FORMAZIONE DEI PEPTIDI DELL’ANGIOTENSINA

ANGIOTENSINOGENO

Glicoproteina di 55-60 kDa

Sintetizzata prevalentemente dal fegato

Rilascio costitutivo

Sintesi aumentata da: infiammazione, insulina, estrogeni, angiotensina II

Cp = Km per renina variazioni sintesi angiotensinogeno influenzano la produzione di angiotensina II

aumenti dell’angiotensinogeno (anche su base genetica) sono associati ad ipertensione

RENINA

Secreta da cellule dell’apparato iuxtaglomerulare

Aspartil proteasi; numero di substrati ridotto

E’ il maggior determinante della quantità di angiotensina II prodotta

Emivita 15 min

REGOLAZIONE DEL RILASCIO:

1) Via della macula densa:

Flusso Na+ regola rilascio di renina

Adenosina (A1): inibisce; PG stimolano

2) Via del barocettore intrarenale

Canali attivati dallo stiramento a livello delle arteriole preglomerulari

2) Via del recettore beta adrenergico

Mediata da rilascio di NA da terminazioni simpatiche

ACE

Ectoenzima

Proteina di membrana

Clivata da una secretasi

Prodotta soprattutto dalle cellule endoteliali

Degrada l’angiotensina I, la bradichinina ed altre chinine

Polimorfismo genetico associato ad aumentato rischio cardiovascolare (ma protezione dall’Alzheimer)

PEPTIDI DELL’ANGIOTENSINA

Angiotensina I:

potenza 1% rispetto alla II

Angiotensina III:

potenza simile alla II per stimolazione secrezione di aldosterone; 25% della II per vasocostrizione

Angiotensina (1-7):

Effetti diversi rispetto alla II.

Rilascio vasopressina e PG, vasodilatazione, effetto natriuretico, inibizione proliferazione muscolatura liscia vasale

Produzione aumentata dagli ACE-inibitori

REGOLAZIONE DEL RILASCIO DI RENINA

SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA

Sistemico (“endocrino”)

Locale estrinseco

Uptake di renina circolante da parte delle cellule endoteliali e conversione locale ad AT II

Locale intrinseco

Cervello, ipofisi, vasi, cuore, rene, surrene

(conversione AT I ad AT II anche ad opera di chimasi)

(azione trofica?)

TRASDUZIONE DEL SEGNALE A VALLE DEI RECETTORI PER L’ANGIOTENSINA II

EFFETTI DELL’ANGIOTENSINA II

ANGIOTENSINA II: STABILIZZAZIONE DELLA

PRESSIONE ARTERIOSA

Basso intake di Na+: aumento produzione di renina

spostamento a dx della curva pressione-natriuresi

SITO ATTIVO DELL’ACE

ACE INIBITORI

ACE INIBITORI

VANTAGGI

Efficacia

Profilo favorevole di effetti collaterali

Buona compliance

Prevenzione delle complicanze d’organo?

(ipertrofia e rimodellamento cardiaco e vascolare, rallentamento sviluppo glomerulopatia diabetica e glomerulosclerosi)

EFFETTI COLLATERALI

Ipotensione alla prima somministrazione

Tosse secca

Angioedema (raro)

Insufficienza renale acuta (in pz. con stenosi bilaterale dell’arteria renale, insufficienza cardiaca, disidratazione)

Iperpotassiemia

Effetti fetopatici

Ad alte dosi: disgeusia, eruzioni cutanee, neutropenia, proteinuria

ACE INIBITORI

ACE-INIBITORI: FARMACOLOGIA CLINICA

Differenze in: potenza

somministrazione come profarmaci

farmacocinetica

distribuzione tissutale

Captopril:

Emivita 2 h

Assorbimento ritardato dal cibo

Enalapril:

Profarmaco ( enalaprilato)

Enalaprilato ha emivita di 11 h.

Lisinopril:

Biodisponibilità 30%

Assorbimento non influenzato dal cibo

Emivita 12 h

Fosinopril:

Profarmaco ( fosinoprilato)

Emivita fosinoprilato: 12 h

Eliminazione sia biliare che renale

(non necessari riaggiustamenti nell’insufficienza renale)

USI TERAPEUTICI DEGLI ACE-INIBITORI

IPERTENSIONE ARTERIOSA

Diminuzione della pressione sistolica e diastolica

Riduzione delle resistenze periferiche

Spostamento a sinistra della curva P.A.-natriuresi

Aumento del flusso ematico renale

Mantenimento dei riflessi barorecettoriali e cardiovascolari

Scarsi effetti sulla frequenza cardiaca ed il rilascio di catecolamine

Riduzione dei livelli di aldosterone

Prevenzione delle complicanze d’organo ?

(non efficaci nell’iperaldosteronismo primario)

USI TERAPEUTICI DEGLI ACE-INIBITORI

INSUFFICIENZA RENALE CRONICA

Diminuzione P.A. e dilatazione arteriole efferenti

Diminuzione pressione capillare glomerulare Riduzione del danno glomerulare

Riduzione della proliferazione mesangiale e della produzione di matrice extracellulare

CRISI RENALE SCLERODERMICA

DISFUNZIONE VENTRICOLARE SINISTRA

Riduzione del post-carico e della tensione transparietale;

miglioramento dell’output cardiaco;

riduzione della frequenza;

miglioramento della perfusione renale.

Riduzione della dilatazione ventricolare e del rimodellamento del miocardio

INFARTO MIOCARDICO

Riduzione della mortalità.

Usare sempre, tranne che in casi di shock cardiogeno od ipotensione

USI TERAPEUTICI DEGLI ACE-INIBITORI

ANTAGONISTI DEI RECETTORI PER L’ANGIOTENSINA II

ANTAGONISTI DEL RECETTORE PER L’ANGIOTENSINA II

Antagonisti peptidici (es. saralasina)

Non somministrabili per os

Sono agonisti parziali

Antagonisti non peptidici (sartani: es. losartan)

Buona selettività per AT1

Competitivi, ma di fatto insormontabili

Differenze rispetto agli ACE-inibitori:

1) Inibiscono gli effetti dell’AT II anche se generata per vie alternative

2) Attivano indirettamente gli AT2, a causa dell’aumentata produzione di renina

3) Danno minore aumento dell’AT (1-7)

4) Non aumentano le chinine

ANTAGONISTI DEL RECETTORE PER L’ANGIOTENSINA II

Bassa biodisponibilità,

elevato legame alle proteine plasmatiche

Losartan:

Produzione di metabolita attivo (CYP3A4 e 2C9)

Emivite 2.5 e 9 h

Candesartan cilexetil:

Profarmaco

Emivita 9 h

Irbesartan:

Buona biodisponibilità

Emivita 11-15 h

ALISKIREN

Inibitore non peptidico della renina

Emivita: 20-45 h

Inibizione della produzione di tutte le angiotensine