Fibrosis QuísticaNuevos tratamientos antibióticos

inhalados

Dra. M Lina BozaVII Congreso Sociedad Chilena Neumología Pediátrica

Santiago , Octubre 2011

Fibrosis quística

• La expectativa de vida para pacientes con FQ a aumentado significativamente en los últimos años

• Se espera que aquellos pacientes nacidos el año 2000 tengan una sobrevida promedio de 50 años

SOBREVIDA media

USA2000 : 32 años2007: 36 años

Dinamarca2001 : 45 años2008 : 50 años

Ha contribuido significativamente: el desarrollo de nuevos antibióticos, formas de administración y regímenes terapéuticos estandarizados

LIMITACIONES

• La infección crónica con microorganismos específicos para

F.Q no pueden ser erradicados ni curados

• Es la causa principal de morbimortalidad

PatógenosPrevalencia según edad

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0-1 2-5 6-10 11-17 18-24 25-34 35-44 45+

Age (years)

Perc

ent

P aeruginosa

S aureus

H influenza

S maltophiliaB cepacia

Saiman L, et al. Infect Control Hosp Epidemiol. 2003.Saiman L, et al. Clin Microbiol Rev. 2004.

Cystic Fibrosis Foundation. Patient Registry Annual Data Report. 2002

Pseudomona aeruginosa

• Producción de biofilm• Existe resistencia primaria o adquirida a los antibióticos transferida genéticamente en

forma horizontal entre gérmenes gram negativos

• La multirresistencia es un problema cada vez mas frecuente

• Genotipos cambiantes a través de la vida. +

• Defensas de las mucosas disminuidas+

• LA PENETRACION de los antibióticos actualmente en uso en la secreción purulenta es muy pobre

• INFECCION CRONICA MAS QUE COLONIZACION

Geller D. Respir Care 2009;54: 658

Pseudomonas y biofilm

• Bacterias planctónicas ( suspendidas en los fluidos ) tiene muy diferentes características que aquellas sumergidas en biofilm

• BIOFILM SE PUEDE IDENTIFICAR CON MICROSCOPIA DE LUZ AUNQUE LA TECNICA PRECIZA ES LA HIBRIDIZACION DEL DNA

• Muy cercanas unas con otras y rodeadas por biofilm auto producido

• En el centro hay un hábitat anaerobio con poca actividad metabólica, en la superficie hay condición aeróbica permitiendo mayor replicación

• MIC puede ser 100-1000 veces mayor que para una PS planctónica

Høiby N, Ciofu O. Inter J Oral Scien.2011; 3: 55-65.

Biofilm

Høiby N, Ciofu O. International Journal of Oral Science (2011) 3: 55-65.

Pseudomonas aeruginosa produce biofilm maduro en 5-7 días

Biofilms son la razón fundamental de la persistencia bacteriana y son resistentes inherentes a los Antibióticos y defensas del

huésped.

bacteria

desgarro

Intermitente Crónica

RN

Primer cultivo (+)

Cultivos (+) consecutivo

Mucoide

Anticuerpos

Evolución de la infección crónica por PSA

Biofilm

Gibson RL, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2003.Adapted from: Rosenfeld M, et al. Curr Opin Pulm Med. 2003.

Negativos

Demko CA, et al. J Clin Epidemiol. 1995.

Edad

0.9

0.8

0.7

0.6

Sobr

evid

a ac

umul

ada

1.0 Adquisición tardía (n = 361, >6 años)

Adquisición precoz (n = 130,<6 años)

Masculino

Femenino

6 8 10 12 14 16

Valor pronóstico de sobrevida con la adquisición de P.A

Nuevos tratamientos

• Uso inhalado a tiempos mas cortos : Mejor adherencia

• Erradicación precoz

• Alternativas en caso de resistencia

Se cumple el tratamiento inhalado?

Tobramicina Nebulizada autorizada desde 1998• 1/3 de los pacientes que debieran usarla, no lo hacen• 2/3 restantes, la mayoría solo cumplen parcialmente

Razones:• Disminución de la respuesta clínica• Preocupación por efectos colaterales o resistencia• Intolerancia a la droga• Tiempo

CFF patient registry 2008 Annual data report

Antibióticos de uso inhalado• La efectividad depende de la formulación de la droga

y el sistema de entrega• Aminoglicósidos ( Tobramicina-Amikacina)• Betalactámicos ( Aztreonam lisina)• Fluoroquinolonas (ciprofloxacino , levofloxacino)• Polimixinas ( colistin )• Azitromicina

• Antibióticos combinados

SELECCIÓN DE ANTIBIOTICOS

AMINOGLICOSIDOSFLUOQUINOLONAS

BETA LACTAMICOS

Geller D. Respiratory Care 2009; 54:658

Aminoglicósidos:Actividad inhibida por Componentes del desgarro• Mucinas.• DNA.• Cationes divalentes• Se debe aumentar el MIC en 25 veces

No ocurre con otros Antibióticos

TOBRAMICINA

• Aminoglicósido bactericida

• Inhibe la síntesis proteica en forma irreversible al unirse al ribosoma 30S

• Activo contra la mayoría de bacilos gram negativos, estafilococo y enterococo

• Inactivo contra el complejo Burkolderia

Moss R. Chest 2002; 121: 55

TOBRAMICINA INH EN ADOLESCENTES :128

%CAMBIO

VEF1

SEMANAS

13,3% SOBRE EL BASAL

1,8% SOBRE EL BASAL

Erradicación precoz de Pseudomonas aeruginosa

Ratjen F. Thorax 2010;65:286

Inhaladores de polvo seco

• Disminución importante del tiempo de tratamiento

• No necesita limpieza cada vez que se usa

• No necesita refrigeración

• Es fácilmente portable

• Potencialmente puede mejorar la adherencia

Eager trial( Establish a new gold standard for efficacy and safety in cystic fibrosis

Konstan M.,Flume P.J Cyst Fibros 2011; 10: 54–61

Estudio randomizado, abiertoEvaluar seguridad y eficacia de 2 presentaciones de tobramicina

TIP: Polvo =n 225TIS: Solución = n 171

Konstan M.,Flume P.J Cyst Fibros 2011; 10: 54–61

Eager trial

Konstan M.,Flume P.J Cyst Fibros 2011; 10: 54–61

Konstan M.,Flume P.J Cyst Fibros 2011; 10: 54–61

Conclusion

Seguridad comparable

Satisfaccion mayor hacia la formulación en polvo

Facilidad de uso

Opcion terapeútico más conveniente

TIP TIS pEfectividad 74.8 65.4 <0.0001Efecto colateral 92.1 92.6 0.6833Conveniencia 82.7 58.4 <0.0001Satisfacción 76.2 71.0 0.00018

Geller D.,Weers j.Journal of Aerosol medicine and Pulmonary Drug Delivery. 2011 ;24:1-8

TIP : PolvoTIS: SOL NEB

Que hay de nuevo?.....

Amikacina liposomalArikace

Amikacina liposomalArikace

Liberación prolongada encapsulada dentro liposomasProbado su uso con neb Pari por 14 dias

• 24 pacientes mayores de 14 años• VEF1 > 40%• Infectados con solo con pseudomonas• Período de run in libre de tratamiento • 1 dosis diaria 500mg

Resultados• VEF1: mejoría 10.8% a los 7 dias p<0.001

• Estudio con e flow más prolongados y con mayor número de pacientes en curso

Okusanya O. Antimicrob Agents Chemother. 2009;53:3847

Aztreonam lisina(Formulación para inhalación )

Aztreonam lisina

(Formulación para inhalación )• Licenciado 2010

• Mono bactámico , bactericida sintético• Activo contra PA• Resistente a beta lactamasas de gram negativos• Amplio espectro• Para uso inhalado se ha reemplazado arginina por lisina

( efectos colaterales)

• Edad > 6 años• VEF 1 >25% a < 75 %• Cultivo + a PS• Por lo menos 3 cursos de tobramicina en el año

• Estudio doble ciego• AZLI 75 mg o placebo cada 8 o 12 hrs con e-flow

Sreening14 dias

TNS28 dias

AZLI/Placebo28 dias

Seguimiento 56 dias

n. 246

Dia cero

Wainwrigt CE. J Cyst Fibros. 2011 ;10: 234

Tiempo necesario para trat endovenoso

Extensión abierta18 meses (006)AZLI(75 mg c/8- c/12 hrs) intermitente

n: 246

Estudio comparativo AZLI/Tobramicina

Diseño fase 3: A-R-MC ( 91 centros USA y Eu )AZLI :136 ptTobra :132 pt

Estudio fase III Lab Gilead Terminado 2011 No publicado

VEF1

Conclusión

• AZLI comparado con tobramicina demuestra un cambio del VEF 1 a los 28 dias p 0.0001

• Reducciones de las exacerbaciones , necesidad de terapia e.v y de hospitalizaciones p 0.044

• Mejoria en score de calidad de vida p 0.0189

• Es una droga bien tolerada con eventos adversos similares a tobramicina o placebo

• Se necesitan mas estudios que reproduzan la experiencia

• •

LEVOFLOXACINO INHAeroquin

LEVOFLOXACINO INHAeroquin

• Fluoroquinolona acción potente contra gérmenes de la vía aérea que incluye PS-BC-STM-AX-STAPH sensible y resistente

• Levofloxacino + Cloruro de magnesio ( MP-376, Aeroquin) solución inhalatoria probada para uso con e-flow en pacientes mayores de 16 años

VentajaMIC no se altera por la presencia de Biofilm ( en contraste con Tobramicina )

Produce altas concertaciones en el desgarro y bajas concertaciones séricas

Geller D.,Flume P. AJRCCM 2011,183;1510

King P, Lomovskaya, O. Antimicrob agents chemother 2010;1: 143

Actividad in vitro

• Fluoroquinolonas: levofloxacino and ciprofloxacino fueron los agentes mas potentes para gérmenes gram negativos

• Además: Levofloxacino mas potente contra estafilococo sensible y resistente. Actividad bactericida muy rápida dentro de los 30 minutos

• Aztreonam inactivo contra estafilococo

King P, Lomovskaya O. Antimicrob agents chemother 2010;1: 143

LEVOFLOXACINO INH mayores 16 años

• 151 pacientes R-DC-P -completaron 148• 3 dosis 120mg dia, 240 mg /d, 240 mg cada 12 hrs-placebo• 28 dias

• VEF 1 52.3% (SD 15.3)• IMC 21.3 (SD 3.2)• N° de cursos AB inh en 12 meses 4.8• DNASA 78%• AZT 74%• S H 46%

Geller D.,Flume P. AJRCCM 2011,183;1510

LEVOFLOXACINO INH

• Se necesitan estudios pediatricos• Mas prolongados• Comparativos

Azitromicina

Azitromicina• Nebulizacion con Pari de solucion acuosa (100 mg/ml)• Tests inhalatorios de laboratorio con e flow con simulador buena

deposito pulmonar ( 40 % )

• Se iniciaran estudios clínicos para evaluación terapéutica en FQ y otras patologías : Asma severa, COPD y MC Avium

M. Keller1, J.M. Congreso FQ Hamburgo 2011

Antibióticos combinados

Colistin –Tobramicina Fosfomicina - Tobramicina (fase 2)

Ciprofloxacino-Manitol Ciprofloxacino-Dnasa

Estudio comparativo Tobi-ColomicinaInfeccion crónica por P.A

• 150 pacientes.• Edad 7-50 años• Tiempo ejecución: 4 semanas

• Ambos redujeron significativamente la concentración de PA en desgarro

• Mejoría VEF1 : Tobi 16.7% Col 0.37%

• No hubo desarrollo de resistencia

Hodson ME. Eur Respir J. 2002 ;20:658

Colistin+tobramicina inhalada

• Estudios in vitro en biofilm han demostrado acción sinérgica sobre Ps en comparación con cada antibiótico por separado

Razón • Colistin es activo para pseudomona inserto en zonas

profundas metabólicamente lentas por hipoxia • Tobramicina sobre la pseudomona superficial activas capaces

de unirse a los ribosomas 30S

• Proyecto piloto, abierto en 8 pacientes adultos• VEF1 p 55.6 %• 1ml (1000.000) colistin + 5ml (300mg) tobi

Herrmann G. J Infect Dis. 2010; 202:1585

Colistin+tobramicina inhalada

• Parece ser un tratamiento promisorio• Desventajas: consume mucho tiempo al tener

terapia secuencial con posible pobre adherencia• Polvo seco debiera acortar significativamente el

tiempo• Estudios deberán asegurar el efecto a largo plazo

Ciprofloxacino+manitol

• Manitol inhalado causa aumento de la presión osmótica del fluido de las mucosa, con migración de agua , reducción en la viscosidad del mucus y mejoria del barrido mucociliar

• Ha sido usado como estabilizador en procesos de liofilización

• Estudios clínicos en progreso

Adia H, Eur J Pharmac Scien 2010; 40: 239

•La formulación 50/50 es la mas apropiada• No inhibe el efecto antibiótico •Es una partícula físicamente estable

Ciprofloxacino + Dnasa

• Estudios in vitro muestran promisorios resultados con la asociación en polvo que significaría un ahorro importante de tiempo de tratamiento

Ciprofloxacino + Dnasa

•Yang Y. Pharmac Res,2010 ; 27:151

Conclusión• EN F.Q la infección respiratoria es la que ensombrece el

pronostico

• Existe gran interés en la investigacion de nuevos antibióticos y asociaciones de tratamientos en curso

• Esperamos en el futuro, ojala cercano , los estudios clínicos nos puedan indicar cuales deberían ser los tratamientos mas eficientes y de elección para la Erradicación de los agentes infecciosos

Gracias