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FISICOQUÍMICA FARMACÉUTICA (0108)
UNIDAD 2 y 4.
Solubilidad. Propiedades Fisicoquímicas de Fármacos en solución y Fenómenos de
Distribución.
Mtra. Josefina Viades Trejo
06 de noviembre de 2012
Ustedes deben tener los apuntes de clase
Presión Osmótica Importancia Clínica y soluciones Isotónicas
Solubilidad
CualitativamenteLa interacción espontánea de 2 o más sustancias para formar una dispersión molecular homogénea
CuantitativamenteLa concentración de soluto en una solución saturada a una temperatura dada
La solubilidad es una propiedad intrínseca, es decir, sólo puede cambiarse modificando químicamente a la molécula.
Depende de las propiedades físicas y químicas del soluto y del disolvente, T, P, pH y del grado de subdivisión del material.
Disolución es el proceso mediante el cual se separan partículas de una fase sólida y se mezclan molécula por molécula con el líquido y aparentemente se vuelven parte de éste.
La disolución es una propiedad extrínseca, depende de medios químicos, físicos y cristalográficos (tamaño de partícula, formación de complejos, propiedades superficiales, estrategias de implementación de la solubilidad en la formulación.
+
+
Una molécula se desprende del cristal
Se produce en el disolvente una “cavidad”para el soluto
La molécula se introduce en la “cavidad”
Ionización de Fármacos en solución.
Los fármacos pueden ser
� Ác. orgánicos débiles: acetilsalicílico.� Bases orgánicas débiles: procaína, ranitidina.� Sales de ellos: fenobarbital sódico� Anfotéricos: sulfonamidas, tetraciclinas
El grado de ionización de los electrolitos débiles depende del pH.
El grado de ionización tiene una influencia muy grande en la absorción, distribución y eliminación del fármaco.
La solubilidad de los fármacos que contienen grupos ionizables se ve afectada por el pH.
Fármacos ácidos
Las especies no disociadas predominantes interaccionan con menor intensidad con las moléculas del agua que las especies ionizadas que se hidratan muy fácilmente.
Por lo anterior son menos solubles en soluciones ácidas que en las básicas.
−=−
0
0logS
SSpKpH a
Este pH corresponde a aquel por debajo del cual el fármaco se separa de la solución como el ácido sin disociar.
S = solubilidad del fármacoS0 = solubilidad de la forma no disociada
Ionización de fármacos ácidos y sus sales.
HA + H2O → A- + H3O+
[ ][ ][ ]HA
AHKa
−+
=03
Cuando el pH es aproximadamente 2 unidades menor o mayor al pKa = -log Ka hay cambios drásticos en la ionización del fármaco.
)log(1
100%
pHpKantiionización
a −+=
Fármacos básicos
En las soluciones ácidas predomina la forma disociada del fármaco.
Son más solubles en soluciones ácidas que en las básicas.
−=−
0
0logSS
SpKpH a
Este pH corresponde a aquel por arriba del cual el fármaco se precipita como una base libre.
S = solubilidad del fármacoS0= solubilidad de la forma no disociada
Fármacos básicos
En las soluciones ácidas predomina la forma disociada del fármaco.
Son más solubles en soluciones ácidas que en las básicas.
−=−
0
0logSS
SpKpH a
Este pH corresponde a aquel por arriba del cual el fármaco se precipita como una base libre.
−=−−
0
0logSS
SpkpKpH wb
Ionización de fármacos básicos y sus sales.
B + H2O → BH+ + OH-
[ ][ ][ ]BBHOH
Kb
+−
=
Cuando el pH es 2 unidades menor o mayor al pKb = -log Kb
hay cambios drásticos en la ionización del fármaco.
)log(1
100%
bw pKpKpHantiionización
+−+=
Fármacos anfotéricos
Presentan características ácidas y básicas.
El zwitterion presenta la mínima solubilidad S0.
−=−
0
0logSS
SpKpH a
Para pH por debajo del punto isoeléctrico.
−=−
0
0logS
SSpKpH a
Para pH por arriba del punto isoeléctrico.
Ionización de fármacos Anfotéricos.
Funcionan como ácidos o bases según el pH, tienen pKa para cada grupo ionizable.
Si pKaa > pKa
b Anfolitos ordinarios
Existen en solución como catión y forma no ionizada y un anión dependiendo del pH.
NH3+C6H4OH NH2C6H4OH NH2C6H5O
-
Si pKaa < pKa
b Anfolitos zwitteriónicos
Existen en solución como catión un zwitterión y un anión dependiendo del pH.
HOOCCH2NH3+ -OOCCH2NH3
+ -OOCCH2NH2
Propiedades Termodinámicas de Fármacos en Solución
Las interacciones entre los componentes en una solución real reducen la concentración efectiva de la solución.
La actividad a de un compuesto es una medida de su concentración efectiva, se relaciona con ésta mediante el coeficiente de actividad γγγγ
Ca γ=C
a=γ
Cuando un fármaco se ioniza, cada ión tiene su coeficiente de actividad de modo que
+++ = ma γ −−− = ma γ
La medición de coeficientes de actividad no es rutinaria y sobretodo no se pueden medir separadamente para cada ión.
±
±± =m
aγ
La ecuación de Debye-Huckel permite calcularlo
IzAz −+± =− γlog
Para electrolitos 1:1 I =m, 1:2 I =3m, 2:2 I=4m
Reparto de Fármacos entre Disolventes Inmiscibles
Cuando un soluto es soluble en dos fases inmiscibles en contacto, se distribuye entre ambas hasta que su potencial químico se iguala en todo el sistema.
El coeficiente de reparto (distribución o partición) es la relación de las concentraciones del fármaco en cada fase en el equilibrio.
w
o
C
CP =
La solubilidad en alguna de las fases puede ser afectada por la disociación o asociación del fármaco.
En el caso de asociación se genera una nueva constante que incluye a P y a la constante de asociación.
1
2
C
CK =
En el caso de ionización, sólo la especie no disociada participa en el equilibrio de reparto. Se obtiene un Papp
apKpHappPP −+−=
101
1logloglog
pHpKappa
PP −+−=
101
1logloglog
Fármacos ácidos Fármacos básicos
Solubilidad Termodinámica y Principio de Ferguson
La solubilidad termodinámica se define como: La máxima cantidad de la forma cristalina más estable del soluto, que permanece en solución bajo condiciones de equilibrio, en un volumen dado de disolvente a T y P dadas.
El equilibrio depende del balance de energía entre tres tipos de interacciones
� Soluto-soluto� Soluto-disolvente� Disolvente-disolvente
El equilibrio termodinámico implica que se ha alcanzado el estado de menor energía para el sistema.
La solubilidad de equilibrio refleja el balance de las tres fuerza en la solución y la forma cristalina más estable (de menor energía).
Las formas sólidas no cristalinas tienen una solubilidad aparente más alta, son formas metaestables y por tanto después de un tiempo la solubilidad disminuye conforme tienden a la forma más estable, produciendo errores en la dosificación.
Principio de Ferguson
Sustancias que presentan aproximadamente la misma saturación proporcional (con la misma actividad termodinámica) en un determinado medio; dentro de un límite razonable tendrán la misma potencia (actividad) biológica.
