GENÉTICA DEL CÁNCER CONTENIDO Aspectos genéticos del cáncer Origen clonal y clases generales de genes Oncogenes Mecanismos activación oncogenes Sitios

Hemato-OncologíaLuis Alberto Herrera Córdova

GENÉTICA DEL CÁNCER

Octubre, 2010

GEN

ÉTIC

A D

EL

CÁ

NC

ER

CONTENIDO

Aspectos genéticos del cáncer

Origen clonal y clases generales de genes Oncogenes

Mecanismos activación oncogenesSitios acción

OncosupresoresMecanismos de inactivación oncosupresoresP53

Inestabilidad cromosómica y regulación epigenética

Síndromes de canceres en familias

Características fenotípicas de las células cancerosas

Bibliografía

ASPECTOS GENÉTICOS DEL CÁNCER

El cáncer aparece como consecuencia de una serie de alteraciones somáticas del DNA

Proliferación celular desmedida

ANTECEDENTES…

1931, Otto Warburg planteo “Teoría de la combustión”

1970, Harald zur Hausen planteo cáncer tiene origen vírico

1970-75, Identificación de los primeros oncogenes humanos

Ames e inv. Neoplasias como consecuencia de mutación DNA

Cáncer surgía por cúmulos de moco y material no celular

Harrison, principios de Medicina Interna. 17 edición. Vol I Aspectos genéticos del cáncer, cap. 79

ORIGEN CLONAL Y CLASES GENERALES DE GENES

Origen clonal:Los canceres nacen a partir de una sola célulaInnumerables fenómenos de mutación (10)


ORIGEN CLONAL Y CLASES GENERALES DE GENES

b

Clases generales de genes cancerígenos:2 grandes clases de genes vinculados con cáncer:

Proto-oncogenes

Oncogenes

Oncosupresores

Genes “cuidadores”

Alteran de forma positiva o negativa el

crecimiento y proliferación celular

Genes incluidos en el genoma humano que regulan el crecimiento y la

diferenciación celular

Malig

nid

ad

Mutación en un solo alelo“Dominante”

Inactivación de ambos alelos

“Recesivo”

Knudson“Anulación doble”

Capacidad de la célula para conservar laintegridad del genoma

Mayor numero de MUTACIONES


ONCOGENES

MECANISMOS DE ACTIVACION DE LOS ONCOGENES

Mutación puntual

Amplificación del DNA

Reordenamiento cromosómico

Activan los procesos dirigidos hacia el crecimiento y la proliferación celular

Aislados a partir de retrovirusABL (LMC)

Estrategias genómicasBCL2


ONCOGENES


Mutación puntual



Sustitución de una o un par de bases por otras en una secuencia de DNA

RAS (HRAS, KRAS o NRAS)85% CA páncreas50% CA colon

Sustitución del GTP por GDP





ONCOGENES


Mutación puntual



Expresión excesiva del producto génico; el numero elevado de copias de DNA origina alteraciones cromosómicas

Regiones de tinción homogénea

Minúsculos dobles

NMYC, LMYC y ERBB2/HER2:Neuroblastoma, CA pulmón y CA mama





ONCOGENES


Mutación puntual






Alteraciones recurrentes por reordenamiento cromosómico El resultado es un híbrido de cromosoma

Frecuente en tumores linfoides Generacion de receptores de Ag

Linfoma de Burkit Translocacion 8 y 14

Leucemia mieloide crónica Cromosoma Philadelphia 9 y 22


NIVEL DE ACTUACIÓN DE LOS ONCOGENES

b

Factores de crecimiento

Receptores de membrana

Transductores de señales

Factores de Transcripción

Oncogén Función Alteración en cáncer Neoplasias

AKT1 Cinasa de Serina/Treonina Amplificación CA estomago

AKT2 Cinasa de Serina/Treonina Amplificación CA Ovario, mama y páncreas

BRAF Cinasa de Serina/Treonina Mutación puntual Melanoma, CA pulmón y colorrectal

CTNNB1 Transducción de señales Mutación puntual CA colon, próstata, melanoma, piel y otros

órganos

FOS Factor de transcripción Sobrexpresion Osteosarcomas

ERBB2 Receptor de tirosincinasa Mutación puntual y redisposición

CA mama , ovario, estomago y neuroblastoma

JUN Factor de transcripción Sobrexpresión CA pulmonar

MET Receptor de tirosincinasa Mutación puntual y redisposición

Osteocarcinoma, CA riñón y glioma

MYB Factor de transcripción Amplificación AML, CLM, CA colon y melanoma

C-MYC Factor de transcripción Amplificación CA mama, colon, estomago y pulmón

L-MYC Factor de transcripción Amplificación CA pulmón y vejiga

N-MYC Factor de transcripción Amplificación Neuroblastoma y CA pulmón

HRAS GTPasa Mutación puntual CA colon, pulmón y páncreas

KRAS GTPasa Mutación puntual Melanoma, CA colorrectal y AML

NRAS GTPasa Mutación puntual Carcinomas diversos, melanoma

REL Factor de transcripción Redisposición y amplificación Linfomas

WNT1 Factor de crecimiento Amplificación Retinoblastoma

ONCOSUPRESORES

Frenar o restringir la proliferación celularApoptosis

Estimular la diferenciación de “Genes guardianes”

Conservar la integridad del Genoma

INACTIVACION DE LOS GENES ONCOSUPRESORES

Mutaciones puntuales

Grandes deleciones

Productos proteínicos truncados o proteínas no funcionales

Perdida de algún producto funcionalGen o brazo del cromosoma

Gen Cromosoma Neoplasia

APC 5q21-22 Poliposis Ade. Familiar

BRCAI 9q31 CA mama y ovario

BRCAII 13q12-13 CA mama

CMAR/CAR 16q CA mama y próstata

DCC 18q21 CA colon

P53 17p13.1 + de 50 tipos

RB 13q14 Retinoblastoma, vejiga, pulmón y

mama

WT1 11p12 Tumor de Wilms

NM23 17q21 Neuroblastoma, Colon

NF1 17q11.2 Neurofibromatosis I

NF2 22q12 Neurofibromatosis II

p53 Codifica proteína 53Kd (17p13)

Regulación ciclo cel.Ciclinas-CDKs

Mutaciones en la mitad de los tumores malignos

70% CA colorrectales 50% CA pulmón 40% CA mama HPV 16, 18: CA cervix Bcl-2

Linfoma folicular de

células B


SINDROMES DE CANCERES EN FAMILIAS

Mutación predisponente de perdida funcional en un alelo del genoncosupresor o del gen cuidador.

Rasgo autosómico dominante Rasgo autosómico recesivo


Mutación alelo normal ProliferaciónFisiológicamenteNormales

Gen Cromosoma Mx de herencia Neoplasias

ATM 11q22-q23 AR CA mama

APC 5q21 AD Adenoma intestinal CA Colorrectal

RB1 13q14.2 AD Retinoblastoma

MSH2, MSH6, MLH1 2p16, 3p21.3 AD CO colon, ovario, endometrio,

intestino, uréter

BRCA1, BRCA2 17q21, 13q12.3 AD Sarcoma, CA mama, ovario, colon,

próstata

WT1 11p13 AD CA riñón niños

NF1, NF2 17q11.2, 22q12.2 AD Neurofibroma, neurosarcoma, tumor

encéfalo, meningioma

INESTABILIDAD CROMOSOMICA Y REGULACION EPIGENÉTICA

Alteraciones estructurales:TranslocacionesDelecionesAmplificaciones


Modificar el complemento cromosómico celular

ANEUPLOIDÍA

Epitelio normal

Adenoma incipiente

Adenoma intermedio

Adenoma tardío

CARCINOMA

INESTABILIDAD CROMOSOMICA

REGULACION EPIGENÉTICA

Cambio en el genoma que se transmite por herencia las cel. hijas y no implica un cambio en la secuencia del DNA

CARACTERÍSTICAS FENOTÍPICAS DE LAS CÉLULAS CANCEROSAS

Proliferación celular disregulada Perdida de reguladores negativos

Incremento de reguladores

OncogenesSupresores

p53, Rb

OncogenesRas, Myc



Proliferación celular disregulada

Incapacidad para la diferenciación

Conserva propiedades delos citoblastos

Leucemias por represióntranscriptiva





Perdidas de las vías apoptóticas normales

Inactivación de p53

Miembros de la familia Bcl-2






Inestabilidad genética

DIVERSIFICACION CLONAL

Perdida de la función p53 y BRCA I, II

Defectos en las vías de reparación DNANucleótido u oligonucleótidos







Perdida de la senectud replicativa

Grandes anormalidades cromosómicas

Constante multiplicación celular








Angiogénesis


Metástasis

Nacimiento de nuevos vasos sanguíneos a partir de las vénulas post capilares Preexistentes

Vasculatura tumoral anormal: Vasos con infiltraciones Dilatados Patrón irregular de conexión

La angiogénesis es un factor de correlación con la malignidadReguladores negativos

Endostatina, tumstatina

trombospondina

Factores proangiogénicos

VEGF, FGF, IL8

MECANISMO ANGIOGÉNESIS SOSTENIDA…

CARACTERÍSTICAS FENOTÍPICAS






Angiogénesis


Metástasis

El cáncer puede propagarse por el cuerpo debido a 2 mecanismos:

Invasión Metástasis

HematógenaLinfáticaTranscelómica

Propagación de un foco canceroso a un órgano distinto de aquel en que se inició.

Ocurre generalmente por vía sanguínea, linfática o transcelómica

>95%Mortalidad

MECANISMO…

1

2

3

4

Separación de las células tumorales

Degradación de la MEC

Unión a nuevos componentes de la MEC

Migración de las células tumorales

InactivaciónCadherina E

MMPCatepsina DUrocinasa

FC insulina I, II

HGF/SCF

BIBLIOGRAFÍA

Harrison, Principios de Medicina Interna. 17 edición. Vol. I Aspectos genéticos del cáncer, cap. 79

Robbins, Patología Humana. 8va Edición. Neoplasias, cap. 6

Journal “Genética del cáncer” http://www.biocancer.com/journal/224/genetica-del-cancer

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