レベチラセタムの静注薬

2016/3/15慈恵ICU勉強会

薬剤部　明石岩雄

レベチラセタム○新規抗てんかん薬として日本では2010年に薬価収載

○適応：てんかん患者の部分発作（二次性全般化発作を含む）

○代謝・排泄：肝臓で1/3代謝（CYPを介さない：相互作用がほとんどない），　腎臓で2/3排泄

○t1/2：約8時間（2日弱で定常状態に達する）　　⇒初回負荷が必要ない○薬理作用•  神経伝達物質放出の調節に関与すると考えられる　　SV2Aへの結合

•  N型Ca2+チャネル阻害作用

•  細胞内Ca2+遊離抑制作用

•  GABA及びグリシン作動性電流に対する　　アロステリック阻害の抑制作用

•  神経細胞間の過剰な同期化の抑制作用 　など

2014/6/3　慈恵ICU勉強会「フェニトインとレベチラセタム」一部改変

適応（イーケプラ®点滴静注添付文書より）

1．効能又は効果

一時的に経口投与ができない患者における、下記の治療に対するレベチラセタム経口製剤の代替療法 　てんかん患者の部分発作（二次性全般化発作を含む）

レベチラセタム静注 　　　　　（イーケプラ®点滴静注）

•  医療上の重要性を考慮し、意識障害・手術など､何らかの理由で一時的に経口投与ができない患者に対して、てんかん治療を継続するための新投与経路医薬品として開発され、欧州で2006年3月、米国では2006年7月に承認を取得し、世界40以上の国又は地域で承認されている（2014年11月現在）。

•  本邦では2011年より臨床試験が開始され、2014年7月に一時的に経口投与ができない患者における抗てんかん薬との併用療法、2015年2月に経口剤と同様の効能･効果を取得し単剤療法も可能。

（イーケプラ®点滴静注インタビューフォームより）

用法用量（添付文書より）○レベチラセタムの経口投与から本剤に切り替える場合：

　通常、レベチラセタム経口投与と同じ1日用量及び投与回数　にて、1回量を15分かけて点滴静脈内投与する。

○レベチラセタムの経口投与に先立ち本剤を投与する場合：

成人： 通常、成人にはレベチラセタムとして 1日1000mgを1日2回に分け、1回量を15分かけて 点滴静脈内投与する。

小児： 通常、4歳以上の小児にはレベチラセタムとして 1日20mg/kgを1日2回に分け、1回量を15分かけて 点滴静脈内投与する。 ただし、体重50kg以上の小児では、成人と同じ用法・ 用量を用いること。

○いずれの場合においても、症状により　適宜増減できるが、1日 高投与量及び増量方法　は以下のとおりとすること。

　

　成人： 成人では1日 高投与量は3000mg　　　　　を超えないこととし、増量は2週間以上の間隔　　　　　をあけて1日用量として1000mg以下ずつ行う。

　小児： 4歳以上の小児では1日 高投与量は60mg/kg　　　　　　を超えないこととし、増量は2週間以上の間隔　　　　　　をあけて1日用量として20mg/kg以下ずつ行う。　　　　　　ただし、体重50kg以上の小児では、成人と同じ　　　　　　投与量を用いること。

薬物動態•  健康成人における経口剤から注射剤への切り替え試験

健康成人(日本人25例)にレベチラセタム1500mgを15分間点滴静脈内投与又は経口投与したとき、経口投与時と比較して、点滴静脈内投与時のCmaxは約1.6倍高く、AUC及びt1/2は類似していた。なお、レベチラセタム経口投与時の生物学的利用率は約100%であった。

肝機能障害時の用量

軽度から中等度の肝機能障害ではLEVの用量調節を必要としない。重度の肝機能障害では推奨用量の半分にすべき。

FrontNeurol.2013;4:192.

健常者および軽度、中等度の肝機能障害患者（Child-Pugh分類のＡ，Ｂ）ではレベチラセタムの全身クリアランスに差はなかった。しかし重度の肝機能障害患者（Child-Pugh分類のC）では全身クリアランスは正常な被験者の半分であった。ClinPharmacolTher.2005Jun;77(6):529-41.

•  LEVの過半数（66％）は、主に腎排泄である。•  腎不全では約25時間まで半減期が延長する。

腎機能別に患者における用量を減少させるべきである。•  約50％が4時間透析によって除去することができる。

FrontNeurol.2013;4:192.

・CRRT：1回 250～ 750mgを12時間おきに投与。　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　uptodate　LeveXracetam:DruginformaXon

腎機能障害時の用量

イーケプラ®インタビューフォーム

も一般的な副作用：

疲労、緊張、全身衰弱、神経過敏、興奮、情緒不安定、うつ病、気分のむら、めまい、不安、不安定、発作、記憶喪失、混乱、増加した反射神経、知覚異常、攻撃性を含む神経行動、認知機能低下、および自殺のリスクの増加。 他の一般的な副作用：過敏性反応、感染症、筋肉痛、鼻炎、および食欲不振。 

FrontNeurol.2013;4:192.

有害な影響

ICUでのレベチラセタム静注の意義は？

　・重大な副作用がほとんどない。　・薬物間相互作用がほとんどない　　（ＣＹＰに影響を受けない。添付文書上では相互作用　　の記載はなし）。　・中程度の肝機能障害までは通常量使用できる。　・ＴＤＭが必要ない。　・経口と違い、消化管が損傷していても大量に　　投与できる。

今までの抗痙攣薬と比べ、有効性は？

成人および年長児における一般痙攣性てんかん重積状態

（ＳＥ）の治療アルゴリズム

LancetNeurol2015;14:615–24ロラゼパム、バルプロ酸の注射は2016年3月現在日本では発売されていない。

てんかん重積の治療のための セカンドラインの抗てんかん薬の研究

LancetNeurol2015;14:615–24

てんかん重積における レベチラセタムと他の薬剤の比較

Prehospital treatment with leve5racetam plus clonazepam or placebo plus clonazepam in status epilep5cus (SAMUKeppra): a randomised, double-blind, phase 3 trial Lancet Neurol. 2016 Jan;15(1):47-55. ・全身痙攣性てんかん重積状態（GCSE)においてベンゾジアゼピンは病院に入院する前に有効であるとされている。GCSEにおいて入院前にクロナゼパムで治療した患者にレベチラセタムの追加が有効かを 無作為化、二重盲検、フェーズ3、優越性試験を行い検討（SAMUKeppra試験）。・クロナゼパム+プラセボ（ｎ＝68）・クロナゼパム+レベチラセタム（ｎ＝68）・プライマリアウトカム：痙攣の15分以内の消失。

• ベンゾジアゼピン（クロナゼパム）によるファーストラインの治療後の追加レベチラセタムは、入院前のGCSEの制御においてクロナゼパムによる治療に勝る利点を提示しない。

• レベチラセタムによる長期的な効果を調査する必要がある。

Leve5racetam versus lorazepam in status epilep5cus:a randomized, open labeled pilot study J Neurol (2012) 259:645–648

・てんかん重積状態（SE）の管理については、　ロラゼパム（LOR）は第一選択として、フェニトイン　またはホスフェニトインは第二選択として推奨され　ている。

・これらの薬剤は、有意な毒性を持っている。・静脈内レベチラセタム（LEV）が利用可能と　なっているが、その有効性と安全性は報告されて　いない。

無作為化、オープンラベルのパイロット研究LORとLEVの比較を行った。

・ SEは、 LORで患者の41例中31例（75.6％）、 LEVでは38例中29例（76.3％）で制御することができた。

・LORは、人工呼吸の必要性が有意に高く、また低血圧が有意に高い頻度であった。・SEの治療において、LEVはLORの代替になり、呼吸障害や低血圧のある患者では好ましいことがある。

Intravenous leve5racetam treatment in status epilep5cus: A prospec5ve study Epilepsy Research (2015) 114, 13—22 てんかん重積における静注LEVの効果の多施設前向き研究。

・救急部門、神経学で、その発作の臨床的特徴に応じて分類された患者で実施。・てんかん重積発作においてジアゼパム静注で治療がうまくいかなかった患者（N=30）に静脈LEVを投与した。　痙攣を伴うてんかん重積（CSE）14人　痙攣を伴わないてんかん重積（NCSE）11人　持続部分てんかん（EPC）5人結果：てんかん重積発作は23人（７６．６％）で改善した。レベチラセタムの静注はてんかん重積においてベンゾジアゼピン後の第一選択となりうる。

Management of generalised convulsive status epilep5cus (SE):A prospec5ve randomised controlled study of combined treatment with intravenous lorazepam with either phenytoin, sodium valproateor leve5racetam – Pilot study Epilepsy Research 114 (2015) 52–58

・ロラゼパム使用中の一般的な痙攣てんかん重積の患者（N=150）においてフェニトイン（N=50） 、バルプロ酸（N=50） 、レベチラセタム（N=50）の有効性を比較した単施設ＲＣＴ。・投与量ロラゼパム　0.1mg/kgフェニトイン　20mg/kgバルプロ酸　30mg/kgレベチラセタム　25mg/kg

• レベチラセタム（N=50）においては、発作は、ロラゼパム+レベチラセタムで39人（78％）で制御することできた。

• フェニトイン、バルプロ酸、レベチラセタムの間に統計的に有意な差は認められなかった。

Leve5racetam versus phenytoin in management of status epilep5cus Journal of Clinical Neuroscience 22 (2015) 959–963

・ＳＥの二次治療でＩＶが可能なものは　フェニトイン、ホスフェニトイン、バルプロ酸と限られている。・レベチラセタムはＳＥにおいて有望な選択肢となるが、　セカンドラインの薬剤の相対的有効性を比較する　無作為化試験が著しく不足している。・IVPHT（20mg/kg）またはIVLEV（20mg/kg）のＲＣＴ。・主要エンドポイント薬剤注入の開始後30分以内に発作活動が喪失。

・二次エンドポイント入院中24時間以内の発作の再発、薬物関連の副作用、退院時の神経学的転帰、換気支援の必要性、死亡率。

・LEVとPHTの両方が一次および二次アウトカム指標に関して同様に有効であった。

・ PHTは15人（68.2％） 、LEVは13人（59.1％）の患者でSEを制御することができた（Ｐ＝0.53）。

・退院時の発作の再発に関して同等の結果を示した。結論：LEVはSEの管理においてPHTの代替にすることができる。

外傷時の発作における レベチラセタムと他の薬剤の比較

Changing trends in the use of seizure prophylaxis after traumatic brain injury: A shift from phenytoin to levetiracetam Journal of Cri5cal Care (2013) 28, 883.e9–883.e13

・外傷性脳損傷のガイドラインでは外傷後の発作のリスクを減少させるために損傷後７日間の抗てんかん薬の投与を推奨している。・フェニトインはこの期間の発作のリスクを７３％低下させるとされている。・レベチラセタムは代替手段だが、同等の有効性を示すとされている。　　　フェニトイン対レベチラセタムで治療した患者で　　　　外傷性脳損傷7日後に発作の発生率を評価し、　　　　抗てんかん薬の有効性を比較した後ろ向きコホート研究。

・フェニトインとレベチラセタム投与群のうちそれぞれ1例ずつ外傷後発作が起きた。・フェニトインとレベチラセタム投与群入院中の予防期間に差はなかった。

静注のレベチラセタム承認後はレベチラセタムを好む傾向が見られた。

A prospec5ve mul5center comparison of leve5racetam versus phenytoin for early posZrauma5c seizure prophylaxis J Trauma Acute Care Surg Volume 74, Number 3

・脳外傷財団のガイドラインは、早期外傷後発作（PTS）を防止するための発作予防を推奨。フェニトイン（PHE）が一般的に使用される。

・レベチラセタム（LEV）は外傷性脳損傷におけるデータは不足しており、より高価であるが、ＴＤＭを必要としない代替品として導入されている。

・早期のPTSを防止するためのLEVとPHEの有効性を比較した多施設観察研究。・主要評価項目として、入院7日以内に発生した、臨床的に初期のPTSにおいてPHEとLEVを比較。

結果：1191人の患者中、組み入れ基準を満たしていなかった378（31.7％）を除いた 813人（68.3％）（LEV　406人とPHE　407人）を分析。⇒LEVとPHEの間に有意差はなかった。

・初期のPTSの予防において、LEVがPHEを上回る結果は出なかった。・血中濃度確認のためのコストと必要性は、予防薬を選択をする際に考慮すべき事項である。

レベチラセタム静注の 有効性および忍容性

Intravenous leve5racetam in clinical prac5ce – Results from an independent registry Seizure. 2015 Jul;29:109-13.

・抗てんかん薬の一般的な臨床試験は除外基準や厳格な治療レジメンの仕様のため、日常の診療を反映するものではない。・静脈内投与レベチラセタム（LEV-IV）の有効性および忍容性を評価するため大規模な非介入レジストリを提示。・ドイツにおける17の神経および小児神経センターで10ヶ月間、すべての年齢層でのLEV-IV治療の患者。・観察期間は10日。 ・LEV-静脈内投与の毎日のドキュメント、発作の種類や頻度、現在使用される薬剤や投与量、および有害事象（AE）を評価。

・重大な副作用は観察されなかった。・忍容性・有効性：９６％の患者で「十分」以上の評価。・簡便性：９２％の患者で「簡単」の評価。・経口への切り替え：９５％の患者で「簡単」の評価。

まとめ

・レベチラセタムは既存の抗痙攣薬と比べ、有効性は同等であると考えられる。・既存の抗痙攣薬に比べ、相互作用がない、使用方法が簡便である、経口へ切り替えやすい、ＴＤＭが必要ないなどの点で使用しやすい。・呼吸障害や低血圧などがある患者に対して使用しやすいと思われる。

２０１６年３月現在、イーケプラ®静注は神経内科、脳神経外科、小児科の仮採用薬品です。使用の際はすみやかに申請科へ。

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