snZernr oPlsA svoJsrAVA LIJEKA

.t\

1. NAZIVGOTOVOG LIJEKA

GEMCITABIN Teva0,2 g pra5ak za otoPinu za infuz'tju

1 g pra5ak za otoPinu za infuziju2 g praSak za otoPinu za infuzijugemcitabin

2. K\/AL|TATVNI I I$/ANTITATIVNI SASTAVJeOni Uodica sadrZi0,2 g gemcitabina u obliku Oemcilabil klorida

Jian" boiica sadr2i 1'g'gimcitabina u obtiku gemcitabin fP,d."Jedna bocica sadrZi2 g gemcitabina u obliku gemcltabln Klorloa

N"lon rekonstitucije oiopina sadrZi 38 mg/mL gemcitabina'

Pomo6ne suPstanciJedna bo6ici od O,2g sadrZi 3,5 mg (<1 mmol) natrija'

Jeana boeica od 1 g-sadr2i 17,5 mg (<1 mmol) na.liia'Jedna bo6ica od 2 g sadrZi35 mg (1,5 mmol) natrija' .. ^ -Za fomptetan popiJ pomo6nih supstranci vidjeti poglavlie 6'1'

3. FARMACEUTSKIOBLIKPra5ak za otopinu za infuzijuBijela do skoro bjela masa ilipraSg[..pH nakon rasViianja u 0,9olo natrii kloridu. :2'7-3'3Osmolaritet nako rastvaranja u 0,d7o natr'rjkloridu otprilike 0,79 Osm/L

4. KLINIEKIPODACI4. 1 .Terapiiske indikacijeGemcitabin je, u kombinaciji s cisplatinom, indiciran za lijedenje lokalno uznapredovalog ili

metastatskog raka mokra6nog mjehura.Gemcitabin je inolciiJn zi iileeenle bolesnika s tokalno uznapredovalim i metiastiatskim

adenoka rci nomom g uSterade.Gemcitabin je, u kombinaciji s cisplatinom, indiciran kao liiek prvog izbora za liietenje bolesnika s

lokalno uznapredovalim i m'etastaGkim nemikrocelularnim iakom plu6a (non-small cell lung cancer'

NSCLC). U starijih ooiesnka i onih s izveooenlm statusom 2 mo2sse razmotriti davanje gemcitabina

kao monoteraPije.Gemcitabin je indiciran za lijecenie bolesnika s lokalno uznapredovalim.. i meta.statskim epitelnim

karcinomom jajntra,'-a-u rom'oin"ciji s ruruofragnom iza lijeEehje bolesnika..s-relapsom bolesti koji

n."iupi naro'n iazo6uria oa n-;r"ri;" 6 mjeieci bez relapsa bolesti, nakon lijecenja zasnovanog na

8:tJx'i'*[i. je, u kombinaciji s paktitakselom, indiciran za tijecenje bolesnicr s inoperabilnim, lokalno

recidivirajudim i metastatifim rakom.doj'ke, u..k9iih le^,nistupio relaps nakon adjuvantne/

neoadjuvantne kemoterapije. prethoona tcemotirapija j6 m6rala ukljudivati i antraciklin, osim ako niie

bio klinidki kontraindiciran.

4.2. Doziranie i na6in PrimieneGemcitabin sm1e profisi-ulii"irno lijednik kvalificiran za davanje antitumorske kemoterapije.

Preporudeni na6in PrimieneRakmokrahnog miehuraKombiniranb primjenapreporudena Ooza femcitabina je 1000 tg{m', primijenjena_u 3O-minutnoj infuziji' Dozu treba dati

prvi, g. i 15. dan svakog 28-dnevnog "iflus"'u t<om6inaciji s cisplalinom. Cisplatin se daje u

fireiorueenol dozi oo 7o irglm' prvi.din nakon primjene gemcitabina, ili 2. dan svakog 28-dnevnog

ciklusa. potom ""

i"j +-ieonrieni'ciklus ponavtla. oo2a se moze smanjivati od ciklusa do ciklusa ili

unutar ciklusa, ovisn6 o stupnju toksidnosti u bolesnika'

Rak guiteraiePreporu6ena doza gemcitabina je 1000 mg/m2, primijenjena u 30-minutnoj infuziji. Treba ju davatijedanput sedmidno do 7 sedmica, nakon 6ega se nadini razmak od sedam dana. ldu6i se ciklusisastoje od injekcija jedanput sedmidno tokom 3 uzastopne sedmice, svake 4 sedmice. Doza se moZesmanjivati od ciklusa do ciklusa ili unutar ciklusa, ovisno o stupnju toksidnosti u bolesnika.

Nemikrocelularni rak plu&Monoterap'rja .

Preporudena doza gemcitabina je 1000 mg/m2, primijenjena u 30-minutnoj infuziji. Treba ju davatijedanput na sedmidno tokom 3 sedmice i zatim naEiniti razmak od sedam dana. Potom se taj 4-sedmidni ciklus ponavlja. Doza se moZe smanjivati od ciklusa do ciklusa ili unutiar ciklusa, ovisno o

'stupnju toksidnosti u bolesnika.Kombinirana primjenaPreporudena dozi gemcitrabina je 1250 mg/m2 tjelesne povr5ine, primijenjena u 3O-minutnoj infuzijiprvi i 8. dan terapijskog ciklusa (koji traje 21 dan). Doza se moZe smanjivati od ciklusa do ciklusa iliunutar ciklusa, ovisno o stupnju toksidnosti u bolesnika. Cisplatin se daj-e u dozi od 75 dol00 rng/m2jedanput svake 3 sedmice

Rak dojkeKombinirana primjenaGemcitrabin u konibinaciji s paklitakselom preporuduje se na nadin da se paklitaksel (]75 mglm2; Oaleprvi dan intravenskom infuzijom tokom oko 3 sata, a gemcitrabin (1250 mg/m') 3O-minutnomintravenskom infuzijom prvi i 8. dan svakog terapijskog ciklusa koji traje 21 dan. Doza se moZesmanjivati od ciklusa do ciklusa ili unutar ciklusa, ovisno o stupnju toksidnosti u bolesnika. Prijepodetka lijedenja kopbinacijom gemcitabin + paklitaksel, ukupni broj granulocita u bolesnika mora bitinajmanje 1500 (x 10YL).

Rak jajnikaKombinirana primjenaGemcitabin _se u kombinaciji s karboplatinom preporu6uje se na na6in da se gemcitabin daje u dozi od1000 mg/m2, primijenjenoi SO-minuinom intiavenskom infuzijom prvi i 8. dan svakog 2l-dnevnogciklusa. Nakon gemcitabina daje se karboplatin prvi dan, u dozi koja odgovara ciljnom podru6ju podkoncentracijskom krivuljom (area under curve, AUC) od 4,0 mg/ml'min. Doza se moZe smanjivati odciklusa do ciklusa ili unutar ciklusa, ovisno o stupnju toksiEnosti u bolesnika.

Pra6enje toksidnosti i promjena doze zbog toksidnostiPromjena doze zbog nehematoloike toksidnostiDa bi se otkrila mogu6a nehematolo5ka toksidnost, povremeno treba obavljati preglede i kontrolebubreZne i jetrene funkcije. Ovisno o stupnju toksidnosti u bolesnika, doza se moZe smanjivati odciklusa do ciklusa ili unutar ciklusa. Opdenito, prijakoj nehematolo5koj toksiEnosti (3. ili 4. slupanj),osim ako je rije6 o mudnini/povra6anju, lije6enje gemcitabinom treba obustaviti ili dozu smanjiti, ovisnoo ocjeni lijednika koji provodi lijedenje. Lijek se ne smije davati sve dok lijednik ne ocijeni da jetoksidnost prosla.Za prilagodavanje doze cisplatina, karboplatina i paklitaksela pri kombiniranom lijedenju, molimovidjeti odgovarajudi Sa2etak opisa svojstava lijeka.

Prilagodavanje doze zbog hematolo5ke toksidnostiPo6etak ciklusaPrisvim indikacijama, prije svakog ciklusa mora se odrediti broj bolesnikovih trombocita i granulocitra.Prije po6etka svakog cillusa, ukupni broj granulocita mora biti najmanje 1500 (x 10'/L), a brojtrombocita 100.000 (x 10"/L).Unutar ciklusaDozu gemcitabina unutar ciklusa treba prilagodavati na nadin kako je navedeno u tablicama niZe.

Prilagodavanje doze gemcitabina unutar ciklusa, kada se daje kao monoterapija ili u kombinaciji scisplatinom za liie6enie raka mokra6noq miehum, NSCLC-a i raka gu5tera6e

Ukupni broj granulocita(x 1OYL)

Broj trombocitia(x 1OYL)

Postotak standardne dozeqemcitabina P/ol

> 1000 > 100.000 100s00 - 1000 50.000 - 100.000 75

< 500 < 50.000 Dozu izostaviti*

2

* lzostavljenu dozu gnutar ciklusa ne ponovno davati- sve dok ukupni broj granulocita ne budenajmanje 500 (x 106/L), a brojtrombocita s0.0oo 1x t06ll;. ."

Prilagodavanje doze gemcitabina unutiar ciklusa, kada se daje u kombinaciji s paklitakselom zaItje6enie raka doike

Ukupni broj granulocita(x 10'/L)

Broj tronlbocita(x 1OYL)

Postotak standardne dozeqemcitabina (o/ol

> 1,200 > 75.000 1001,000-< 1,200 50.000 - 75.000 75

700 - < 1,000 > 50.000 50< 700 < 50.000 Dozu izostaviti** lzostavljenu dozu unutar ciklusa ne vi5e davati. Treba ju podeJi davati prvi dan prvog ciklusa

nako^n Sto ukupni broj granulocita bude najmanje 1500 (x10'/L), a broj trombocita 100.000(x10'/L).

* lzostavljenu dozu unutar ciklusa ne vi5e davati. Treba ju po6eJi davati prvi dan pruog ciklusanakon Sto ukupni broj granulocita bude najmanje 1500 (x10YL), a broj trombocita 100.000(xloYL).

Prilagodavanje doze zbog hematololke toksiinosti u idu6im ciWusima, bez obzira na indikacijuU sludaju sljededih hematolo3kih toksidnosti, dozu gemcitabina treba smanjiti na 75 06 podetne:r ukupni broj granulocita < 500 x 106/L tokom viie od 5 dana,. ukupni broj granulocitra < 100 x 106/L tokom viSe od 3 dana,o febrilna neutropenija,

^o trombociti < 25.000 x 10"/L,. odgadanje idu6eg ciklusa za vi5e od tjedan dana zbog toksiEnosti.

Na6in primjeneGemcitabin se dobro podnosi u infuziji i moZe se davati ambulantno. Nastupi li ekstravazacija, infuzijase, op6enito, mora odmah prekinuti i nastaviti davati u drugu krvnu Zilu. Nakon primjene bolesnikatreba pozorno pratiti.Za upute o rekonstitucijividjeti poglavlje 6.6.

Posebne populacijeBolesnici s oitedenom bubre2nom ili jetrenom funkcijomGemcitabin treba oprezno davati bolesnicima s insuficijencijom jetre ili bubrega jer nema dovoljnopodataka iz klinidkih ispitivanja, na temelju kojih bi se jasno preporu6ilo doziranje u tih populacijabofesnika (vidjeti poglavlja 4.4 i 5.2).

Starija populacija (> 65 godina)Bolesnici stariji od 65 godina gemcitabin su dobro podnosili. Nema potrebe za prilagodavanjem dozeu starijih osoba, osim u sluEajevima kojivrijede iza ostale bolesnike (vidjeti poglavlje 5.2).

Pedijatrijska populacija (< 18 godina)Gemcitabin se ne preporuduje djeci mladoj od 18 godina jer nema dovoljno podataka o sigurnosti niudin kovitosti primjene.

4.3. KontraindikacijePreosjetljivost na djelatnu supstancu ili na bilo koju pomo6nu supstancu lijeka.Dojenje (vidjeti poglavlje 4.6).

4.4. Posebna upozorenja imjere oprcza priupotrebiPokazalo se da se produZavanjem trajanja infuzije i u6estalijim doziranjem pojadava toksiEnost.

=:. &

Prilagodavanje doze gemcitabina unutar ciklusa, kada se daje u kombinaciji s karboplatinom zaliiedenie raka iainika

Ukupni broi granulocita(x 1O'lL)

Broj troqbocita(x 1OYL)

Postotak standardne dozegemcitabina (o/ol

> 1,500 > 100.000 1001000 - 1 ,500 75.000 - 100.000 50

< 1000 < 75.000 Dozu izostaviti*

3:fr:liJ;ififffff:lutirunkciju kostane srzi, sto se osteda u pojavileukopenije, trombocitopenije i

3li*'l?i,r"" koii primaiu gemcitabin !re!a priie {avania svafg doze odrediti broj trombocita, leukocita i

granulocita. faOa seloel iepresUa foStahJs2i iii*^n^ liiekom, treba razmotriti obustavu 1iieka ili

prilagodavanje niegove ooie'(vioieti pogl.u:tjJ'i.zfr.r" t"Glosupresiia je kratkotraina i zbog nie se

boziobidno he smanjuie, a obustavlja rijetko'

Nakon obustave gemcitabina broj stanica u* perifernoi. krvi m_oZe se i dalje smanjivati' u bolesnika s

oste6enom funkciiom kostane srZi l'riecenieH+ F9ii9.l]91.11: Kao i pri d-avanju ostalih citotoksicnih

riiekova, mora se imati na umu i rizik od kumuraiivne supres'rje koStanb srzi kada se gemcitabin daje

t'aledno s drugim kemoterapeuticima'

'3:X:3i:X."';i:t5,?'n" boresnicima s istodobnim metiastazama u jetri' -ili..s.9!.raniie

prisutnim

hepatitisom, atronotiziro.n iri Ciroror i"irl-i-ln"rn"ri, moze se pogorsati insuficijencija jetre u

podlozi. *"'-"' ". -.'--.

. '-

NuZnajeredovita|aboratorijskargnlojabubreZneiietrenefunkcije(uk|judiv5iviruso|o5kepretrage).Gemcitrabin treba oprezno davati uores#ria"'t'iiirn"U"ncUoir ietr6 iti s oste6enom bubreznom

funkc.rjom ier nema'dovoljno podataka irlli"ieKn ispitivanja,-[oif oi omogudavali iasnu preporuku

;;;i;;;i"r'i te popu la-iie ubleshi ra (vidieti pos lavlie 4' 2)'

i:{33:3fi: ?:;i:ifl:1,fl(primiienjena zajedno iri u razmaku < 7 dana): priiavrjena je toksicnost (za

bJFoi notti i preporririi o'f ri mieni vidjeti pog lavlie 4' 5)'

';:i"?:Sr{lkoii primaiu gemcitabin ne.preporudui::e ciepivo protiv zute groznice, ni ostala cjepiva

,i' ;i"i r" "t"n

u i ian i m ulroEnici ma (vidieti pog lavlje 4. 5)'

Srfuano'kruo2ilni sistem .cahan nnrcz nri davZbog rizika oo pori-mecai.a slca i/ili..krvnih Zill^l:i"n ie poseban oprez pri davaniu gemcitabina

boleinicima sa sr6ano-Zilnim dogadaiima u anamnezl'

Pluhpririje.enju gemcitabinom priiavrienisu.u.inci na pru.a,-katkada iteski (npr. pru6niedem, interstic'rjski

oneumonitis i sindrom respiracijskog dd;;; ootlJin poult iespiratory bistress syndrome' ARDSD'

Etiotogila tih u.inaka nije_poznata.-rau"'ii-s-Jtiucrnci, freua raziiotriti firekid liie.enja gemcitabinom'

stanje se moze uui"zitit"rlo da se sto prij"-p"8." provoditi mjere potporne skrbi'

BubreziUbo|esnikakojisuprimaligemcitrabinur.rjetkim".l']l?i:y:'apr.rjav|jenik|ini6ki.na|azipodudarnishemoriti.nim uremijskim sindromom..(haeriorytic uraemic wn.iioiti.il ilus) (uioi"ti pogtavlie 4'8)' Pri

prvim znacim, k"jiTiT;r;il;iiir. ,iri"'"ili,jffift-h-"."ritie* "n"riju, npr. nasro snizavanje razine

hemoglobin" pr"dnJ'trom6ocitopenUom-i porastom-?"IuT"log bilirubina' serumskog kreatinina'

dusika iz uree u krvi iti LDH, gemcitanin'ir"U5 oUuiiaviti. ZataieG bubrega moZda nece pro6i nakon

obustave l'rieka te se moZe polfazati potrebnom dijaliza'

Ptodnost :^^r^ -a.nra;rnncr nar I hipospermatogenezu u mi5eva (vidieti-;"b,ilflkg5i: sli?j'#'li:flltil"i"l'"!1?llil!':ff'H* 5*iE!"p, oa- ne-.'.'Jeii'ii oil"te ieki'P

l'rie6enia i do O ti"""g, .9.kq.t"]f-"tk iUeeeitia-q9-tcitabinom' te da se priie oodetka liie6enia

posavjetuiu o mogu6nosti.. rriopr"r"*""ii" sierme tUog'-;bdtee nepiodno'sti prouzro6ene

gemcitabinom (vidieti poglavue 4'o)'

Natrii rol) natriia po bo6ici'

C".'cit"Oin 0,2 g sadrZi 3,5 mg (<1 mn

Gemcitabin t g sa-dJi'iz-,s tg-(: 1 mmolinatrija po bo6ici'

Gemcitabin z g t"l'z is'tg (r 's

mmot) natrija no boilgit. - -

Stoga to treba it-.iin" urnu-tcbd Uorcs;ik"Gitilna d'rjeti s ograni.enim unosom natrija

4

4.5.|nterakcijesdrugimliiekovimaidrugiob|iciinterakcijal$itifii; ;6"ifidni[ inteiakcija nisu prwedena (vidjeti poglavlle 5.2).

RadioteraPijalstodobna primiena (istodobno ili u razmaku <'7 dana) - Toksidnost povezana s tom kombiniranom

terapijom ovisi o mnogo razliditih eimoenlra, uitiudiusi. dozu gemcitabina, 'ucestalost primjene

gemcitabina, dozu ,r.'eJni", -*eioou ptanirani"'r.oioi"r.ptgr glrjnd,kivo i cirini vorumen. Nektinidka i

klinieka ispitivanja por;"1"'"u o" geril,citauin'o1"lu1e radioienzibilizirajude. U ispitivaniu u kojemu se

gemcitabin davao u ofri"o roo0 m"glm2 ooG ui'"siopnih sedmica istociobno s radioterapijom prsista u

boresnika s nemikrocerurarnim rakom pir6"- uoe'ena je znadajna toksidnost u. ,obliku te5kog i

potencijalno za ziuot bpasnog mukozitisai.naioeiio "tofagitisa,

te pheumonitisa, osobito u bolesnika u

kojih je radioterapija primijeni.ena na.vetk voiu*"n triva tmJirjan-uolut"n'" 4795 cm1' Kasniie

provedena ispitivanja pokazala su. d.9 "" G;-"ii"bin moie, s predvidivom toksidno56u' davati

istodobno s radioterapiiSm iro se primiieniu ,i"niim dozama, kao npr' u ispitivanju llfaze u bolesnika

s nemikrocetularnim i.i"r prrea,'u qolemiJ ijiiot"rapija prsi5ta u dozama od 66 Gy pffienjivala

istodobno s gemcianii;i6offitt1'e"iiti pr'"i I cisdl6tinom (80 mg/m2 dylq!!)-t9ko* 6 sedmiea'-

optimalna shema neirooljive pririjene g;Jt"uin. zaledno s tbrapiiikim dozama zra(enia io5 nije

odredena za sve vrste tumora.Odvojena primjena (primijeniena u.razmaku > 7 dana) - Analiza podataka ne upu6uje na pojadanu

toksienost, osim pojdve odzivne radijacijsie reakc'rje, af<o se gemcitabin primijenivise od 7 dana prije

ili postije radioterapije. poo""i pokgzuju oa selerficitabin mdZe podetid'avati nakon sto produ akutni

udinci iradenia, ili niiranije tjedan dana nakon zradenja- . --^-!4r-\ -i:^..,,^-^ ,Radijacijske oztjede ciljnih.tkiva 1npr. ezo-tagnG; roiitis.i pneumonitis) prijavliene"su pri istodobnoj

prffi ni's gemcitabinom, ali i bez njegove istodobne primjene'

OstaloilJir"potueuje se davanje cjepiva protiv Zute gloznr.ce, ni ostalih Zivih atenuiranih ciepiva, zbog rizi?'a

oJ Jirt6rn" bolesti foja moZ'e'biti kobna, naroeito u imunosuprimiranih bolesnika.

4.6. Trudnoca idojenjeTrudno6aNema primjerenih podataka o primjeni g.emcitabina..u trudno6i. lspitivanja u pokusnih Zivotinja

por.i.rb-rt reproo'uictjs[, tols:ienoit lviipli pogtavtie 5.3). s obzirom na rezultiate ispitivanja u

zivotinja i na menanizam djelovanja gembitabina, ni treoa ga davatitokom trudno6e, osim ako doista

nije nuZno. Zene treba upozoriti'Oi izUlegavalu trudno6u za vrijeme lije6enja gemcitabinom i da

tii6enlfa koji ih lije6i odmah upozore ako ipak zatrudne'

DojenjeNe zna se izluduje tise gemcitabin u majdino mlijeko, te se ne mogu iskljuciti nuspojave u dojendeta.

Za vrijeme lijedenia gemiitabinom dojenje treba prekinuti'

PlodnostU ispitivanjima uticaja na plodnost, gemcitabin je prouzro6io hipospermatogenezu- u miSeva (vidieti

poglluU" 5.g). Stog; *-riuS["r.imi roii qldil'gemcitabin savjetuie da ne za6iniu diietg. tgko|iii"-eeriJ i do 6 ffi"ci naron zavrsetkL iiieee-nia-gemcitabinom, te da se pr'rje podetka lijedenja

posavjetuju o mogu6nosti krioprezervacije sierire zbog mogu6e neplodnosti prouzrodene

gemcitabinom.

4.7. Uticaj na sposobnost upravliania vozilima i rada na masinama

lspitivanjd uticija na sposobnost upravlianja vozilima i rada na maSinama nisu provedena' No

ptiijuU"no je Od je'geni"iiruin urroitouao blagu do.umjerenu pospanost, narodito u kombinaciji s

alkoholom. BolesnikE ir"Oi Jpozoriti da ne uiravliaju vozilima i ne rade na maSinama dok se ne

pokaZe da liiek u njih ne izaziva pospanost.

4.8. Nuspojaveff"et .dietice prijavljivane nuspojave povezane s lijedenjem ggqgil1-ginom u.brajaju-se mudnina s

po*"C"ni"r iri beinil.ega, te poviSene.jetrene transaminaze (A$T/ALT).i alkalna fosfataza, koie su

tiUj"li""6-r oio OO "i-5of'""ntf.u; proteiiruriia. i hematurija:Ioj" qg prijavliene.u oko 50 o/o bolesnika;

biJpnei", prijavljena u 10-40 o/o bbl'esnika (n'ajve6a.poiavn-ost iabiljeZena. u bolesnika s rakom plu6a);

;i;'rgijriilioini irsipijafuu se u oko 2b yo'botesnika, pri 6emu su u njih 10 % povezani sa svrbezom'

5

Na u6estalost iteZinu nuspojava utiedu doza,brzina infuzije i razmaci izmedu doza (vidjeti poglavlie

a.+). rrruspojave koji ogranie6valu dbzu su smanieni broievi trombocita, leukocita i granulocita (vidjeti

poglavlje 4.2).

Podaci iz klinidkih isPitivanjaOennicUa udestalosti nuJp6i.u", vrlo 6este (>1/10),-6es!9 !{1100 do <1/10), manje 6este (>1/1000 do

<1/1OOi rijetke(>1/10.000 do <1/1000), vrlo rijetke (<1/10'000)'Nuspojave navedene-u tablici niZe, injihdva u6estalost, zasnivaiu se na podacima iz klinidkih

ispitivanja. Unutar svake skupine prema ucestalosti, nuspojave su navedene padajucim slijedom

w&,g.,

#et-.

gi

*is.*g

#,*.#g

+!_

'4,.

t.

!:

+

Skupina prema organskim slqte!!!!!qVrlo 6esto

o Leukopenija (neutropenija 3. stupnia =19,3 o/o; 4. stuPnia = 6 o6).

Supresija ko5tane srZi, obidno blagg d9

umjerena, najde56e se odhosi'nas broi '

granulocita (vidjeti poglavlie 4.2)o TrombocitoPenijao Anaemija

eestoo Febrilna neutroPenija

Vrlo rijetkoo Trombocitoza

Poreme6aii krvi i limfnog sistema

Vrlo rijetkoo Anafilaktoidna reakcjie

Poremecaji imunolo5kog sistema

AnoreksiPoremecaii metabolizma i prehrane

GlavoboliaNesanicaPospanost

Poremedaji nervnog sistema

R'rjetkoo lnfarkt miokarda

Srdani poremecaji

o HiootenKrvoZilni poreme6aii

Vrlo 6estoo Dispneja - obifno blaga i prolazibrzo,bez

lijedenia

eestoo KaSaljo Rinitis

Manje 6estoo lntersticijski pneumonitis (vidjeti poglavlje

4.4)o Bronhospa zam- obicno blag i prolazan,

no moZe se Pokazati Potreba za

renteralnim lUedeniem

sistema, Prsi5ta i sredoPrsja

Vrlo 6estoo Povra6anjeo Mu6nina

eestoo Proljevo Stomatitis i ulceracija usta

Poremecaji Probavnog sistema:t5s'

5^*.+.;

.agJ.

d.i

."t

i,

Poremedaji jetre i Zudi Vrlo destoo Porast jetrenih transaminaza (AST i ALT) i

alkalne fosfataze

destoo Povi5eni bilirubin

Rijetkoo Povi5ena gama-glutamiltransferaza

(GGT)

Poremecaji koZe i potkoZnog tkiva Vrlo destoo Alergijski koZni osip, 6esto povezan s

pruritusomo Alopecija

eestoo SvrbeZo Znojenje

Rijetkoo UlceracUao Ssupstancuanje mjehurica i ranicao Lju5tenje

Vrlo rijetkoo Jake koZne reakcije, ukljudiv5i ljuStenje

koZe i bulozne koZne erupciiePoremecaji mi5icno-ko5tanog sistema i vezivnogtkiva

CestoBol u ledimaMiialsiia

o

o

Poremecaji bubrega i mokracnog sistema Vrlo destoo Hematurijao Blaga proteinuriia

Opci poreme6aji i reakcije na mjestu primjene Vrlo destoo Simptomi nalik na gripu - najdeSci

simptomi su vrucica, glavobolja, zimica,mijalgija, astenija i anoreksija. Prijavljenisu i ka5alj, rinitis, klonulost, znojenje i

pote5koce sa spavanjem.o Edem/periferni edem, ukljudiv5i edem lica.

Nakon obustave lijeka edem obidnoprolazi.

eestoVrudicaAstenijaZimica

Rijetkoo Reakcije na mjestu injekcije - uglavnom

blage po svoioi naravi.Ozliede, otrovania i komplikaciie zbog postupaka Radiiaciiska toksidnost (vidieti poglavlie 4.5).

lskustva nakon stavljanja lijeka u promet (spontane prijave), udestalost nepoznatia (ne moZe seocijeniti na temelju dostupnih podataka)Poremecaji neNnog sistemaCerebrovaskularni incidentSrdani poremecajiAritmije, po naravi preteZno supraventrikularne

Zatiajenie srcaKruo2ilni poremeCaiiKlini6ki znaci perifernog vaskulitis€ i gangrene

ioremecaii nerunog sEtema, prsiita i sredoprsia

PludniedembirJi", ,"rpiracijskog distresa odrastih (vidieti poglavlje 4.4)

Poremeaii Probavnog sistemalshem'rjski kolitisPoreme&ii ietre i Zudib;tili; h'6pitotorsienost, ukliucivsi zataienje ietre i smrt

Poreme&ii ko1e i pokohnog kiua - ^ L^era aJake kozne reakciie, ukljucivgi ljustenje i bulozne kozne erupcije' Lyellov sindrom' stevens-

Johnsonov sindromPoremeCaii bubrega i mokrahnog sis.te.ya

Zataienie 6uUrega lviOieti poglavlje !.'q .

H"rtl iien i u reililsi<i si no rom (vidjeti poglavlje 4'4)

Oiiei;, otrovania i proceduralne komplikaicie

Odiivna radijacijska reakcija

Kombinirani primiena u bolesnica s r.a\ory A.oiX2

fgf#Ki?3ffTfifl?'['iff;:'i##"i:'i;Fye$:':?:*i1?J^",111".?iL'1"'"39J,':ffil"i.d,:";:Hn:fl??l 1".ff['?:Tif,l?["ufTi'l'i*:*J9illiJ"1'lT[:n:::"*';n"ffi?:[l,i;: ;:"*f*"fii:l:T"?5ii,,eJ:#ffiTJ[x?';,:":{+r*lt"ri{,fl{[*n*;ri:,,:i:ilT['J:3:y"1,T:l[1",j:';E:|!ffi:,9"::T:fl[,!|i1"ffiil llillii'?;?":ii'il;ift6Grom.-umor koii niie povezan s anemijom

obiCno prolazi nakon prvog ciklusa'

iSe od 7 dana' iavlla se u tz'o -ra

kombiniranim l.rje6enjem i u 5 06 botesnikj u skupini t'riedenoi paklitakselom'

NusPoiave 3. i 4.

Paklitaksel u,odnosu na gemcrstupniaitabin olus Paklitakselffi rolesnika . .

@koiaiePrimalagemcitabin Plus Paklitaksel

(N=262)

Er -J \ - -'

SkuPina koja fe PrlmalaPaklitaksel(N=,259) . .

3. stuPani I 4. stupanl

5 (1p) 1(0/) 15 (5,7) 3 (1,1)Anaemllq ..

0 0 14 (5,!)= J ll:*1.'

11 (4,21 17 (6,6)1_ 82 (31_,Q_ 4b (1 t,4

3 (1,2)3 (1,2)5 (1,9\2 p_,!)_I (3,5)_

0 12 (4&) 1 (0,4)

Febrilna neuuopenuaUmorProliev

Totorna neuropatiiaSerzornaneuropatiia . - - -

1 (0,4) 15 (5,4 2 (0J)

0 8 (3,1) 0

0 6 (2,3\14 (5,3)

1 (0,4)1 (0,4\

l-^ | | -lrr rnini ttt)ase t 1Z,O -/o [r()lgul tlno u .'r\rr]'rr rr v

Kombinirana primjena u lijeleniu raka mokraenog miehura

NusPoiave 3' i 4' stuPnia r ..

MVACuodnosunagemcitabinllusqsplatinBioi P/o) bolqqnika

Skupina koia ie Primalagemcitabin Plus

cisPlatin(N=200)

@aieprimalaMVAC (metotreksat,

vinblastin, Oofsorubicin i

cisPlatin)

TrombocitoOstali Pokazatelj!

'ffig

#&*2:.z

4,*.€':

',e.

3:

k-*&"€

e".:'',iFi

Ti

?;a:a

Mudnina i povracanie 37 (1e) 3Q) 44 (221 0 (0)

Proliev 15 (8) 1 {{t) 6 (3) 0 (0)

Infekciia 1e (10) 10 (5) 4 (21 1 (1)

Stomatitis 34 (18) 8 (4) 2 (11 1 (0)

Nuspojave 3. i 4. stupnjaMVAC u odnosu na gemcitabin plus karboplatin

Broi Vol bolesnika

Skupina koja je primalakarboplatin

(N= 174)

Skupina koja je primalagemcitabin plus

karboplatin(N=175)

3. stupani 4. stupani 3. stupani 4. stupaniLa boratoriiski pokazateli i

Anaemiia 10 (5,7) 4 (2,3) 39 Q231 I (5,1)

Neutropeniia 19 (10,9) 2 (1 ,11 73 U1 ,71 50 (28,6)

Trombocitopeniia 18 (10,3) 2 (1 ,1) 53 (30,3) g (4,6)

Leukopeniia 11 (6,3) 1 (0,6) 84 (48,0) 9 (5,1)

Ostali pokazateliiKrvarenie 0 (0,0) 0 (o,o) 3 (1 ,g) (0,0)

Febrilna neutropeniia 0 (0,0) 0 (0,0) 2 (1 ,11 (0,0)

Infekciia bez neutropeniie 0 (0) 0 (0,0) (0,0) 1 (0,6)

Kombinirana primjena u lijeCenju raka jajnika

I senzorna neuropatija je bila 6e5ca u skupini lijedenoj kombinacijom lijekova negoli u skupini lijedenojsamo karboplatinom.

4.9. PredoziranjeAntidot za predoiiranje gemcitablnom nije poznat. Doze do 5700 mg/m2 davale su se intravenskominfuzijom tokom 30 minuta svaka 2 tjedna uz klinidki prihvatljivu toksidnost. U sludaju sumnje napredoziranje treba kontrolirati bolesnikovu krvnu sliku i, prema potrebi, primijeniti potporno l'tjedenje.

5. FARMAKoI.oSxn SVoJSTVA5. I . Farmakodinamidka svojstvaF armakotera pjska skupi na :L01BC05 - Pripravci za lije6enje zlo6udnih bolesti i imunomodulatori; Antineoplastici (Citostatici);Antimetaboliti; Analozi pirimidina

Citotoksiena aktivnost u sbnilnim kulturamaGemcitabin iskazuje zna6ajan stupanj citotoksidnosti na razlidite kulture miSjih i ljudskih tumorskihstianica. Njegovo je djelovanje specifidno za odredenu fazu strani6nog ciklusa, tj. prvenstvenousmrduje stanice u fazisinteze DNA (S-faza) i, u odredenim okolnostima, blokira stanicu na prijelazuizGyfaze u S-fazu. Citotoksieno djelovanje gemcitiabina in vitro ovisi o koncentraciji i o vremenu.

P rotutu m o rska a ktiv n ost u n e kl i n i EK m mod e I i m aU modelima Zivotinjskih tumora, protutumorska aktivnost gemcitabina ovisi o shemi njegove primjene.Pri davanju svakog dana, uodena je velika smrtnost Zivotinja, a minimalna protutumorska aktivnost.Ako se gemcitabin, medutim, daje svakitreci ilidetvrtidan, moZe se, dozama koje nisu smrtne, postidiznatna protutumorska aktivnost u Sirokog raspona mi5jih tumora.

Mehanizam djelovanjaStranidni metabolizam i mehanizam djelovanja - Gemcitabin (dFdC) je antimetabolit pidmidina, koji semetabolizira u stanici djelovanjem nukleozid kinaze i presupstancua u djelatni nukleozid-difosfat(dFdCDP) i nukleozid-trifosfat (dFdCTP). Citotoksi6no djelovanje gemcitabina zasniva se na inhibicijisinteze DNA dvama mehanizmima djelovanja dFdCDP-a i dFdCTP-a. Prvo, dFdCDP inhibiraribonukleotid-reduktiazu, koja jedina katalizira reakcije ssupstancuanja deoksinukleozid-trifosfata(dCTP) potrebnih za sintezu DNA. Inhibicijom tog enzima dFdCDP-om smanjuje se koncentracijadeoksinukleozida opdenito, pa i dCTP-a. Drugo, dFdCTP kompetira s dCTP-om za ugradnju u DNA(samopojadanje).

Jednako tako, mala se kolidina gemcitabina moZe ugraditi i u RNA. Stoga smanjena unutarstanidnakoncentracija dCTP-a pojadava ugradnju dFdCTP-a u DNA. Epsilon-polimeraza DNA nemasposobnost uklanjanja gemcitabina ni popravka lanaca DNA koji se sintetiziraju. Ugradnjomgemcitabina u DNA, lancima DNA koji se sintetiziraju dodaje se joS jedan nukleotid. Nakon togdodavanja nastupa, u biti, potpuna inhibicija dalje sinteze DNA (rnaskirana obustava sinteze lanca).Cini se da gemcitabin, ugradnjom u DNA, pokrede proces programirane smrti stanice, koji se nazivaapoptoza.

Klini6kipodaciRak mokraCnog mjehuraU randomiziranom ispitivanju lll faze u 405 bolesnika s uznapredovalim ili metastatskim karcinomomprijelaznog urotela nije bilo razlika izmedu dviju pokusnih skupina (kombinacija gemcitabin/cisplatin uusporedbis kombinacijom metotreksaUvinblastin/adrijamicin/cisplatin IMVACI) u medijanu preZivljenja(redom, 12,8 i 14,8 mjeseci, p=0,547), vremenu do progresije bolesti (redom, 7,4 i 7,6 mjeseci,p=0,842), ni u stopama odgovora (redom, 49,4o/o i 45,7 oh, p=0,512). No kombinacijagemcitabin/cisp|atinima|ajepovo|jnijiprofi|toksi6nostiodkombinacijeMVAc.

Rak guiltenieU randomiziranom ispitivanju lll faze u 126 bolesnika s uznapredovalim ili metastatskim rakomgu5tera6e, gemcitabin je pokazao statistiCki znadajno ve6u kliniEku korist, $. njime je postignuta vedastopa odgovora nego S-fluorouracilom (redom, 23,8 o/o i 4,8 o/o, p=g,gg22). U bolesnika lijedenihgemcitiabinom uodeno je, u usporedbi s onima lijedenima S-fluorouracilom, i statistidki znadajnoproduZenje vremena do progresije bolesti s 0,9 na 2,3 mjeseca (log-rank p<0,0002) i statistidkiznadajno produZenje medijana preZivljenja s 4,4 na 5,7 mjeseci(log-rank p<0,0024).

Nemikroelularni rak plu&aU randomiziranom ispitivanju lll faze u 522 bolesnika s neoperabilnim, lokalno uznapredovalim ilimetastatskim NSCLC-om, gemcitabinom u kombinaciji s cisplatinom dobivena je statistidki znacajnovi5a stopa odgovora negoli cisplatinom samim (redom, 31,0 o/o i 12,0 % p<0,0001). U bolesnikalijedenih kombinacijom gemcitabin/cisplatin uo6eno je statisfidki znadajno produ2enje vremena dopojave progresije s 3,7 na 5,6 mjeseci (log-rank p<0,0012) i stratistlCki zna6ajno produZenje medijanapreZivljenja sa 7,6 mjeseci na 9,1 mjesec (log-rank p<0,004) u usporedbisa cisplatinom samim.U drugom randomiziranom ispitivanju lll. taze u 135 bolesnika s NSCLC-om stadija lllB ili lV,kombinacijom gemcitabina i cisplatina dobivena je statistidki znadajno ve6a stopa odgovora negolikombinacijom cisplatina i etopozida (redom, 40,6 o/o i 21,2 Vo, p=0,025). U bolesnika lijedenihkombinacijom gemcitabin/cisplatin uo6eno je, u usporedbi s onima lijedenima kombinacijometopozid/cisplatin statistidki znadajno produZenje vremena do pojave progresije s 4,3 na 6,9 mjeseci(p=0,014).Podno5ljivost lijekova u oba je ispitivanja u obje pokusne skupine bila slidna.

Karcinom jajnikaU rcndomiziranom ispitivanju lll faze, 356 bolesnika s uznapredovalim epitelnim karcinomom jajnika,u kojih je relaps nastupio najmanje 6 mjeseci nakon okon6anja lijedenja zasnovanog na platinu,randomizirano je na lije6enje gemcitabinom i karboplatinom (GCb), ili samo karboplatinom (Cb). Ubolesnika lijedenih kombinacijom GCb uodeno je statistidki znadajno produZenje vremena do pojaveprogresije bolesti s 5,8 na 8,6 mjeseci u usporedbi s bolesnicima lijedenima samo Cb-om (log-rankp=0,0038). Razlike u stopama odgovora od 47,2 7o u skupini GCb u odnosu na 30,9 o/o u skupini Cb(p=0,0016), te u medijanu pre2ivljenja od 18 mjeseci (GCb) u odnosu na 17,3 mjeseca (Cb) (p=9,731takoder govore u prilog lijedenju kombinacijom GCb.

Rak dojkeU randomiziranom ispitivanju lll faze u 529 bolesnica s neoperabilnim, lokalno recidiviraju6im ilimetastaskim rakom dojke, u kojih je relaps nastupio nakon adjuvantne/neoadjuvantne kemoterapije,lijedenjem gemcitabinom u kombinaciji s paklitakselom postignuto je statistidki znadajno produZenjevremena do dokumentirane progresije bolesti s 3,98 na 6,14 mjeseci (log-rank p=0,0002) u bolesnicalije6enih kombinacijom gemcitabin/paklitaksel,. u usporedbi s onima koje su lijedene samopaklitakselom. Nakon 377 zabiljelenih smrtnih slu6ajeva, preZivljenje je iznosilo 18,6 mjeseci ubolesnica lijedenih kombinacijom gemcitabin/paklitaksel | 15,8 mjeseci u skupini lijedenoj samopaklitakselom (log rank p=Q,9489, HR 0,82), a ukupne stope odgovora bile su, redom, 41,1o/oa26,2o/o(p= 0,0002).

10

5.2. Farmakokinetidka svojstva r ^-L .A.Farmakokinetika gemcitabina ispitana je u 353 bolesnika u sedam ispitivanja. Dob 121 ispitanice i.232

ispi@nika kretata ""

u ,."ponr-iiO 39 io Zg Oodr.ng.pfo 19:('!ih bolesnika imalo je nemikrocelularni

rak pf u6a, a 35 Vo rak gu5terade. Pri dozami od 500 do 2592 mg/T:, primijenienima infuzijom tokom

O,+:1,2 sata, izmjerenl su niZe navedeni farmakokinetidki pokazatelji' -

VrSne koncentracii" , pfu=ri 1Eri"r"n" S minuta nakon zavr5etki infuzije).iznosile su 3,2 do 45,5

lihl. 11*""rC"U" niiiiE og'"_f6iu F!.on doze od 1000 mg/mzl3O-minuta bile su ve6e od 5 pg/ml

io--rom oko 30 minuia niion za-vrsefka infuzije, a vede od 0,4 ;rg/mL tokom joS iednog sata'

DisfibuciiaVolumen distribuciie u sredi5njem odieljku iznosio ie '12,4 Vt' u Zena i 17,5 Llm2 u mu5karaca

(interindividualna varij-abiirost bit; je gl g y"). volumen distribucije u perifernom odieljku iznosio je

it; U;'. %lumen distriOuciie u perifernom odjeliku nije ovisio o spolu.

Vezanje na proteine plazme ocijenjeno ie zanemarivim'V;ijem; potuZiuot"' icretalo se u risponu od 42 do 94 minuta, ovisno o dobi i spolu. Daie li se prema

preporu6enoj shemi J;;i;*J", eliminacija lemcitabina ssuPstancuno se mora okon6ati unutiar 5 do 11

laiinafon p6eetfa iniuiUe. bemcitabin se-ne natcuplja ako se daje iedanput na ljedan'

MetabotizamGemcitabin se brzo metabolizira citidin-deaminazom u jetri, bubrezima, krvi i. ostalim tkivima'

unutarstanienim meta|firr"j111 gemcitauina nastaju geincitabin monofosfat, difosfat i trifoslat

(dFdcMp, dFdcDp i liOtfil 6o 5o;l.' se olelatnimi.gu: dFdCDP i dFdCTP' Unutarstiani6ni

metaboliti nisu nadeniu pr"mi ni u urinri. primarni metrabolit, 2'-deoksi-2', 2'-difluorouridin (dFdU)' nije

djelatan i naden je u plazmi i u urinu.

lzluiivanieSistemni klirens krede se rasponu od 29,2 Uhlnf do 92,2 Llhlm2,.ov':19. o spolu i dobi

(interindividuatna var]i-a-bilnost ui6ie g.2:2 rq. Vrlleonosti klirensa u Zena su oko 25 o/o manie od onih u

mu5karaca. lako ie ,if"ni"ni" Urzo, 6inise da se klirgns s dobi smanjuie i.u mu5karaca i u Zena' Daje

li se gemcitabin u preporudenoj dozi od iooo mglm2 u 30-minutnoj inluz'rji, dozu ne treba smanjivati

zUog-nZin vrijednostiklirensa ni u Zena ni u mu5karaca'

Vluiivanje u urin: manje od 10 7o se izluduje u nepromijenjenu obliku'

BubreZni klirens iznosio je 2 to 7 Uhlm'.u roku sedam o"na'iu-rio-n primjene, izluci se g2 do 98 % primijenjene doze gemcitabina, od toga 99

06 u urin, uglavnom u obliku'dFdu -a, a 1 o/o doze izluci se u feces.

Knetika dFdCTP-ai;G-;;t boiit hoze na6i u mononuktearnim stianicama periferne krvi, i niZe navedeni podaci

odnose se na te rt.pG. Unutiarstanicne koncentracije pove6avai! s9 razmierno dozi u rasponu doza

od 25 do 3so mgh2;i;d"ffiil: 6il;se u irrniu ravnoteze postizu koncentracije od 0'4 do 5 ug/ml'pri koncentracijama'g;;itati." vecima oo s [glmr-, razine-dFdcrP-a viSe ne rastu, Sto upu6uje na

to da se ssupsiancua-nie dFdCTP-a u tim stanicama moZe zasititi.

Vrijeme terminalne polueliminacije: 0,7-1 2 sati'

Knetika dFdU-aVrsne koncentracije u plazmi (3-1s minuta nakon okondanja 3o-minutne infuzije, 1000 mg/m2):28'52

pg/mL.NajniZe koncentracije pri doziranju. i-edanput na tjedan: 0,07.-1,12 pg/ml, bez odiglednog nakupljanja'

Krivutia roncentractjJ ,l pl"iri u iri tazedrUeme,irednje vrijeme pbiuZivotra u terminalnoi fazi - 65 sati

(raspon 33-84 h).bsupstancuanjedFdU-a iz matidnog spoja: 917:-98-1": , 2 ,,--Srednji volumen distribucije u sredi5njem;dielj[ui 19 fn'.(ftpon 11'22Ltr#)'. . ,.Si'"O"iivolumen OisiriUuilie u stanju rbvnote,}e ryss): 150 Um'(raspon 96-228Um';Distribuciiautkivima:opseZna. .. .... ).silorii o8igleoni nlt"nJ' zS un/m2 (raspon 1 4 Llht m2)'

lzludivanje u urin: sav dFdU.

Llrjelenie kombinaciiom gemcitabina i paklitaksela

Kombiniranom primjenoft-n11" ""

promijenila farmakokinetika nigemcitabina ni paklitaksela.

11

Lijedenje kombina cijom gemcitabi na i karboplati naFirma(okinetika gehcitibina niie se promijenila pri njegovoj primjeni u kombinaciji s karboplatinom.

Oitecena fu nkcija bubregaBlaga do umjerena insuficijencija bubregafiltracijelod 30 mUmin do 80 ml/min) nemagemcitabina.

(GFR [glomerular filtration rate, brzina glomerularnekonzistentnog ni znaeajnog uticaja na farmakokinetiku

5.3. Neklinidki podacio sigurnosti primieneU ispitivanjima ponovljenih doza u trajanju do 6 mjeseci u mi5eva i pasa, glavni nalaz bio je o shemidoziranja i o dozi ovisna supresija hematopoeze, koja je bila reverzibilna.Gemcitabin se pokazao mutagenim u testu mutacije in vitro i u mikronukleus testu koStiane sr2i in vivo.

Dugoro6na ispitivanja kancerogenog potencijala u Zivotinja nisu provedena.U iipitivanjima plodnosti gemcitabin je uzrokovao revezibilnu hipospermatogenezu u mi5eva. Nijeuo6en nikakav udinak na plodnost Zenki.lspitivanja u Zivotinja pokazala su reprodukcijsku toksienost, npr. prirodene nedostiatke, kao i drugeu6inke na razvoj zametka i ploda, tijek graviditeta i perinatalni i postnatalni razvoj.

6. FARMACEUTSKI PODACI6.1. Popis pomo6nih supstanciManitolNatrijacetatKloridna kiselina (za podeSavanje pH)Natrij hidroksid (za pode$avanje pH)

6.2. InkompatibilnostiOvajse lijek ne smije mije5ati s drugim'lijekovima, osim onima navedenima u poglavlju 6.6.

6.3. RoktrajanjaNeotvorene bodice: 2 godine.Re kon stitu i ra na otopi n aDokazana je kemijska i fizikalna stabilnost za upotrebu do 35 dana pri 25o C. Nakon razrjedivanja dokoncentraclja izmedu 0,1 mg/mL i 30 mg/mL 0,9 % otopinom natrijeva klorida za injekcije, proizvod semoZe Euvati pri sobnim uvjetima (15 - 25'C, sobno svjetlo) ili u hladnjaku (2 - 8'C) najvi$e 72 sata (3dana).S mikrobiolo5kog stajali5ta lijek treba upotrebiti odmah. Ne upotrebi li se odmah, za vrijeme i uvjeteduvanja do upotrebe odgovara korisnik, a to normalno ne bi smjelo biti duZe od 24 sata pri sobnojtemperaturi, osim ako rekonstitucija (i dalje razrjedivanje, ako se moZe primijeniti) nije obavljena unadzira nim i validiranim aseptidnim uvjetima.Otopine rekonstituiranog gemcitrabina ne smiju se duvati u hladnjaku jer moie nastupiti kristalizac'tja.

6.4. Posebne mjere priEuvanju lijekaNeotvorena boEiaeuvati pri temperaturido 30" C.Nakon rekonstitui ranjaZa uvjete Euvanja rekonstituiranog lijeka vidjeti poglavlje 6.3.

6.5. Vrsta i sadrZaj unutiarnjeg pakovanja (spremnika)Bodica od bezbojnog stakla tipa l, sa sivim depom od bromobutilne gume, aluminijskim prstenom i

obojenim polipropilenskim poklopcem. Bodice mogu biti pakirane u za5titne ko5uljice.Velidine pakiranja: 1 bodica u kutiji

6.6. Upute za upotrebu i rukovanje i posebne mjere za uklanjanje neiskori5tenog lijeka ili otpadnihmaterijala koji potje6u od lijekaRukovanjePri pripravi i odlaganju infuzijske otopine treba se. pridrZavati mjera opreza uobidajenih pri rukovanjucitostaticima. Infuzijskom otopinom treba rukovati u digestoru i pritom nositizaStitnu odje6u i rukavice.Ako digestor nije dostupan, opremu treba upotpunitimaskom iza5titnim nao6alama.Ako pripravak dode u dodir s odima, moZe izazvati ozbiljan nadralaj. Odi treba odmah temeljitoisplahnuti vodom. Ako nadraZaj potraje, treba zatraZiti savjet lijednika. Prolije li se otopina po koZi,treba je temeljito isplahnuti vodom.

12

llqy.te o rekonstituciji (i daljem razrjedivanju, ako ga bude) iraJedjno 9!o-b91o otrapa.lo.za.rekonstituciju gemci-taoina ir stdfttnom prasku je otopina natrij ktorida gJedino odobreno ota palo za rekonstituciju gemcfabina L ste

s111-19-q}l1?llf'l:'jg !9.? konzervansa). Toog toptjivosti, naivetu L'on""nir""i;"-#r;ilil";1*"j:t.:f:?1',ty:!,-i:-10=le/I-L: lli.retons.tjtucili u lioniehtracijami ve6ima oo +o nigrill otapinjemozda nece biti potpuno, sto treba izbjegavati.1. Pri rekonstituciji idaljem razrjedivahju gemcitabina za intravensku infuziju treba se sluZiti

aseptidnog rada.2. za_rekonstituciju dodati 5 mL sterilne otopine natrij ktorida 9 mg/ml (0,g 7o)

bodicu od 200 mg, ili 25 mL sterilne otopine natrij ktorida s mjlml (bp v"ibodicu od I 9, iti 50 mL mL sterilne otopine natrij ktorida s mllml to,g /"i!o6!gu od 2 g. ukupni votumen nakon rirkonstituiije je 5,26 mil luobita oi(bodica od_ 1 g) t1i.52,6 mL (bodica od 2 g). Tims se oobiva roncentracilamg{ml'.u..Sto je ukljuden i istisnivolumen tioiiliziranog praska. protresti da semoze dalje razrjedivati.sterilnom otopinom natru ki6rida 9 mg/ml toB y"l

metodom

bez konzervansa ubez konzervansa ubez konzervansa u2,00 mg), 26,3 mLgemcitabina od 38otopi. Pripravak sebez konzeruansa.

3.R.ekonstituirana otopina je bistra, bezb6jna do svijeilozute boje.Lijekov.e,za parenteralnu.primjenu treba prije upoirebe vizuaino.pregledati, kako bi se provjerilo darrv'Jvr.rv vs

T^:lti: krute destice i da nisu promijenit ufuu. Uode ti se trute-destici, pripravai se ne smijeupotrebiti.Nepotro5eni pripravak i sav otpadni materijal mora se odloZiti u skladu s lokalnim propisima.

6.7. ReZim izdavanja lijekaLijek se primjenjuje u stiacionarnim zdravstvenim ustanovama.

z. pRo nosRCPliva Hrvatska d.o.o.P rilaz.ba ru n a Fi lipovica 25, Zagr eb, R. H rvatska

Proianodad gotovog lijekaPliva Hrvatska d.o.o.Prilaz baruna Filipovi6a 25,Zagreb, R. Hrvatska

Nosilac doarole za stavljanje llijeka u prometPLIVA d.o.o.Trg heroja 10, Sarajevo, Bosna i Hercegovina

8. BROJ I DATUM DOA/OLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMETfralaf za otopinu za infuziju, 200 mg: 04-07.1-8s97tI1 od og.u.zotz.!ra!a! za otopinu zaintuzlju, t g: o+-oz.t-8s98/1t oo 0g.04-.iorz.Prasak za otopinu za infuztlu z g: o+-ol.t-9s99/1 r oo os.oa.2Oiz.

{,$