 増殖が見られない

容器数

16466 010015 1 1 1 1 1 1 1 1 1 < 100cfu 0

16466 020005 1 1 1 1 1 1 1 1 1 < 100cfu 0

16466 020014 1 1 1 1 1 1 1 1 1 < 100cfu 0

16466 020015 1 1 1 1 1 1 1 1 1 < 100cfu 0

16466 020016 1 1 1 1 1 1 1 1 1 < 100cfu 0

16466 020020 1 1 1 1 1 1 1 1 1 < 100cfu 0

16466 020021 1 1 1 1 1 1 1 1 1 < 100cfu 0

16467 020012 1 1 1 1 1 1 1 1 1 < 100cfu 0

16467 020017 1 1 1 1 1 1 1 1 1 < 100cfu 0

③結論

培地性能試験の結果、滅菌素材とエチレンオキサイドガス滅菌自体は、微生物の増殖を促進しないが、抑制も

しないことがわかった。

9

3.2.10 脱ガス曲線

①背景

本試験は、エチレンオキサイドガス滅菌した装置を出荷するまでに、脱ガスに必要な隔離時間を決定するため

の試験である。

②方法

ステリザルト○R NFユニットをガス濃度 700mg/m3のエチレンオキサイドガスで滅菌した。滅菌後、ステリザ

ルト○R NFユニットに脱イオン水 250mlを充填して 24時間放置し、脱イオン水中のエチレンオキサイドガ

ス濃度を定期的な頻度で測定した。

③結果

ロット番号 2 日後 3 日後 4 日後 7 日後 14 日後

030011 36.7ppm 17.0ppm 10.5ppm 7.4ppm 2.3ppm

④結論

3日後には、エチレンオキサイドガス濃度が最大許容値 20ppm以内となった。

3.2.11 二重滅菌後の性能試験 原文参照

４．物理的試験

4.1 メンブレンフィルターの完全性試験

背景

圧力試験の実施により、メンブレンのシールが安全かつ損傷がないことを保証する。メンブレンを(PTFEはエ

タノールで湿潤させる、ザルトケム○R メンブレンフィルターは脱イオン水で湿潤させる)湿潤させ、規定の正圧

を保持させる。γ線照射滅菌試験、エチレンオキサイドガス滅菌試験を参照(3.2.2;3.2.7;3.2.8)

4.1.1 ベントフィルター：二重針(16466)と 16467のベント針における容器上部の 0.2μm PTFEメンブレンフ

ィルター

スパイク、容器、ベント付針のベントフィルターは、パラメーター内でシールした際に、完全にシールされる。

4.1.2 容器：0.45μmザルトケム○R メンブレンフィルター(In->Out)

ザルトケム○R メンブレンフィルターをパラメーター内で固定した際は、容器は損傷などの影響を受けない。

4.1.3 0.2μm PTFEメンブレンフィルター(容器のベントフィルター)

バブルポイントが 0.9bar以上である場合、メンブレンは、ろ過面積 1×107bacteria/cm2以上の微生物を捕捉

する。

4.2 耐水度試験 原文参照

4.2.1 容器ベントフィルター 0.2μ PTFE メンブレンフィルター 原文参照

4.3 破壊圧 原文参照

4.3.1 容器の破壊圧 原文参照

4.3.2 容器ベントフィルターの破壊圧 原文参照

4.4 容器ベントフィルターゴムキャップの耐圧試験 原文参照

4.5 液体流量 原文参照

4.5.1 脱イオン水を使用したザルトケム○R メンブレンフィルター、開放容器 原文参照

4.5.2 脱イオン水を使用したザルトケム○R メンブレンフィルター、密閉容器 原文参照

4.5.3 20%グルコース溶液を使用したザルトケム○R メンブレンフィルター 原文参照

4.5.4 40%グルコース溶液を使用したザルトケム○R メンブレンフィルター 原文参照

4.6 空気流量 原文参照

4.6.1 二重針ベントフィルターユニットの 0.2μm PTFEメンブレンフィルター 原文参照

10

4.6.2 16467タイプ ベント針の 0.2μm PTFEメンブレンフィルター 原文参照

4.6.3 容器ベントフィルターの 0.2μm PTFEメンブレンフィルター 原文参照

4.7 ザルトケム○R メンブレンフィルター、湿潤時間 原文参照

4.8 リーク試験

4.8.1 二重針と 6cm針を使用したチューブシステム

①背景

ペリスタリックポンプは、ステリザルトシステム内部に高い圧力をかけることができる。リーク試験によって、

ステリザルトシステムの使用開始から終わりまで、leak-proof(漏れがないように製造している)であることを

保障する。

②結果

種類 ロット番号 試験数 1.5bar 以上 1.5bar以下

16466 010015 10 10 0

16466 020005 10 10 0

16466 020014 10 10 0

16466 020015 10 10 0

16466 020016 10 10 0

16466 020020 10 10 0

16466 020021 10 10 0

16466 030009 10 10 0

16466 030015 10 10 0

16466 030016 10 10 0

16467 020009 10 10 0

16467 020012 10 10 0

16467 020017 10 10 0

16467 030008 10 10 0

16467 030017 10 10 0

16467 030018 10 10 0

製造手順や試験概要に従ってチューブを組み込んだ際、システムは leak-proofである。

4.8.2 ステリザルト○R NF 容器とチューブシステムへの接続

種類 ロット番号 試験数 4.0bar 以上 4.0bar以下

16466 010015 20 20 0

16466 020005 20 20 0

16466 020014 20 20 0

16466 020015 20 20 0

16466 020016 20 20 0

16466 020020 20 20 0

16466 020021 20 20 0

16466 030009 20 20 0

16466 030015 20 20 0

16466 030016 20 20 0

16467 020009 20 20 0

16467 020012 20 20 0

16467 020017 20 20 0

16467 030008 20 20 0

16467 030017 20 20 0

16467 030018 20 20 0

製造手順や試験概要に従ってシステムを組み込んだ際、容器は leak-proofである。

11

4.8.3ベントフィルターハウジング容器

製品番号 ロット番号 ステリザルト○R ベントフィルター

の試験数

リークプルーフの数

4.0bar以上 種類 ロット番号

17526-INQ 010294 16466 010015 105 105

17526-INQ 010653 16466 02005｜8 220 220

17526-INQ 020253 16466 020014｜15 120 120

17526-INQ 010491 16466 020016 110 110

17526-INQ 010581 16467 020017 120 120

17526-INQ 010825 16466 020020 120 120

17526-INQ 010929 16467 020021 240 240

製造手順や試験概要に従ってベントフィルターを製造した際、容器のベントフィルターは leak-proof

である。

4.9 2つのステリザルト○R NF容器への同時移送 原文参照

4.10 容器目盛の精度 原文参照

4.11 梱包の完全性 原文参照

4.11.1 梱包シールの完全性 原文参照

５．分析試験 原文参照

5.1 米国薬局方と欧州薬局方によるろ過抽出可能物質 原文参照

5.2 抗生物質と保存剤による脱着試験

背景

微生物は、阻害性物質が存在しない場合は急速に増殖する。医薬品に含まれていることがある保存剤、抗生物

質の残留物は、いずれもシステムへ培地を充填する前に除去しなければならない。従って、サンプルと接触す

る部分は、残留物を全て除去するために充分にリンスしなければならない。親水性メンブレンフィルターを容

器底部にシールする部分は、サンプルのろ過中にそのシール部へ阻害性物質が拡散し、リンスでの除去が難し

くなる可能性がある。

ザルトケム○R メンブレンフィルターを固定した部分は、圧縮された多孔質構造から非多孔質構造に変化するの

で、フィルターを固定した部分にサンプルが拡散する(入り込む)ことはない。

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5.2.1 ステリザルト容器の構成

通常のメンブレン

フィルターのポア構造

ポアとマトリックスは

プラスチックなどのホイルに

しっかりと固定されている

5.2.1.1 走査型電子顕微鏡写真(SEM)：

ザルトケム○R メンブレンフィルターの断面

1.親水性メンブレンフィルター 2.クランプ固定部

内

3.クランプ固定部外周

4.スチレンアクリロニトリルプラスチック

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5.1.1.2 走査型電子顕微鏡写真(SEM)：ザルトケム○R メンブレンフィルターの表面

1．ザルトケム○R メンブレンフィルター

の親水性部分

ザルトケム○R メンブレンフィルター

のクランプ固定部の内周および外周

2．クランプ固定部内

周

1．親水性メンブレンフィル

ター

3．クランプ固定部内

周

2．ザルトケム○R メンブレンフィルター

のクランプ固定部の内周および外周

ポリプロピレンホイルの

表面に匹敵する構造

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5.2.2 赤インク液(100%)のろ過

①背景

赤色インク溶液をろ過した際、接触したマトリックスはどの部分も赤色に染まる｡ 通常のディスクホルダーを

使用した場合と、ステリザルトで圧着した場合のシール部へのインキの拡散状況を写真で観察し、差異を確認

した。

②方法

ステリザルト容器を用い、フィルターが目詰まりするまで、赤色インク溶液を 3.0barで加圧ろ過した｡ 容器

のプラスチック部分は切断して取り外した。同時にザルトケム○R ディスクメンブレンフィルターを通常のディ

スクホルダーに装着してクランプで固定し、上記と同じ条件でメンブレンフィルターを使用して赤色インク溶

液をろ過した｡ 両方のザルトケム○R メンブレンフィルターについてシール部分を目視検査した｡

③結果

赤色インク溶液は、ステリザルトの容器内にあるザルトケム○R メンブレンフィルターの有効ろ過面積部分のみ

染色していた｡ 通常のディスクホルダーに装着したディスクと比較し、その差異は明確に識別できた。ステリ

ザルトのシール部分には、ほとんどインクが侵入していないことが確認された。

ステリザルトのザルトケム○R ディスクホルダーに設置したディスク

④結論

このような特殊機能を有するステリザルトのクランプシステムを使用すれば、シール領域へサンプルの成分が

拡散することを防止できる｡

ディスクホルダーのシール部

に赤インクが侵入している シール部分に赤インクが

侵入していない

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5.2.3 抗生物質と防腐剤による吸着と脱着および培地性能試験

(1)吸着および脱着試験

①吸着および脱着（リンス）試験法

ステリザルト○R ユニットを 0.9%塩化ナトリウム溶液（生理食塩水）で湿潤した。次にステリザルト○R ユニット

を通して 100mlの阻害物質（抗菌保存剤）をろ過し、ろ液の一部を採取した。採取したろ液 1ml、2ml、10ml

および 20ml 中の阻害物質量を逆相 HPLC で測定した。その後、システムを無菌生理食塩水 100ml で 3 回洗浄し、

1ml、101ml、300mlの無菌生理食塩水でそれぞれ洗浄した際のろ液中の物質量を測定した。

②吸着および脱着（リンス）試験結果

1.59% ベンジルアルコールの非特異性吸着

2.06% パラヒドロキシ安息香酸エチルエステル(PHB-ester)の非特異性吸着

ベンジルアルコール [mg/ml]

PHB-ester [mg/ml]

ろ液量[ml]

ろ液量[ml]

非特異性吸着 ろ液中のベンジルアルコール プレウェットにより希釈された保存剤

非特異性吸着 ろ液中の PBH-ester プレウェットにより希釈された保存剤

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メンブレンによる阻害物質（抗菌保存剤）のろ過量が多くなるほど、非特異的吸着量は減少する｡メンブレン

は、非特異的吸着が平衡状態になった段階で、保存剤で飽和される。初回時のろ液 1ml中における保存剤の濃

度の低さは、システムによる高い吸着作用とも考えられるが、ステリザルト○R システムにプレウェットで使用

した生理食塩水が残留したためである。

0.9% 塩化ナトリウム溶液によるベンジルアルコールの除去

0.9% 塩化ナトリウム溶液による PHB-ester(パラヒドロキシ安息香酸エチルエステル)の除去

生理食塩水によりステリザルト○R システム内の阻害物質を洗い流す。ろ液 1ml中の阻害物質の濃度が高いこと

は、システムの高い吸着性によるものとも考えられるが、ステリザルト○R システムに阻害物質が残留していた

ためである。

ベンジルアルコール [mg/ml]

PHB-ester [mg/ml]

ろ液量[ml]

ろ液量[ml]

ろ液中の PHB-ester

ろ液中のベンジル アルコール

システム内ベンジルアルコールの非吸着残渣

システム内 PBHの 非吸着残渣

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(2)培地性能試験

①試験法

上記のリンス操作に続けて、同じステリザルトのシステムに欧州薬局方収載の液体チオグリコール酸培地を充

填した｡ 容器へ Micrococcus luteus (ATCC 9341) 1～100 cfuを植菌してから、嫌気性条件下、32.5 ±

2.5 ℃で陽性対照とともに最大 3日間培養した｡ 菌の生育状況を毎日チェックして、試料中の生育状況と陽性

対照との同等性を評価した｡

②培地性能試験の結果：

ロット番号 阻害物質（抗菌保存剤） M. luteus の植菌数(cfu) 菌の成育状況

970001 ベンジルアルコール

(水/エタノール中 1.59 %)

15cfu 陽性対照と同等

970001 パラヒドロキシ安息香酸エチルエステル

(水/エタノール中 2.06 %)

15cfu 陽性対照と同等

③結論

以上の評価により、微生物発育阻害物質(保存剤)のシステム内残留による、微生物発育阻害は認められない。

0.45μmザルトケムを使用したステリザルトは非常に低吸着で高いリンス洗浄特性を示す。従って抗菌剤、静

菌作用を有する薬液、抗生物質などの無菌試験に最適である。

5.3 梱包素材のガス不浸透性

106cfuの Bacillus searothemophilusを滅菌する過酸化水素蒸気は、ステリザルト○R ガンマを包んでいるプラ

スチック製バッグを透過しない。

６．化学的試験 原文参照

6.1 化学適合性 原文参照

７．外観検査 原文参照

7.1 ベントフィルター容器 原文参照

7.2 ステリザルト○R 装置 原文参照

８．品質保証

ステリザルト○R NFの定期試験方法

8.1 受入検査

１ロットの３％において、破壊試験を実施する。

8.1.1 ザルトケム○R メンブレンフィルターの証明書

試験 試験方法

Serratia marcescensによるバクテリアチャレンジ試験 内部 SOP

バブルポイント 内部 SOP

流量 内部 SOP

湿潤時間 内部 SOP

メンブレンの厚さ 内部 SOP

鹸化の完全性 内部 SOP

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8.1.2 PTFEメンブレンフィルタータイプ L32024 の証明書

試験 試験方法

Brevundimonas diminuta によるバクテリアチャレンジ試験 2.1.2（原文参照）

イソプロピルアルコールによるバブルポイント試験 4.1.3（原文参照）

イソプロピルアルコールによる流量 内部 SOP

空気流量 4.6（原文参照）

8.1.3 プラスチック素材の証明書

試験 試験方法

外観検査 ７（原文参照）

8.1.4 チューブの証明書

試験 試験方法

容量測定 内部 SOP

内径測定 内部 SOP

ショア硬度 内部 SOP

8.2 製造工程管理

8.2.1 ステリザルト○R NF容器

試験 試験方法

外観検査 7.2（原文参照）

ザルトケム○R メンブレンフィルターの完全性試験 4.1.2

容器の破壊圧 4.3.1（原文参照）

8.2.2 ステリザルト○R NFチューブとスパイク部分

試験 試験方法

システムのリーク試験 4.8

同等量の液体を移送する 内部 SOP

貫入試験 内部 SOP

8.2.3 0.2μm PTFE メンブレンフィルター ベントフィルター

試験 試験方法

Brevundimonas diminuta による PTFEメンブレンフィルターの

バクテリアチャレンジ試験

2.1.2

PTFEメンブレンフィルターの完全性試験 4.1

PTFEメンブレンフィルターのバブルポイント試験 4.1.3

ベントハウジングの破壊圧 4.3.2（原文参照）

PTFEメンブレンフィルターの耐水度試験 4.2.1（原文参照）

空気流量 4.6（原文参照）

エタノールの流量 内部 SOP

ベントハウジングのリーク試験 4.8.3（原文参照）

外観検査 7（原文参照）

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8.3 最終管理

8.3.1 ステリザルト○R NF システム

試験 試験方法

外観検査 7（原文参照）

梱包の完全性 4.11（原文参照）

Serratia marcescensによるザルトケム○R メンブレンフィルターの

バクテリアチャレンジ試験

2.1.1

無菌試験 3.2.7,3.2.8

培地性能試験 3.2.9

ザルトケム○R メンブレンフィルターの完全性試験 4.1.2

容器の破壊圧試験 4.3.1（原文参照）

リーク試験 4.8

液体の同等量移送試験 4.9（原文参照）

針の接着試験 内部 SOP

以上