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ヘ．吸収、分布、代謝、排泄
総括･･････････････････････････････････････････････････････････････････････････････ 413
１．被験物質、定量法および薬物動態パラメータの算出方法････････････････････････････ 418
（１）標識体･･････････････････････････････････････････････････････････････････････ 418
１）被験物質および代謝物の１４C標識体･･････････････････････････････････････････418
２）放射能の測定法･･･････････････････････････････････････････････････････････ 419
（２）非標識体････････････････････････････････････････････････････････････････････ 419
１）被験物質および代謝物･････････････････････････････････････････････････････ 419
２）定量分析法･･･････････････････････････････････････････････････････････････ 419
（３）動物試験における薬物動態パラメータの算出方法････････････････････････････････ 420
（４）ヒト試験における薬物動態パラメータの算出方法････････････････････････････････ 420
２．動物における成績･･････････････････････････････････････････････････････････････ 420
２－１．静脈内投与時の体内動態････････････････････････････････････････････････････ 420
（１）血中濃度推移････････････････････････････････････････････････････････････････ 420
１）単回投与時の推移･････････････････････････････････････････････････････････ 420
２）投与量相関性･････････････････････････････････････････････････････････････ 422
３）性差･････････････････････････････････････････････････････････････････････ 423
４）反復投与時の推移･････････････････････････････････････････････････････････ 423
（２）分布････････････････････････････････････････････････････････････････････････ 424
１）単回投与時の組織分布･････････････････････････････････････････････････････ 424
２）反復投与時の組織分布･････････････････････････････････････････････････････ 432
３）胎児への移行･････････････････････････････････････････････････････････････ 435
４）蛋白結合･････････････････････････････････････････････････････････････････ 437
① in vitro 蛋白結合率･･･････････････････････････････････････････････････437
② in vivo 蛋白結合率････････････････････････････････････････････････････437
（３）代謝････････････････････････････････････････････････････････････････････････ 438
１）代謝経路･････････････････････････････････････････････････････････････････ 438
２）血中代謝物･･･････････････････････････････････････････････････････････････ 439
３）組織中代謝物･････････････････････････････････････････････････････････････ 440
４）尿中および胆汁中代謝物･･･････････････････････････････････････････････････ 443
５）肝薬物代謝酵素系への影響･････････････････････････････････････････････････ 444
６）生体内異性体変換･････････････････････････････････････････････････････････ 445
７）アムルビシノール生成反応の立体選択性･････････････････････････････････････ 445
８）ラットおよびヒト肝におけるin vitro代謝･･･････････････････････････････････ 445
（４）排泄････････････････････････････････････････････････････････････････････････ 447
１）尿および糞への排泄･･･････････････････････････････････････････････････････ 447
２）胆汁排泄および腸肝循環･･･････････････････････････････････････････････････ 448
３）反復投与時の排泄･････････････････････････････････････････････････････････ 449
４）乳汁への移行･････････････････････････････････････････････････････････････ 449
（５）主要代謝物の体内動態････････････････････････････････････････････････････････ 450
２－２．〈参考〉膀胱内投与時の体内動態････････････････････････････････････････････ 453
（１）血中濃度推移････････････････････････････････････････････････････････････････ 453
（２）分布････････････････････････････････････････････････････････････････････････ 453
（３）排泄････････････････････････････････････････････････････････････････････････ 456
２－３．薬物相互作用･･････････････････････････････････････････････････････････････ 457
（１）蛋白結合における相互作用････････････････････････････････････････････････････ 457
３．ヒトにおける成績･･････････････････････････････････････････････････････････････ 459
３－１．単回静脈内投与での薬物動態････････････････････････････････････････････････ 459
３－２．5日間連日静脈内投与での薬物動態･･･････････････････････････････････････････ 466
（１）血漿および血球中濃度････････････････････････････････････････････････････････ 466
（２）尿への排泄･･････････････････････････････････････････････････････････････････ 469
３－３．3日間連日静脈内投与での薬物動態･･･････････････････････････････････････････ 471
（１）非小細胞肺癌の患者での薬物動態（用量依存性）････････････････････････････････ 471
（２）非小細胞肺癌および進展型小細胞肺癌の患者での薬物動態････････････････････････ 480
へ．吸収、分布、代謝、排泄の項の略号一覧表
名称･略称(コード名) 化学名（一般名） 構造式 由来
塩酸アムルビシン (SM-5887)
(+)-(7S,9S)-9-acetyl-9-amino-7-[(2- deoxy-β-D-erythro-pentopyranosyl) oxy]-7,8,9,10-tetrahydro-6,11- dihydroxy-5,12-naphthacenedione hydrochloride JAN：塩酸アムルビシン INN：amrubicin
O OH
O OH
NH2
COCH3
O
O
OH
HO HH
H
・HCl
原薬
アムルビシン SM-5887フリー体
(7S,9S)-9-acetyl-9-amino-7-[(2-deoxy-β- D-erythro-pentopyranosyl)oxy]- 7,8,9,10-tetrahydro-6,11-dihydroxy- 5,12-naphthacenedione
O OH
O OH
NH2
COCH3
O
O
OH
HO HH
H
原薬のフリー体
塩酸アムルビシノール
(ID-11237)
Mixture of (7S,9S)-9-amino-7-[(2-deoxy-β- D-erythro-pentopyranosyl) oxy]-9-[(1S)-1-hydroxyethyl]-7,8,9,10- tetrahydro-6,11-dihydroxy-5,12- naphthacenedione hydrochloride and (7S,9S)-9-amino-7-[(2-deoxy-β- D-erythro-pentopyranosyl) oxy]-9-[(1R)-1-hydroxyethyl]-7,8,9,10- tetrahydro-6,11-dihydroxy-5,12- naphthacenedione hydrochloride
O OH
O OH
NH2・HClCH3
O
O
OH
HO
OH
H
H
H
活性代謝物合成品
アムルビシノール ID-11237フリー体13OH体
Mixture of (7S,9S)-9-amino-7-[(2-deoxy-β- D-erythro-pentopyranosyl) oxy]-9-[(1S)-1-hydroxyethyl]-7,8,9,10- tetrahydro-6,11-dihydroxy-5,12- naphthacenedione and (7S,9S)-9-amino-7-[(2-deoxy-β- D-erythro-pentopyranosyl) oxy]-9-[(1R)-1-hydroxyethyl]-7,8,9,10- tetrahydro-6,11-dihydroxy-5,12- naphthacenedione
O OH
O OH
NH2CH3
O
O
OH
HO
OH
H
H
H
活性代謝物
Met A (ID-8922)
(8R)-8-acetyl-8-amino-7,8,9,10- tetrahydro-6,11-dihydroxy-5,12- naphthacenedione
O OH
O OH
NH2
COCH3
代謝物
Met B (ID-10299)
Mixture of (8R)-8-amino-8-[(1S)-1-hydroxyethyl]- 7,8,9,10-tetrahydro -6,11-dihydroxy-5,12- naphthacenedione and (8R)-8-amino-8-[(1R)-1-hydroxyethyl]- 7,8,9,10-tetrahydro-6,11-dihydroxy- 5,12-naphthacenedione
O OH
O OH
NH2CH3
OH
代謝物
Met C (ID-11202)
Mixture of (7S,9S)-9-amino-9-[(1S)-1- hydroxyethyl]-7,8,9,10-tetrahydro -6,7,11-trihydroxy-5,12- naphthacenedione and (7S,9S)-9-amino-9-[(1R)-1- hydroxyethyl]-7,8,9,10-tetrahydro -6,7,11-trihydroxy-5,12- naphthacenedione
O OH
O OH
NH2CH3
OH
OH
代謝物
へ．吸収、分布、代謝、排泄の項の略号一覧表（つづき）
名称･略称(コード名) 化学名 構造式 由 来
脱アミノ体 Met D
(7S)-9-acetyl-7-[(2-deoxy-β-D-erythro- pentopyranosyl)oxy]-7,8-dihydro-6,11- dihydroxy-5,12-naphthacenedione
O OH
O OH
COCH3
O
O
OH
HO H
H
H
代謝物
脱糖体 Met E
(7S,9S)-9-acetyl-9-amino-7,8,9,10- tetrahydro-6,7,11-trihydroxy-5,12- naphthacenedione
O OH
O OH
NH2
COCH3
OH
代謝物
(13S)-アムルビシノ
ール (13S)-ID-11237 (ID-11311)
(7S,9S)-9-amino-7-[(2-deoxy-β-D- erythro-pentopyranosyl)oxy]-9-[(1S)-1- hydroxyethyl]-7,8,9,10-tetrahydro-6,11- dihydroxy-5,12-naphthacenedione
O OH
O OH
NH2CH3
O
O
OH
HO
OH
H
HH
アムルビシノール
の(13S )体
(13R)-アムルビシ
ノール (13R)-ID-11237 (ID-11312)
(7S,9S)-9-amino-7-[(2-deoxy-β-D- erythro-pentopyranosyl)oxy]-9-[(1R)-1- hydroxyethyl]-7,8,9,10-tetrahydro-6,11- dihydroxy-5,12-naphthacenedione
O OH
O OH
NH2CH3
O
O
OH
HO
OH
H
H
H
アムルビシノール
の(13R )体
－413－
へ 吸収、分布、代謝、排泄
総括
１．動物における成績
１－１．静脈内投与時の体内動態
１４C 標識塩酸アムルビシンまたは塩酸アムルビシンをラットおよびイヌに静脈内投与し、
血中濃度推移、分布、代謝および排泄について検討した。
１）血中濃度推移
血漿中放射能濃度は、ラット、イヌとも、投与直後から速やかに減少したのち、緩やか
に消失して、三相性の推移を示した。血漿中未変化体濃度は、ラット、イヌいずれにおい
ても放射能より速やかに消失した。塩酸アムルビシンは体内で速やかに活性代謝物アムル
ビシノールに変換され、生成したアムルビシノールは緩やかに消失した。ラットにおいて
血漿中のそれぞれの濃度推移に性差はみられなかった。また、血球中濃度に関しても血漿
中濃度推移とほぼ同様の推移を示した。
ラットに14 回反復投与した場合の14回投与後 24 時間の血漿および血球中放射能濃度
は単回投与時の 6～8倍に上昇した。
２）分布
投与後、放射能は全身の組織に速やかに分布し、緩やかに消失した。ラットでは、放射
能の分布は骨髄、消化管壁、皮膚、副腎、脾臓、肺、ハーダー氏腺、顎下腺、腎臓および
肝臓において高く、その消失は顎下腺、精巣、陰核腺、胸腺および被毛において緩やかで
あった。イヌでは、放射能の分布は肝臓、腎臓、肺、脾臓、膵臓、前立腺において高く、
その消失は肝臓、眼、皮膚（有色部）、精巣において緩やかであった。心臓への放射能分
布は他の組織と比較して低濃度であり、心臓からの消失は塩酸ドキソルビシン（以下 DXR
と略）等のアントラサイクリン系抗癌剤と比較して速やかであった。また、ラットの組織
中放射能濃度推移に性差はみられなかった。
ラットに14 回反復投与した場合の組織中放射能分布は単回投与時と同様であったが、
顎下腺、精巣、被毛で増加率が高かった。
妊娠ラットを用いた検討より、本剤は胎盤を通過して胎児組織へ移行することが示唆さ
れた。
３）代謝
血中の主成分は未変化体および活性代謝物アムルビシノールであり、その他の成分とし
て、糖部分が外れたアグリコン代謝物が検出された。尿、胆汁および組織中には、これら
以外にアムルビシノールのグルクロン酸抱合体等の高極性代謝物や脱アミノ体も認めら
れた。
ラットにおいて単回投与時に肝薬物代謝酵素活性の軽度な変動が認められたが、5回反復
投与時には有意な変動はみられず、肝薬物代謝酵素系への影響は軽微なものと考えられた。
ヒト肝ミクロソームおよびサイトゾルを用いたin vitro試験により、アムルビシンの消
失にはNADPH-P450還元酵素、NAD(P)H-キノン還元酵素およびケトン還元酵素が関与してお
り、アムルビシノールへの還元にはケトン還元酵素が関与していることが示された。また、
アムルビシノールの消失には、NADPH-P450還元酵素およびNAD(P)H-キノン還元酵素が関与
していることが示された。
－414－
４）排泄
主排泄経路は胆汁経由の糞中排泄であった。また、ラットにおいて、胆汁中に排泄され
た放射能の 31％ が再吸収され、腸肝循環の存在が示唆された。
ラットにおいて尿糞中排泄率に性差はみられなかった。
授乳ラットを用いた検討より、本剤は乳汁中に移行しやすいことが示唆された。
５）蛋白結合
ラット血漿、ヒト血漿および 4% ヒト血清アルブミン溶液中の in vitro 蛋白結合率は、
アムルビシンでは 92～97%、アムルビシノールでは 78～93%であり、in vivo 蛋白結合率
もほぼ同様の値であった。
６）主要代謝物の体内動態
ラットに薬理活性を有する主要代謝物アムルビシノールの１４C標識体の塩酸塩を単回静
脈内投与した時、血中放射能濃度は塩酸アムルビシン投与時と異なる推移（再上昇）を示
したものの、組織分布および排泄の特性は塩酸アムルビシン投与時とほぼ同様であり、ア
ムルビシノールの高い組織移行性が示唆された。
１－２．〈参考〉膀胱内投与時の体内動態
塩酸アムルビシンをイヌに膀胱内投与し、吸収、分布、代謝および排泄について検討した。
１）血中濃度推移
血漿中の未変化体および代謝物の濃度は定量下限付近またはそれ以下の低濃度であっ
た。
２）分布
膀胱中の未変化体および代謝物の濃度は他の組織と比較して著しく高かった。膀胱以外
の組織では、腎臓で高かった。
３）排泄
尿中への排泄率には個体差がみられたが、投与後 6～72 時間までに投与量の46～76%が未変化体およびその代謝物として排泄された。
１－３．薬物相互作用
１）蛋白結合における相互作用
塩酸アムルビシンと併用薬（インドメタシン、ビンクリスチンおよびシスプラチン）共
存時の in vitro でのヒト血漿中蛋白結合率を測定した結果、単独存在時の結合率と共存
時の結合率に有意差が認められる場合があったものの、それぞれの薬物の動態に顕著な影
響を及ぼすような変化ではないと考えられた。
－415－
２．ヒトにおける成績
塩酸アムルビシンのヒトにおける薬物動態は、血漿および血球中における未変化体および活
性代謝物アムルビシノールの濃度推移の検討を、単回静脈内投与1試験、反復投与を5日間連日
投与1試験と3日間連日投与4試験で実施した。単回静脈内投与については、10～130 mg/m2の投
与量範囲で「第Ⅰ相臨床試験（単回投与）」において検討した。反復静脈内投与については、
5日間連日投与での検討を20および25 mg/m2の投与量で「第Ⅰ相臨床試験（5日間連日投与）」
において、3日間連日投与は、「非小細胞肺癌に対する第Ⅰ相－第Ⅱ相臨床試験（3日間連日投
与）」で40、45および50 mg/m2/日の投与量について、「非小細胞肺癌に対する後期第Ⅱ相臨床
試験（3日間連日投与）」2試験と、「進展型小細胞肺癌に対する第Ⅱ相臨床試験（3日間連日
投与）」で45 mg/m2/日について実施した。また、未変化体とアムルビシノールの尿中排泄につ
いては、「第Ⅰ相臨床試験（5日間連日投与）」において検討した。
未変化体の血漿および血球中濃度は、単回投与および反復投与でよく類似し、投与直後に最
高濃度を示した後に速やかに減少し、その後はゆっくり消失する二相性の推移を示した。未変
化体濃度のAUCは血漿、血球中ともに投与量に相関した。血漿中濃度の半減期（t1/2）はα相、
β相とも投与量に依存しなかった。未変化体の血漿及び血球中濃度推移は、反復投与の第1日
目と5日目あるいは3日目でも特に差は認められなかった。
アムルビシノール濃度は、単回投与と反復投与いずれにおいても血漿中よりも血球中で高く、
そのAUCは血漿および血球中とも投与量に相関して増加した。また、反復投与の第3日目あるい
は5日目の血漿および血球中アムルビシノール濃度のAUCは、いずれも第1日目と比べて大きく、
反復投与によりアムルビシノール濃度が高くなることが示された。アムルビシノールの半減期
については、血漿および血球、反復投与の第1日目と3日目あるいは5日目、および投与量につ
いて特に大きな差は認められなかった。
薬効薬理試験では、アムルビシノールの腫瘍内濃度のAUCが単回投与よりも分割投与（5日間
連日投与）で高くなり（ 387頁）、それと平行して強い抗腫瘍効果が得られることが示さ
れている。非臨床試験における腫瘍内濃度と同様、ヒトでもアムルビシノールの血球中濃度の
AUCが単回投与よりも3日間連日投与で高くなることが示されたことは、腫瘍内でも同様のこと
が起こる可能性を示しており、本剤の3日間連日投与が単回投与よりも優れた投与方法である
ことを示唆している。
「第Ⅰ相臨床試験（5日間連日投与）」において検討した未変化体とアムルビシノールの合
計尿中排泄率は、1日当たり2.7～19.6%と個体差が大きかったが、症例毎では個体差に比べる
と一定していた。また、各症例の未変化体とアムルビシノールの尿中排泄量はほぼ一定の比率
を示し、未変化体（0.12%～2.54%）よりもアムルビシノール（0.2%～22.3%）が約10倍多く排
泄されたが、アムルビシノールの1日投与量当たりの尿中排泄率が経時的に増加するという傾
向は認められなかった。
－416－
実施した動物試験の一覧を表ヘ－１に示した。また、動物における体内動態を図ヘ－１にま
とめた。
表へ－１ 塩酸アムルビシンの薬物動態試験一覧
動 物 種 試 験
項 目
ラ
ッ
ト
イ
ヌ
ヒ
ト
要 点
放射能濃度 ○ ○ 投与直後は速やかに減少。その後の消失は緩やかであり、三
相性で推移。
未変化体濃度 ○ ○ 投与直後は速やかに減少。体内で速やかに活性代謝物アムル
ビシノールに変換される。
○ 投与後、未変化体は二相性に減少。活性代謝物アムルビシノ
ール濃度は血漿より血球中で高かった。
性差 ○ 放射能濃度推移に性差なし。
投与経路a) ○ 膀胱内投与時の血漿中濃度は低値。
単回
投与量 ○ 用量相関性あり。
放射能濃度 ○ 14回投与時のトラフ濃度は単回投与時の 6～8倍に上昇。
5日間連日投与 ○ 反復投与によりアムルビシノールの血漿および血球中濃度
が高くなることが示された。
吸収
(血中
濃度)
反復
3日間連日投与 ○ 反復投与によりアムルビシノールの血漿および血球中濃度
が高くなることが示された。
組織摘出 ○ ○
全身オートラジオ
グラフィー ○
速やかに全身に分布し、消失は緩やか。組織移行性は高く、
骨髄、肝、腎臓、肺、副腎、脾臓などで高濃度。
性差 ○ 組織中放射能分布に性差なし。
胎盤通過 ○ 胎児に母獣血漿と同程度以上の放射能が分布。
単回
投与経路a) ○ 膀胱で特に高濃度であり、次いで腎臓で高かった。
組織摘出 ○
分布
反復
全身オートラジオ
グラフィー ○
単回投与時の組織分布と同様であるが、組織への蓄積傾向が
あり、顎下腺、精巣、被毛で増加率が高い。
代謝物の同定 ○ ○ アムルビシノールおよびそのグルクロン酸抱合体、アグリコ
ン体（MetA,MetB.MetC）、脱アミノ体、高極性代謝物。
血中代謝物 ○ ○ 未変化体およびアムルビシノールが主成分。
尿中代謝物 ○ ○ 未変化体、アムルビシノールおよび Met B が主成分。
胆汁中代謝物 ○ ○ 高極性代謝物が多い。
組織中代謝物 ○ ○ MetB、未変化体およびアムルビシノールが主成分。
肝薬物代謝酵素系 ○ 肝薬物代謝酵素系への影響は軽微。
生体内異性体変換 ○ アンスラサイクリン骨格の異性体変換はなし。
13OH体立体選択性 ○ ○ 13位のカルボニル基の還元反応では、S体が優先的に生成。
代謝
in vitro代謝 ○ ○ NADPH-P450還元酵素、NAD(P)H-キノン還元酵素、ケトン還元
酵素が関与。
尿･糞中排泄 ○ ○ 放射能は主に糞中に排泄された（ラット 76%、イヌ74%）。
胆汁中排泄 ○ 放射能は胆汁中に58% が排泄された。
腸肝循環 ○ 胆汁中放射能の 31% が再吸収された。
性差 ○ 尿･糞中排泄率に性差なし。
乳汁中移行 ○ 放射能濃度の乳汁／血漿比は約3。
単回
投与経路a) ○ 投与量の46～76%が尿中に排泄された。
尿･糞中排泄 ○ 排泄経路は単回投与時と同様。
排泄
反復
5日間連日投与 ○ アムルビシノール排泄率は未変化体よりも約10倍高かった。
a)「投与経路」の項は膀胱内投与を示す。その他の項における投与経路は静脈内投与。
－417－
表へ－１ 塩酸アムルビシンの薬物動態試験一覧
動 物 種 試 験
項 目
ラ
ッ
ト
イ
ヌ
ヒ
ト
要 点
in vitro ○ ○ 血漿蛋白結合率92～97%。
in vivo ○ in vitro の蛋白結合率と同様。
in vitro ○ ○ アムルビシノールの蛋白結合率78～93%。 主要
代謝物 in vivo ○
蛋白結合
他剤併用(in vitro) ○ 併用薬との顕著な相互作用はなし。
主要代謝物の体内動態 ○ アムルビシノールも組織移行性が高い。
a)「投与経路」の項は膀胱内投与を示す。その他の項における投与経路は静脈内投与。
＜ラット＞
＜イヌ＞
＊：未検討
図へ－１ 塩酸アムルビシンの静脈内投与時の体内動態の概略
－418－
１．被験物質、定量法および薬物動態パラメータの算出方法
（１）標識体
１）被験物質および代謝物の１４C標識体
１４C標識したアムルビシン（[5(12)-１４C]アムルビシン）、および１４C標識した代謝物アム
ルビシノール([5(12)-１４C]アムルビシノール)は、いずれも住友化学工業株式会社におい
て図へ-２に示す方法で合成されたものを使用した。各標識体の使用時の放射化学的純度
は95％以上であった。また、各標識体のLot No.および比放射能を表ヘ－２に示した。
図へ－２ １４C標識体の合成法
表ヘ－２ １４C標識体の Lot No.および比放射能
標識体 Lot No. 比放射能（MBq/mg） １４C-アムルビシン C-86-116
C-92-067
RIS94018
RIS2000-005
3.5
4.5
4.2
3.5 １４C-アムルビシノール RIS94021
RIS2000-006
4.2
2.7
－419－
２）放射能の測定法
試料中の放射能は、液体シンチレーションカウンター、フォスファーイメージングシス
テム、ラジオスキャナーおよびＸ線フイルムを用いて測定した。なお、バックグラウンド
の２倍以下を検出限界以下（N.D.）とした。
組織中の未変化体（塩酸アムルビシン投与時のアムルビシンまたは塩酸アムルビシノー
ル投与時のアムルビシノール）および代謝物は、薄層クロマトグラフィー（TLC）で分離
後、各成分の放射能を測定することにより定量した。
濃度はすべて、未変化体の塩酸塩相当表示とした。
（２）非標識体
１）被験物質および代謝物
塩酸アムルビシンおよびアムルビシンは、住友製薬株式会社で合成したものを使用した。
また、代謝物標品あるいは関連化合物として、住友製薬株式会社または住友化学工業株式
会社で合成した以下の化合物を使用した。
ID-11237（塩酸アムルビシノール）、ID-11237フリー体（アムルビシノール）、
ID-8922(Met A)、ID-10299（Met B）、ID-11202（Met C）、 Met D：脱ア
ミノ体 、 Met E：脱糖体、 、ID-11311（(13S)-ID-11237）、
ID-11312（(13R)-ID-11237）
２）定量分析法
動物試験における生体試料中の未変化体および代謝物の測定は、高速液体クロマトグラ
フィー(HPLC)-蛍光検出法を用いた(図ヘ－３)。なお、定量は、バリデーションで定量性
のあることが明らかとなった範囲
で行い、それ未満を定量限界未満（＜LOQ）とした。定量限界未満とは、
血漿0.5 ml使用時 ＜5 ng/ml、血球0.1 ml使用時 ＜10 ng/ml、尿0.1 ml使用時 ＜5 ng/ml、
組織0.1 g使用時 ＜20 ng/gであった。
図へ－３ アムルビシンおよび代謝物測定の代表的ＨＰＬＣクロマトグラム
（200ng/ml添加ラット血漿）
－420－
（３）動物試験における薬物動態パラメータの算出方法
例数が 3以上の場合は、結果を平均値±標準誤差で示した。薬物動態パラメータは血漿中
放射能および未変化体濃度の各時点の平均値または各個体の値を C = Ae－ｐｔ+Be－ｑｔ の 2-コ
ンパートメントモデルまたは C = Ae－ｐｔ+Be－ｑｔ+De－ｒｔ（Cは血漿中濃度；A,B,Dは係数；p,q,r
は複合速度定数；tは投与後時間）の 3-コンパートメントモデルにあてはめ、非線形最小二
乗法により算出した。血漿あるいは血球中濃度-時間曲線下面積（AUC）は台形公式により算
出した。
（４）ヒト試験における薬物動態パラメータの算出方法
個々の被験者の測定値から算出し被験者別に示した。なお同一試験において同一投与量を
投与され、測定値が得られた被験者数が5例を越えた場合は、平均値および標準偏差を付記
した。
未変化体についての薬物動態パラメータは、C = Ae－ｐｔ+Be－ｑｔ の2－コンパートメントモデ
ルにあてはめ、非線形最小二乗法により算出した。血漿あるいは血球中AUCは測定値に基づ
き台形公式により算出した。
活性代謝物アムルビシノールについては、コンパートメントモデルへのあてはまりが悪い
ためAUCを測定値に基づき台形公式により算出し、半減期を対数変換した濃度の時間に対す
るプロットを行って、消失相が直線と見なせる部分から最小二乗法により算出した。
なお、未変化体、アムルビシノールとも測定値が測定限界値未満となった場合は濃度をゼ
ロとして扱った。
２．動物における成績
２－１．静脈内投与時の体内動態
雌雄の Sprague-Dawley 系ラット（以下、ラット）および雄のビーグル犬（以下、イヌ）
を用いて体内動態を検討した。
（１）血中濃度推移
１）単回投与時の推移（雄性ラット：10 mg/kg、雄性イヌ：1.5 mg/kg）
ラットに １４C標識塩酸アムルビシンを単回静脈内投与した時、血漿中放射能濃度は、投
与直後には速やかに減少し、投与後 24 時間以降は緩やかに消失して、三相性の推移を示
した（図へ－４）。各相の半減期は 1.8 分、44分、45 時間であった。血球中放射能濃度
は、血漿中濃度の約 1/2～1/3 であった。血漿中の未変化体濃度は、三相性の推移を示し、
各相の半減期は1.8分、29分、1.9時間であった（図へ－４、表へ－３）。また、血球中未
変化体濃度は血漿中濃度の約1/2であった。活性代謝物アムルビシノールの血漿および血
球中濃度は、いずれも投与直後に最高となり、投与後2時間から24時間までは比較的緩や
かに減少した。また、血球中アムルビシノール濃度は血漿中濃度の3倍以上で推移した（図
へ－４、表へ－４）。
－421－
図へ－４ 雄性ラットに １４C標識塩酸アムルビシンを 10 mg/kg で単回静脈内投与した時の
血漿および血球中の放射能、アムルビシンおよびアムルビシノールの濃度推移
（ 5例の平均値 ± S.E.）
総放射能：塩酸アムルビシン換算、アムルビシンおよびアムルビシノール：塩酸塩換算
表へ－３ 雄性ラットに１４C標識塩酸アムルビシンを 10 mg/kg で単回静脈内投与した時の
アムルビシンの薬物動態パラメータ t１/２(α) t１/２(β) t１/２(γ) V１ V２ V３ Vｄ CL AUC０－２４ｈｒ
(hr) (hr) (hr) (L/kg) (L/kg) (L/kg) (L/kg) (L/hr/kg)(µg･hr/ml) 0.030 0.491 1.92 0.379 0.310 0.388 1.08 0.631 15.84
t１／２(α),t１／２(β) および t１／２(γ)： α,βおよびγ 相の半減期 ;
V１,V２ および V３ ：コンパートメントⅠ,ⅡおよびⅢの分布容積; Vｄ ：定常状態の分布容積 ;
CL ： 血漿クリアランス ; AUC ：血漿中濃度-時間曲線下面積
表へ－４ 雄性ラットに１４C標識塩酸アムルビシンを10 mg/kgで単回静脈内投与した時の血漿
および血球中アムルビシノールの薬物動態パラメータ
Cmax
(µg eq./ml)
Tmax
(hr)
t1/2
(hr)
AUC0-24
(µg eq.･hr/ml) 血漿 0.860 0.0167 7.12 0.860 血球 5.16 0.0167 8.20 3.86
Cmax ： 最高血漿または血球中濃度 ； Tmax ： Cmaxを示した時点 ； t1/2 ： 終末相の半減期 ；
AUC0-24 ： 投与後0-24時間の血漿または血球中濃度-時間曲線下面積
イヌに １４C標識塩酸アムルビシンを単回静脈内投与した時、血漿中放射能濃度は、投与
直後には速やかに減少し、投与後 24 時間以降は緩やかに消失して、三相性の推移を示し
た（図へ－５）。α相、β相の半減期はそれぞれ 24 分、13.5 時間であった。γ相の半
減期は80時間を超える非常に大きな値であると推測された。血球中放射能濃度は、血漿中
濃度の約 1/2～1/3 であった。血漿中未変化体濃度は、投与後速やかに減少して、二相性
の推移を示し、各相の半減期は20分、3.8時間であった(図へ－５、表へ－５)。血球中未
変化体濃度は投与後4時間まで血漿中濃度と平行に推移し、投与後6時間以降の消失はやや
緩やかであった。活性代謝物アムルビシノールの血漿および血球中濃度は、いずれも投与
－422－
後速やかに最高濃度となり、緩やかに減少した。また、血球中アムルビシノール濃度は血
漿中濃度よりも3～5倍高かった（図へ－５、表へ－６）。
図へ－５ 雄性イヌに １４C標識塩酸アムルビシンを 1.5 mg/kg で単回静脈内投与した時の
血漿および血球中の放射能、アムルビシンおよびアムルビシノールの濃度推移
（ 4例の平均値 ± S.E.）
総放射能：塩酸アムルビシン換算、アムルビシンおよびアムルビシノール：塩酸塩換算
表へ－５ 雄性イヌに １４C標識塩酸アムルビシンを 1.5 mg/kg で単回静脈内投与した時の
アムルビシンの薬物動態パラメータ
t1/2(α) t1/2(β) V１ V２ Vｄ CL AUC０－２４ｈｒ
(hr) (hr) (L/kg) (L/kg) (L/kg) (L/hr/kg) (µg･hr/ml)
0.34±0.06 3.78±1.56 2.30±0.30 4.43±1.48 6.73±1.60 2.68±0.30 0.582±0.068
４例の平均値±S.E. t１／２(α) および t１／２(β)： αおよびβ相の半減期 ;
V１およびV２ ： コンパートメントⅠおよびⅡの分布容積; Vｄ ：定常状態の分布容積 ;
CL ： 血漿クリアランス ; AUC ： 血漿中濃度-時間曲線下面積
表へ－６ 雄性イヌに１４C標識塩酸アムルビシンを1.5 mg/kgで単回静脈内投与した時の血漿
および血球中アムルビシノールの薬物動態パラメータ
Cmax
(µg eq./ml) Tmax
(hr)
t1/2
(hr)
AUC0-24
(µg eq.･hr/ml) 血漿 0.0493±0.0069 0.313±0.063 33.7± 9.1 0.463±0.063 血球 0.181 ±0.021 0.458±0.200 69.9±50.7 1.60 ±0.10 4例の平均値±S.E. Cmax ： 最高血漿または血球中濃度 ； Tmax ： Cmaxを示した時点 ； t1/2 ： 終末相の半減期 ；
AUC0-24 ： 投与後0-24時間の血漿または血球中濃度-時間曲線下面積
２）投与量相関性（雄性ラット：0.1、1 および 10 mg/kg）
ラットに １４C標識塩酸アムルビシンを単回静脈内投与した時、0.1～10 mg/kg の投与量
範囲において、血漿および血球中の放射能濃度ならびにその AUC はいずれも投与量に比
例し、線形性が認められた（表へ－７）。
－423－
３）性差（雄性および雌性ラット：10 mg/kg）
ラットに １４C標識塩酸アムルビシンを単回静脈内投与した時、血漿および血球中の放射
能濃度に性差は認められなかった（表へ－７）。
表へ－７ 雄性および雌性ラットに１４C標識塩酸アムルビシンを単回静脈内投与した時の
血漿および血球中放射能濃度ヘ－１
試料 投与量 性 C５ｍｉｎ C２４ｈｒ AUC０-１６８ｈｒ
(mg/kg) (µg eq./ml) (µg eq./ml) (µg eq.･hr/ml) 血漿 0.1 雄 0.079±0.004 0.023±0.001 2.4±0.0
1 〃 0.70±0.01 0.21±0.010 20.5±1.1
10 〃 12.4±1.2 1.90±0.12 175±12
10 雌 10.8±1.8 1.97±0.10 176±16 血球 0.1 雄 0.049±0.001 0.008±0.001 0.44±0.06
1 〃 0.47±0.02 0.10±0.02 9.8±0.4
10 〃 6.13±0.48 0.58±0.04 71.7±3.6
10 雌 5.35±0.53 0.66±0.04 75.5±3.6
3例の平均値 ± S.E.
C５ｍｉｎ：投与後 5 分の濃度； C２４ｈｒ：投与後 24 時間の濃度；
AUC：血中濃度-時間曲線下面積（投与後 0～168 時間）
４）反復投与時の推移（雄性ラット、1 mg/kg/day）
雄性ラットに １４C標識塩酸アムルビシンを 14 回反復静脈内投与した時の各回投与後
24時間における血漿および血球中の放射能濃度は、投与回数と共に増加し、14回投与後
24時間において単回投与時の 6～8 倍に上昇した（図へ－６）。この濃度上昇は単回投与
時の放射能濃度の推移から予測される範囲のものであった。
図へ－６ 雄性ラットに １４C標識塩酸アムルビシンを 1 mg/kg/day で 14 回反復静脈内投与
した時の各回投与後 24 時間における血漿および血球中の放射能濃度推移
（３例の平均値 ± S.E.）
－424－
（２）分布
１）単回投与時の組織分布（雄性および雌性ラット：10 mg/kg、雄性イヌ：1.5 mg/kg）
ラットに １４C標識塩酸アムルビシンを単回静脈内投与した時の全身オートラジオグラ
ム(雄)を図へ－７に、組織中放射能濃度を表へ－８および９(雄および雌)に示した。放射
能は投与直後から全身に分布し、投与後1～4時間において骨髄、消化管壁、皮膚、副腎、
脾臓、肺、ハーダー氏腺、顎下腺、腎臓および肝臓に高く分布した。ハーダー氏腺、顎下
腺、胸腺、副腎、精巣(雄)、および被毛における消失は緩やかであった。中枢神経系への
移行は血漿と同レベルかそれ以下であった。心臓への分布は副腎、骨髄等と比較して低濃
度であり、放射能の心臓からの消失は類薬の塩酸ドキソルビシン（DXR）等の場合と比較
して速やかであった。また、DXR投与時(20 mg/kg)の組織中DXR濃度(脾臓、心臓、腎臓、
肝臓における投与後 3 時間の濃度は19～63 µg/g)と比較した場合1)、組織中の未変化体お
よびアムルビシノール濃度は低かった(表へ－10)。
イヌに １４C標識アムルビシンを単回静脈内投与した時の組織中放射能濃度を表へ－11
に示した。放射能は、全ての組織において投与後 1～4 時間に最高となり、投与後 1 時
間には肝臓および胆嚢に特に高く分布し、腎臓、肺、脾臓、膵臓および前立腺でも高濃度
であった。肝臓、腎臓（皮質）、眼、皮膚(有色部)および精巣では消失が緩やかであった。
心臓中の放射能濃度は、肝臓等と比較して低かった。また、心臓中の未変化体およびアム
ルビシノール濃度は、DXR投与時(1.5 mg/kg)の心臓中DXR濃度2)(投与後２時間 3.61 µg/g、
投与後8時間 2.61 µg/g)と比較して低かった(表へ－12)。
ラットの顎下腺ならびにイヌの肝臓、腎臓、皮膚および眼については、放射能の消失が
遅いものの、毒性はほとんど認められていない。また、ラットのハーダー氏腺、胸腺、副
腎および被毛ならびにイヌの精巣については、放射能の消失は遅いが、認められた毒性は
回復性のあるものであった。ラットの精巣については放射能の消失が非常に遅く、かつ毒
性試験において回復性が認められなかった。この精巣に認められた病理学的変化は、雄ラ
ットの5日間のDXRとの比較毒性試験（ 240頁 表ニ－14）およびイヌの4週間投与試験
（ 233頁 表ニ－12）において、DXR投与群にも同様に認められていること、また、他
のアントラサイクリン系抗癌剤を投与した動物においても同質の病理学的変化が認めら
れることより、他のアントラサイクリン系抗癌剤に認められる雄性生殖器に対する障害と
同様の障害であると考えられた。
１） Tavoloni,N. and Guarino,A.M : Disposition and metabolism of adriamycin in the rat.
Pharmacology, 21 : 244-255, 1980．
２） Iguchi,H., Tone,H., Kiyosaki,T. and Ishikura,T. : Pharmacokinetics and
disposition of (2"R)-4'-O-tetrahydropyranyladriamycin in dogs. Jpn. J.
Antibiotics., 39(2) : 638-652, 1986．
－425－
図へ－７ 雄性ラットに １４C標識塩酸アムルビシンを 10 mg/kg で単回静脈内投与した時の
全身オートラジオグラム
－426－
図へ－７（つづき）
－427－
表へ－８ 雄性ラットに１４C標識塩酸アムルビシンを 10 mg/kg で単回静脈内投与した時の
組織中放射能濃度
組織中放射能濃度ａ）(µg eq./g)
組織 時間b) 1 hr 4 hr 24 hr 72 hr 168 hr
血液 2.75±0.06 1.26±0.05 0.61±0.02 0.30±0.01 0.13±0.01
血漿 3.79±0.11 1.45±0.05 0.89±0.03 0.46±0.01 0.16±0.01
大脳 2.04±0.08 2.15±0.16 0.30±0.04 0.11±0.01 0.05±0.00
小脳 2.11±0.10 1.95±0.15 0.30±0.03 0.15±0.02 0.05±0.00
下垂体 25.87±1.54 16.32±0.48 6.26±0.57 1.74±0.29 0.57±0.04
脊髄 1.56±0.07 1.81±0.16 0.54±0.06 0.16±0.01 0.05±0.00
眼球 － 1.75±0.08c） 0.77±0.04c） － 0.11±0.01c）
ハ－ダー氏腺 30.04±2.10c） 44.92±0.13c） 39.57±3.90c） － －
顎下腺 29.56±1.94 18.50±1.08 11.24±0.97 10.01±2.07 4.79±1.14
甲状腺 19.17±1.50 10.05±1.10 2.14±0.21 0.70±0.03 N.D.
胸腺 17.15±0.52 20.62±0.65 6.86±0.31 5.37±0.38 2.44±0.56
心臓 10.04±0.13 4.62±0.20 0.65±0.06 0.26±0.02 0.10±0.00
肺 31.88±0.40 19.30±1.41 2.60±0.28 0.72±0.02 0.20±0.01
肝臓 28.27±0.57 20.45±0.92 7.14±0.36 6.79±0.60 1.87±0.31
脾臓 37.16±0.68 25.85±2.44 3.09±0.25 1.47±0.05 0.55±0.02
膵臓 18.85±0.22 10.77±1.50 2.19±0.11 0.83±0.06 0.11±0.01
副腎 43.78±1.30 23.14±1.30 5.38±0.47 1.88±0.04 1.06±0.09
腎臓 28.58±0.57 18.22±1.44 7.46±0.57 2.69±0.10 1.12±0.12
胃 13.94±0.76 9.60±0.99 3.69±0.16 0.74±0.07 0.11±0.01
小腸 26.49±1.90 21.50±2.31 3.46±0.41 0.50±0.03 0.07±0.01
大腸 14.52±0.28 13.43±1.06 4.35±0.33 0.84±0.10 0.10±0.00
脂肪 2.70±0.10 2.46±0.14 0.80±0.09 0.15±0.01 0.10±0.02
筋肉 5.04±0.10 2.80±0.11 0.38±0.02 0.14±0.01 0.05±0.00
皮膚 6.75±0.29 5.73±0.25 1.88±0.10 0.76±0.03 0.18±0.01
被毛 － 0.17±0.06c） 0.22±0.10c） － 0.63±0.25c）
骨 6.97±0.82 3.89±0.76 0.83±0.05 0.22±0.03 0.11±0.01
骨髄 39.74±6.69 32.35±1.77 4.15±0.43 0.81±0.04 0.24±0.01
膀胱 10.32±1.42 5.17±0.30 0.90±0.07 0.36±0.00d） 0.17±0.06d）
精巣 1.45±0.06 2.10±0.13 1.47±0.08 1.38±0.07 1.18±0.01
前立腺 10.86±0.56 6.84±0.16 1.34±0.21 0.32±0.02 0.10±0.01
N.D. : 検出限界未満 (甲状腺の検出限界 : 0.5 µg eq./g) － : 測定せず
a) 5 例の平均値 ± S.E.（ただし、c) は3例の平均値 ±S.E., d) は4例の平均値 ±S.E.）
b) 投与後時間
－428－
表へ－９ 雌性ラットに１４C標識塩酸アムルビシンを 10 mg/kg で単回静脈内投与した時の
組織中放射能濃度
組織中放射能濃度ａ）(µg eq./g)
組織 時間b) 1 hr 4 hr 24 hr 168 hr
血液 3.63±0.34 1.53± 0.03 0.88±0.08 0.24±0.04
血漿 4.80±0.57 1.76± 0.07 1.34±0.15 0.30±0.06
大脳 1.56±0.07 2.78± 0.51 0.45±0.13 0.03±0.00
小脳 1.57±0.09 2.35± 0.44 0.36±0.10 0.03±0.00
下垂体 29.02±3.39 18.89± 1.70 7.31±0.43 0.70±0.11
脊髄 1.16±0.05 2.18± 0.40 0.67±0.18 0.05±0.00
眼球 2.59±0.19 2.07± 0.12 0.81±0.05 0.08±0.01
ハーダー氏腺 35.54±2.00 50.70± 0.33 41.24±5.60 1.48±0.27
顎下腺 26.13±1.19 17.50± 2.01 8.14±0.56 5.52±3.12
甲状腺 17.56±2.17 9.19± 0.55 1.55±0.12 0.17±0.01
胸腺 17.94±0.84 22.98± 1.11 8.63±0.57 4.83±0.56
心臓 11.82±0.77 5.59± 0.20 0.87±0.06 0.10±0.01
肺 40.23±2.20 42.80±10.95 4.52±1.01 0.21±0.02
肝臓 27.09±0.91 17.82± 1.19 5.73±0.34 1.04±0.07
脾臓 42.29±0.53 27.96± 2.50 3.52±0.11 0.39±0.01
膵臓 19.55±1.04 12.09± 0.76 2.86±0.09 0.10±0.01
副腎 48.65±1.60 45.91± 2.79 8.67±0.73 2.01±0.07
腎臓 32.58±2.77 17.53± 1.10 5.07±0.19 0.53±0.04
胃 13.96±0.31 8.98± 0.85 2.53±0.11 0.07±0.01
小腸 23.58±0.29 19.15± 1.43 3.90±0.07 0.07±0.01
大腸 16.23±0.65 11.49± 0.46 4.45±0.38 0.10±0.01
脂肪 2.93±0.28 2.59± 0.17 0.50±0.05 0.05±0.01
筋肉 5.45±0.27 2.78± 0.14 0.34±0.03 0.04±0.00
皮膚 5.62±0.04 4.19± 0.41 1.43±0.09 0.10±0.02
被毛 N.D. 0.09± 0.06 0.15±0.08 0.11±0.02
骨 8.68±0.42 5.85± 0.37 0.91±0.05 0.07±0.01
骨髄 45.52±2.86 30.32± 2.32 4.99±0.60 0.16±0.02
膀胱 8.16±0.24 5.70± 0.48 1.05±0.09 0.12±0.02
乳腺 8.01±0.64 4.65± 0.56 1.19±0.07 0.10±0.01
卵巣 23.18±3.43 14.64± 0.36 3.01±0.46 0.21±0.01
子宮 13.18±1.07 7.87± 0.17 3.17±0.78 0.20±0.03
陰核腺 17.72±1.81 14.53± 1.07 6.83±0.23 0.29±0.10
N.D. : 検出限界未満（<0.06 µg eq./g）
a) 3 例の平均値 ± S.E.
b) 投与後時間
－429－
表へ－10 雄性ラットに１４C標識塩酸アムルビシンを 10 mg/kg で単回静脈内投与した時の
組織中放射能、アムルビシンおよびアムルビシノール濃度
組織中濃度a) (µg eq./g)
組織 時 間b) 1 hr 4 hr 24 hr
14C ｱﾑﾙﾋﾞｼﾝ ｱﾑﾙﾋﾞｼﾉｰﾙ 14C ｱﾑﾙﾋﾞｼﾝ ｱﾑﾙﾋﾞｼﾉｰﾙ 14C ｱﾑﾙﾋﾞｼﾝ ｱﾑﾙﾋﾞｼﾉｰﾙ
心臓 10.52±0.66 2.26±0.09 1.01±0.02 6.00±0.58 0.39±0.04 0.70±0.05 1.18±0.11 N.D. 0.35±0.07
肺 36.52±1.48 11.04±0.15 3.16±0.16 21.93±2.52 1.73±0.23 2.84±0.30 4.06±0.41 0.08±0.05 1.54±0.07
肝臓 27.48±1.35 0.29±0.08 0.60±0.12 21.13±1.39 0.19±0.02 1.09±0.33 8.76±1.17 0.05±0.01 0.31±0.05
脾臓 50.09±1.89 20.82±2.31 4.04±0.41 36.73±1.77 11.15±0.84 6.29±0.53 4.58±0.16 0.17±0.08 2.10±0.13
副腎 41.18±2.58 0.49±0.07 1.63±0.18 39.43±3.88 0.25±0.03 2.67±0.53 7.63±0.53 0.08±0.01 0.72±0.08
腎臓 29.89±0.76 1.56±0.29 1.29±0.17 19.65±1.14 0.38±0.04 1.20±0.14 8.89±0.98 0.14±0.01 0.62±0.07
骨髄 41.40±3.42 24.42±2.00 3.10±0.35 35.24±2.00 11.98±1.89 4.34±0.50 5.67±0.17 0.15±0.04 2.92±0.21
顎下腺 29.92±1.20 13.88±1.26 3.68±0.25 21.36±3.11 5.78±2.28 4.45±0.53 10.81±0.19 0.20±0.06 3.02±0.27
胸腺 20.87±1.46 8.76±0.65 0.78±0.08 25.37±1.28 9.42±1.10 2.05±0.19 8.93±0.62 0.92±0.24 4.40±0.19
皮膚 6.04±0.12 1.30±0.24 0.52±0.06 4.40±0.59 0.36±0.12 0.73±0.10 1.36±0.18 N.D. 0.45±0.08
N.D.:検出せず
a) :3例の平均値±S.E.
b) :投与後時間
－430－
表へ－11 雄性イヌに１４C標識塩酸アムルビシンを 1.5 mg/kg で単回静脈内投与した時の
組織中放射能濃度
組織中放射能濃度ａ） (µg eq./g)
組織 時間b) 1 hr 4 hr 24 hr 168 hr
血液 0.29 0.17 0.08 0.03
血漿 0.29 0.18 0.12 0.03
大脳 0.16 0.24 0.06 N.D.
小脳 0.17 0.22 0.07 N.D.
下垂体 2.66 2.24 0.28 0.06
脊髄 0.08 0.15 0.08 0.01
眼ｃ） 2.21 4.84 2.54 3.38
涙腺 2.02 1.46 0.37 0.05
顎下腺 2.52 2.56 1.28 0.03
甲状腺 1.91 2.21 1.60 0.01
胸腺 2.05 2.00 0.79 0.08
心臓 0.96 0.95 0.20 0.02
肺 4.01 4.09 1.06 0.06
肝臓 18.80 19.56 12.42 4.92
胆嚢 11.93 16.22 5.86 0.11
脾臓 3.68 3.32 1.27 0.21
膵臓 3.24 2.76 1.37 0.08
腸間膜リンパ節 2.83 2.74 1.01 0.05
副腎 1.65 1.18 0.27 0.03
腎臓（皮質） 5.06 4.74 1.67 0.81
（髄質） 4.40 1.90 0.26 0.04
胃 1.97 1.85 0.46 0.02
小腸 2.51 2.23 0.40 0.03
大腸 1.79 1.18 0.50 0.02
脂肪 0.57 0.49 0.06 N.D.
筋肉 0.53 0.41 0.07 0.01
皮膚（有色部） 0.37 0.48 0.26 0.10
（白色部） 0.39 0.41 0.23 0.03
骨 0.18 0.26 0.05 N.D.
骨髄 2.04 2.06 0.38 0.03
膀胱 0.78 0.75 0.45 0.02
精巣 0.57 0.88 0.39 0.18
前立腺 3.21 2.53 0.47 0.03
N.D. : 検出限界未満（<0.009 µg eq./g）
a) 1 例の値
b) 投与後時間
c) 網膜、脈絡膜、強膜をあわせた膜部分
－431－
表へ－12 雄性イヌに１４C標識塩酸アムルビシンを 1.5 mg/kg で単回静脈内投与した時の
組織中放射能、アムルビシンおよびアムルビシノール濃度
組織中濃度a) (µg eq./g) 組織 時間b) 1 hr 4 hr 24 hr
14C ｱﾑﾙﾋﾞｼﾝ ｱﾑﾙﾋﾞｼﾉｰﾙ 14C ｱﾑﾙﾋﾞｼﾝ ｱﾑﾙﾋﾞｼﾉｰﾙ 14C ｱﾑﾙﾋﾞｼﾝ ｱﾑﾙﾋﾞｼﾉｰﾙ
心臓 1.06 0.04 0.05 1.12 N.D. 0.09 0.21 N.D. 0.01
肺 4.25 0.07 0.42 4.47 0.09 0.90 1.23 N.D. 0.38
肝臓 15.13 N.D. 0.59 18.13 N.D. 0.50 8.10 N.D. 0.18
脾臓 3.65 0.67 0.76 3.60 0.30 1.51 1.33 0.08 0.56
副腎 1.94 0.14 0.35 1.07 0.04 0.25 0.27 N.D. 0.03
腎臓 4.20 N.D. 0.11 3.12 N.D. 0.15 0.82 N.D. N.D.
骨髄 1.89 0.19 0.18 1.95 0.13 0.54 0.31 N.D. 0.09
顎下腺 2.43 0.35 0.57 2.53 0.03 0.28 1.19 0.03 0.29
N.D.:検出せず
a) :1例の値
b) :投与後時間
－432－
２）反復投与時の組織分布（雄性ラット、1 mg/kg/day）
ラットに １４C標識塩酸アムルビシンを 14 回反復静脈内投与した時の組織中放射能は、
顎下腺、ハーダー氏腺、肝臓、腎臓、副腎、脳下垂体で高く、単回投与時と同様の分布を
示した（表へ－13）。多くの組織において放射能の消失は緩やかであったが、特に顎下腺、
精巣、被毛で緩やかであった。反復投与による放射能濃度の上昇率は、顎下腺、精巣、被
毛で高かった（表へ－14）。また、14回反復投与後24時間において、皮膚への放射能の分
布が認められた（図へ－８）。このとき、皮膚で高濃度の放射能が認められた部位は、毛
包上部の皮脂腺付近と推定された。しかし、投与後168時間には皮膚中放射能はかなり低
下しており、放射能の消失は他の高濃度分布組織と比較して速やかであった。
表へ－13 雄性ラットに１４C標識塩酸アムルビシンを1 mg/kg/dayで単回および14回反復静脈内
与した時の組織中放射能濃度
組織中放射能濃度a)(µg eq./g) 組織 投与回数 1回 14回
時間b) 1 hr 4 hr 24 hr 1 hr 4 hr 24 hr 168 hr 504 hr
血液 0.14±0.01 0.21±0.01 0.10±0.01 0.66±0.06 1.09±0.07 0.43±0.02 0.18±0.01 0.03±0.00
血漿 0.41±0.02 0.26±0.01 0.16±0.01 1.30±0.04 1.05±0.02 0.62±0.06 0.24±0.01 0.02±0.00
大脳 0.13±0.01 0.18±0.02 0.04±0.00 0.26±0.02 0.39±0.06 0.10±0.01 0.02±0.00 0.01±0.00
小脳 0.13±0.00 0.17±0.02 0.03±0.00 0.24±0.02 0.33±0.05 0.09±0.00 0.02±0.00 0.01±0.00
下垂体 3.37±0.27 2.49±0.30 1.14±0.21 7.00±1.99 10.32±2.62 5.14±0.73 1.51±0.52 1.01±0.33
脊髄 0.10±0.01 0.16±0.02 0.04±0.01 0.27±0.01 0.33±0.05 0.15±0.00 0.05±0.00 0.02±0.00
眼球 0.29±0.01 0.26±0.01 0.12±0.01 0.62±0.04 0.58±0.06 0.28±0.01 0.05±0.00 0.01±0.00
ﾊｰﾀﾞｰ氏腺 3.41±0.08 5.14±0.23 3.36±0.34 10.57±0.81 12.67±1.28 8.81±0.85 0.51±0.14 0.03±0.00
顎下腺 4.14±0.19 4.50±1.21 2.51±0.20 20.78±3.54 19.95±1.70 18.92±0.08 9.21±2.54 5.52±1.98
甲状腺 2.25±0.19 1.25±0.08 0.42±0.03 2.83±0.54 2.14±0.07 0.82±0.12 0.29±0.01 0.14±0.05
胸腺 1.80±0.10 2.28±0.11 0.65±0.05 5.18±0.22 4.82±0.51 3.13±0.66 0.50±0.13 0.04±0.00
心臓 1.10±0.01 0.67±0.02 0.13±0.01 1.44±0.07 1.09±0.04 0.30±0.03 0.09±0.00 0.02±0.00
肺 3.08±0.11 2.19±0.12 0.39±0.02 4.33±0.23 3.92±0.16 0.81±0.05 0.16±0.01 0.04±0.00
肝臓 3.56±0.19 3.14±0.22 0.94±0.14 7.07±0.31 8.76±1.18 5.12±0.19 1.16±0.04 0.19±0.05
脾臓 4.67±0.09 2.06±0.09 0.35±0.03 5.22±0.09 3.39±0.06 1.22±0.08 0.31±0.03 0.17±0.01
膵臓 2.09±0.05 1.43±0.06 0.45±0.04 2.70±0.17 2.18±0.07 0.62±0.12 0.07±0.00 0.02±0.00
副腎 6.39±0.41 5.53±0.40 0.89±0.13 8.49±0.68 9.83±0.45 2.09±0.29 1.38±0.13 0.71±0.08
腎臓 3.63±0.14 2.84±0.15 0.84±0.04 6.19±0.12 6.40±0.14 2.48±0.21 0.66±0.06 0.16±0.02
胃 1.42±0.16 0.98±0.04 0.26±0.02 1.78±.017 2.10±0.17 0.50±0.03 0.06±0.00 0.02±0.00
小腸 2.68±0.09 1.89±0.09 0.35±0.03 2.86±0.37 2.28±0.29 0.44±0.07 0.06±0.00 0.02±0.00
大腸 1.78±0.04 1.18±0.03 0.35±0.03 2.26±0.07 2.30±0.17 0.61±0.12 0.05±0.00 0.02±0.00
脂肪 0.24±0.01 0.26±0.01 0.07±0.01 0.46±0.05 0.43±0.02 0.13±0.00 0.03±0.00 0.01±0.00
筋肉 0.54±0.00 0.27±0.02 0.04±0.00 0.63±0.02 0.44±0.02 0.11±0.01 0.03±0.00 0.01±0.00
皮膚 0.69±0.02 0.46±0.01 0.19±0.02 0.91±0.06 0.97±0.07 0.37±0.03 0.09±0.01 0.02±0.00
被毛 0.01±0.00 0.06±0.06 0.03±0.00 0.57±0.12 1.28±0.08 0.87±0.53 1.27±0.10 0.30±0.21
骨 0.98±0.05 0.51±0.05 0.11±0.01 0.70±0.03 0.61±0.05 0.23±0.01 0.07±0.01 0.02±0.00
骨髄 4.36±0.17 2.44±0.13 0.42±0.03 4.30±0.23 3.08±0.39 1.30±0.05 0.13±0.00 0.06±0.01
膀胱 0.87±0.04 0.82±0.12 0.14±0.02 1.67±0.11 1.15±0.20 0.32±0.02 0.09±0.01 0.03±0.00
精巣 0.11±0.01 0.23±0.01 0.14±0.01 1.57±0.10 1.80±0.15 1.45±0.07 1.41±0.08 1.30±0.10
前立腺 1.38±0.08 1.20±0.18 0.31±0.02 1.92±0.05 1.58±0.09 0.65±0.05 0.07±0.01 0.02±0.00
a) 3例の平均値 ± S.E.
b) 投与後時間
－433－
表へ－14 雄性ラットに １４C標識塩酸アムルビシンを 1 mg/kg/day で単回、3 回および14 回
反復静脈内投与した時の最終投与後 24時間における組織中放射能濃度
組織中放射能濃度ａ）(µg eq./g)
組織 投与回数 1回 3回 14回
血液 0.10±0.01 0.21±0.02 0.43±0.02
血漿 0.16±0.01 0.32±0.03 0.62±0.06
大脳 0.04±0.00 0.07±0.01 0.10±0.01
小脳 0.03±0.00 0.05±0.00 0.09±0.00
下垂体 1.14±0.21 2.02±0.53 5.14±0.73
脊髄 0.04±0.01 0.06±0.00 0.15±0.00
眼球 0.12±0.01 0.23±0.01 0.28±0.01
ハーダー氏腺 3.36±0.34 6.23±0.99 8.81±0.85
顎下腺 2.51±0.20 9.79±0.77 18.92±0.08
甲状腺 0.42±0.03 0.57±0.03 0.82±0.12
胸腺 0.65±0.05 1.59±0.05 3.13±0.66
心臓 0.13±0.01 0.21±0.01 0.30±0.03
肺 0.39±0.02 0.60±0.02 0.81±0.05
肝臓 0.94±0.14 2.01±0.03 5.12±0.19
脾臓 0.35±0.03 0.63±0.02 1.22±0.08
膵臓 0.45±0.04 0.64±0.08 0.62±0.12
副腎 0.89±0.13 1.52±0.21 2.09±0.29
腎臓 0.84±0.04 1.59±0.12 2.48±0.21
胃 0.26±0.02 0.48±0.08 0.50±0.03
小腸 0.35±0.03 0.54±0.01 0.44±0.07
大腸 0.35±0.03 0.66±0.03 0.61±0.12
脂肪 0.07±0.01 0.09±0.01 0.13±0.00
筋肉 0.04±0.00 0.07±0.01 0.11±0.01
皮膚 0.19±0.02 0.33±0.02 0.37±0.03
被毛 0.03±0.00 0.07±0.01 0.87±0.53
骨 0.11±0.01 0.18±0.03 0.23±0.01
骨髄 0.42±0.03 0.53±0.02 1.30±0.05
膀胱 0.14±0.02 0.26±0.00 0.32±0.02
精巣 0.14±0.01 0.42±0.03 1.45±0.07
前立腺 0.31±0.02 0.53±0.13 0.65±0.05
a) 3 例の平均値 ± S.E.
－434－
Ａ：雄性ラットに14Ｃ塩酸アムルビシンを1mg/kg/dayで14回反復静脈内投与後24時間の全身オートラジオグラム(Ｘ線フィルム、ポジティブ像) Ｂ：Ａの枠内部分（頸背部皮膚）の拡大像 Ｃ：Ｂに対応する部分の組織切片（無染色）
Ｄ：雄性ラットに14Ｃ塩酸アムルビシンを1mg/kg/dayで14回反復静脈内投与後168時間の全身オートラジオグラム(Ｘ線フィルム、ポジティブ像) Ｅ：Ｄの枠内部分（頸背部皮膚）の拡大像 Ｆ：Ｅに対応する部分の組織切片（無染色）
図へ－８ 雄性ラットに １４C標識塩酸アムルビシンを 1 mg/kg/day で14回反復静脈内投与後の
全身オートラジオグラムおよび頚背部皮膚の拡大像
－435－
３）胎児への移行（雌性ラット（妊娠 12日目、 18 日目）：10 mg/kg）
妊娠 12 日目および 18 日目のラットに １４C標識塩酸アムルビシンを単回静脈内投与
した時、放射能は胎児全体および胎児組織で母体血漿と同程度またはそれ以上の濃度で認
められた。母獣の放射能分布は、非妊娠雌ラット（表ヘ－９）と同様であった（表へ－
15および16）。
今回、放射能の胎児への移行性が認められたこと、および生殖発生毒性試験で胎児に異
常が認められたこと（ 265、271頁）から、妊婦への投与は十分な注意を要するものと
考えられ、その旨を使用上の注意に反映させた。
表ヘ－15 妊娠ラット（妊娠 12 日）に１４Ｃ標識塩酸アムルビシンを 10 mg/kg で単回静脈内
投与した時の組織中放射能濃度
組織中放射能濃度ａ） (µg eq./g)
組織 時間b) 5 min 1 hr 4 hr 24 hr 72 hr
血漿 12.18±1.85 4.91±0.30 2.11±0.13 1.92±0.13 0.94±0.02
心臓 20.82±1.28 10.43±0.28 5.98±0.08 1.13±0.12 0.33±0.02
肺 55.71±1.28 32.84±1.37 26.16±3.12 4.63±0.76 0.89±0.08
肝臓 41.87±1.86 24.43±0.89 20.03±0.84 5.90±0.53 2.23±0.26
腎臓 45.98±1.41 26.07±1.01 20.73±1.08 4.91±0.42 1.89±0.16
乳腺 8.83±0.66 10.10±0.40 7.37±0.44 2.56±0.25 0.60±0.03
卵巣 18.19±1.62 10.66±0.19 9.44±0.43 2.62±0.32 0.79±0.05
子宮 8.42±0.67 9.39±0.29 7.20±0.29 2.78±0.18 0.90±0.13
胎盤 9.13±0.58 13.26±0.36 11.72±0.68 5.24±0.34 2.32±0.05
羊水 0.14±0.02 0.22±0.02 0.11±0.03 0.06±0.01 0.03±0.00
胎児 3.99±0.35 5.49±0.66 5.11±0.70 1.09±0.16 0.71±0.20
a) 3 例の平均値 ± S.E.
b) 投与後時間
－436－
表ヘ－16 妊娠ラット（妊娠 18 日）に１４C標識塩酸アムルビシンを 10 mg/kg で単回静脈内
投与した時の組織中放射能濃度
組織中放射能濃度ａ） (µg eq./g)
組織 時間b) 5 min 1 hr 4 hr 24 hr 72 hr
血漿 12.74±0.65 4.79±0.19 2.15±0.05 1.25±0.05 0.38±0.04
心臓 23.63±0.74 12.77±0.12 7.23±0.22 2.30±0.22 0.54±0.03
肺 85.55±6.20 40.75±0.81 30.78±2.61 13.62±1.42 1.66±0.05
肝臓 47.83±1.44 30.49±1.64 24.01±0.69 9.71±0.72 3.57±0.47
腎臓 57.57±1.09 34.55±2.01 28.73±1.14 12.21±1.10 4.17±0.16
乳腺 10.08±0.56 13.08±1.23 11.38±0.74 4.96±0.52 2.44±0.34
卵巣 24.34±1.63 16.76±1.48 11.15±1.99 4.42±0.31 1.09±0.12
子宮 7.24±0.49 8.93±0.40 7.17±0.54 4.28±0.51 1.59±0.50
胎盤 14.12±0.55 12.92±0.49 11.81±0.39 5.92±0.52 2.38±0.07
羊水 N.D． 0.16±0.02 0.12±0.01 0.11±0.01 0.28±0.05
胎児 2.48±0.07 5.09±0.06 4.51±0.26 1.69±0.04 0.33±0.03
胎児 血液 1.36±0.06 1.54±0.13 1.37±0.09 0.67±0.04 0.31±0.02
胎児 脳 1.89±0.11 4.10±0.22 4.26±0.22 1.98±0.05 0.19±0.01
胎児 心臓 5.50±0.29 5.63±0.31 4.42±0.75 1.53±0.06 0.16±0.00
胎児 肺 5.26±0.15 7.98±0.25 6.26±0.28 2.61±0.10 0.76±0.05
胎児 肝臓 7.29±0.74 14.19±0.14 11.01±0.37 3.55±0.05 0.38±0.01
胎児 腎臓 4.82±0.51 7.21±0.32 6.38±0.42 3.66±0.02 1.16±0.03
胎児 腸 3.80±0.11 7.46±0.05 6.87±0.18 3.56±0.09 3.05±0.37
N.D. : 検出限界未満（<0.003 µg eq./g）
a) 3 例の平均値 ± S.E.
b) 投与後時間
－437－
４）蛋白結合
①in vitro 蛋白結合率
ラットおよびヒト血漿ならびに4%ヒト血清アルブミン（HSA）溶液におけるin vitro
蛋白結合率を平衡透析法で測定した（表へ－17）。
ラットにおいて、アムルビシンのin vitro血漿中蛋白結合率は92～95%、アムルビシ
ノールのin vitro血漿中蛋白結合率は84～85%であった。
アムルビシンのヒトにおけるin vitro血漿蛋白結合率は97%、4%ヒト血清アルブミン
（HSA）溶液中のin vitro蛋白結合率は94～95%であり、血漿中アムルビシンの大部分は、
アルブミンに結合しているものと考えられた。また、アムルビシノールのヒトにおける
in vitro血漿蛋白結合率は89～93%、4%ヒト血清アルブミン溶液中のin vitro蛋白結合
率は78～87%であり、血漿中アムルビシノールの大部分は、アムルビシンと同様にアル
ブミンに結合しているものと考えられた。
表へ－17 アムルビシンおよびアムルビシノールの血漿または血清蛋白との
in vitro 蛋白結合率
蛋白結合率ａ）(%) 測定物質 添加濃度b) (µg/ml) ラット血漿 ヒト血漿 4% HSA ｱﾑﾙﾋﾞｼﾝ 2 91.9±0.3 96.6±0.3 93.7±0.3 20 94.8±0.3 97.3±0.4 95.3±0.1 ｱﾑﾙﾋﾞｼﾉｰﾙ 2 83.6±0.7 89.3±0.6 78.4±0.7 20 84.8±0.4 93.2±0.5 86.7±0.6
a) 3 回の平均値 ± S.E.
b) 塩酸塩
②in vivo 蛋白結合率（雄性ラット：10 mg/kg）
ラットに塩酸アムルビシンを単回静脈内投与した時の血漿中の蛋白結合率（in vivo）
は、アムルビシン では 93～96%、アムルビシノールでは 82～89% であり、in vitro
における蛋白結合率と同等であった（表へ－18）。
表へ－18 アムルビシンおよびアムルビシノールの in vivo 血漿蛋白結合率
（雄性ラットに塩酸アムルビシンを 10 mg/kg 投与時）
蛋白結合率ａ）(%) 測定物質 時間b) 0.5 hr 4 hr
ｱﾑﾙﾋﾞｼﾝ 95.7±0.4 92.6±1.3
ｱﾑﾙﾋﾞｼﾉｰﾙ 89.1±1.0 82.3ｃ） a) 3 例の平均値 ± S.E.
b) 投与後時間
c) 2 例の平均値（他の 1 例は定量下限0.005µg/ml未満）
－438－
（３）代謝
１）代謝経路
１４C標識塩酸アムルビシンを単回静脈内投与（雄性ラット：10 mg/kg、雄性イヌ：1.5 mg
/kg）した時のラットおよびイヌの血中、尿中および胆汁中には、未変化体、側鎖の 13
位カルボニル基が還元された活性代謝物アムルビシノール、アグリコン体（Met A、Met B
および Met C）、および脱アミノ体（Met D）等が認められた。その他に高極性の代謝物
（M-1～ M-7、構造未知）が認められ、その中にはアムルビシノールのグルクロン酸抱合
体(M-4、M-6)も存在した。
ラットおよびヒト肝ミクロソームおよびサイトゾルを用いた１４C標識塩酸アムルビシン
のin vitro代謝反応においても、同様にアムルビシノール、Met A、Met B、Met Cおよび
Met D等が認められた。また、ラット肝ミクロソームおよびサイトゾルにおいては、アグ
リコン体であるMet Eも検出された。
塩酸アムルビシンの推定代謝経路を図へ－９に示す。
OHO
O
OH
OH
NH2
CH3
Met B
O
O
O H
O H O
COCH3
O
H
H
O
H
O H
H
O
O
O H
O H
N H 2
O
C O C H 3
O
H
H
O
H
O H
H
O
O
OH
OH
NH2
O
CH3
O
O
H
H
O
H
OH
C
H
H
O
O
O H
O H
NH2
COCH3
・HCl
塩酸アムルビシン
O
O
O H
O H
NH2
OH
COCH3
Met E
Met A
Met D
(脱アミノ体)
アムルビシノール
グルクロン酸抱合体
（M-4, M-6）
O
O
OH
OH
NH2
OH
CH3
OH
Met C
高極性代謝物
M-1, M-2, M-3
M-5, M-7
図へ－９ 塩酸アムルビシン の推定代謝経路
－439－
２）血中代謝物
１４C標識塩酸アムルビシンをラットおよびイヌに単回投与した場合の血漿および血球中
の主要成分は未変化体および活性代謝物アムルビシノールであった。その他に Met A、
Met B および Met C が検出されたが、未変化体やアムルビシノールと比較して低濃度で
あった（ラット：表へ－19）。ラットに 14 回反復投与した場合（雄性ラット、1 mg/kg/
day）、血漿中未変化体および代謝物（アムルビシノール、Met A および Met C）の濃度
は単回投与時とほぼ同様であり、顕著な上昇はみられなかった（表へ－20）
表へ－19 雄性ラットに １４C 標識塩酸アムルビシンを 10 mg/kg で単回静脈内投与した時の
血漿および血球中の代謝物濃度
1) 血漿
血漿中濃度a) (µg/ml)
時間b) ｱﾑﾙﾋﾞｼﾝc) ｱﾑﾙﾋﾞｼﾉｰﾙc) Met A Met B Met C
5 min 13.7 ±1.7 0.051±0.004 0.410±0.155 0.095±0.022 <LOQ
1 hr 3.94±0.44 0.090±0.009 0.114±0.023 0.033±0.003 0.009±0.001
4 hr 0.43±0.05 0.061±0.008 0.008±0.000 0.021±0.002 0.014±0.002
24 hr 0.01±0.00 0.006±0.000 <LOQ <LOQ <LOQ
AUC０－２４ｈｒd）
15.8 0.86 0.44 0.38 0.21
(µg･hr/ml) (43.1%)e） (2.3%) (1.2%) (1.0%) (0.6%)
<LOQ : 定量限界未満(<0.005 µg/ml) a) ５例の平均値±S.E.、b) 投与後時間、c) 塩酸塩換算、d) 血漿中濃度-時間曲線下面積(0～24 hr)
e) 括弧内の値は放射能濃度の AUC０－２４ｈｒ(36.8 µg eq.･hr/ml)に対する割合
2) 血球
血球中濃度a) (µg/ml)
時間b) ｱﾑﾙﾋﾞｼﾝc) ｱﾑﾙﾋﾞｼﾉｰﾙc) Met A Met B Met C
5 min 4.34±0.44 1.18±0.06 0.014±0.002 0.659±0.171 0.034±0.003
1 hr 1.44±0.19 0.54±0.04 <LOQ 0.296±0.052 0.062±0.014
4 hr 0.25±0.03 0.26±0.03 <LOQ 0.086±0.018 0.053±0.005
24 hr <LOQ 0.03±0.00 <LOQ <LOQ <LOQ
AUC０－２４ｈｒd）
5.99 3.86 0.020 1.86 0.92
(µg･hr/ml) (31.7%)e） (20.4%) (0.1%) (9.8%) (4.9%)
<LOQ : 定量限界未満(<0.01 µg/ml) a) ５例の平均値±S.E. 、b) 投与後時間、c) 塩酸塩換算、d) 血球中濃度-時間曲線下面積(0～24 hr)
e) 括弧内の値は放射能濃度の AUC０－２４ｈｒ(18.9 µg eq.･hr/ml)に対する割合
－440－
表へ－20 雄性ラットに１４C標識塩酸アムルビシンを1 mg/kg/day で単回および14 回反復静脈
内投与した時の血漿中放射能、アムルビシンおよび代謝物濃度
血漿中濃度ａ）(ng or ng eq./ml)
投与回数 時間ｂ） １４
C ｱﾑﾙﾋﾞｼﾝc) ｱﾑﾙﾋﾞｼﾉｰﾙc) Met A Met C
(回) (hr)
1 405.5±16.8 267.6±5.8 <LOQ 13.2±6.2 <LOQ
1 4 264.6±11.6 58.1±2.1 <LOQ <LOQ <LOQ
24 160.1±13.4 <LOQ <LOQ <LOQ <LOQ
1 1295.0±37.7 309.8±11.2 6.3±0.4 14.1±7.5 <LOQ
14 4 1046.4±17.5 75.9±8.6 <LOQ <LOQ <LOQ
24 619.8±61.1 <LOQ <LOQ <LOQ <LOQ
<LOQ : 定量限界未満（<5 ng/ml）
a) 3 例の平均値 ± S.E.(14C：ng eq./ml、その他：ng/ml)
b) 投与後時間
c) 塩酸塩換算
３）組織中代謝物
ラット組織中の主要成分は Met B、未変化体およびアムルビシノールであり、それ以外
に、Met A、Met C 等が認められた（表へ－21）。イヌ組織中の主要成分は Met B および
アムルビシノールであり、その他にラットと同種の代謝物も確認された（表へ－22）。
なお、ラットの脾臓、胸腺、骨髄、イヌの肝臓および骨髄では有機溶媒に抽出されない高
極性の代謝物の割合が高かった。しかし、肝臓ではほとんど毒性が認められず、脾臓、胸
腺、骨髄で認められた毒性はアムルビシンおよびアムルビシノールの薬理活性に起因する
と考えられる毒性のみであった。よって、薬理活性を有している可能性の低い高極性代謝
物の生体への影響はほとんどないものと考えられる。
－441－
表へ－21 雄性ラットに １４C標識塩酸アムルビシンを 10 mg/kg で単回静脈内投与した時の
組織中代謝物濃度
組織中濃度ａ）(µg eq./g)
組織 時間ｂ）(hr) １４
C ｱﾑﾙﾋﾞｼﾝ ｱﾑﾙﾋﾞｼﾉｰﾙ Met A Met B Met C Met D その他 非抽出物画分 心臓 1 10.52±0.66 2.26±0.09 1.01±0.02 1.54±0.22 2.84±0.58 0.30±0.05 0.54±0.04 1.34±0.11 0.69±0.19 4 6.00±0.58 0.39±0.04 0.70±0.05 0.54±0.08 2.07±0.42 0.25±0.01 0.40±0.01 1.06±0.07 0.58±0.14 24 1.18±0.11 N.D. 0.35±0.07 0.03±0.01 0.28±0.05 N.D. N.D. 0.19±0.07 0.34±0.04 肺 1 36.52±1.48 11.04±0.15 3.16±0.16 1.67±0.20 10.78±1.83 1.52±0.24 1.11±0.09 2.73±0.06 4.52±0.83 4 21.93±2.52 1.73±0.23 2.84±0.30 0.71±0.12 10.59±2.26 1.68±0.29 0.80±0.09 2.25±0.09 1.34±0.62 24 4.06±0.41 0.08±0.05 1.54±0.07 0.04±0.01 0.69±0.15 0.17±0.05 N.D. 0.60±0.12 0.93±0.02 肝臓 1 27.48±1.35 0.29±0.08 0.60±0.12 4.55±0.40 13.29±0.11 1.02±0.19 0.55±0.02 3.56±0.40 3.62±0.94 4 21.13±1.39 0.19±0.02 1.09±0.33 1.75±0.15 8.77±0.34 0.68±0.06 0.54±0.05 2.76±0.16 5.35±0.37 24 8.76±1.17 0.05±0.01 0.31±0.05 0.26±0.10 2.18±0.31 N.D. 0.09±0.02 0.87±0.07 4.99±0.73 脾臓 1 50.09±1.89 20.82±2.31 4.04±0.41 1.34±0.19 3.78±0.91 0.91±0.19 0.91±0.14 2.51±0.21 15.77±3.93 4 36.73±1.77 11.15±0.84 6.29±0.53 1.43±0.22 6.36±1.27 2.33±0.28 0.92±0.09 2.72±0.29 5.53±0.89 24 4.58±0.16 0.17±0.08 2.10±0.13 0.07±0.02 0.44±0.02 0.15±0.04 N.D. 0.59±0.04 1.06±0.07 副腎 1 41.18±2.58 0.49±0.07 1.63±0.18 1.77±0.24 25.09±2.27 N.D. N.D. 8.75±0.33 3.45±0.60 4 39.43±3.88 0.25±0.03 2.67±0.53 1.33±0.12 22.76±0.80 N.D. N.D. 9.30±1.78 3.11±1.61 24 7.63±0.53 0.08±0.01 0.72±0.08 N.D. 2.03±0.56 N.D. N.D. 1.70±0.02 3.10±0.10 腎臓 1 29.89±0.76 1.56±0.29 1.29±0.17 1.73±0.20 17.53±1.77 0.58±0.02 0.48±0.05 2.46±0.15 4.25±1.34 4 19.65±1.14 0.38±0.04 1.20±0.14 0.53±0.06 10.35±0.69 0.59±0.10 0.54±0.04 3.35±0.10 2.70±0.31 24 8.89±0.98 0.14±0.01 0.62±0.07 N.D. 2.61±0.42 N.D. N.D. 2.54±0.46 2.99±0.24 骨髄 1 41.40±3.42 24.42±2.00 3.10±0.35 1.11±0.11 2.14±0.47 0.54±0.07 0.98±0.08 3.27±0.14 5.83±1.00 4 35.24±2.00 11.98±1.89 4.34±0.50 0.72±0.14 3.22±1.24 1.23±0.24 0.74±0.05 2.87±0.19 10.14±1.81 24 5.67±0.17 0.15±0.04 2.92±0.21 N.D. 0.31±0.06 N.D. N.D. 0.77±0.22 1.52±0.09 顎下腺 1 29.92±1.20 13.88±1.26 3.68±0.25 2.04±0.36 2.37±0.50 0.68±0.12 1.56±0.21 2.80±0.27 2.92±0.35 4 21.36±3.11 5.78±2.28 4.45±0.53 1.03±0.24 3.70±1.01 1.29±0.04 1.16±0.21 2.08±0.32 1.87±0.22 24 10.81±0.19 0.20±0.06 3.02±0.27 0.08±0.01 3.08±0.38 2.31±0.13 N.D. 0.51±0.03 1.62±0.23 胸腺 1 20.87±1.46 8.76±0.65 0.78±0.08 0.27±0.07 0.49±0.13 0.19±0.01 0.24±0.16 1.17±0.17 8.97±0.63 4 25.37±1.28 9.42±1.10 2.05±0.19 0.36±0.10 1.37±0.39 0.61±0.13 0.13±0.13 1.80±0.44 9.62±2.04 24 8.93±0.62 0.92±0.24 4.40±0.19 0.41±0.04 0.75±0.24 N.D. N.D. 0.60±0.07 1.83±0.30 皮膚 1 6.04±0.12 1.30±0.24 0.52±0.06 0.48±0.07 2.42±0.41 0.10±0.02 0.18±0.03 0.30±0.10 0.74±0.16 4 4.40±0.59 0.36±0.12 0.73±0.10 0.17±0.03 1.71±0.16 0.15±0.03 0.17±0.02 0.29±0.03 0.82±0.37 24 1.36±0.18 N.D. 0.45±0.08 N.D. 0.33±0.05 0.04±0.01 N.D. 0.13±0.02 0.41±0.03
N.D. : 検出せず a) 3 例の平均値 ± S.E. b) 投与後時間
－442－
表へ－22 雄性イヌに １４C標識塩酸アムルビシンを 1.5 mg/kg で単回静脈内投与した時の
組織中代謝物濃度
組織中濃度ａ） (µg eq./g) 組織 時間ｂ）
(hr) １４
C ｱﾑﾙﾋﾞｼﾝ ｱﾑﾙﾋﾞｼﾉｰﾙ Met A Met B Met C その他 非抽出画分
心臓 1 1.06 0.04 0.05 0.21 0.28 0.05 0.29 0.14
4 1.12 N.D. 0.09 N.D. 0.55 0.08 0.21 0.19
24 0.21 N.D. 0.01 N.D. 0.07 0.01 0.07 0.05
肺 1 4.25 0.07 0.42 0.27 2.52 N.D. 0.50 0.46
4 4.47 0.09 0.90 0.11 2.33 0.18 0.33 0.54
24 1.23 N.D. 0.38 N.D. 0.36 N.D. 0.27 0.22
肝臓 1 15.13 N.D. 0.59 0.19 3.68 N.D. 2.10 8.58
4 18.13 N.D. 0.50 N.D. 7.89 N.D. 1.41 8.33
24 8.10 N.D. 0.18 N.D. 1.05 N.D. 0.65 6.22
脾臓 1 3.65 0.67 0.76 0.28 0.66 0.08 0.69 0.51
4 3.60 0.30 1.51 N.D. 0.44 0.20 0.67 0.48
24 1.33 0.08 0.56 N.D. 0.08 N.D. 0.37 0.24
副腎 1 1.94 0.14 0.35 0.05 0.63 0.03 0.38 0.36
4 1.07 0.04 0.25 N.D. 0.25 0.07 0.24 0.22
24 0.27 N.D. 0.03 N.D. 0.01 N.D. 0.02 0.20
腎臓 1 4.20 N.D. 0.11 0.55 2.20 N.D. 0.90 0.80
4 3.12 N.D. 0.15 0.05 1.27 N.D. 0.30 0.33
24 0.82 N.D. N.D. N.D. N.D. N.D. N.D. 0.36
骨髄 1 1.89 0.19 0.18 N.D. N.D. N.D. 0.57 0.95
4 1.95 0.13 0.54 N.D. 0.02 0.05 0.53 0.68
24 0.31 N.D. 0.09 N.D. 0.02 0.01 0.09 0.11
顎下腺 1 2.43 0.35 0.57 0.23 0.38 0.04 0.50 0.36
4 2.53 0.03 0.28 0.02 0.15 0.03 0.10 1.92
24 1.19 0.03 0.29 N.D. 0.06 N.D. 0.07 0.74
N.D.: 検出せず
a) 1 例の値
b) 投与後時間
－443－
４）尿中および胆汁中代謝物
ラットの尿中にはアムルビシノールや未変化体が多く、イヌの尿中には M-2 や Met Bが
多く認められた（表へ－23）。胆汁中には、ラット、イヌとも、多くの高極性代謝物が認
められた。
表へ－23 雄性ラットおよび雄性イヌに １４C標識塩酸アムルビシンを単回静脈内投与
（ラット：10 mg/kg、イヌ：1.5 mg/kg）した時の尿、胆汁中の代謝物組成
尿中代謝物(%) 胆汁中代謝物(%) ラットａ） イヌａ） ラットａ ） イヌｂ） 代謝物 (0～24hr) (0～24hr) (0～24hr) (1hr) (4hr) (24hr)
ｱﾑﾙﾋﾞｼﾝ 10.8 4.1 5.7 1.9 3.6 2.1
ｱﾑﾙﾋﾞｼﾉｰﾙ 55.6 11.1 14.8 7.0 11.2 5.9
Met A 1.0 2.7 1.8 4.7 3.7 1.1
Met B 2.4 15.5 1.3 1.0 1.8 1.6
Met C 1.8 N.D. N.D. N.D. N.D. N.D.
Met D 1.1 N.D. N.D. 3.2 2.2 N.D.
M-1 1.7 7.7 13.3 15.9 13.4 23.5
M-2 4.3 21.8 10.5 14.8 15.1 20.8
M-3 N.D. N.D. 4.4 5.2 5.4 8.5
M-4c)
N.D. N.D. 7.3 4.7 8.3 3.7
M-5 3.8 N.D. 14.7 2.6 N.D. N.D.
M-6c) N.D. N.D. 4.7 3.1 7.6 3.5
M-7 4.9 11.4 7.5 17.1 9.4 15.2
その他 12.6 25.7 14.0 18.8 18.3 14.1
N.D. : 検出せず
a) 3例のプール試料
b) 1例の値
c) アムルビシノールのグルクロン酸抱合体
－444－
５）肝薬物代謝酵素系への影響
ラットに塩酸アムルビシンを単回静脈内投与した時、肝重量およびミクロソーム蛋白量
に増加が認められ、アニリン水酸化酵素活性およびアミノピリン N-脱メチル化酵素活性に
軽度の変動が認められたものの、１日１回５日間反復投与時には有意な変動は認められず、
本剤の肝薬物代謝酵素系への影響は軽微と考えられた（表へ－24）。
表へ－24 塩酸アムルビシンのラットにおける肝薬物代謝酵素系への影響
酵素活性
ｱﾆﾘﾝ ｱﾐﾉﾋﾟﾘﾝ
投与回数 群 相対肝重量 ﾐｸﾛｿｰﾑ蛋白量 P450 p-ﾋﾄﾞﾛｷｼﾗｰｾﾞ N-ﾃﾞﾒﾁﾗｰｾﾞ
(%) (mg/g liver) (nmol/mg protein)(µmol/hr/g liver) （µmol/hr/g liver)
1 対照 3.00±0.05 7.13±0.20 2.31±0.31 0.489±0.022 2.38±0.14
[100] [100] [100] [100] [100]
2 mg/kg 3.24±0.05＊ 7.46±0.17 2.88±0.15 0.550±0.024 2.74±0.07
＊
[108] [105] [125] [113] [115]
10 mg/kg 3.55±0.06＊＊＊
8.25±0.29＊＊
2.89±0.13 0.591±0.044 2.76±0.08＊
[118] [116] [125] [121] [116]
陽性対照ａ）
3.66±0.13＊＊
8.31±0.48 6.00±0.52＊＊＊
0.942±0.052＊＊＊
3.69±0.09＊＊＊
[122] [116] [260] [193] [155]
5 対照 2.99±0.04 7.54±0.30 2.67±0.20 0.502±0.033 2.46±0.20
[100] [100] [100] [100] [100]
0.2 mg/kg/day 2.97±0.06 7.68±0.15 2.68±0.13 0.511±0.026 2.42±0.21
[99] [102] [101] [102] [ 98]
2 mg/kg/day 3.21±0.08 7.68±0.15 2.85±0.25 0.469±0.029 2.80±0.25
[107] [102] [107] [ 94] [114]
陽性対照ａ）
3.66±0.13＊＊
8.31±0.48 6.00±0.52＊＊＊
0.942±0.052＊＊＊
3.69±0.09＊＊＊
[122] [110] [225] [188] [150]
5 例の平均値± S.E.
*, **, *** : 対照群との間に有意差あり
（ *: p<0.05, **: p<0.01, ***: p<0.001、 Dunnett多重比較（塩酸アムルビシン投与群）またはStudentの t検定（陽性
対照群））
a) ﾌｪﾉﾊﾞﾙﾋﾞﾀｰﾙﾅﾄﾘｳﾑを１日１回４日間投与.
[ ]内の数値は、対照群を100としたときの相対値
－445－
６）生体内異性体変換
塩酸アムルビシン投与時のラット血漿中において、アムルビシンの酸加水分解によって
得られるアグリコン体の立体異性体比をHPLCを用いて分析することにより、アムルビシン
の生体内における立体異性体変換の可能性について検討した結果、アントラサイクリン骨
格 7 位、および 9 位の不斉炭素上での異性化はほとんどない（２％以下）と考えられた。
７） アムルビシノール生成反応の立体選択性
ラットおよびイヌに塩酸アムルビシンを投与した場合、ならびに、ラット、イヌおよび
ヒトの肝サイトゾルを用いた in vitro反応において、アムルビシンの側鎖 13 位カルボ
ニル基の還元により生成するアムルビシノール両異性体の生成比率について、HPLCを用い
て分析した結果、アムルビシノールの立体配置は、13S 体（図へ－１０）が主であり、ラ
ット血漿、尿および組織中で90％以上、イヌ血漿および尿中で91％以上、ラット、イヌお
よびヒトのin vitro反応では97％以上が13S 体であった。
O OH
O OH
NH2
CH3
O
O
OH
HO
OH
H
H
H
7
9
13
図へ－１０ （13S）-アムルビシノールの立体配置
８）ラットおよびヒト肝におけるin vitro代謝
ラットおよびヒト肝ミクロソームおよびサイトゾルを用いたin vitro反応において、塩酸
アムルビシンは、肝ミクロソーム中では主に還元的脱糖反応により、肝サイトゾル中では主
にアムルビシノールへの還元反応および還元的脱糖反応により消失した。ヒト肝ミクロソー
ムにおけるアムルビシンの消失にはP-450の関与は少なく、NADPH-P450還元酵素が主に関与
していることが示唆された（図へ－11）。また、ヒト肝サイトゾルにおけるアムルビシンの
消失には、NAD(P)H-キノン還元酵素および、ケトン還元酵素が主に関与しており（図へ－11）、
特にアムルビシノールへの還元にはケトン還元酵素が関与していることが示唆された（図へ
－12）。
塩酸アムルビシノールは、ラットおよびヒト肝ミクロソームおよび肝サイトゾル中で主に
還元的脱糖反応により消失した。ヒト肝ミクロソームにおけるアムルビシノールの消失には
アムルビシンの場合と同様にP-450の関与は少なく、NADPH-P450還元酵素が主に関与してい
ることが示唆された。また、ヒト肝サイトゾルにおけるアムルビシノールの消失には、NAD(P)
H-キノン還元酵素が主に関与していることが示唆された。
－446－
以上の結果より、ヒトにおける塩酸アムルビシンおよびアムルビシノールの消失には複数
の酵素が関与しており、P-450の関与も少ないと考えられるため、遺伝多型や薬物相互作用
によりアムルビシンおよびアムルビシノールの濃度が大きく変動する可能性は低いと考え
られた。
ヒト肝ミクロソーム
(NADPH)
ヒト肝サイトゾル
(NADPH)
ヒト肝サイトゾル
(NADH)
0
20
40
60
80
100
120
コントロ
ール
(阻害
剤な
し)
CO メチマゾール
TlCl3
ジクマロール
塩酸
アム
ルビ
シン
の消
失率
（コン
トロ
ール
に対
する
％）
†
0
20
40
60
80
100
120
ジクマ
ロー
ル
バル
ビツー
ル酸
ケル
セチン
†
‡
コントロ
ール
(阻害
剤なし)
0
20
40
60
80
100
120
ジクマロール
ピラゾール
†
コントロール
(阻害剤なし)
図へ－11 ヒト肝ミクロソームおよびサイトゾルの嫌気条件での代謝阻害剤* による１４C標識
塩酸アムルビシンの代謝阻害（3例の平均値±S.D.）
基質濃度：1 µg/ml/mgミクロソームまたはサイトゾル蛋白
補酵素 ：1 mM NADPHまたはNADH
* （阻害剤） （阻害酵素） （終濃度）
CO P-450 －
メチマゾール フラビン含有モノオキシゲナーゼ 0.5 mM
TlCl3 NADPH-P450還元酵素 64 µM ジクマロール NAD(P)H-キノン還元酵素 0.1 mM
バルビツール酸 アルデヒド還元酵素 0.1 mM
ケルセチン ケトン還元酵素 0.1 mM
ピラゾール アルコール脱水素酵素 0.1 mM
†, ‡ コントロールとの間に有意差あり （†: p＜0.05、‡: p＜0.01、Studentのt検定）
－447－
溶媒先端
Met D
Met A
Met B
アムルビシンアムルビシノール
原点
ジクマロー
ル
バル
ビツール
酸
ケル
セチ
ン
阻害
剤な
し
基質濃度：1 µg/ml/mg サイトゾル蛋白
補酵素 ：1 mM NADPH* （阻害剤） （阻害酵素） （終濃度）
ジクマロール NAD(P)H-キノン還元酵素 0.1 mM
バルビツール酸 アルデヒド還元酵素 0.1 mM
ケルセチン ケトン還元酵素 0.1 mM
図へ－12 各種阻害剤* 共存下（嫌気条件）におけるヒト肝サイトゾルと１４C標識塩酸アムルビ
シン反応液のTLCラジオルミノグラム
（４）排泄
１）尿および糞への排泄（雄性および雌性ラット：10 mg/kg、雄性イヌ：1.5 mg/kg）
ラットに １４C 標識塩酸アムルビシンを単回静脈内投与した時、投与後 168 時間までに、
雄性ラットでは投与放射能の 13% が尿中に、76% が糞中に(表へ－25)、雌性ラットでは
16%が尿中に、78% が糞中に（表へ－26）、それぞれ排泄された。
イヌに １４C標識塩酸アムルビシンを単回静脈内投与した時、投与後 168 時間までに投
与放射能の 8% が尿中に、74% が糞中に排泄された（表へ－27）。
表へ－25 雄性ラットに １４C標識塩酸アムルビシンを 10 mg/kg で単回静脈内投与した時の
尿および糞中への放射能排泄率
放射能排泄率ａ）（投与量に対する％） 時間ｂ）(hr) 尿 糞 合計
0 ～ 24 9.7±0.4 50.0±2.9 59.7±3.2
0 ～ 72 12.1±0.4 72.2±0.7 84.3±0.6
0 ～168 13.3±0.4 76.2±0.7 89.5±0.6 a) 5 例の平均値 ± S.E.
b) 投与後時間
－448－
表へ－26 雌性ラットに １４C標識塩酸アムルビシンを 10 mg/kg で単回静脈内投与した時の
尿および糞中への放射能排泄率
放射能排泄率ａ）（投与量に対する％） 時間ｂ）(hr) 尿 糞 合計
0 ～ 24 10.0±1.7 21.9±8.1 31.9±8.4
0 ～ 72 14.1±1.7 71.2±1.6 85.3±2.5
0 ～168 15.6±1.6 77.5±1.0 93.1±2.4 a) 5 例の平均値 ± S.E.
b) 投与後時間
表へ－27 雄性イヌに １４C標識塩酸アムルビシンを1.5 mg/kg で単回静脈内投与した時の
尿および糞中への放射能排泄率
放射能排泄率ａ）（投与量に対する％）
時間ｂ）(hr) 尿 糞 合計
0 ～ 24 5.1±0.4 34.0±6.3 39.1±6.4
0 ～ 72 7.6±0.7 68.3±0.6 75.9±0.6
0 ～168 8.4±0.7 74.1±0.6 82.6±0.6
a) 4 例の平均値 ± S.E.
b) 投与後時間
２）胆汁排泄および腸肝循環（雄性ラット：10 mg/kg）
胆管カニュレーションを施したラットに １４C標識塩酸アムルビシンを単回静脈内投与
した時、投与後 72 時間までに投与放射能の 58% が胆汁中に排泄された（表へ－28）。
体外に排泄された胆汁を別のラットの十二指腸内に注入した場合、注入放射能の 31%
（尿・胆汁中排泄量と消化管内容物を除く体内残存量の合計より算出）が再吸収され、腸
肝循環の存在が示唆された（表へ－29）。
表へ－28 雄性ラットに １４C標識塩酸アムルビシンを 10 mg/kg で単回静脈内投与した時の
胆汁中への放射能排泄率
放射能排泄率
ａ）（投与量に対する％）
時間
ｂ）(hr) 胆汁 尿 糞 合計
0 ～ 4 21.5±0.7 － － －
0 ～ 8 30.9±0.8 6.2±0.9 1.9±0.2 39.0±1.6
0 ～24 49.8±0.4 13.5±0.7 8.3±1.1 71.6±2.0
0 ～72 58.3±0.4 17.5±0.8 12.8±1.1 88.5±1.9
－ : 測定せず
a) 4 例の平均値 ± S.E.
b) 投与後時間
－449－
表ヘ－29 雄性ラット胆汁（１４C標識塩酸アムルビシンを 10 mg/kg で単回静脈内投与時）を
別の雄性ラットの十二指腸内に注入した場合の放射能排泄率（腸肝循環）
放射能排泄率ａ）
（注入量に対する％）
時間ｂ）
(hr) 胆汁 尿 糞 合計
0 ～ 1 0.2±0.0 － － －
0 ～ 4 2.2±0.3 1.0±0.5 － －
0 ～ 8 6.1±0.8 2.3±0.5 0.4±0.4 8.8±1.4
0 ～24 18.2±0.7 5.2±0.5 40.6±7.7 64.1±6.6
0 ～48 21.8±0.8 6.4±0.6 61.7±0.7 89.9±1.2
－ : 測定せず
投与後48時間のラット体内残存放射能： 2.9±0.1%
a) 3 例の平均値 ± S.E.
b) 投与後時間
３）反復投与時の排泄（雄性ラット、1 mg/kg/day）
ラットに １４C標識塩酸アムルビシンを 14 回反復静脈内投与した時、最終投与後 168
時間までに投与放射能の合計の 14% が尿中に、80% が糞中にそれぞれ累積で排泄され、
単回投与時とほぼ同様の排泄率であった（表へ－30）。
表へ－30 雄性ラットに １４C標識塩酸アムルビシンを 1 mg/kg/day で 14 回反復静脈内投与
した時の尿および糞中への放射能排泄率
放射能排泄率
ａ）（合計投与量に対する％）
投与回数 尿 糞 合計
1ｂ）
11.2±0.2 14.2±7.2 25.4±7.1
7ｂ）
12.6±0.3 69.8±1.6 82.4±1.4
14ｂ）
13.2±0.4 75.3±0.5 88.5±0.2
14 - 48 hrｃ）
13.6±0.4 77.7±0.4 91.2±0.2
14 -168 hrｃ）
14.2±0.4 79.6±0.4 93.8±0.1
a) 5 例の平均値 ± S.E.
b) 各回投与後 24 時間までの累積排泄率
c) 最終投与（14 回投与）後時間
４）乳汁への移行（雌性ラット（分娩後 10～12 日目）：10 mg/kg）
授乳ラットに １４C標識塩酸アムルビシンを単回静脈内投与した時、放射能の乳汁中濃度
／血漿中濃度比は、投与後 30 分から 4 時間までは約2.6～3.8であり、投与後 24 時間
から 96 時間までは乳汁中と血漿中の放射能濃度はほぼ同じであった（表へ－31）ことか
ら、本剤は乳汁に移行しやすいことが示唆された。
－450－
この結果と生殖発生毒性試験において出生児の精巣の発育阻害が認められたこと（
277頁）より、本剤適用時には授乳を回避すべきであると考えられたので、その旨を使
用上の注意に反映させた。
表へ－31 授乳ラット（分娩後 10～12 日）に １４C標識塩酸アムルビシンを 10 mg/kg で
単回静脈内投与した時の血漿および乳汁中放射能濃度
放射能濃度a)(µg eq./ml） 投与後時間(hr) 乳汁 血漿
0.5 11.59 ± 0.80 4.42 ± 0.23
1 10.97 ± 0.42 3.35 ± 0.20
4 5.87 ± 0.64 1.53 ± 0.11
24 1.17 ± 0.13 1.27 ± 0.08
48 0.44 ± 0.06 0.64 ± 0.04
96 0.35 ± 0.16 0.21 ± 0.02
a) 5 例の平均値 ± S.E.
（５）主要代謝物の体内動態
ラットに薬理活性を有する主要代謝物アムルビシノールの１４C標識体の塩酸塩を 5 mg/kg
で単回静脈内投与した時の血漿および血球中の放射能濃度は、投与直後から投与後 1 時間
まで速やかに減少した後再上昇し、投与後 24 時間にピークを示した後、緩やかに減少し
た（図へ－13）。血漿中および血球中のアムルビシノール濃度はいずれも三相性の推移を
示し、血漿における各相の半減期は0.36分、9.6分、3.9時間であった。血球中アムルビシ
ノール濃度は血漿中濃度よりも8倍以上で推移し、消失も緩やかであった（表へ－32、33）。
血漿中濃度および血球中濃度とヘマトクリット値（ラット：46.0％1)）を用いて求めた血
液中濃度から血液中薬物動態パラメータを算出したところ、ラットに塩酸アムルビシノー
ルを投与した時のアムルビシノールの血漿クリアランスと血液クリアランスとは大きく異
なり、約7倍の差があった。したがって、血球移行性の高いアムルビシノールにおいては、
血漿クリアランスよりも血液クリアランスの方がより生理学的な意味を持つと考えられる。
組織中放射能濃度は、骨髄、脾臓、腎臓、膵臓、肝臓、顎下腺、ハーダー氏腺および脳下
垂体で高く、顎下腺、精巣、被毛では放射能の消失は遅かった。組織中の成分については、
肝臓、腎臓、副腎では Met B の割合が高く、その他の組織ではアムルビシノールの割合が
高かった（表へ－34）。また、投与後 168 時間までに投与放射能の 27% が尿中に、69%
が糞中にそれぞれ排泄された（表へ－35）。以上のようなアムルビシノールの分布および
排泄に関する体内動態特性はアムルビシンとほぼ同様であった。
－451－
表へ－32 雄性ラットに１４C標識塩酸アムルビシノールを5 mg/kgで単回静脈内投与した時の
血漿および血球中アムルビシノール濃度
アムルビシノール濃度（ng/ml）
時間a) 1min 30min 1hr 4hr 24hr
血漿 714.2 50.7 30.7 18.0 N.D. 血球 9112.6 703.1 512.7 143.2 31.1
6例分をプールして測定
N.D.：検出限界未満（血漿中：＜5ng/ml，血球中：10ng/ml）
a) 投与後時間
表へ－33 雄性ラットに１４C標識塩酸アムルビシノールを5 mg/kgで単回静脈内投与した時の
血漿および血液中アムルビシノールの薬物動態パラメータ
t1/2(α)
(hr)
t1/2(β)
(hr)
t1/2(γ)
(hr)
V1
(L/kg)
V2
(L/kg)
V3
(L/kg)
Vd
(L/kg)
CL
(L/hr/kg)
AUC0-t
(µg･hr/ml) 血漿 0.006 0.16 3.88 1.45 8.35 68.0 77.8 16.2 0.309 a) 血液 0.022 1.31 17.8 0.679 6.33 25.8 32.8 2.45 2.06 b)
t1/2(α), t1/2(β) およびt1/2(γ)： α,βおよびγ 相の半減期 ;
V1, V2 およびV3 ： コンパートメントⅠ,ⅡおよびⅢの分布容積 ; Vd ： 定常状態の分布容積 ;
CL ： 血漿または血液クリアランス ; AUC0-t ： 投与後0-t時間の血漿または血液中濃度-時間曲線下面積
a) t = 24 hr ; b) t = 48 hr
図へ－13 雄性ラットに１４C標識塩酸アムルビシノールを 5 mg/kg で単回静脈内投与した時の
血漿および血球中の放射能濃度推移（6例分をプールして測定）
－452－
表へ－34 雄性ラットに主要代謝物アムルビシノールの１４C標識体の塩酸塩を 5 mg/kg で
単回静脈内投与した時の組織中代謝物濃度
組織中濃度ａ）(µg eq./g)
時間ｂ）
組織 (hr) １４C ｱﾑﾙﾋﾞｼﾉｰﾙ Met A Met B Met C Met D その他 非抽出画分
心臓 1 6.15±0.32 3.32±0.57 0.05±0.02 1.78±0.59 0.02±0.01 0.01±0.00 0.18±0.00 0.78±0.31
4 3.62±0.14 1.52±0.33 0.01±0.00 1.56±0.35 0.07±0.02 N.D. 0.14±0.01 0.33±0.08
24 0.80±0.04 0.25±0.04 N.D. 0.32±0.07 N.D. N.D. 0.06±0.01 0.17±0.02
肺 1 14.14±0.79 7.71±1.20 0.12±0.00 2.42±0.44 0.23±0.03 0.04±0.00 1.21±0.05 2.40±0.13
4 14.52±1.41 5.44±0.61 0.12±0.02 5.16±1.06 0.68±0.20 0.05±0.01 1.49±0.12 1.58±0.07
24 3.06±0.14 1.58±0.15 0.02±0.01 0.69±0.15 0.11±0.01 N.D. 0.25±0.05 0.40±0.01
肝臓 1 16.05±1.24 2.16±0.11 N.D. 11.69±1.14 0.03±0.02 N.D. 0.35±0.05 1.80±0.02
4 16.60±0.51 2.13±0.13 N.D. 10.91±0.66 0.34±0.07 N.D. 0.50±0.07 2.72±0.15
24 4.08±0.03 0.23±0.02 N.D. 1.68±0.14 N.D. N.D. N.D. 2.17±0.17
副腎 1 13.44±1.46 0.56±0.22 0.19±0.03 8.83±1.05 0.70±0.17 0.13±0.03 1.94±0.22 1.10±0.23
4 12.50±1.48 0.49±0.06 0.20±0.04 7.10±0.75 0.49±0.06 0.13±0.00 2.14±0.22 1.95±0.44
24 4.02±0.34 0.20±0.03 0.07±0.00 0.58±0.14 0.10±0.02 0.07±0.01 0.99±0.03 2.01±0.17
腎臓 1 23.04±1.09 4.13±0.43 0.11±0.02 15.27±0.95 0.23±0.04 0.05±0.02 1.86±0.24 1.40±0.29
4 15.59±0.32 2.05±0.13 0.06±0.02 10.10±0.19 0.29±0.08 0.04±0.01 1.77±0.33 1.28±0.14
24 4.81±0.16 0.50±0.04 0.02±0.01 1.56±0.06 0.09±0.00 0.02±0.00 0.95±0.10 1.69±0.14
骨髄 1 33.23±9.09 4.08±1.04 0.08±0.03 0.22±0.03 0.11±0.03 0.04±0.02 1.05±0.35 27.66±7.66
4 23.65±7.51 5.90±0.30 0.10±0.01 1.44±0.56 0.54±0.09 0.05±0.00 1.63±0.16 13.99±7.23
24 8.00±0.28 2.25±0.12 0.05±0.01 0.21±0.04 0.12±0.02 0.04±0.02 0.99±0.18 4.34±0.43
血漿 1 0.32±0.01 0.05±0.00 0.02±0.00 0.01±0.00 N.D. N.D. 0.07±0.00 0.17±0.01
4 0.47±0.06 0.02±0.00 0.01±0.00 0.01±0.00 N.D. N.D. 0.06±0.01 0.36±0.05
24 0.82±0.16 0.01±0.00 N.D. N.D. N.D. N.D. 0.04±0.01 0.77±0.13
N.D. : 検出せず
a) 3 例の平均値 ± S.E.
b) 投与後時間
表へ－35 雄性ラットに主要代謝物アムルビシノールの１４C標識体の塩酸塩を 5 mg/kg で
単回静脈内投与した時の尿および糞中への放射能排泄率
放射能排泄率ａ）（投与量に対する％）
時間ｂ）
(hr) 尿 糞 合計
0～ 24 18.6±0.5 22.7±4.7 41.3±4.7
0～ 72 24.3±0.8 60.9±3.7 85.2±3.0
0～168 26.6±1.0 68.6±1.7 95.2±0.9
a) 5 例の平均値 ± S.E.
b) 投与後時間
－453－
２－２．〈参考〉膀胱内投与時の体内動態
雌性ビークル犬（以下イヌ）を用いて塩酸アムルビシンを膀胱内投与（膀胱内に注入後2時間
保持）した時の体内動態を検討した。
（１）血中濃度推移（イヌ：2、4および 8 mg/kg）
イヌに塩酸アムルビシンを単回膀胱内投与した時、未変化体は血漿中で投与開始後2時間
にごく少量検出されたが、それ以降は検出されなかった（表ヘ－36）。また、血漿中では代
謝物は検出されなかった。
表へ－36 雌性イヌに塩酸アムルビシンを単回膀胱内投与した時の血漿中アムルビシンおよび
その代謝物濃度
投与量 時間 a） 濃度
（ng/ml）
(mg/kg) (hr) ｱﾑﾙﾋﾞｼﾝf) ｱﾑﾙﾋﾞｼﾉｰﾙf) Met A Met B Met C
2 2 b）
8.5 <LOQ <LOQ <LOQ <LOQ
4 2 c）
<LOQ <LOQ <LOQ <LOQ <LOQ
4 d）
<LOQ <LOQ <LOQ <LOQ <LOQ
6 d）
<LOQ <LOQ <LOQ <LOQ <LOQ
24 e）
<LOQ <LOQ <LOQ <LOQ <LOQ
72 b）
<LOQ <LOQ <LOQ <LOQ <LOQ
8 2 b）
<LOQ <LOQ <LOQ <LOQ <LOQ
<LOQ : 定量限界未満（＜5 ng/ml）
a) 投与開始からの時間（投与開始後 2 時間まで保持）
b) 1 例の値
c) 4 例の平均値
d) 3 例の平均値
e) 2 例の平均値
f) 塩酸塩換算
（２）分布（イヌ：2、4および 8 mg/kg）
イヌに塩酸アムルビシンを 4 mg/kg で単回膀胱内投与した時の組織中未変化体およびそ
の代謝物濃度の推移を表ヘ－37に、2～8 mg/kg で単回膀胱内投与した時の投与開始後 2 時
間における組織中濃度を表ヘ－38に示した。膀胱中の未変化体およびその代謝物濃度は他の
組織と比較して著しく高く、膀胱以外では腎臓で高かった。膀胱中未変化体濃度は投与開始
後 2時間から 72 時間まで概ね経時的に減少した。一方、膀胱中の代謝物アムルビシノール
濃度は投与開始後 6 および 24 時間に高かった。膀胱三角部（粘膜）において、未変化体濃
度は投与量に比例して増加したが、膀胱三角部（筋層）および側壁においては投与量相関性
は認められず、また、膀胱中の代謝物濃度に関しても投与量相関性は認められなかった。膀
胱内尿中においては、投与開始後 2 時間で未変化体、代謝物アムルビシノールおよびMet
Ｃの順に高濃度であり、いずれもほぼ投与量に比例した増加がみられたが、この時点以降の
消失は速やかであった。
－454－
表へ－37 雌性イヌに塩酸アムルビシンを 4 mg/kg で単回膀胱内投与した時の組織中および
膀胱内尿中のアムルビシンおよびその代謝物濃度
時間 a) 濃度 b)（ng/g or ng/ml） 組織
(hr) ｱﾑﾙﾋﾞｼﾝc) ｱﾑﾙﾋﾞｼﾉｰﾙc) Met A Met B Met C
膀胱三角部 2 3.84×105 <LOQf) <LOQf) <LOQf) 2.54×103
（筋層） 6 1.04×103 528 <LOQd) <LOQd) 2.87×103
24 1.30×103 1.00×103 2.05×103 1.51×104 68.3
72 328 <LOQd) <LOQd) <LOQd) <LOQd)
膀胱三角部 2 1.70×106 <LOQf) 402 <LOQf) 4.16×103
（粘膜） 6 1.19×103 592 <LOQe) <LOQe) 5.53×103
24 5.44×103 3.35×103 4.32×103 1.96×104 57.9
72 202 32.1 <LOQd) 36.0 <LOQd)
膀胱側壁 2 2.27×105 <LOQf) <LOQf) <LOQf) 577
（筋層） 6 1.31×103 114 <LOQd) <LOQd) 441
24 166 50.6 <LOQd) 70.3 <LOQd)
72 221 <LOQd) <LOQd) <LOQd) <LOQd)
膀胱側壁 2 9.93×105 <LOQf) 561 253 3.96×103
（粘膜） 6 1.11×103 222 <LOQe) <LOQe) 3.19×103
24 769 247 76.3 263 21.0
72 121 29.9 <LOQd) <LOQd) <LOQd)
腎臓 2 842 93.5 <LOQd) <LOQd) 45.4
（皮質） 6 346 126 <LOQd) 29.8 33.8
24 33.1 22.3 <LOQd) <LOQd) <LOQd)
72 107 <LOQd) <LOQd) <LOQd) <LOQd)
腎臓 2 503 62.3 <LOQd) <LOQd) 26.0
（髄質） 6 160 72.9 <LOQd) 20.1 21.2
24 76.2 27.9 <LOQd) <LOQd) <LOQd)
72 164 <LOQd) <LOQd) <LOQd) <LOQd)
肝臓 2 <LOQd) 146 <LOQd) <LOQd) 34.0
6 <LOQd) 172 <LOQd) <LOQd) 30.2
24 <LOQd) 81.3 <LOQd) <LOQd) <LOQd)
72 <LOQd) 20.1 <LOQd) <LOQd) <LOQd)
心臓 2 <LOQd) <LOQd) <LOQd) <LOQd) <LOQd)
6 <LOQd) 24.8 <LOQd) <LOQd) <LOQd)
24 <LOQd) <LOQd) <LOQd) <LOQd) <LOQd)
72 <LOQd) <LOQd) <LOQd) <LOQd) <LOQd)
肺 2 25.0 59.3 <LOQd) <LOQd) 39.3
6 <LOQd) 96.9 <LOQd) <LOQd) 41.7
24 <LOQd) 40.7 <LOQd) <LOQd) <LOQd)
72 <LOQd) <LOQd) <LOQd) <LOQd) <LOQd)
脾臓 2 51.1 34.3 <LOQd) <LOQd) 46.5
6 <LOQd) 72.5 <LOQd) <LOQd) 31.5
24 <LOQd) 71.4 <LOQd) <LOQd) <LOQd)
72 <LOQd) <LOQd) <LOQd) <LOQd) <LOQd)
膀胱内尿 2 7.08×105 9.16×103 <LOQh) <LOQh) 1.88×103
6 548 31.3 77.8 20.8 <LOQg)
24 104 21.0 27.3 108 <LOQg)
72 <LOQg) <LOQg) <LOQg) <LOQg) <LOQg)
a) 投与開始からの時間（投与開始後 2 時間まで保持）
b) 1 例の値
c) 塩酸塩換算
<LOQ : 定量限界未満（d)<20ng/g；e)<40ng/g；f)<200ng/g；g)<5ng/ml；h)<500ng/ml）
－455－
表へ－38 雌性イヌに塩酸アムルビシンを 2、4 および 8 mg/kg で単回膀胱内投与した時の投与
後2時間における組織中および膀胱内尿中のアムルビシンおよびその代謝物濃度
投与量 濃度 a)（ng/g or ng/ml） 組織
(mg/kg) ｱﾑﾙﾋﾞｼﾝb) ｱﾑﾙﾋﾞｼﾉｰﾙb) Met A Met B Met C
膀胱三角部 2 7.33×104 1.71×103 1.24×103 140 965
（筋層） 4 3.84×105 <LOQf) <LOQf) <LOQf) 2.54×103
8 2.07×105 <LOQf) 653 275 2.15×103
膀胱三角部 2 6.04×105 <LOQe) 4.94×103 513 1.16×103
（粘膜） 4 1.70×106 <LOQf) 402 <LOQf) 4.16×103
8 3.10×106 <LOQf) 3.26×103 932 <LOQf)
膀胱側壁 2 2.59×103 275 217 132 225
（筋層） 4 2.27×105 <LOQf) <LOQf) <LOQf) 577
8 4.63×104 <LOQd) 379 152 1.05×103
膀胱側壁 2 2.09×104 1.58×103 1.06×103 618 1.06×103
（粘膜） 4 9.93×105 <LOQf) 561 253 3.96×103
8 4.37×105 <LOQf) 2.94×103 976 4.69×103
腎臓 2 222 74.4 <LOQc) <LOQc) 40.2
（皮質） 4 842 93.5 <LOQc) <LOQc) 45.4
8 50.6 43.1 <LOQc) <LOQc) 39.4
腎臓 2 339 72.7 <LOQc) <LOQc) 28.9
（髄質） 4 503 62.3 <LOQc) <LOQc) 26.0
8 44.8 25.9 <LOQc) <LOQc) 23.1
肝臓 2 20.2 159 <LOQc) 26.7 22.6
4 <LOQc) 146 <LOQc) <LOQc) 34.0
8 <LOQc) 136 <LOQc) <LOQc) 35.8
心臓 2 31.1 20.8 <LOQc) <LOQc) <LOQc)
4 <LOQc) <LOQc) <LOQc) <LOQc) <LOQc)
8 <LOQc) <LOQc) <LOQc) <LOQc) <LOQc)
肺 2 55.6 93.1 <LOQc) <LOQc) 43.6
4 25.0 59.3 <LOQc) <LOQc) 39.3
8 28.5 49.2 <LOQc) <LOQc) 68.3
脾臓 2 133 73.3 <LOQc) <LOQc) 42.4
4 51.1 34.3 <LOQc) <LOQc) 46.5
8 56.6 50.7 <LOQc) <LOQc) 36.0
膀胱内尿 2 3.06×105 2.99×103 <LOQg) <LOQg) 453
4 7.08×105 9.16×103 <LOQh) <LOQh) 1.88×103
8 2.10×106 1.80×104 <LOQh) <LOQh) 4.13×103
a) 1 例の値
b) 塩酸塩換算
<LOQ：定量限界未満（c）<20ng/g；d)<40ng/g；e)<100ng/g；f)<200ng/g；g)<50ng/ml；h)<500ng/ml）
－456－
（３）排泄（イヌ：4 mg/kg）
イヌに塩酸アムルビシンを単回膀胱内投与した時の投与開始後 4 時間までの未変化体の
尿中排泄率は 3 例の各々で44.3～74.5%であり、 未変化体と代謝物の合計排泄率は45.2%～
75.3%であった（表ヘ－39および40）。また、各例の最終採取時点（投与開始後６～72時間）
までの未変化体と代謝物の合計排泄率は46.0～75.6%であり、尿中への排泄は投与開始後 4
時間まででほぼ終了したと考えられた。
表へ－39 雌性イヌに塩酸アムルビシンを 4 mg/kg で単回膀胱内投与した時の
投与後 72 時間までの尿中へのアムルビシンの排泄率
動物 尿中アムルビシン排泄率 a)（投与量に対する％ ）
No. 0～2 hr 0～4 hr 0～6 hr 0～8 hr 0～24 hr 0～48 hr 0～72 hr
1 70.7 74.5 74.7 - - - -
2 54.9 71.1 71.9 72.0 72.7 - -
3 43.3 44.3 44.3 44.8 45.1 45.1 45.1
平均 56.3 63.3 63.6 58.4 58.9 (45.1) (45.1)
S.E.ｂ） 7.9 9.6 9.7 - - - -
-:実施せず
a) 1 例の値
b) 添付資料へ－10のデータを基にS.D.をS.E.に変換して表示した。
表へ－40 雌性イヌに塩酸アムルビシンを 4 mg/kg で単回膀胱内投与した時の
投与後 72 時間までの尿中へのアムルビシンと代謝物の合計排泄率
動物 尿中合計排泄率 a)（投与量に対する％ ）
No. 0～2 hr 0～4 hr 0～6 hr 0～8 hr 0～24 hr 0～48 hr 0～72 hr
1 71.5 75.3 75.6 - - - -
2 55.5 71.9 72.7 72.9 73.8 - -
3 44.2 45.2 45.2 45.7 46.0 46.0 46.0
平均 57.1 64.1 64.5 59.3 59.9 (46.0) (46.0)
S.E.ｂ） 7.9 9.5 9.7 - - - -
-:実施せず
a) 1 例の値
b) 添付資料へ－10のデータを基にS.D.をS.E.に変換して表示した。
－457－
２－３ 薬物相互作用
（１）蛋白結合における相互作用
塩酸アムルビシンと併用薬との相互作用を評価する目的で、インドメタシン、ビンクリス
チンおよびシスプラチン共存時の in vitro ヒト血漿中蛋白結合について検討した。
アムルビシンの蛋白結合率は，単独存在時の結合率と併用薬（インドメタシン、ビンクリ
スチンおよびシスプラチン）共存時の結合率に有意差が認められる場合があったものの、ア
ムルビシンの動態に顕著な影響を及ぼすような結合率の変化ではなかった（表へ－41）。
インドメタシンの蛋白結合率には塩酸アムルビシン共存の影響は認められず、ビンクリス
チンおよびシスプラチンの蛋白結合率には塩酸アムルビシン共存の影響がわずかに認められ
たが、いずれも併用薬の動態に顕著な影響を及ぼすような結合率の変化ではないと考え
られた（表へ－42）。
表へ－41 他剤共存時におけるヒト血漿中のアムルビシンの in vitro 蛋白結合率
（塩酸アムルビシンの添加濃度 2 µg/ml）
併用薬 併用薬添加濃度(µg/ml) ｱﾑﾙﾋﾞｼﾝの蛋白結合率ａ）
(%)
対照 0 93.0 ± 0.65
ｲﾝﾄﾞﾒﾀｼﾝ 2 94.9 ± 0.20 ＊
ｲﾝﾄﾞﾒﾀｼﾝ 20 94.3 ± 0.38
対照 0 92.9 ± 0.26
ﾋﾞﾝｸﾘｽﾁﾝ 0.2 91.6 ± 0.20 ＊＊
ﾋﾞﾝｸﾘｽﾁﾝ 2 91.3 ± 0.12 ＊＊
対照 0 93.6 ± 0.32
ｼｽﾌﾟﾗﾁﾝ 2 93.5 ± 0.05
ｼｽﾌﾟﾗﾁﾝ 20 93.3 ± 0.07
a) 3 回の平均値 ± S.E.
*, ** : 対照群との間に有意差あり
（ *: p<0.05, **: p<0.01、 Dunnett多重比較）
－458－
表へ－42 塩酸アムルビシン共存時におけるヒト血漿中の併用薬（インドメタシン、
ビンクリスチンおよびシスプラチン）の in vitro 蛋白結合率
併用薬 併用薬添加濃度 塩酸ｱﾑﾙﾋﾞｼﾝ添加濃度 併用薬の蛋白結合率ａ）
(µg/ml) (µg/ml) (%)
ｲﾝﾄﾞﾒﾀｼﾝ 2 0 98.8 ± 0.03
2 2 98.8 ± 0.04
2 20 98.8 ± 0.01
ﾋﾞﾝｸﾘｽﾁﾝ 0.2 0 49.9 ± 0.47
0.2 2 45.9 ± 0.41 ＊＊
0.2 20 44.4 ± 0.84 ＊＊
ｼｽﾌﾟﾗﾁﾝｂ）
5 0 38.0 ± 3.02
5 2 41.0 ± 1.27
5 20 41.0 ± 2.16
ｼｽﾌﾟﾗﾁﾝｃ）
5 0 89.9 ± 0.93
5 2 87.3 ± 1.92
5 20 84.1 ± 1.34
a) 3 回の平均値 ± S.E.
b) ｼｽﾌﾟﾗﾁﾝ添加直後のPt濃度を測定
c) ｼｽﾌﾟﾗﾁﾝ添加して室温で24時間経過後のPt濃度を測定
** : 対照群との間に有意差あり
（ **: p<0.01、 Dunnett多重比較）
