生体材料工学研究所年報

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48 Annual Reports of the Institute of Biomaterials and Bioengineering 43, 48〜51 (2009)

N-メチル化アミド類のシス型優先性を利用した芳香族分子構築

影近　弘之a，東屋　功b，棚谷　綾c

Aromatic Architecture Based on Cis Conformational Preference of N-Methylated Amide

Hiroyuki KAGECHIKA, Isao AZUMAYA, Aya TANATANI

1．はじめに　分子の三次元構造は生理活性物質や超分子形成など，その分子の物性や機能発現に重要な要素の１つであり，このような機能性分子の設計には，その立体構造もしくは動的な立体挙動を厳密に制御した分子構築が必要である．有機化合物が持つ様々な官能基の中でも，アミド結合はタンパク質の骨格を形成し，また，多くの生理活性物質の重要な部分構造として見いだすことができる．一般に，アミド結合は水素結合のドナー，アクセプターとして多水素結合性を有することから，電子的な相互作用を意図して分子設計されることが多い．一方で，アミド結合は，C–N結合の部分二重結合性に基づいたユニークな立体特性を示すため，その立体化学が機能発現に関わる場合もある．本稿では，筆者らの芳香族アミドの立体特性とそれを応用したユニークな芳香族分子の構築について紹介する．

２．芳香族N-メチル化アミドのシス型優先性　筆者らの芳香族アミドの研究は，合成レチノイドの医

薬化学研究に端を発する1)．現在，急性前骨髄球性白血病（APL）の治療薬として用いられている合成レチノイドAm80の強力な細胞分化誘導活性を見いだした際に，その構造活性相関を明らかとするために，N-メチル体Am90の合成を行った（図１）．内因性レチノイドで，リード化合物でもあるレチノイン酸の側鎖上メチル基に対応すると考えたのだが，意外なことに，Am90には全く

（Am80の1/1000以下）活性がみられなかった．各種機器

Abstract

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トピックス

a 疾患生命科学研究部　薬化学研究室 Laboratory of Organic and Medicinal Chemistry Graduate School of Biomedical Scienceb 徳島文理大学　香川薬学部c お茶の水女子大学大学院　人間文化創成科学研究科

　Aromatic secondary amides such as benzanilide exist in trans-amide form both in the crystal and in solution, whereas N-methylbenzanilide exists in cis form in the crystal, and predominantly in cis form in various solutions. Cis conformational preference of N-methylated compounds is general feature in aromatic amides, thioamides, amidines, ureas, thioureas and guanidines, and can be utilized to construct interesting aromatic molecules. First, several aromatic amides which have no fixed asymmetric center afforded chiral crystals by simple recrystallization, as observed in compound 1. Second, the cyclic amide oligomers could be synthesized directly by the condensation reaction of m-(methylamino)benzoic acid. The cyclic trimer has unique structure with a small chiral cavity. Third, aromatic multi-layered structures could be constructed by using N,Nʼ-dimethylated urea or guanidino bonds.

Fig.1.　Conformation and activity of retinoidal amides

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データの詳細な解析から，強力なレチノイド活性を持つAm80ではアミド結合がトランス型で，不活性なAm90ではシス型であることが明らかとなった．このアミド結合の立体の違いは，結晶中および各種溶液中でみられる現象である．この結果だけからは活性発現との因果関係を説明する必要十分条件とはいえないが，他の関連化合物の構造活性相関をもよく説明できることから，立体化学が活性の有無を決定づけている要因であると結論した．　N-メチル化というシンプルな構造変化（化学修飾）による劇的な立体および機能発現の変化に興味を持ち，アミド結合および関連官能基の立体特性を検討した．その結果，この立体特性が，芳香族アミド一般にみられる性質というだけでなく，チオアミド，アミジンにも共通しており，また，ウレア，チオウレア，グアニジンにおいても，N,N ʼ-ジメチル化することによって，（cis, cis）型構造（以下，cis型と省略）をとることを示した（図₂)2)．例えば，ベンズアニリドは結晶中ならびに溶液中においてトランス型で存在しているのに対して，N-メチルベンズアニリドは結晶中でcis型をとり，溶液中でもcis型（98.3% in CD2Cl2 at 193 K）を優先する．また，ウレアやグアニジンの場合は，C–N結合の回転障壁がアミドの場合よりも低いため，低温下でもトランス／シス比を求めることはできないが，N,N ʼ-ジメチル-N,N ʼ-ジフェニルウレアは溶液中でcis型が主コンフォマーであると考えられる．

３．芳香族アミドと分子不斉　芳香族N-メチル化アミドのシス型優先性の一般性の検討のため，各種ジアミドを合成した結果，いずれもシス型構造であるのは共通していたが，それぞれ面白い構造要素を有していた．ortho-ジアミド₁はそれ自身不斉炭素をもたず，一見対称性の高い分子に見えるが，ジアミド₁を酢酸エチルから再結晶すると，光学活性な結晶として得られる（図₃)3)．₁の結晶構造では，アミド結合はいずれもシス型で，両端のN-フェニル基が中央のベンゼン環の面に対して反対側に位置する擬似C2対称な構造である．この構造はキラル（₂つのAr—Ｎ結合の周りの

軸不斉）であるが，結晶中の分子がすべて同一のエナンチオマーで構成されていた．互いにエナンチオマーの関係にあるキラル結晶は，その外形によって二種類の結晶に分別することができる．この実験は，酒石酸（ラセミ体）からの光学活性な結晶を分離した，有名なパスツールの実験と類似している．しかし，酒石酸（ラセミ体）ではエナンチオマーの関係にある₂つの結晶が１：１存在するのに対して，ジアミド₁の場合は溶液中での相互変換がはやく，上手に再結晶すると，一方のキラリティーをもつ結晶だけを高収率で得ることができる．いわゆる絶対的な不斉の発生である．分子のもつキラリティーはラセミ化に要するエネルギー障壁と密接に関係しており，一見，アキラルな分子でも，ほとんどの場合個々の構造はキラリティーを持っている．以上の例は，光学不活性な溶液（光学活性物質のラセミ溶液とは異なる）からの自然分晶であり，決して稀な現象ではない．しかし，アミド類の自然分晶の頻度がかなり高いという知見も得ており，自由度は高いが適度な堅固性と柔軟性を兼ね備えた独特の立体特性に基づいているのかもしれない．

Fig.2.　Cis conformational preference of N-methylated amide and related compounds

Fig.3. An example of spontaneous generation of molecular chirality

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４．環状アミドの創製　meta-ジアミド₂の結晶構造も₂つのN-メチル化アミドはシス型である（図₄）．しかし，ortho-ジアミド₁とは異なり，₂つのN-フェニル基が中央のベンゼン環の面に対して同じ側に位置している．一見，立体的に不利と思われるが，₂つのN-フェニル基間にdistorted T 型の相互作用が存在していることが示唆されている4)．この折れ曲がった構造では，両端が接近しており，環構造を形成するのに適していると考えられる．実際，meta-（メチルアミノ）安息香酸（₃）の縮合反応（アミド結合形成反応）を行うと，環化体が得られた（図₅)5)．meta-アミノ安息香酸からは環化生成物が得られないことから，環化反応における反応中間体のシス型構造が有利に働いていることが示唆される．特に，主生成物である環化三量体₄は，三つの芳香環の向きが同一方向に向いた擬似 C3 対称の構造を持ち，小さいながらキャビティを形成している．シクロデキストリンやカリックスアレンなどの有機環状化合物は，機能性分子として応用されており，本化合物も新しいタイプの環状機能性分子となり得ると考えている．

５．芳香族多層およびらせん分子の構築　para-ジアミド₅の結晶構造は，ortho-ジアミド₁と同様，₂つのシス型アミド結合が中央のベンゼン環の面に対して反対側に位置している．この構造を単位としてオリゴマーを作るとらせん状分子となると考えられる．Yokozawaらの開発した連鎖重縮合反応により6)，アミド結合窒素原子上に光学活性な側鎖を導入したオリゴマー₆を合成したところ，そのCDスペクトルでは強いコッ

トン効果が観測された．CDスペクトルの実験的および理論的解析により，動的ならせん構造の性質および絶対構造の同定に成功した（図₆)7)．一般に，CDスペクトルによって絶対構造を決める方法は理論的には確立しているものの，実は，それを実験系に当てはめる際には細心の注意を払う必要がある．本成果は，人工フォルダマーのらせんの方向性を明確に証明できた先駆的な例である．　一方，アミド結合とウレア結合のシス型構造（図₂）

Fig.6. (a) Crystal structure of meta-diamide 2 and (b) helical structure of polyamide 6

Fig.4.　Crystal structure of meta-diamide 2

Fig.5. (a) Formation of cyclic amides and (b) crystal structure of trimer 4

Fig.7. Structures of aromatic multi-layered compounds with helical structure

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を比較すると，ウレア誘導体の₂つの芳香環の角度（二面角は約30°）はアミド誘導体に比べて平行に近い．従って，シス型ウレアやグアニジンで芳香環を連結した場合には芳香環の多層構造を持つ分子を構築することができる（図₇）．このとき，化合物₇，₈のようにメタ位で連結した化合物では，すべての軸不斉が同じ立体配置にそろったらせん構造となる．この化合物についても，キラルな側鎖の導入によって，動的らせん分子としての挙動，絶対構造を同定するに至った8)．らせん分子はそれ自身がキラリティーを持つことから不斉誘導など興味深い機能へと応用可能であろう．

６．結語　アミド結合は生体になじみの深い官能基であり，様々な機能性分子の鍵構造となっている．生体においては，20 kcal/mol 程度の回転障壁というアミド結合の適度な堅固性と柔軟性を兼ね備えた性質を巧妙に利用しているとも考えられる．筆者らは，この立体的性質を活かしてユニークな静的，動的な構造を持つ芳香族分子を構築できることを示してきた．本立体特性は，望みの立体構造を構築できるだけではなく，例えば，環境に応答して構造を変化させる分子の創製にも応用できる9)．本稿では，基礎化学的な研究を紹介したが，本特性を医薬化学や材料科学の応用研究へと展開したいと考えている．

文献1) Kagechika H. Novel Synthetic Retinoids and

Separation of the Pleiotropic Retinoidal Activities. Curr. Med. Chem. 9: 591-608, 2002.

2) Tanatani A.; Azumaya I.; Kagechika H. Aromatic Architecture Based on c is Conformational Preference of N-Methylated Amides. J. Synth. Org. Chem. Jpn. 58: 556-567, 2000.

3) Azumaya I.; Yamaguchi K.; Okamoto I.; Kagechika H.; Shudo K. Total Asymmetric Transformation of an N-Methylbenzamide J. Am. Chem. Soc. 117:

9083-9084, 1995.4) Azumaya I.; Kagechika H.; Yamaguchi K.; Shudo K.

Stereochemistries of Aromatic N-Methylamides in Crystal and Solution. Temperature-dependent Conformational Conversion and Attract ing Aromatic-Aromatic Interactions. Tetrahedron 51: 5277-5290, 1995.

5) Imabeppu F.; Katagiri K.; Masu H.; Kato T.; Tominaga M.; Therrien B.; Takayanagi H.; Kaji E.; Yamaguchi K.; Kagechika H.; Azumaya I. Calix[3]amides-bowl-shaped cyclic trimers toward building block for molecular recognition: self-complementary dimeric structure in the crystal. Tetrahedron Lett. 47: 413-416, 2006.

6) Yokozawa T.; Ogawa M.; Sekino A.; Sugi R.; Yokoyama A. Chain-Growth Polycondensation for Well-Defined Aramide. Synthesis of Unprecedented Block Copolymer Containing Aramide with Low Polydispersity. J. Am. Chem. Soc. 124: 15158-15159, 2002.

7) Tanatani A.; Yokoyama A.; Azumaya I.; Takakura Y.; Mitsui C.; Shiro M.; Uchiyama M.; Muranaka A.; Kobayashi N.; Yokozawa T. Helical Structure of N-Alkylated Poly(p-benzamide)s. J. Am. Chem. Soc. 127: 8553-8561, 2005.

8) Kudo M.; Hanashima T. Atsuya Muranaka A.; Sato H.; Uchiyama M.; Azumaya I.; Hirano T.; Kagechika H.; Tanatani A. Identification of Absolute Helical Structures of Aromatic Multilayered Oligo(m-phenylurea)s in Solut ion . J . Org. Chem. 74: 8154–8163, 2009.

9) Okamoto I.; Kagechika H.: Tanatani A. External Stimulus-responsive Control of Aromatic Amide Conformations J. Synth. Org. Chem. Jpn. 67: 556-567, 2009.