Folkehelseinstituttets smitteverndager 6. og 7. juni 2007

HPV-vaksine

Elise Klouman, Overlege dr. med.

Avdeling for infeksjonsovervåking

Folkehelseinstituttets gruppe for vurdering av HPV vaksinene

• En bredt sammensatt gruppe har jobbet i vel et år

• Kunnskapssenteret for helsetjenesten har bedømt – vaksinenes dokumenterte effekt

– en kostnadnytte analyse.

Folkehelseinstituttet avga samlet innstilling til HOD 12.4, basert på disse rapportene.

http://www.fhi.no/eway/default.aspx?pid=233&trg=MainLeft_5565&MainArea_5661=5565:0:15,1223:1:0:0:::0:0&MainLeft_5565=5544:64511::1:5569:4:::0:0

Oppfølging av rapporten

• Publisert 3 store studier i NEJM etter at vi avga innstilling.

• Gjennom hele arbeidsperioden og etter at vi avga innstilling vært debatt i Dagbladet og VG om gruppemedlemmenes habilitet.

• Helseministeren har bedt FHI vurdere om de nye artiklene bringer noe nytt og har annonsert offentlig høring om dette den 13.6.07.

Innhold

• HPV infeksjon

• Cervix cancer

• Screeningprogram for cervix cancer• HPV-vaksinen

– Virkninger– Bivirkninger

• Anbefalinger

HPV infeksjon

• Kan ramme alle seksuelt aktive

• Ca 70% livstidssjanse for å bli smittet

• HPV blir overført ved tett seksuell kontakt, fullt samleie er ikke nødvendig for smitte

• Risiko starter ved første seksuelle aktivitet.

0 20 40 60 80 100

6.7

2.9

2.6

2.3

2.2

1.4

1.3

1.2

1.0

0.7

0.6

0.5

0.3

1.2

4.4

16+18+45+31+33+52+58+35+59+56+51

+39+68

+73+82

+Other+X

Proportion of cancers associated with HPV types

70.7%

0 til 1 år 0 til 5 år Opp til 20 år

InitialHPV

Infektion

PersisterandeInfektion

CIN 2/3

Cervix Cancer

CIN 1

Leget HPV Infektion

Humant papillomvirus og kreft

• Livmorhalskreft nest vanligste krefttype hos kvinner; plateepitel- og adenocarcinom

• Persisterende HPV infeksjon er en nødvendig, men ikke tiltrekkelig årsak til cervix cancer.

• En rekke genotyper av HPV.

• Type 16 og 18 er årsaksfaktor til ca 70% av krefttilfellene i vår del av verden. I Norge 70-78%

• Type 31 og 45 er årsaksfaktor til ca 10%

Livmorhalskreft i Norge

• 250-300 tilfeller i året

- 292 i 2005

• Ca. 100 dødsfall i året. Fallende forekomst

- 82 i 2004

• Fra 1995 cancer screening program i Norge

Kofaktorer for cervix cancer

• Røyking

• P-piller

• Hiv-infeksjon

• Mange barnefødsler

• Mulige kofaktor:- Herpes Simplex Virus type 2 - klamydia - immunsuppresjon - visse ernæringsfaktorer

Aldersjustert insidensrate av livmorhalskreft i Norge

Aldersjustert dødelighet på grunn av livmorhalskreft i Norge

0

1

2

3

4

5

6

7

8

1955-59

1960-64

1965-69

1970-74

1975-79

1980-84

1985-89

1990-94

1995-99

2000-04

tidsperioder

ald

ersj

ust

ert

mo

rtal

itat

srat

e

Antall døde/år

126

146 146

131125

115134 134

126119

97 98 99

0

20

40

60

80

100

120

140

160

1990 1992 1994 1996 1998 2000 2002

Antall celleprøver tatt fra livmorhalsen i Norge 1992-2004.

Celleprøver som krever oppfølging

• Ny cytologi og HPV test: 26 500 (6 %)

• Kolposkopi og biopsi: 6300 (1,4 %)

• Konisering: ca 3000 per år

-assosiert med betydelig økt risiko av for tidlig fødsel i etterfølgende

graviditet

Organisert screening har ført til:

• Klart fall i insidens av plateepitelkarsinomer og dødelighet (25-69 år)

• Høyere dekningsgrad (80 % 25-69 år)

• Færre årlige prøver (mindre kostnader)

• NB! Over 50% av krefttilfellene forekommer i den gruppen som ikke møter til screening

HPV vaksine

• To vaksiner mot HPV16 og 18 er utviklet

• En vaksine dekker HPV 6 og 11 som gir kjønnsvorter

• Mercks vaksine ”Gardasil” – godkjent av FDA i USA sommeren 2006 – EU i oktober og i Norge i november 2006.

• GSK”Cervarix” – har søkt om ”EU” godkjenning – planlegger FDA søknad i etterkant av denne

godkjenningen.

HPV vaksineMolekylærbiologisk fremstilling

• DNA sekvensen som koder for de type-spesifikke kappeproteinene er ”klippet ut” av virusgenomet

• Overført til sopp eller insektscellekulturer

• Cellene produserer kappeproteinet

• Kappeproteinene festes på ”Virus like particles” ved molekylærbiologisk teknikk

• De to firmaene har forskjellig adjuvans.

Vaksinens virkninger: effektmål

• Immunrespons

• HPV infeksjon: akutt, forbigående eller vedvarende

• Lavgradige celleforandringer i cytologisk prøve

• Forstadier til kreft: CIN 2/3, etc.

• Kreft i livmorhals og ytre kjønnsorganer hos kvinner

• Bivirkninger og uønskede hendelser.

Dilemmaer

• Immunrespons og sikkerhet er undersøkt hos barn 9-5 år

• Vaksinens virkninger må prøves ut i en annen aldersgruppe enn den som vaksineres

• Behovet for boosterdoser er uavklart

• Surrogatendepunkter er akseptert, dvs. forstadier til kreft

Vaksinenes virkning

• Ikke inkludert endepunkter som cancer eller død. Krever lengre tid, større studier, etisk uakseptabelt.

• Virkning på ”harde” endepunkter er ikke bevist, men plausibelt når vaksinene virker på forstadiene til kreft.

• Virkning på annen HPV-assosiert cancer? (Penis, anus, svelg)

Vaksinens virkninger

• Begge har vist svært god immunrespons og svært god effekt

• Forebygger infeksjoner -Vedvarende infeksjon 95-100%

• Reduserer forstadiene til livmorhalskreft- CIN 2/3 98-100%

Ca 10-20% av slike celleforandringer utvikler seg til livmorhalskreft

Bivirkninger

• Begge vaksinene har bivirkninger på placebo nivå, hyppige, milde og forbigående

• Lokale bivirkninger svært vanlige: smerte, hevelse og irritasjon på injeksjonsstedet. Ca. 80-95%.

• Systemiske bivirkninger: feber, hodepine, generell uvelfølelse. Ca 1/3 til 85%.

• Alvorlige vaksinereaksjoner ikke påvist. Slike kan opptre så sjelden som 1/100 000. Dette kan stort sett bare oppdages etter at vaksinen er tatt i bruk. 2 mill doser gitt i USA

Profylaktiske vaksiner

• Ideelt sett bør vaksinen gis før seksuell debut

• Skal gis 3 ganger over ca. 1 halvt år. (0,1, 6 mndr.)

• Terapeutisk effekt er ikke vist

• Neppe skadelig, men dyrt og unødvendig å gi etter HPV infeksjon.

• Kan fortsatt dekke opp for én type, f,eks. type 18, hvis man er infisert med type 16.

Legemiddelverkets godkjenning i Norge

• ”Gardasil er en vaksine som skal forhindre høygradig intraepitelial neoplasi, (CIN 2/3), cervixcancer, høygradig vulvadysplastiske lesjoner (VIN 2/3) og kjønnsvorter (condyloma acuminata) som har årsaksssammenheng med humant papillomavirus (HPV) av typene 6, 11. 16 og 18. Indikasjonen er basert på effekt av Gardasil hos

• voksne kvinner fra 16 til 26 år og • påvist immunogenisitet hos 9 til 15 år gamle barn og

ungdom. • Beskyttelseseffekt er ikke undersøkt hos menn.

Bruken av Gardasil skal følge offentlige anbefalinger.”

Anbefalinger

• HPV-vaksinen bør innføres i det nasjonale vaksinasjonsprogrammet for jenter i 11-12 års alder

• Jenter i aldersgruppen 12 til 16 år bør tilbys vaksine (”innhentingsvaksinasjon”), samtidig med at det startes et fast vaksinasjonsprogram for 11-12 års gamle jenter.

• Det foreligger ikke dokumentasjon som kan underbygge anbefaling av generell vaksinasjon av gutter på det nåværende tidspunkt.

Anbefalinger

• Vaksinasjon etter seksuell debut hos kvinner i aldersgruppen 16-26 år kan gis på individuell indikasjon. Dette kan best avklares i samtale mellom den enkelte kvinne og hennes lege.

• Vaksine til gutter i alderen 9-15 år kan gis på individuell indikasjon etter legens vurdering. Gutter med homofil legning vil ha særlig nytte av å bli vaksinert.

Anbefalinger

• HPV- vaksinen dekker ikke alle genotypene som kan forårsake livmorhalskreft.

• Enhver kvinne i alderen 25-69 år, uansett vaksinasjonsstatus, anbefales fortsatt å delta i Massseundersøkelsen mot livmorhalskreft.

• Egnede HPV-tester for å avklare indikasjon for HPV-vaksine finnes ikke. HPV testing før vaksinasjon har derfor ingen hensikt og frarådes.

Anbefalinger

• Endring i forekomst av de ulike HPV-genotypene vil trolig være den effekt av et vaksinasjons-program som kan registreres først. Studier for å kartlegge HPV forekomst hos seksuelt aktive unge kvinner og menn i Norge anbefales.

For å kunne kartlegge virkningen av HPV- vaksinen på befolkningsnivå, er det av avgjørende betydning at det blir rapporteringsplikt for HPV- vaksine til det nasjonale vaksinasjonsregisteret, SYSVAK.

Anbefalinger

• Effekten av HPV- vaksinen må følges nøye for å kartlegge- langtidsvirkning av vaksinen på individnivå med hensyn til varighet av beskyttelse- eventuelle bivirkninger av vaksinen som ikke er oppdaget gjennom utprøvingene - forekomsten av HPV- assosiert cancer både hos vaksinerte og i befolkningen for øvrig, både blant kvinner og menn,- hvorvidt forekomsten av andre kreftfremkallende HPV- genotyper, som ikke dekkes av vaksinen, øker i befolkningen (”replacement”).

Anbefalinger

• Vaksinen dekker bare de vanligste HPV-genotypene og beskytter ikke mot andre kjønnssykdommer. Behovet for å bruke kondom for å beskytte seg mot andre seksuelt overførbare infeksjoner er like stort som før.

• De aktuelle fagmiljøene oppfordres til å lage kliniske retningslinjer for individuell vaksinering med tanke på rådgivning til allmennpraktikere, gynekologer, dermatovenereologer og pediatere.

Oppsummering

• Har fulgt Legemiddelverkets anbefalinger som har godkjent vaksinen for

- Kvinner 16-26 år- Barn og ungdom begge kjønn 9-15 år

• Lagt vekt på at vaksinen har vist effekt mot forstadier til kreft

• God sikkerhetsprofil

• Gjennom vaksinasjonsprogram som dekker 95% vil mange av de 20% som faller utenfor screening programmet bli dekket. Dvs. minske ulikhet i helse.