GENETİK GÜNLERİ

:

1. Bursa Uluslararası Katılımlı Genetik Günleri Dermatogenetik Sempozyumu

2

1. BURSA ULUSLARARASI

KATILIMLI GENETİK GÜNLERİ: DERMATOGENETİK

SEMPOZYUMU

1st Bursa International Genetics Days: Dermatogenetics Symposium

09 – 11 Ocak 2020 09th and 11th of January, 2020 Almira Otel / BURSA

Almira Hotel / BURSA - TURKEY

Sempozyum Kitabı Symposium Book

ISBN: '978-605-68414-4-6'

09 – 11 Ocak 2020, Almira Otel / BURSA

3

İÇİNDEKİLER

KURULLAR ....................................................................................................................... 4

ÖNSÖZ ............................................................................................................................. 7

BİLİMSEL PROGRAM ...................................................................................................... 8

KONUŞMA METİN ve ÖZETLERİ .................................................................................. 16

NADİR VAKA TAM METİNLERİ...................................................................................... 51

NADİR VAKA ÖZET METİNLERİ .................................................................................. 611

SÖZEL BİLDİRİ TAM METİNLER ................................................................................... 89

SÖZEL ÖZET BİLDİRİLER ....................................................................................... 11111

POSTER BİLDİRİ TAM METİNLER .............................................................................. 188

POSTER ÖZET BİLDİRİLER ........................................................................................ 230


4

KURULLAR

SEMPOZYUM ONURSAL BAŞKANLARI

Prof. Dr. A. Saim Kılavuz Bursa Uludağ Üniversitesi Rektörü

Prof. Dr. Ekrem Kaya

Bursa Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi Dekanı

SEMPOZYUM BAŞKANI

Doç. Dr. Şehime Gülsün Temel

SEMPOZYUM DÜZENLEME KURULU

Doç. Dr. Şehime Gülsün Temel

Doç. Dr. Şebnem Özemri Sağ

Prof. Dr. Hayriye Sarıcaoğlu

Prof. Dr. Emel Bülbül Başkan

Prof. Dr. Munis Dündar

Prof. Dr. Ferda Özkınay

Prof. Dr. Serap Utaş

Prof. Dr. Şeniz Duygulu

Uzm. Dr. Selcan Zeybek

BİLİMSEL DEĞERLENDİRME KURULU

Abdülgani Tatar

Abdüllatif Bakır

Arda Çetinkaya

Arjan Theil

Arzu Çelik

Atıl Bişgin

Ayça Aykut

Ayfer Ülgenalp

Ayşen Karaduman

İlter Güney

Kanay Yanabaş

Kenan Aydoğan

Mahmut Çerkez Ergören

Mehmet Alikaşifoğlu

Muammer Seyhan

Nejat İmirzalıoğlu

Neslihan Şendur

Nursel Elçioğlu


5

Berna Şanlı

Beyhan Durak Aras

Beyhan Tüysüz

Bruno Reversade

Cengiz Yakıcıer

Christina Haas

Cihangir Özkınay

Cihan Taştan

David Kelsell

Deniz Akkaya

Deniz Yücelten

Demet Kartal

Derya Erçal

E. Ferda Perçin

Emin Karaca

Engin Deniz

Ercan Mıhçı

Ercüment Ovalı

Erdal Karaöz

Esra Işık

Evren Gümüş

Fatma Sılan

Feride Şahin

Gözde Yeşil

Hakan Gürkan

Haluk Akın

Hamdi Özcan

Hatice Erdi Şanlı

Hatice Ilgın Ruhi

Haydar Bağış

Hülya Kayserili

Nurten Akarsu

Oktay Kaplan

Osman Köse

Özden Hatırnaz

Özgür Çevik

Özgür Çoğulu

Öztürk Özdemir

Rebiay Kıran

Sacide Pehlivan

Seher Başaran

Serap Öztürkcan

Serkan Yazıcı

Serpil Eraslan

Sevcan Tuğ Bozdoğan

Sevgi Bahadır

Sevilhan Artan

Sibel Ersoy Evans

Şaduman Balaban Adım

Şeniz Ergin

Şeref Gül

Taha Bahsi

Tahir Atik

Türkkan Evrensel

Uğur Özbek

Uğur Sezerman

Umut Altunoğlu

Yasemin Alanay

Yeliz Güven

Yunus Kasım Terzi

Zerrin Yılmaz Çelik

Zeynep Tokcaer Keskin


6

YÖNETİM KURULU BAŞKANI

Prof. Dr. Mehmet Ali Ergün

YÖNETİM KURULU BAŞKAN YARDIMCISI

Prof. Dr. Haluk Akın

YÖNETİM KURULU GENEL SEKRETERİ

Doç. Dr. Gözde Yeşil

YÖNETİM KURULU ÜYELERİ

Doç. Dr. Beyhan Durak Aras

Uzm. Dr. Evren Gümüş

Uzm. Dr. Taha Bahsi

Uzm. Dr. Abdüllatif Bakır


7

ÖNSÖZ Değerli Meslektaşlarımız, Geleneksel hale gelmesini düşündüğümüz Bursa Uludağ Tıp Genetik Günleri’nin ilki olan "1. Bursa Uluslararası Katılımlı Genetik Günleri: Dermatogenetik Sempozyumu’nu" Bursa Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Genetik Anabilim Dalı olarak, Tıp Fakültesi Dermatoloji Anabilim Dalı’mız ile birlikte 09-11 Ocak 2020 tarihlerinde Almira Otel-Bursa’ da gerçekleştirdik. Dermatogenetik alanındaki gelişmeleri ve yenilikleri birlikte değerlendirme fırsatı bulduğumuz sempozyumda, uluslararası ve ülkemizin seçkin üniversitelerinden gelen çok değerli bilim insanları, değerli bilgileri bizler ile paylaştılar. İlkini gerçekleştirdiğimiz ve geleneksel hale getirmeyi umut ettiğimiz bu sempozyum; hızla ilerleyen genetik biliminin her alanda kişi sağlığına yansıması nedeniyle bizi daha çok heyecanlandırmakta ve sorumluluğumuzu arttırmaktadır. Düzenleme Kurulu olarak değerli katılım ve katkılarınız için en içten sevgi ve saygılarımızı sunarız. Doç. Dr. Şehime Gülsün Temel Sempozyum Başkanı


8

BİLİMSEL PROGRAM

09 Ocak 2020 - Perşembe

A SALONU B

SALONU C

SALONU D

SALONU

ÇALIŞTAY 1 Yapay Zeka ve Genetik

08.30 - 09.00

Yapay Zeka Nedir ve Tarihçesi Munis DÜNDAR

09.00 - 09.30

Yapay Zeka ve Genetik Mühendislik: Biyo-Tekillik Cihan TAŞTAN

09.30 - 10.00

Büyük Veri’nin Tercümanı Biyobilişimin Dünü ve Bugünü Erşen KAVAK

10.00 - 10.30

Kahve Arası

10.30 - 11.00

Yapay Zeka Yöntemleriyle Semptoma Dayalı Varyant Önceliklendirme ve Nadir Hastalık Uygulamaları Uğur SEZERMAN

11.00 - 11.30

Hassas ve Koruyucu Tıpta Bulanık Mantık Yaklaşımları Mahmut Çerkez ERGÖREN

11.30- 12.30

"in Silico" Protein Modelleme ve Analiz Uygulaması Şeref GÜL

12.30 - 13.00

Öğle Yemeği

ÇALIŞTAY 2 "İn Vivo İn Vitro" Fonksiyonel Genetik Çalışmalarda Modelleme Sistemleri

13.00 - Xenopus Model Sistemi İle Doğumsal


9

13.30 Anomalilerin Modellenmesi Engin DENİZ

13.30 - 14.00

Caenorhabditis Elegans İle Hastalıkların Modellenmesi Oktay KAPLAN

14.00 - 14.30

Drosphilia Melanogaster İle Hastalıkların Modellenmesi Arzu ÇELİK

14.30 - 15.00

Uyarılmış Pluripotent Kök Hücreler ve CRISPR/Cas9 Genom Düzenleme Aracının Dermatolojide Kullanımı: "İn Vitro ve İn Vivo" Yaklaşımlar Zeynep TOKCAER KESKİN

15.00 - 15.30

Kahve Arası

15.30 - 16.00

Açılış Konuşmaları Sempozyum Başkanı Şehime Gülsün TEMEL

Türk Pediatrik Dermatoloji Derneği Başkanı Serap UTAŞ Tıbbi Genetik Derneği Başkanı Mehmet Ali ERGÜN Bursa Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi Dekanı Ekrem KAYA Bursa Uludağ Üniversitesi Rektörü A. Saim KILAVUZ


10

16.00 - 16.45

PLENARY LECTURE Moderatörler : Mehmet Ali ERGÜN, Serap UTAŞ Palmoplantar Keratodermas: Syndromes and Disease Mechanisms. David KELSELL

16.45 - 17.15

Kahve Arası

OTURUM 1 Malign Melanom ve Kutanöz T-Hücreli Lenfoma Oturum Başkanları : Derya ERÇAL, Hayriye SARICAOĞLU, Yunus Kasım TERZİ, Gamze MOCAN

17.15 - 17.45

Onkolog Bakışıyla Melanom Kliniği ve Tedavisi Türkkan EVRENSEL

ÇALIŞTAY 2 "İn Vivo İn Vitro" Fonksiyonel Genetik Çalışmalarda Modelleme Sistemleri Genetik Çalışmalar İçin "İn Vivo ve İn Vitro" CRISPR/Cas9 Uygulamalar Cihan TAŞTAN Oktay KAPLAN

SÖZEL BİLDİRİ OTURUMU – 1 Oturum Başkanı: Özgür Çevik, Demet Kartal C Salonu

SÖZEL BİLDİRİ OTURUMU – 2 Oturum Başkanı: Arda Çetinkaya, Deniz Akkaya D Salonu

17.45 - 18.15

Melanom Genetigi ve Kişisel Tedavi Cengiz YAKICIER


11

18.15 - 18.45

Kutanöz T-Hücreli Lenfomada Tümör Mikroçevresi Burcu BEKSAÇ

Akılcı İlaç Kullanımı Oturumu Serkan YAZICI

18.45 - 19.15

Melanom ve Kutanöz T-Hücreli Lenfomada Güncel Tedaviler-Adaptif İmmünoterapi (CAR-T Hücre & TILL) Ercüment OVALI

10 Ocak 2020 - Cuma

A SALONU B SALONU C SALONU D SALONU

OTURUM 2 Oturum Başkanları : Şükran TUNALI, Ayfer ULGENALP, Cihangir ÖZKINAY

08.30 - 09.00

Patolog Gözüyle Dermatogenetik Hastalıklar Şaduman BALABAN ADIM

09.00 - 09.30

Dermatolog Gözüyle İktiyoza Yaklaşım ve Güncel Tedavi Yaklaşımları Sibel ERSOY EVANS

09.30 - 10.00

İktiyoz Genetigi ve Genetik Danışmanlık Ferda ÖZKINAY

10.00 - 10.30

Kahve Arası

OTURUM 3 Oturum Başkanları : Feride ŞAHİN, Emel BÜLBÜL BAŞKAN

10.30 - 11:00

Dermatolog Gözüyle Epidermolizis Bulloza ve Tedavi Yaklaşımları Osman KÖSE


12

11.00 - 11.45

Genetics of Epidermolisis Bullosa and Genetic Counseling Christina HAS

11.45 - 12.15

Epidermolizis Bülloza Tedavisinde Yeni Yaklaşımlar: Çukurova Tıp Tecrübesi Atıl BİŞGİN

12.15 - 13.15

Öğle Yemeği ve POSTER SUNUMLARI Oturum Başkanı: Esra Işık, Evren Gümüş, Mahmut Çerkez Ergören Poster Değerlendirme Kurulu: Aslı Subaşıoğlu, Esra Işık, Asude Durmaz, Yeşim Özdemir, Rebiay Kıran, Osman Köse, Hatice Erdi Şanlı

OTURUM 4 Yaşlanma ve Genetik Oturum Başkanları : Beyhan DURAK ARAS, Serap ÖZTÜRKCAN, Burak DURMAZ

13.15 - 13.45

Dermatolog Gözüyle Yaşlanma Berna ŞANLI

13.45 - 14.15

Yaşlanma Genetiği ve Epigenetik Ayça AYKUT

14.15 - 14.45

Anti-aging Tedavi Yaklaşımları ve Kök Hücre Uygulamalarının Yeri Erdal KARAÖZ

14.45 - 15.15

Kahve Arası

OTURUM 5 Oturum Başkanları : Öztürk ÖZDEMİR, Hatice ERDİ ŞANLI, Nejat İMİRZALIOĞLU

15.15 - 15.45

Fotosensitivite Sendromları Kliniği ve Güncel Tedavi Yaklaşımları Demet KARTAL


13

15.45 - 16.45

Fotosensitivite Sendromlarına Klinik Genetikçi Gözüyle Bakış Fotosensitivite Sendromlarının Laboratuvar Uygulamalarının Tanıdaki Yeri Umut ALTUNOĞLU Arjan THEIL

16.45 - 17.15

Kahve Arası

OTURUM 6 Oturum Başkanları : Ercan MIHÇI, Osman KÖSE

17.15 - 17.45

Erken Yaşlanma Sendromlarında Klinik ve Güncel Tedaviler Deniz AKKAYA

17.45 - 18.15

Erken Yaşlanma Sendromlarının Genetiği ve Genetik Danışma Nursel ELÇİOĞLU

18.15 - 19.45

SÖZEL BİLDİRİ OTURUMU – 3 Oturum Başkanı: Kanay Yanarbaş, Serkan Yazıcı A Salonu

SÖZEL BİLDİRİ OTURUMU – 4 Oturum Başkanı: Tahir Atik, Hamdi Özcan B Salonu

SÖZEL BİLDİRİ OTURUMU – 5 Oturum Başkanı: Şeniz Duygulu, Evren Gümüş C salonu

SÖZEL BİLDİRİ OTURUMU – 6 Oturum Başkanı: Neslihan Şendur, Mahmut Çerkez Ergören D Salonu


14

11 Ocak 2020 - Cumartesi

A SALONU

OTURUM 7 Oturum Başkanları : Özgür ÇOĞULU, Haydar BAĞIŞ, Kenan AYDOĞAN

08.00 - 08.30

Dermatolog Gözüyle Ektodermal Displaziler ve Tedavi Yaklaşımları Şeniz DUYGULU

08.30 - 09.00

Diş Hekimi Gözüyle Ektodermal Displaziler ve Tedavi Yaklaşımları Yeliz GÜVEN

09.00 - 09.30

Ektodermal Displazilerin Genetigi ve Genetik Danışma Hakan GÜRKAN

09.30 - 10.00

Kahve Arası

OTURUM 8 Oturum Başkanları : Hülya KAYSERİLİ, Sevgi BAHADIR, Ferda PERÇİN

10.00 - 12.00

Nadir Vaka Sunuları (Inkontinentia pigmenti; Saç Hastalıkları, Tırnak Hastalıkları, Deri tümörleri, H Sendromu, Bazex vb Birth Huge Dube, EDS ve Cutis Laxa)

12.00 - 13.00

Öğle Yemeği ve POSTER SUNUMLARI Oturum Başkanı: Esra Işık, Evren Gümüş, Mahmut Çerkez Ergören Poster Değerlendirme Kurulu: Aslı Subaşıoğlu, Esra Işık, Asude Durmaz, Yeşim Özdemir, Rebiay Kıran, Osman Köse, Hatice Erdi Şanlı

OTURUM 9 Oturum Başkanları : Beyhan TÜYSÜZ, Deniz YÜCELTEN, Hatice ILGIN RUHİ

13.00 - 13.45

Mosaic Skin Disorders Christina HAS

13.45 - 14.15

Nörokütanöz Hastalıklarda Klinik ve Güncel Tedaviler Rebiay KIRAN


15

14.15 - 14.45

Nörofibromatozis ve Tüberoskleroz Genetiği Serpil ERASLAN

14.45 - 15.00

Kahve Arası

OTURUM 10 Oturum Başkanları : Hamdi ÖZCAN, İlter GÜNEY

15.00 - 15.45

Disease Modelling Using Patient Derived Keratinocytes-Genodermatoses of the NLRP1 Inflammasome Bruno REVERSADE

15.45 - 16.15

Dermatolog Gözüyle Kutanöz Vasküler Bozukluklara Klinik Yaklaşım ve Güncel Tedaviler Deniz YÜCELTEN

16.15 - 16.45

Kutanöz Vasküler Malformasyonların Genetiği ve Genetik Danışmanlık Tahir ATİK

16.45 - 17.00

Kahve Arası

OTURUM 11 Oturum Başkanları : Uğur ÖZBEK, Neslihan ŞENDUR, Abdulgani TATAR

17.00 - 17.30

Hiperpigmentasyon Hatalıklarının Kliniği ve Güncel Tedavi Yaklaşımları Sevgi BAHADIR

17.30 - 18.00

Hipopigmentasyon Hastalıklarının Kliniği ve Güncel Tedavi Yaklaşımları Serap UTAŞ

18.00 - 18.30

Pigmentasyon Hastalıklarının Genetigi ve Genetik Danışma Özden HATIRNAZ

18:30 - 19:00

KAPANIŞ TÖRENİ


16

KONUŞMA METİN

ve ÖZETLERİ


17

ONKOLOG BAKIŞIYLA MELANOM KLİNİĞİ VE TEDAVİSİ Türkkan EVRENSEL

Bursa Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi, Dermatoloji AD., Bursa

Malign melanoma insidansı giderek artan ve Avustralya gibi bazı ülkelerde en yüksek oranlara ulaşmaktadır,metastatik hastalıkta yaklaşık 1774 ölüm beklenmektedir. 2010 yılından önce ileri evre M Melanom da etkili tedavilerin olmaması nedeniyle ortalama sağkalım 6-9 ay arasında beklenmekteydi. İki yıllık sağ kalım hastaların sadece %20 sinden azında gerçekleşmekteydi.Dakarbazin uzun zaman standart kemoterapi ajanı olarak kullanılmakla birlikte yapılan metaanalizde cevap oranı %15 ve sağkalım üzerine etkisiz bulunmuştur. Son yıllarda metastatik melanoma da iki ayrı faz3 çalışmada abrafenib Trametibinb ve Vemurafenib ve Cobimetinib tirozin kinaz inhibitörlerinin kombine kullanımının hem hastalıksız hemde toplam sağkalımı arttırdığı gösterilmiştir Bir başka glişme de immuncheckpoint inhibitörlerinin kullanıma girmesi olmuştur Bugünkü veriler PD-L1 düzeyinin hasta seçimi için uygun bir biomarker olmadığı yolundadır.Hem CTLA4 hemde anti PD-1/ PD-L1 antikorları sağkalımı anlamlı olarak uzatmış olmalarına rağmen halen bu başarı oran olarak düşük kalmaktadır. Anti CTLA4 ve PD-1 inhibitörlerinin kombine kullanımı başarı oranını arttırmış İplumumab ve Nivolumab ın kullanımı onaylanmıştır. Etkinliğin artması yanısıra birlikte kullanım toksisite oranını da yükseltmektedir. İleri evre Malign Melanomada mutasyonal duruma bağlı olarak farklı kategoride etkin ilaçların kullanımı günümüzde mümkün olmaktadır. Etkinliğin arttırılması için çalışmalar devam etmektedir ,bu çabalar gelecekte hastalığın erken evrelerde şifa ile ileri evrelerde şifa yada kronik hastalık haline dönüşeceğine dair umutları arttırmaktadır.


18

PROTEİN YAPILARININ BİLGİSAYAR ORTAMINDA MODELLENMESİ VE ANALİZİ

Şeref GÜL

Koç Üniversites, Kimya ve Biyoloji Mühendisliği, İstanbul

Proteinler hücrelerin yapıtaşları ve hücrelerdeki çoğu süreçlerin yöneticisidir. Biyokimyasal reaksiyonları katalizlemek, hücre zarında kanallar oluşturmak, hücreler arası sinyal taşımak ve hormon olarak davranmak kritik görevlerinden bazılarıdır. Proteinlerin bu görevleri yerine getirmesinde üç boyutları yapılarının hayati önemi vardır. Missense veya nonsense mutasyona sebep olan genetik faktörler, sırasıyla amino asit(ler)in değişimine veya kısaltılmış protein üretimine yol açmaktadır ki protein-protein etkileşimlerinin bozulmasına böylece istenmeyen bazı ara ürünlerin birikimesine, bazı yolakların az veya fazla ifade edilmesine sebep olabilir. Sonuç olarak, kodon bölgesinde değişikliğe sebep olan (proteinleri modifiye eden) genetik bozuklular hastalık yapıcı olabilir. Bu sebeple proteinlerin üç boyutlu yapısını belirlemek ve mutasyonların protein yapısını nasıl değiştirdiğini anlamak, hastalık yapan mutasyonların moleküler seviyede mekanizmasını çözmek için şarttır. NMR ve X-ray kristalografi metodları proteinlerin yapılarının belirlenmesinde kullanılan iki ana metot olmalarına rağmen, çok pahalı ve zaman alıcıdır. Çeşitli in silico protein yapı tahmini programların varlığı sayesinde protein yapılarını pratik bir şekilde tahmin edebilmekteyiz. Farklı yaklaşımların içinden, çözülmüş protein yapıları arasından birincil dizisi aranan proteinin dizisine en yakın olanı örnek olarak kullanan homoloji modelleme tekniği doğru ve başarılı bir şekilde yapıyı tahmin etmektedir. Bu konuşmada protein homoloji modelleme tekniğinin temellerini ve bu metodun kodon değişimine sebep olan genetik hastalıkların moleküler mekanizmasını anlamada nasıl kullanılacağını tartışacağım.


19

EPİDERMOLİZİS BÜLLOZA Osman KÖSE Ankara

Epidermolizis Bülloza (EB) derinin sürtünme veya travmaya bağlı olarak veya spontan bir şekilde ortaya çıkan büllöz lezyonlarla karakterize bir grup genodermatoza verilen isimdir. Epidermolizis bülloza, klinikte 4 grupta değerlendirilir. Bunlar EB simpleks, Jonksiyonel EB, Distrofik EB ve Kindler sendromudur. EB simpleks, bu grupta en sık görülen ve en benign form olup travmaya bağlı bül gelişimi ile karakterlidir. EBS’in en sık görülen lokalize formu sıklıkla el ve ayaklarda görülür. Burada intraepidermal bül yerleşimine bağlı olarak lezyonlar skar bırakmadan kısa sürede iyileşirler. Jonksiyonel EB’da bül yerleşimi dermoepidermal bileşkede lamina lusida da yer alır. Büllöz lezyonlar atrofik skar oluşumuna ve eklemlerde mutilasyonlara yol açabilirler. Distrofik EB’da ayrışma, bazal membran altındadır. Hastaların derisinde atrofik skar ve milia görülür. Tanı deri biopsilerinden yapılan immünflöresan haritalama ve elektron mikroskopi incelemeleri ile yapılır. Tedavide birçok alternatif vardır ama ne yazık ki kür yoktur. Ana tedavi; sürtünme veya aşırı sıcaktan korunma, travmadan ve sekonder enfeksiyonlardan kaçınmadır. EB’lı hastalar için beslenme desteği, kaşıntı ve ağrı kontrolü ana önleyici noktalardır. Yaygın komplikasyonlar olan anemi, özefagial striktür, kardiyomiyopati, gelişme geriliği, osteoporoz, kardiyomiyopati, ve kutanöz skuamöz hücreli karsinom tedavileri özel ve deneyimli bir ekip ile özel bakım gerektirir. En iyi bakım, iyi eğitilmiş tıbbi bir takımı gerektirir. Bu ekip içerisinde dermatolog, plastik cerrah, pediatrist, pediatrik cerrah, psikiyatrist, nefrolog, endokrinolog, gastroenteroloji uzmanı, genetik uzmanı, algoloji uzmanı, diyetisyen, eğitimli hemşire ve sosyal çalışmacı bulunmalıdır. Klinisyenler, EB’nin farklı tiplerinin farklı komorbiditelerle beraber olduğunu bilmelidirler. EB için çok sayıda önleyici tedavi seçeneği bulunur. Hücresel, gen ve protein tedavileri en popüler tedavilerdir. Son zamanlarda, Resesif distrofik EB ve Jonksiyonel EB’nın şiddetli tipleri için bazı deneysel yaklaşımlar örneğin allojenik hücresel tedaviler (allojenik fibroblast, mezenşimal stromal hücreler ve genetiği düzeltilmiş otolog epidermal kök hücreler), gen tedavileri ve protein tedavileri (preklinik modelllerde kollajen VII protein tedavilerin uygulandığı) kullanılabilir.


20

FOTOSENSİTİVİTE SENDROMLARINA KLİNİK GENETİK AÇIDAN BAKIŞ

Altunoglu U, Theil AF, Kalaycı T, Uyguner ZO, Kayserili H Özet Güneşe-duyarlılık sendromları ciltte pigmenter, enflamatuar ve neoplastik değişikliklere neden olan, belirgin klinik ve genetik heterojenite gösteren nadir kalıtsal hastalıklardır. UV-duyarlılık tablosuna büyüme eksikliği, nörolojik bulgular, hematolojik hastalık, immünolojik sorunlar ve erken yaşlanma eşlik edebilir. Bu hastalıkların büyük çoğunluğu defektif DNA onarımına bağlı olarak ortaya çıkar ve DNA helikazlarda, DNA hasar onarımındaki ve nükleotit eksizyon onarım mekanizmasındaki kusurlarla ilişkilidir. Defektif DNA onarımı hem güneş kaynaklı deri kanseri riskini, hem de deri kaynaklı olmayan malignite riskini arttırabilir. Kseroderma pigmentosum sendromu erken ve tekrarlayıcı deri kanserleri ile karakterizedir, hem de etkilenmiş bireylerde iç organ kanserlerinin görülme sıklığı artmıştır. Rothmund-Thomson ve Bloom sendromlarında deri kanseri dışında malignite riski oldukça yüksektir. Cockayne sendromu hastalarında ve Trikotiodistrofilerde artmış risk bildirilmemektedir.

Yüzdeki ışığa duyarlı değişiklikler genellikle ilk tanınan bulgu olmasına karşın başlangıçta oldukça silik olabilir. Bu hem klinik tanıyı güçleştirebilir ve hem de ilişkili tıbbi sorunların taranmasını ve tespit edilmesini geciktirebilir. Fenotipik özelliklerin klinik değerlendirmesi tanı için genellikle yeterli olsa da, prenatal tanı ve etraflı danışmanlık için sorumlu genlerdeki mutasyonların tanımlanması gereklidir. Bu nadir sendrom grubundaki moleküler ve fonksiyonel araştırmalar, yeni genlerin tanımlanmasına olanak sağlamış, gelecekte etiyopatogenezi temel alan genetik sınıflandırmalara ve hedefe yönelik tedavi seçeneklerine kapıyı aralamıştır.

Bu konumada, ışığa duyarlılık sendromları genetik açıdan gözden geçirilecek, kalıtım, prognoz ve izlem ile ilgili genetik danışmanlık konuları klinik örneklerle ele alınacaktır.


21

HİPOMENTE DERİ HASTALIKLARINA GÜNCEL YAKLAŞIM

Prof. Dr. Serap UTAŞ

Fulya Acıbadem Hastanesi, Deri ve Zührevi Hastalıklar Bölümü, Fulya-34349 İstanbul

Özet

Hipopigmentasyon çocukluk çağında sık karşılaşılan, tamamen masum bir deri bulgusu

olabileceği gibi, bir çok sistemi etkileyebilen genetik hastalıkların ilk belirtisi de olabilir.

Deride hipopigmentasyonla seyreden hastalıklar, lezyonların başlangıç yaşına (konjenital

veya edinilmiş), deri tutulumunun derecesine (yaygın veya lokalize), altta yatan etiyolojiye

bağlı olarak ayırt edilebilirler. Erken çocukluk döneminde görülen yaygın hipopigmentasyon,

daha sonraki bir yaşta edinilen lokalize formun aksine, genellikle genetik bir kökene sahiptir.

Ayrıntılı tıbbi öykü ve kapsamlı klinik muayene, doğru tanı koymak için gereklidir. Daha

sonra ileri tanı yöntemlerine gerekli olgularda başvurulabilir. Rutin klinik uygulamalarda

lezyonların başlangıç yaşı (doğuştan veya edinilmiş), lezyonların gelişimi (stabil veya

ilerleyici), aile öyküsü ve ilişkili bozukluklar (örn. otoimmün bozukluklar, görme kaybı veya

işitme kaybı, gelişimsel bozukluklar, nörolojik bozukluklar, iskelet anomalileri) ve diğer klinik

özellikleri hipomelanozların doğru tanınmasında çok önemlidir. Pigment bozukluğunun

hipopigmentasyon veya depigmentasyon mu olduğu, lezyonların dağılım şekli ve paterni

(lokalizasyon yeri, tek taraflı veya bilateral, soliter veya çoklu lezyonlar, lineer patern,

Blaskkoid dağılım veya yaprak benzeri patern) veya diğer belirgin klinik bulgular (saç, göz,

diş, sinir sistemi veya iskelet anomalileri) doğru tanı için önemli yol gösterici bulgulardır.

Sonuç olarak hastanın öyküsü, klinik muayenesi, Wood ışığı ile lezyonun muayenesi, bazı

olgularda deri biyopsisinin histolojik analizi ve multidisipliner bir yaklaşım, hipopigmentasyon

ile seyreden bir çok genetik ve edinsel hastalığın doğru ve erken teşhisine katkıda

bulunabilir.

Anahtar kelimeler: Depigmentasyon, hipopigmentasyon, hipomelanozis


22

DERMATOLOG GÖZÜYLE KUTANÖZ VASKÜLER LEZYONLARA

KLİNİK YAKLAŞIM VE GÜNCEL TEDAVİLER

Deniz YÜCELTEN

Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Dermatoloji Anabilim Dalı

Vasküler anomaliler, vasküler malformasyonlar ve vasküler tümörler olarak iki gruba ayrılabilir. Vasküler malformasyonları da kendini oluşturan damarların özelliğine göre yavaş akımlı-hızlı akımlı ya da kapiller, venöz, lenfatik ve arterio-venöz ve bunların farklı kombinasyonları olmak üzere gruplara ayırabiliriz. Vasküler anomaliler tek olabilecekleri gibi diğer anomalilerle birlikte bir sendromun parçası da olabilirler. Tedavi kapiller malformasyonlarda lazer uygulamaları iken diğer malformasyonlarda oluşturan damarın oblitere edilmesi prensibine dayanan skleroterapi ya da embolizasyon, cerrahi ya da bunların kombinasyonundan oluşmakta ve dermatolog, plastik cerrah, girişimsel radyolog, ortopedist gibi farklı branşların katılımını gerektirmektedir. Sirolimus ise komplike lenfatik- venöz malformasyonlarda bir seçenek olarak araştırılmaktadır. Gerçek endotel proliferasyonu gösteren vasküler tümörlerin en sık görülen formu ise infantil hemanjiyomdur. Bu lezyonlarda erken infantil dönemde görülen proliferasyon hem estetik hem de fonksiyonel kayıplara yol açabilmektedir. Proliferasyon dönemindeki üstün etkinliği nedeniyle propranolol tedavide altın standarttır ve erken tedavi ile bir çok komplikasyon önlenebilmektedir. Bu nedenle vasküler anomalilerin erken bebeklik döneminde doğru tanı alması ve bu konuda deneyimli uygun merkezlere yönlendirilmesi son derece önemlidir. Propranololün yanısıra küçük yüzeysel lezyonlarda topikal beta blokerler, yine seçili dirençli ve komplike olgularda sistemik steroidler, lazer ve cerrahi ya da bunların kombinasyonu diğer seçeneklerdir.


23

HİPERPİGMENTASYON GÖRÜLEN GENODERMATOZLAR

Sevgi BAHADIR

Karadeniz Teknik Üniversitesi Tıp Fakültesi Deri ve Zührevi Hastalıklar Anabilim Dalı,

Trabzon

Konjenital hiperpigmentasyonla seyreden deri hastalıkları diffüz ve sınırlı olarak ikiye ayrılır. Dermal melanositozlar, lentijinler, cafe au lait lekeleri, nevus spilus ve segmental pigmentasyon hastalıkları sınırlı pigmentasyon hastalıklarıdır. Diffüz pigmentasyonla seyreden deri hastalıkları; patern sergileyen ve patern sergilemeyen olarak, patern sergileyen grup da lineer ve retiküler olarak ikiye ayrılır. Pigmentasyon demarkasyon hattı, inkontinensia pigmenti, lineer ve girdapsı nevoid hipermelanozis lineer patern sergileyen grupta yer alırken; Dowling-Degos hastalığı, diskeratozis konjenita, diskeratozis herediteria universalis, Kitamura’nın retiküler akropigmentasyonu, X’e bağlı retiküler pigmenter hastalık ve dermatopati pigmentoza retikülaris retiküler patern sergileyen gruptadır. Pigmentasyonla seyreden hastalıklarda lezyonun konjenital ya da edinsel; lokalize ya da yaygın olması, lezyonun paterni, ek sistemik tutulumun varlığı, aile öyküsü olması gibi pek çok faktör sorgulanmalıdır. Hastalar eşlik edebilecek komorbiditeler açısından takip edilmelidir. Gerekli durumlarda ailelere genetik danışmanlık verilmelidir.


24

ERKEN YAŞLANMA SENDROMLARI: KLİNİK VE GÜNCEL TEDAVİLER

A. Deniz AKKAYA Ulus Liv Hospital, Deri ve Zührevi Hastalıklar Bölümü, İstanbul Erken yaşlanma sendromları, nadir (insidans 1:50000) ve 100’den fazla farklı sendromu içeren, klinik ve genetik olarak heterojen, kompleks, birbirleri ile örtüşen bir grup monogenik hastalıktır. Birden fazla organ veya dokuda prematür yaşlanma bulguları saptanır ve bazı organlar rölatif olarak korunur; bu nedenle Segmental Progeroid Sendromlar (SPS) olarak tanımlanırlar. Klinik bulgular ve moleküler zemin «normal yaşlanma» süreci ile pek çok ortaklık (progerin birikimi, nükleus membranında değişiklikler, genomik instabilite gibi) gösterir.

SPS’lar içinde en çok çalışılmış olan Hutchinson-Gilford Progeria Sendromu (HGPS)’nun genetik temelinin 2003 yılında ortaya konması ile birlikte, patofizyolojinin anlaşılmasına yönelik çok sayıda çalışma yapılmış, hedefe yönelik tedaviler geliştirilmeye başlanmış ve fizyolojik yaşlanmanın da daha iyi anlaşılması sağlanmıştır.

SPS’lar hastalığın prezente oduğu döneme göre konjenital, infantil, juvenil-erişkin formlar olarak sınıflandırılabilirler. Heterojen klinik ve genetiğe sahip olmaları nedeni ile klinik şüphe sonrası ilk tanısal basamak NGS teknikleri olmalıdır. Erken tanı ile, hastaların yeni tedavi seçeneklerine erken dönemde ulaşması sağlanmalı ve hastaya özgü takip ve tarama programları oluşturulmalıdır.

I. Konjenital SPS • Wiedemann–Rautenstrauch Sendromu • PYCR1 ilişkili kutis laksa • Restriktif Dermopati • Bloom sendromu, Rothmund–Thomson sendromu, Diskeratozis

konjenita, ….

II. İnfantil SPS • Hutchinson-Gilford Progeria Sendromu • Mandibular hipoplazi, sağırlık, progeria, lipodistrofi sendromu

(MDPL) • Néstor-Guillermo Progeria Sendromu • Mandibuloakral displazi • Fanconi anemisi, Kseroderma pigmentozum, Cockayne

sendromu, Ataksi telenjiektazi, Trikotiodistrofi, …

III. Juvenil-erişkin SPS • Werner Sendromu • Atipik Werner Sendromu, • Miyotonik distrofi tip 1


25

SPS’larının yenidoğan dönemine ait ortak klinik bulguları büyüme-gelişme geriliği, seyrek saç, kırışık-ince deri, belirgin saçı deri damarları olarak özetlenebilir. Sonrasında, skleroderma benzeri değişiklikler, lipodistrofi/lipoatrofi, osteoproz/osteopeni, saçlarda beyazlama, alopesi, hipo ve hiperpigmentasyon, işitme kaybı, katarakt, ateroskleroz ve koroner arter hastalığı, tip 2 diabet ve malignite gelişimi izlenir. Bu değişiklikler, fizyolojik yaşlanma ile olan değişikliklere benzer, ancak farklı olarak SPS’de mandibuler hipoplazi ve büyüme geriliği saptanır. Konjenital ve infantil formlarda mikroginati, belirgin gözler, gaga burun ile karakterize tipik üçgen yüz görünümü izlenir. Hutchinson-Gilford Progeria Sendromu (HGPS) infantil başlangıçlı SPS ve Werner Sendromu (WS) juvenil /erişkin başlangıçlı SPS’larının prototipini oluşturur.

Hutchinson-Gilford Progeria Sendromu (HGPS) Normal gestasyonu takiben, normal olarak doğan bebeklerde, ilk klinik bulgular 6. ay civarında başlar. Nükleer membran proteinlerinden lamin A’yı kodlayan, LMNA (c.1824C >T; G608 G) geninde novo heterozigot sessiz nokta mutasyonuna bağlı olarak gelişen hastalığın patofizyolojisinden lamin A’nın mutant formu olan progerin adlı toksik proteinin birikimi sorumludur. İlk ve en sık klinik bulgu olan sklerodermoid deri değişiklikleri, 2. aydan itibaren abdomen ve bilateral alt ekstremitelerde, fibrotik alanların arasından subkutan yağ doku herniasyonu ile gamzeli görüntü oluşturur. Lipoatrofi/lipodistrofi sonucunda yüzeye damarlar belirginleşir. Sklerodermoid değişikliklerin çevresinde hipo ve hiperpigmentasyon gelişir. 12-18. aylarda klinik bulgular tanı koydurucu özelliktedir; büyüme-gelişme geriliği, tipik üçgen yüz görünümü belirginleşir. Alopesi 2.-3. aylarda temporal bölgeden başlar, oksipital alan ile devam ederken, verteksteki saçlar daha uzun süre korunur. 3. yaşta saçlı deri, kaş ve kirpiklerde tam alopesi izlenir. Zamanla kemik defektleri, eklem hareketlerinde azalma, ciddi ateroskleroz gelişir. Hastalar 15 yaş civarında ateroskleroz ve kardiovasküler sistem komplikasyonları nedeni ile kaybedilir. Farklı mutasyonlar sonucu ortaya çıkan HGPS benzeri pek çok tablo yine progerin toksik etkileri sonucu gelişmektedir. Werner Sendromu (WS) Erişkin Progeriası olarak da bilinen hastalık, , DNA tamir proteini olan DNA helikaz RecQ ailesini kodlayan WRN gen mutasyonuna bağlı olarak ortaya çıkar. Olgularda erken pubertede izlenen büyüme atağı gözlenmez (rölatif kısa boy, mikrognati). İkinci dekattan itibaren progresif progeroid bulgular gelişir. Saçlarda beyazlama, sklerodermoid deri değişiklikleri, subkutan yağ dokuda bölgesel atrofi, tiz ses gelişimi, takiben kemik çıkıntılar üzerinde hiperkeratoz ve ülserler (malleol çevresi), osteoporoz (uzun kemikler), aşil tendonunda kalsifikasyon, bilateral katarakt, tip 2 diabet, hipogonadizm, koroner arterlerde ateroskleroz gelişir. Myokard infarktüsü ve malignite riski (menenjiom, sarkom, melanom, tiroid) artar. Hastalar ortalama 54 yaşta, kardiovasküler hastalıklar veya malignite ile kaybedilir.


26

SPS Tedavi: SPS’larının tedavisinde hedef, belirti-bulgu ve komplikasyonların gelişimini engellemek, hayat kalitesini arttırmak, yaşam süresini uzatmaktır. Olgular interdisipliner yaklaşım ile değerlendirilmeli; kardiyolojik, dermatolojik, ortopedik, oftalmolojik, endokrinolojik, onkolojik takipleri yapılmalıdır. Rutin aşılama, rutin diyet, normal dozda multivitaminler yapımaıdır. Kardivasküler sistem için düşük doz aspirin (MI), nitrogliserin başlanabilir. Dişler için florid desteği ve gereğinde dental ekstraksiyon yapılmalıdır. Kemik ve eklem disrofileri için erken dönemde fizyoterapi başlanmalıdır. HGPS ve diğer HGPS benzeri sendromlarda, progerin doza bağımlı toksik etki gösterir, bu nedenle tedavi yaklaşımı erken dönemden itibaren progerin seviyelerini azaltmaya yönelik olmalıdır. Progerin nükleer şekil bozukluğu (çap artışı, invajinasyon), nükleer laminada kalınlaşma, DNA hasarı, genomik instabilite, telomer kısalması, heterokromatin kaybı, bozulmuş nükleositoplasmik transport, prematür yaşlanma ve inflamauar yanıt oluşunmudan sorumludur. Vitamin D, Vit D reseptör sinyalleşmesinde artış ile HGPS hücre fenotiplerinde düzelme sağlar. All-trans retinoik asit (ATRA) varlığında LMNA gen ekpresyonu azalır; ATRA tedavisi ile HGPS fibroblastlarında progerin ekspresyonunda azalma sağlanır. N-asetiltransferaz 10 (NAT10) küçük molekül inhibitörü olan Remodelin ile nükleer morfolojide düzelme, DNA hasarında azama izlenir. N-asetil sistein (artmış ROS’a bağlı gelişen DNA hasarında azalma), metilen mavisi (mitokondri antioksidanı), resveratrol (SIRT1 deasetilaz aktivitesinde artış) tedavide kullanılan klasik ajanlardır. İlk önce kanser tedavisi için geliştirilmiş olan lonafarnib (farnesil transferaz inhibitörü), prelamin A’nın progerine dönüşümünü engeller. HGPS için klinik çalışmalarda yaşam süresinde 1.6 yıl artış, mortalitede azalma gözlenmiştir. Rapamisin ve everolimus ile mTOR yolağı inhibisyonu, HGPS hücrelerinde otofaji ve progerin tunover’ında artış, progerin ilişkili nükleer şekil anomalileri ve proliferasyon defektlerinde düzelme sağlar. Everolimus ve lonafarnib ile rapamisin ile lorafarnib faz I ve II klinik çalışmaları devam etmektedir. Sulforafan, everolimus gibi otofaji ile progerin temizlenmesini arttırır. MG132 makrootofaji ile progerin nükleositoplasmik translokasyonu ve progerin temizlenmesini arttırır. Farsenilasyon ve geranilgeranilasyon inhibitörleri olan statinler (pravastatin) ve aminobifosfonatlar (zoledronat) invitro progeria fare modelinde yaşlanma ilişkili fenotipte düzelme sağlamış, HGPS için klinik çalışma devam etmektedir. ASO (antisens oligonukleotit) lamin A/progerin üretimini azaltır. Smurf2 (E3 ubikitin ligaz) lamin A/progerine direkt bağlanır, ekspresyonunu azaltır; nükleer deformiteleri azaltır. p38 MAPK yolağı küçük molekül inhibitörleri WS fibroblastlarında invitro etkili bulunmuştur.


27

ERKEN YAŞLANMA SENDROMLARININ GENETİĞİ VE GENETİK DANIŞMA Nursel ELÇİOĞLU Pediatrik Genetik Hastalıkları BD- Marmara Üniversitesi Pendik EAH, İSTANBUL

Yaşlanma, birçok çevresel ve genetik faktörden etkilenen gelişimsel doğal bir bir süreçtir. . Erken yaşlanma sendromları (Progeroid sendromlar) ise fizyolojik yaşlanmayı erken yaşlarda taklit eden klinik özelliklerle karakterize bir grup genetik hastalıktır. Bu sendromlar klinik ve genetik heterojen olup ve fizyolojik yaşlanma sürecini tüm dokularda göstermedikleri için segmental progeroid sendromlar olarak da adlandırılır. Bugüne kadar sorumlu geni ve fizyopatolojisi tanımlanan sendromların çoğu monogeniktir ve sorumlu genler açısında başlıca iki gruba ayrılabilirler.

Lamin A/C genleri: Lamin A nukleus zarfının yapıtaşlarındandır ve genom stabilitesinde rol oynar. Bu proteini kodlayan veya translasyon sonrası maturasyonunu etkileyen genlerdeki mutasyonlar birçok progeroid fenotipe yol açarlar. Hutchinson-Gilford Progeria Sendromu, Mandibuloakral Displazi, Restriktif dermopati bu gruba girmektedir.

DNA onarım genleri, özellikle DNA helikazlar. DNA tamiri kompleks bir mekanizmadır; ekzojen veya endojen hasar verici ajanların yol açtığı tek veya çift zincirli DNA hasarını onarmayı amaçlar. Özellikle DNA helikazlar ve Nükleer eksizyon tamir proteinleri ilgilendiren gen defektlerinin sonucunda kanser ve kognitif bozulma gibi yaşlanmaya bağlı hastalıkların ortaya çıktığı gösterilmiştir. Bu grubun neden olduğu progeroid sendromlar Werner sendromu, Bloom sendromu, Rothmund-Thomson sendromu, Cockayne sendromu, Kseroderma pigmentozumdur.

Erken yaşlanma sendromlarının hastalık modeli olarak incelenmesi doğal yaşlanma sürecinin anlaşılmasına da yardımcı olmaktadır. Werner Sendromu ve Hutchinson-Gilford Progeria sendromu (HGPS), doğal yaşlanmaya çok benzemeleri nedeni ile üzerinde en çok çalışılan model hastalıklardır. Her ne kadar farklı klinik tabloları da olsa her ikisi de genomik instabilite ve segmental doku yaşlanması gösterir. HGPS hücreleri epigenetik değişiklikler, disegüle edilmiş gen ekspresyonu, DNA onarım kusurları ve telomer disfonksiyonu gibi nükleer fonksiyonlarda bozulma gösterir. Güncel çalışmalarda DNA onarım defekti ve Laminopatiler arasında fonksiyonel bağlantıların bulunması bu sendromlarla, doğal yaşlanma ve kanser arasındaki ilişkiyi desteklemektedir.


28

ERKEN YAŞLANMA SENDROMLARI Nursel ELÇİOĞLU Çocuk Genetik Hastalıkları Bilim Dalı, Marmara Universitesi Tıp Fakültesi, İstanbul Özet Progeroid sendromlar (prematur/ erken yaşlanma sendromları), fizyolojik yaşlanmayı erken yaşlarda taklit eden klinikle karakterize bir grup genetik hastalıktır. Bugüne kadar tanımlabilen sendromların çoğu monogeniktir ve fizyolojik yaşlanma sürecini tüm dokularda göstermedikleri için segmental progeroid sendromları olarak da adlandırılır. Bilinen progeroid sendromlar gerek klinik gerekse de genetik olarak heterojendirler ve etyolojilerine göre başlıca iki gruba ayrılabilirler. Bunlar; nukleous yapıtaşlarından Lamin-A proteinin oluşumu veya post-translasyonel maturasyonunda görevli genlerin mutasyonları veya DNA onarım genlerine, özellikle helikazlara bağlı mutasyonlardır. Hutchinson-Gilford Progeria sendromu (HGPS) ve Werner sendromu (WS) doğal yaşlanmaya çok benzemeleri nedeniyle üzerinde en çok çalışılan model hastalıklardır. Bunların klinik tabloları arasında farklılıklar görülmesine rağmen, hücresel düzeyde her ikisi de genomik dengesizlikten kaynaklanmış olup belli dokularda hızlanmış yaşlanma belirtilerini gösterirler. Bu sendromlarının hastalık modeli olarak incelenmesi doğal yaşlanma sürecinin anlaşılmasına da yardımcı olacaktır. Güncel çalışmalarda Laminopatiler ve DNA onarım defekti arasında fonksiyonel bağlantıların bulunması da bu sendromlarla doğal yaşlanma ve kanser arasındaki ilişkiyi desteklemektedir. Anahtar kelime: Yaşlanma, prematur; Genom instabilitesi; Progeria, Werner sendromu GİRİŞ Progeroid sendromlar (prematur/ erken yaşlanma sendromları) fizyolojik yaşlanmayı erken yaşlarda taklit eden klinik özelliklerle karakterize bir grup genetik hastalıktır. Bugüne kadar sorumlu geni ve fizyopatolojisi tanımlabilen sendromların çoğu monogeniktir ve fizyolojik yaşlanma sürecini tüm dokularda göstermedikleri için segmental progeroid sendromları olarak da adlandırılır. Nadir görülen bu erken yaşlanma sendromlarının model olarak incelenmesi doğal yaşlanma sürecinin anlaşılmasına da yardımcı olacaktır. Bunlardan en bilinenleri, Lamin A daki bir denovo mutasyon sonucu oluşmuş Hutchinson-Gilford Progeria Sendromu (HGPS) ve ReQL2 genindeki resesif mutasyonlarla oluşmuş olan Werner sendromu (WS), hızlanmış erken yaşlanma tablosunun çocukluk çağında ve erişkinlik döneminde görüldüğü nadir genetik hastalıklardır. Bu hastalıkların klinik tabloları pek örtüşmediği halde, hücresel düzeyde her iki hastalık da genomik dengesizlikten kaynaklanmış olup belli dokularda hızlanmış yaşlanma belirtilerini gösterirler (1). Bugüne kadar bilinen Progeroid sendromlar gerek klinik gerekse de genetik olarak heterojendirler ve sorumlu genler açısında başlıca iki gruba ayrılabilirler (2):


29

1- Lamin-A mutasyonları: Lamin-A nukleus zarfının yapıtaşlarındandır ve genom stabilitesinde önemli rol oynar. Bu proteini kodlayan veya translasyon sonrası maturasyonunu etkileyen enzimlerle ilişkili genlerdeki mutasyonlar birçok progeroid fenotipe yol açarlar. HGPS, Restriktif Dermopati, Mandibuloakral Displazi bu gruba girmektedir.

2- DNA onarım genlerinde mutasyonlar: DNA onarımı kompleks bir mekanizmadır. Burada çeşitli enzimler, ekzojen veya endojen hasar verici ajanların yol açtığı, tek veya çift zincirli DNA hasarımını onarmayı amaçlar. Özellikle DNA helikazlar ve Nükleer eksizyon onarım proteinlerini ilgilendiren gen defektlerinin sonucunda, kanser ve kognitif bozulma gibi yaşlanmaya bağlı hastalıkların ortaya çıktığı gösterilmiştir. Bu grubtaki progeroid sendromlar; Werner sendromu, Bloom sendromu, Rothmund-Thomson sendromu, Cockayne sendromu, Kseroderma Pigmentozum ve Trikotiodistrofi’dir. Güncel çalışmalarda DNA onarım defekti ve Laminopatiler arasında fonksiyonel bağlantıların bulunması bu sendromlarla, doğal yaşlanma ve kanser arasındaki ilişkiyi desteklemektedir. Bunların dışında Wiedemann-Rautenstrauch gibi progeroid sendromların henüz nedenleri bilinmemektedir. Erken yaşlanma gösteren hayvan modellerinde ise mitokondrial yolların da etkilendiği gösterilmiştir fakat buna paralel patolojik değişiklikler insanda gösterilememiştir (2).


30

HGPS- Progeria’nın diğer progeroid sendromlarla olası fonksiyonel bağlantılarının bulunması ve tüm hastalıkların çok nadir görülmesi nedeniyle, bu hastalıkların hücresel bozukluklarını daha iyi araştırabilmek ve farkındalığı artırabilmek amacıyla çeşitli iletişim ağları oluşturulmuştur. Bunların başlıcaları Progeria Research Foundation (USA) ve Progeria Family Circle-PROFACI (EU) dir. Erken yaşlanma hastalıklarının mekanizmalarının incelenmesi insanlardaki doğal yaşlanma sürecinin de daha iyi anlaşılmasına yardımcı olacaktır (1). Lamin-A bağlı progeoid sendromlar 2003 yılında segmental yaşlanma bozukluklarının en semboliklerinden biri olan HGPS’ye yol açan LMNA gen mutasyonu tanımlandı. Bu çalışmalar, laminlerin ve global nüklear yapının erken yaşlanma bozuklukları üzerindeki beklenmedik rolünü açığa çıkardı ve lamina, nüklear zarfla birliktelik gösteren proteinler ve doğal yaşlanma arasındaki bağlantılara yönelik de ilgi çekmeye başladı (1).

HGPS- Progeria (mim 176670) Progeria, nadir görülen genetik bir hastalık olup çocuklukta hızlanmiş yaşlanma ile karakterizedir. Bu tanım eski Yunanca da erken yaşlanmadan gelmektedir. Klasik tipi “Hutchinson-Gilford Progeria sendromu” olup ilk kez 1886 da Dr. Jonathan Hutchinson ve sonra da 1904 de Dr. Hasting Gilford tarafından tanımlanmıştır. Tanımlandığı günden bu yana, tüm ırklardan 100 kadar çocukta rapor edilen bu hastalığın şu anda dünya üzerinde 50 kadar çocukta olduğu biliniyor. Bu çocuklar, sağlıklı doğmalarına rağmen deri ve derialtı yağdokusunun azalmasıyla özellikle alında venlerin belirginleşmesi ve bez dermati ile karışabilen sklerodermatik görünüm oluşmaktadır. Ardından çocuğun büyümesi duruyor, derisi inceliyor, kırışıyor, saçları dökülüyor, kemikleri kırılgan hale geliyor. Hasta çocuklar birbirlerine kardeşten çok benzemektedirler. Yaklaşık 7 kez hızlanmış anormal yaşlanma nedeni ile 10 yaşındaki progerialı bir çocuğun 70 yaşındaki yaşındaki bir yaşlıya benzer görünümü, kalp ve eklem problemleri oluşmaktadır (1). Son yüzyılda bu yıkıcı hastalığın anlaşılmasına yönelik çok az gelişme olmasına rağmen geçtiğimiz 10 yılda insanın gen haritasının çıkarılmasında kaydedilen ilerlemeler bu hastalığın da nedeninin bulunmasına yardımcı olmuştur. 2003’de çocukları erkenden yaşlandıran ve genç yaşta ölmelerine neden olan bu hastalığa, 3 milyar nukleotid ihtiva eden insan genomu içindeki bir tek yanlış kodlanmış bir nukteotidin neden olduğu kanıtlandı. Amerikan ve Fransız araştırma grupları inceledikleri hastalara ait DNA örneklerinin % 90’ında “Lamin A” adlı bir genin mutasyona uğradığını birbirinden bağımsız tespit ettiler (3, 4). Böylece progeria, Laminopatiler listesine ilk progeroid hastalık olarak eklendi. Bu buluş laminlerin global nuklear yapıdaki bilinmeyen rollerini ve erken yaşlanma ile ilişkilerini açığa çıkardı. Nuklear zarfta görevli proteinlerin doğal yaşlanma süreciyle olan olası ilişkilerine de dikkat çekildi. Bu gün için semptomları ve kalıtım kalıpları birbirinden farklı 10 ayrı hastalığın LMNA geni mutasyonları ile ilişkili olduğu bilinmektedir (Tablo 1: Laminopatiler) (1).


31

HGPS klinik özellikler HGPS, tüm dünyadaki insidansı ortalama 4- 8 milyonda bir yenidoğandır ve erkek: kız oranı birbirine eşittir. Çocuklarda erken yaşlanmaya ait ilk bulgular 1,5 yaş cıvarı başlarken ortalama 3 yaş civarında yaşlı görüntünün belirginleşmesi ile tanı kesinleştirilmektedir (Tablo-2: HGPS klinik özellikler) Bu çocuklar normal olarak doğarken postnatal büyüme geçikmesi özellikle 1 yaştan sonra belirginleşir. Kilo alımı ise 2 yaşta duraklar. Peripubertal döneme özgü büyüme hızlanması bunlarda görülmez ve puberteye girmezler. Sekonder seks karakterleri gelişmez, genitaller hipoplastiktir, spermatogenez ve oogenez olgunlaşmadan duraklamıştır. 13 yaş üzeri çocuklarda ortalama boy 109 cm, ağırlık 14,5 kg kadardır ve kemik yaşları kronolojik yaşa uymaktadır (5, 6). Lipodistrofi 6 aydan itibaren başlıyabilir. İlk olarak kalça ve extremitelerde kendini gösterir, giderek yüz ve yanaklarda da belirginleşir. Subkutan yağ dokusunun azalması ve derinin incelmesi yüzeyel damarların belirginleşmesine neden olur. Hastalığın erken bulgularından biri, bebeklikte burun köprüsü üzerinde belirginleşen venlerdir. Giderek kafadaki ve bütün vücuttaki venler belirgin hale gelir. Periorbital yağ dokusunun azalması gözlerdeki ekzoftalmiye benzer görüntüye neden olur. Buna karşılık burun önce atrofikttir sonra büyür, deforme olur yaşla giderek gagaya benzer. Çocukların sesi karakteristik olarak tizdir, hafif tipte mixt tip sağırlıkları vardır. Primer ve sekonder diş sürmeleri gecikir. Yaşlanmaya bağlı derideki kırışıklık en fazla yüzde görülür. (Resim.1a) Abdominal yağ ise erimez ve çocuklardaki şişkin karın görüntüsünü verir. Lipodistrofinin bu paradoks dağılımı proteaz inhibitörleri ile tadavi olan HIV hastalarında görülen lipodistrofi dağılımına benzemektedir (5, 6). Skleroderma, HGPS da erken süt çoculuğu döneminde görülen geçici bir erken bulgudur. Deri kalın ödemli ve bazen eritemlidir ve giderek sertleşir, kurur ve sklerodermatik görünüm alır. Bu değişiklikler batın alt kısmı, gluteal bölge ve bacaklarda sık görülür ve 2 yaş civarında kaybolur. Zamanla deri incelir, giderek atrofik hale gelir ve açık kahverengi lekelenmeler oluşur. Hastaların doğumda var olan normal renk ve yapıdaki saçları ise 2 yaşa kadar kaybolur ve alopesi yerleşir. Çocukların çoğunluğu 4 yaşından itibaren kel olmaktadır. Bazen çok seyrek, ince, kıvırcık tüyümsü saçlar bir dönem daha görülebilir. Kaşlar, kirpikler ve vücut kılları da azalarak hipotrikoz tablosuna eklenirler (5, 6). Progerialı çocuklarda membranöz kemikleşmenin olduğu bölgelerde; kafatası kemikleri, yüz kemikleri, mandibula, kotsalar ve distal falankslarda osteolizis görülür. Uzun kemiklerde grafilerinde osteoproz ve eğrilme yaşla belirginleşir. Mandibula doğumda normal boyutta olup 2 yaştan sonra erimeye başlar. Çene küçük ve geride görülür, dişler yersizlikten üst üste biner. Klavikula distal ucu, ve toraks üst bölgesinin kemik erimesinden etkilenmesi, çocuklardaki dar omuzlu görüntünün oluşmasının nedenidir. Ellerde distal falankslarda osteolizis 1- 2 yaş arası başlamaktadır (Resim 1.b-c). Buradaki deri kırmızı ve ödemlidir olup tırnaklar distrofiktir. Tırnaklar önce incelip kolay kırılr sonra kalınlaşıp kesimi


32

zorlaşmaktadır. Tırnak distrofisinin akro-ostelizisten bağımsız geliştiği düşünülmektedir. Ayak parmaklarında osteolizis daha az belirgindir. Eklem mobilitesi doğumda normal iken, 2- 3 yaşlarından itibaren dizler ve ellerden başlayan sertleşmeler oluşur (Resim.1d). Koksa valga ve dizlerdeki flexion kontraktürleri nedeniyle çocuklar ata biner pozisyonda, geniş tabanlı bir yürüme geliştirirler(5, 6). Kardiyovasküler sistemde atreoskleroz ve koroner kalp hastalığı 6 yaştan itibaren görülebilir. Klinikteki öncü bulguları, erken yorulma ve hipertansiyondur. Yaş ilerledikçe kardiyomiyopati, kapak kalsifikasyonları ve kalp yemezliği görülebir. Bazı olgularda koroner problemler ve angina aniden gelişip 5 yaştan evvel ölüme neden olmuştur. Ortalama 9 yaş civarında serebral infakta bağlı inmeler, hemipleji ve epilepsi görülebilir. Çocukların iç organları da hastalıkla beraber erken yaşlanmakta ve ölüm ergenlik yaşlarında kalp hastalığı ya da kalp kriziyle birlikte genelde 13-14 yaşlarında olmaktadır. Bu çocuklarda segmental erken yaşlanmaya rağmen kanser insidansı artmamıştır(5, 6).

Diğer taraftan HGPS çocuklarda kognitif gelişim normaldir. Bunların davranış bozukluğu olmayan, çevre ile ilgili, aktif ve neşeli karakterleri vardır ve zeka seviyeleri genelde hastalığa rağmen ortalamanın üzerinde olmaktadır. Yaşlı görünmelerine rağmen unutulmaması gereken ruhsal olarak çocuk oldukları ve aynı yaş çocuğun hayatını yaşamaya ihtiyaç duyduklarıdır. Genetik defekt: HGPS hastalarının çoğunda saptanan tipik genotip, LMNA geni exon 11’de tek bir nükleotid değişimi sonucu oluşan dominant negatif etkili denovo heterozigot bir mutasyondur: 1824C>T, p.G608G. Bunun fonksiyonel sonuçları, exon 11’de kriptik bir kesim bölgesinin belirmesi sonucunda 50 aa. kısalmış aberant bir mutant pre-mRNA trankripti ve bunun da translasyonu sonucu güdük bir prelamin A prekürsörünün (Progerin, LaminAΔ50) oluşmasıdır. Bu güdük proteinin postranlasyonel maturasyonu tam gerçekleşemez ve ZMPSTE24 (FACE1) enzimin tanıma bölgesi kaybolduğundan oluşan proteinin C terminal cistein bölgesindeki farnesil ve metil grubları bağlı kalır. Böylelikle toksik farnesil modifikasyonu taşıyan defektif LaminAΔ50 hücre nukleus zarfında zaman içinde birikerek bu yapının stabilitesini bozar. Lamin A/C antikorları ve immune floresans boyamalarla, hastalardan elde edilen hücre kültürlerinde, nukleusda normalde olmayan balonlaşma ve fıtıklaşma tarzında düzensizlikler görülür. Kültürlerin pasaj sayısı arttıkça nukleous deformasyonun da arttığı görülmüştür. Progerin birikiminin sonuçları; normalde düzgün olan nukleousun morfolojisinin bozulması, heterokromatinin disorganizasyonu ve DNA hasar onarımının bozulması ve artmış telemoer ve genomik instabilite olarak özetlenebilir (7, 8). Tedavi: Hastaların sorunlarına yönelik özel tedavilerle yaşam kaliteleri artırılmaya çalışılmaktadır. Bunun yanında, hücresel çalışmalardaki hızlı ilerlemeler, son birkaç yıldır progeria hastaları için ümit vaad eden, yeni deneysel tedavilerin (Farnesil transferaz inhibitörü, bifosfanat ve statin kombinasyonları) geliştirilmesine de katkı sağlamıştır (9).


33

Mandibuloakral Displazi (mim 248370, mim 608612) Mandibuloakral Displazi (MAD), HGPS benzer bir hastalık olup klinik tabloları arasında örtüşen yanlar vardır. MAD, otosomal resesif geçişli bir PS’ dur ve etkilenmiş ailelerde akraba evliliği oranları daha yüksek bulunur. Bu hastaların yaşam süresi daha uzundur, cücelik daha az belirgindir ve saçlar uzun süre korunur. Lipodistrofi daha yavaş seyirli olup yağ yastıkçıkları yanaklarda, submandibuler bölgede ve pubiste erişkinliğe kadar mevcuttur. Diğer taraftan osteolizis, tüm kemiklerde daha şiddetli seyreder; özellikle kafatası, mandibula, kostalar, klavikula ve distal falankslardadır. Osteolizisin şiddetine bağlı olarak erken çocuklukta kemik kırıkları da görülebilir. Bu hastalarda insülin rezistansı ve diabete bağlı metabolik komplikasyonlar görülebilir MAD’de genetik heterojenite mevcut olup, hastalık LMNA veya ZMPSTE24 genindeki resesif mutasyonlardan kaynaklanmaktadır (2, 10). Restriktif Dermopati (mim 275210) Restriktif dermopati, intrauterin büyüme geriliği, gergin ve sert deri, belirgin yüzeysel damarlar, mikrognatizm, kemik mineralizasyon bozuklukları ve çoklu eklem kontraktürleri ile karakterize perinatal letal bir genodermatozdur. Laminopatiler grubuna sonradan kaltılmış bir PS’dur. Bu hastalıkta da genetik heterojenite mevcuttur. Olguların bir kısmında, HGPS benzer olarak LMNA bağlı heterozigot dominant mutasyonlar, diğerlerinde ZMPSTE24 genine bağlı resesif mutasyonlar saptanmıştır (11, 12).

Neonatal Progeria: Wiedemann Rautenstrauch Sendromu (mim 264090) Doğumdan itibaren görülen progeroid görünüm ile bu hastaların klinik tablosu HGPS farklıdır. Hastalarda derinin gevşek olması restriktif dermopatiden de ayrılmalarını kolaylaştırır. Lamin A ve FACE1 genlerinde mutasyon gösterilmemiştir(13). POLR3A (10q 22.3) Polymerase III, RNA subunite A, ait (biallelik mutasyonlar hastaların çoğunda bulunmuştur)

PS’LER VE DNA TAMİR HATALARI DNA tamiri kompleks bir mekanizma olup, ekzojen veya endojen ajanların DNA’da yol açtığı tek veya çift zincirli hasarları tamir etmeyi amaçlar. Bu onarımın bozulmasıyla kanser ve kognitif yetersizlik gibi yaşlılığa bağlı hastalıkların da arttığı gözlenmiştir. Son 15 yılda erken yaşlanma sendromları ile ilgili araştırmalarla, WS de dahil olmak üzere çeşitli progeroid hastalıklarda anahtar mekanizmanın genomik instabilite ve daha genel olarak DNA tamir bozukluğu ile ilgili genlerde olduğu anlaşılmıştır. DNA tamiri ile birliktelik gösteren PS’da iki önemli protein sınıfında mutasyonlar tanımlanmıştır: RecQ protein benzeri helikazlar(RECQLs) ve nukleer eksizyon tamir proteinleri(NER). RECQLs ile birliktelik gösteren PS modeli olarak WS, ve NER ile birliktelik gösteren PS modeli olarak da Cockayne Sendromu kabul edilir (2). 1- RecQ Helikazlar RecQ helikazlarlar genomun bütünlüğünü sağlayan ve hatalı rekombinasyon olaylarını, DNA replikasyonu sırasında aberran DNA parçalarını (çift zincir hasarı) keserek onaran enzimler ailesindendir. Bunlar ilk olarak E. Coli’de tariflenmiş olup, evrimde türler boyunca


34

korunmuş proteinlerdendir. İnsanlarda 5 adet RECQL geni tanımlanmıştır. RECQL2- WRN: Werner sendromu, RECQL3- BLM: Bloom Sendromu ve RECQL4-RTS: Rothmund Thomson Sendromuna yol açarlar. Bütün bu progeroid sendromların ortak özellikleri; otosomal resesif kalıtım, genomik instabilite, kansere yatkınlık ve eşlik eden karakteristik hücresel bozukluklardır (2, 14). Werner Sendromu-WS (mim 277700)

Doğal yaşlanmaya çok benzemesi nedeniyle araştırılan model hastalıklardan biri WS’dur. Bu sendrom 1904 yılında Dr. Werner tarafından erken yaşlanan 4 kardeşte tariflenmiş olup literatürde 1300 üzerinde bildirilen olgu mevcuttur. WS hayatın ikinci dekadından sonra semptom vermeye başlayan otosomal resesif geçişli bir hastalıktır. Klinik özellikleri arasında büyüme geriliği ve erişkinde kısa boy, bilateral katarakt, yaşlanmış yüz görünümü, gaga burun, erken arterioskleroz, deride atrofi, skleroderma benzeri lezyonlar, seyrek, erken gri saç, lipodistrofi, tip 2 DM, hipogonadism, osteoporoz, yumuşak dokularda kalsifikasyonlar yer alır. WS hastalarında kardiyovasküler hastalıklara ve kansere yatkınlık artmış olup, hastalar ortalama olarak 50 yaşında evvel bu nedenlerden biri ile kaybedilirler. Hastalığın etyopatolojisinde WRN helikazını kodlayan RECQL2 geni mutasyonları rol oynar. WRN proteini birçok DNA tamir basamaklarında yer alır, hem çift zincir hem de tek zincir DNA kırıklarının onarımında rol oynar. WRN proteini; rekombinasyon düzenleyici proteinler, DNA/protein kinaz kompleksinin bir bölümüyle etkileşerek ekzonükleaz aktivitesini düzenler, replikasyon, p53 bağımlı apoptozda ve telomer devamlılığında da etkilidir (14). 2- NER Proteinleri Klinik heterojenitesi olan başka bir progeroid sendromlar grubu, NER (Nukleotid Eksizyon Tamiri, tek zincir kırığı) yolağındaki defektlere bağlıdır. Bunların kliniğinde kompleks gelişim bozukluğu, nörodejenerasyon yanında kanserler de görülebilir. NER yolağını iki ana mekanizma başlatır: Transkripsiyon bağımlı tamir (TCR) ve global genomik tamir; her ikisi de DNA sarmalının açılması, hasarlı bölgenin (tek zincir hasarı) eksize edilerek normal bir sekansla değiştirilmesi ve ardından replike olmasını sağlayan proçesi yönetir. Bu basamaklardan herhangibirisinde oluşan aksaklıklar; Kseroderma pigmentozum (XP), Cockayne (CS) sendromu ve Trikotiodistrofi (TTD) de dahil olduğu erken yaşlanma sendromlarına yol açarlar. XP’deki DNA tamir/ replikasyon defekti tüm genomu etkilerken CS’deki defekt daha lokaldir (2). Cockayne Sendromu-CS (mim 216400) CS, otozomal resesif geçişli nadir bir PS’dur ve etkilenmiş mutant gene göre CSA veya CSB olarak sınıflandırılır. CSA’da, CSA proteinini kodlayan eksizyon-tamir defekti, ERCC8 komplementasyon grubundaki gen mutasyonlara bağlı oluşur; CSB ise CSB proteinini kodlayan ERCC6 ‘daki gen mutasyonlarına bağlıdır. CS, ayrıca XP’ye allelik bir hastalık olarak, ERCC5’deki gen mutasyonları sonucu da ortaya çıkabilir. CS hücreleri, UV ışınlarının neden olduğu DNA hasarların onarmakta yetersizdirler. CS’nin karakteristik klinik özellikleri arasında; kaşektik ağır büyüme geriliği, lipoatrofi, atrofik deri, azalmış saç, intrakranial kalsifikasyonla birlikte nörogelişimsel bozukluk, progessif ensefalopati,


35

spastisite, mikrosefali, katarakt, çukurda gözler, sensorinöral işitme kaybı, belirgin kansere yatkınlık olmaksızın güneş hassasiyeti yer alır. CSA’nın (hafif formu) başlangıç yaşı 1-3 yaş arasıdır ve yaşam süresi 20-40 yıl arasında değişir. CSB’nin (ağır formu) semptomları doğumda ortaya çıkar ve yaşam beklentisi 6- 7 yıldır. Ölüm nedeni genelde ağır lökodistrofi veya solunum sistemi enfeksiyonlarıdır (15). SONUÇ Genetik nedeni ne olursa olsun tüm PS larda genomik instabilite vardır. Bunlar ya primer, DNA tamir genleriyle ilişkili sendromlar (RecQL ve NER) veya LMNA/ ZMPSTE24 ilişkili sendromlarda olduğu gibi hatalı veya gecikmiş DNA tamir mekanizmalarının etyolojide sekonder olarak rol aldığı hastalıklardır. DNA tamirinin primer defektif olduğu sendromlarda, WS gibi kanser ya da CS’deki gibi SSS hastalıklarına yatkınlık mevcuttur ve hücresel p53 yolunda inaktifleşme görülür. LMNA-bağlantılı PS’da, ki bunlarda kanser ve SSS hastalıkların yatkınlık yoktur ve p53 yolu tersine aktivedir. Bu grup hastalıklarda hücre yaşlanması (senescence) fenotipi de görülmektedir. Diğer önemli bir nokta PS ve doğal yaşlanma arasındaki bağlantıdır. LMNA'ya bağlı PS'de heterokromatin kaybıyla birlikte global bir kromatin dezorganizasyonu görülür. İntertisyal kromatin değişiklikleri kalıcı p53 aktivasyonuna neden olmakta ve radyasyon tarafından tetiklenmiş hücre yaşlanması benzeri büyüme durmasıyla, kromatin kaybı ve nukleusda şekil bozuklukları oluşur. Biolojik doğal yaşlanmanın ilerledikçe de benzer değişikler görülür (2). Diğer taraftan, uzamış yaşam süresi veya hızlanmış yaşlanmayla ilgili maya veya hayvan modelleri, PS de yer almakta olan ve plazma membran reseptörlerinden başlayarak nükleus, mitokondria ve sinyal yollarında karşılıklı etkileşim göstermekte olan proteinlerin rolü hakkında veri sağlamaktadır (2). Sonuç olarak insandaki PS ile ilişkili fizyopatolojik mekanizmaların hücre ve protein düzeyinde anlamada çok ilerlemeler kaydedilmiştir. Buradan hareketle olumlu sonuç vaad eden preklinik ve klinik tedavi denemeleri de başlamıştır (8).

KAYNAKLAR 1- Brune T, Bonne G, Denecke J, Elcioglu N, Hennekam RC, Marquardt T, et al. Progeria: a new kind of Laminopathy-- report of the First European Symposium on Progeria and creation of EURO-Progeria, a European Consortium on Progeria and related disorders. Pediatr Endocrinol Rev. 2004;2(1):39-45. 2- Navarro CL, Cau P, Lévy N. Molecular bases of progeroid syndromes. Hum Mol Genet. 2006;15(S.2)R:151-61. 3- De Sandre-Giovannoli A, Bernard R, Cau P, Navarro C, Amiel J, Boccaccio I, et al. Lamin a truncation in Hutchinson-Gilford progeria. Science. 2003;300(5628):2055. 4- Eriksson, M., Brown, W. T., Gordon, L. B., Glynn, M. W., Singer, J., Scott, L., et al. Recurrent de novo point mutations in lamin A cause Hutchinson-Gilford progeria syndrome. Nature 2003; 423: 293-8.. 5- Hennekam RC. Hutchinson-Gilford progeria syndrome: review of the phenotype. Am J Med Genet A. 2006;140(23):2603-24. 6- Merideth, M. A., Gordon, L. B., Clauss, S., Sachdev, V., Smith, A. C. M., Perry, M. B., et al. Phenotype and course of Hutchinson-Gilford progeria syndrome. New Eng J Med 2008;358:592-604.


36

7- De Sandre-Giovannoli A, Lévy N. Altered splicing in prelamin A-associated premature aging phenotypes. Prog Mol Subcell Biol. 2006;44:199-232. 8- Gonzalez-Suarez I, Gonzalo S. Nurturing the genome: A-type lamins preserve genomic stability. Nucleus. 2010;1(2):129-135. 9- Pereira S, Bourgeois P, Navarro C, Esteves-Vieira V, Cau P, De Sandre-Giovannoli A, Lévy N. HGPS and related premature aging disorders: from genomic identification to the first therapeutic approaches. Mech Ageing Dev 2008;129(7-8):449-59. 10- Young LW, Radebaugh, JF, Rubin P, Sensenbrenner JA, Fiorelli G. New syndrome manifested by mandibular hypoplasia, acroosteolysis, stiff joints and cutaneous atrophy (mandibuloacral dysplasia) in two unrelated boys. Birth Defects Orig Art Ser 1971;VII: 291-7. 11- Navarro CL, De Sandre-Giovannoli A, Bernard R, Boccaccio I, Boyer A, Genevieve D, et al.. Lamin A and ZMPSTE24 (FACE-1) defects cause nuclear disorganization and identity restrictive dermopathy as a lethal neonatal laminopathy. Hum Molec Genet 2004;13: 2493-2503. 12- Navarro CL, Cadiñanos J, De Sandre-Giovannoli A, Bernard R, Courrier S, Boccaccio I, et al. Loss of ZMPSTE24 (FACE-1) causes autosomal recessive restrictive dermopathy and accumulation of Lamin A precursors. Hum Mol Genet. 2005;14(11):1503-13. 13- Hou JW. Natural course of neonatal progeroid syndrome. Pediatr Neonatol. 2009;50(3):102-9.

14- Rossi ML, Ghosh AK, Bohr VA. Roles of Werner syndrome protein in protection of genome integrity. DNA Repair (Amst). 2010;9(3):331-44. 15- Nance MA, Berry S A. Cockayne syndrome: review of 140 cases. Am J Med Gene 1992;42: 68-84. www.progeriaresearch.org www.progeriafamilycircle.eu www.ncbi.nlm.nih.gov/omim

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim


37

PATOLOG GÖZÜYLE GENODERMATOZLAR

Prof.Dr. Şaduman BALABAN ADIM

Bursa Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi, Tıbbi Patoloji AD.

Konjenital deri hastalıkları genetik bir takım bozukluklar sonrası ortaya çıkan hastalıklar

olup, çoğu patolojik olarak kesin tanı koydurucu spesifik özellik içermeyen nonspesifik

histopatolojik tablolarla kendilerini gösterirler.

Genel olarak bakıldığında;

1- İktiyoz grubu hastalıklar

2- Keratodermalar

3- Akantoliz/bül oluşumu ie giden bozukluklar

4- Bağ doku hastalıkları

5- Mastositozlar

6- İnkontinansia pigmenti

başlıca ortaya çıkan hastalık gruplarıdır. Ayrıca sendromik deri hastalıkları da mevcuttur.

İKTİYOZLAR

Bu başlık altında dört majör üç minör hastalık tablosu ve bunlarla ilgili bazı sendromlar

vardır.

İktiyozis vulgaris

X’e bağlı iktiyoz

Epidermolitik hiperkeratoz

Lameller İktiyoz

Majör hastalık tabloları olup, patolojik olarak değerlendirmede sadece epidermisteki özel

vakuolik dejenerasyon ve keratohyalen granüllerin görüntüsü ile epidermolitik hiperkeratoza

tanı koymak mümkün olabilmektedir. Bu gruptaki hastalıklarda değişen derecelerde

hiperkeratoz görünümü mevcuttur. Ancak klinikopatolojik korelasyonla tanı konulabilmekte

olup, genetik bozukluğun tespiti ile tanı konfirme edilir.


38

KERATODERMALAR

Keratoderma Palmoplantaris

Avuç içi ve ayak tabanlarında keratin tabakanın lokalize ya da yaygın kompakt

kalınlaşması ile karakterize bir grup hastalıktır. Başka bir belirti olmaksızın ortaya

çıkabileceği gibi yaygın bir bozukluğun bir parçası olarak da gelişebilir. Çoğu herediterdir.

Otozomal dominant ya da resesif geçiş gösteren hastalıklar olup, klinikopatolojik

korelasyonla tanı konulur.

Porokeratozis

Nadir görülen ve çeşitli lezyonları olan bir keratinizasyon bozukluğudur. Otozomal

dominant geçişli olup erkeklerde daha fazla görülür. Başlıca beş tipi tanımlanmıştır.

a) Plak tipi

b) Dissemine süperfisyal aktinik porokeratz

c) Lneer porokeratoz

d) Porokeratozis plantaris palmaris et disseminatus

e) Punktat porokeratoz

Hiperkeratoz, düzensiz akantoz, keratotik tıkaç varlığı, keratotik tıkaçların ortasında

parakeratotik süton (kornoid lamella) varlığı, kornoid lamellanın altında granüler tabaka

kaybı, dermişte lenfosittik infiltrasyon gibi nonspesifik bulgular görülür. Klinik bulgularla bir

arada değerlendirilerek tanıya gidilir.

Kseroderma Pigmentozum

Otozomal resesif geçişli nadir görülen, erken yaşlarda ortaya çıkan, deri

kanserleriyle karakterize bir hastalık tablosudur. Doğumda normal olan bireyde güneşle ilk

karşılaşmadan sonra hastalık başlar. Patolojik bulguları 3 dönemde değerlendirilir.

1. Dönem; nonspesifik histopatolojik bulgularla karakterizedir. Hiperkeratoz, malpigi

tabakasında incelme, bazı retelerde incelme bazılarında uzama, üst dermişte

kronik iltihabi infiltrasyon, bazal tabakada melaninin düzensiz dağılımı

2. Dönemde; hiperkeratoz ve düzensiz hiperpigmentasyon belirginleşir, epidermis

düzensiz atrofik veya akntotiktir. Solar keratoz alanları vardır.


39

3. Dönem; tümör evresidir.

BÜLLÖZ YA DA AKANTOLİTİK BOZUKLUKLAR

Epidermolizis Bülloza

Familyal Benign Pemfigus (Hailey-Hailey Hastalığı)

Keratozis follikülaris (Darier Hastalığı)

Hopf’un Akrokeratozis Verrusiformisi

Epidermolizis bülloza bazal membran altı yada üstünden ayrışma ile giden bir

hastalık grubudur. Işık mikroskobik bulguları benzerdir. Elektron mikroskopi ayrışma

alanının tespitinde yardımcıdır. Dermal bulgular nonspesifik olup, immünfloresan testler

negatiftir.

Hailey hailey hastalığında başlangıçta epidermiste suprabazal yarıklanma oluşur.

Daha sonra tam kat akantoliz ve intraepidermal bül meydana gelir. Bül kavitesi içinde

bazıları prematür keratinizasyon gösteren akantolitik hücre ya da hücre grupları görülür.

Darier hastalığında hiperkeratoz ve papillomatoz, korps ronds ve grains şeklinde

diskeratotik hücre varlığı, suprabazal akantoliz, dermal nonspesifik kronik enflamasyon

mevcuttur.

Hopf’un Akrokeratozis Verrusiformisi: daha çok ellerin dorsal yüzlerinde verrüköz

papüller şeklinde görülür. Patolojisinde kilise kulelerini andıran düzenli papillomatöz ve

hiperkeratoz görülür.

BAĞ DOKU HASTALIKLARI

Konnektif Doku Nevüsü ve Ehler Danlos sendromunda patolojik bulgular nonspesifikken

Psödoksantoma Elastikumda dermişte gözlenen dejenere ve kalsifiye elastik liflerin varlığı

çok karakteristiktir.

ÜRTİKERYA PİGMENTOZA


40

Klinik olarak dört farklı tablo izlenirken patolojik olarak CD117 immünohistokimyasal boyası,

Toluidin mavisi ve Giemsa ile belirgin hale gelen mast hücre üreyişi kesin tanı

koydurucudur.

İNKONTİNANSİA PİGMENTİ

Doğumdan sonraki ilk haftalar içinde kızlarda ürtikeryal, veziküler veya verrüköz inflamatuar

lezyonlar olarak ortaya çıkardaha sonra pigmentasyon haline dönerler. Histopatolojik olarak

ilk dönemde intraepidermal veziküller ve spongioz ile çok sayıda eozinofiller görülür. İkinci

dönemde ise akantoz, hiperkeratoz ve papillomatoz olur. Son dönemde ise dermiste bol

melanin yüklü makrofajlar vardır.

SONUÇ OLARAK;

Genetik geçişli deri hastalıklarının çoğunda patolojik bulguları nonspesifik olup tanısı zordur. Ancak klinikopatolojik yaklaşımla tanıya yaklaşılır ya da konur. Genetik testler konfirmasyon için şarttır. Patoloji istem raporlarında hasta ile ilgili detaylı bilgi verilmesi bu nedenle çok önemlidir.


41

ERKEN YAŞLANMA SENDROMLARI Nursel ELÇİOĞLU Çocuk Genetik Hastalıkları Bilim Dalı, Marmara Universitesi Tıp Fakültesi, İstanbul ŞEKİLLER ve AÇIKLAMALARI TABLOLAR Tablo-1: Laminopatiler: Lamin A/C ile ilişkili hastalıklar Tablo-2: HGPS –Progeria: klinik özellikler RESİMLER Fig.1a: 14 yaşında HPGS: yüzde gözler çıkık, deri kırışmış, burun gagalaşmış, alopesi, kafada belirgin venler Fig 1b: Torax üst kısmi dar, klavikula distal uçları osteolitik. Fig.1c: El grafisinde osteolitik distal falankslar Fig.1d: El parmaklarında flexion kontraktürleri, tırnak distrofisi


42

Fig.1a: 14 yaşında HPGS: yüzde gözler çıkık, deri kırışmış, burun gagalaşmış, alopesi, kafada belirgin venler Fig 1b: Torax üst kısmı dar, klavikula distal uçları osteolitik. Fig.1c: El grafisinde osteolitik distal falankslar Fig.1d: El parmaklarında flexion kontraktürleri, tırnak distrofisi


43

DERMATOLOG GÖZÜYLE EKTODERMAL DİSPLAZİLER VE TEDAVİ YAKLAŞIMLARI Şeniz DUYGULU Pamukkale Üniversitesi Tıp Fakültesi, Deri ve Zührevi Hastalıklar AD. , Denizli Ektodermal displazi (ED)ler kıl, diş, tırnak ve ter bezi gibi başlıca ektodermal yapıların, gelişimsel defektleriyle karakterize kalıtsal bir hastalık grubudur. Saç ve kıllar %87.1, dişler %78.5, tırnaklar %73 ve ter bezleri %37.4 oranında etkilenir (1). Saçlı deri tutulumunda, saçlar genellikle seyrek, kırılgan, kaba, telimsi yapıda ve açık renklidir. Kıl şaftında morfolojik değişiklikler, kimi ED’lerde bulunur. Kaş ve kirpiklerde seyrelme eşlik edebilir ve vücut kılları etkilenebilir. Bu hastalarda, değişken derecede alopesi bulunur ve saç bozuklukları kalıcıdır. Protein içerikli şampuan ve bakım ürünlerinin yanısıra, hastaların, benlik algılarını iyileştirmek amacıyla, gerektiğinde peruk kullanımı önerilebilir. Hipodonti ve anodonti sık gözlenen dental bulgulardır. Hem kalıcı hem de süt dişleri etkilenir. Çocukluk ve ergenlik döneminde, ön dişlerde, konik görünüm ve sivri uçlu diş malformasyonları izlenir. Bazı hastalık formlarında, diş minesinde gelişimsel bozukluk sebebiyle erken çürükler ve diş kayıpları gözlenir. Erken çocukluk döneminden itibaren dental muayene ve izleyen yıllarda prostodonti açısından hastalar diş hekimine yönlendirilmelidir. Hastalarda, tırnaklarda distrofi, hiponişi, anonişi, diskolorasyon, tırnak plağında hiperkonveksite ve mikronişi gibi tırnak bulgularına rastlanır. Ter bezleri sayıca normal ya da azdır. Bazen histopatolojik kesitlerde ter bezlerine rastlanmaz. Hastalar, genellikle, değişik derecede sıcak intoleransından yakınır. Hastalara aşırı sıcak ortamlardan uzak kalmaları, aşırı fiziksel aktivitelerden kaçınmaları, gıda ve içecekleri sıcak tüketmemeleri önerilir. Sıcak ve nemli havada, serinletici yelek, giysiler, bandana ve başlıklar kullanılabilir. Bebeklik döneminde, nedeni açıklanamayan yüksek ateş varlığında, ektodermal displazi araştırılmalıdır. Bu dönemde, hipohidroz/anhidroz, tekrarlayan ateş nöbetleriyle febril konvülzyonlara yol açar. ED’li hastalarda, deri kuruluğu sık rastlanan bulgulardandır. Bazı ED’lerde, yenidoğan döneminde, deride deskuamasyon bulunur ve erozyonlar eşlik edebilir. Ankiloblefaron-Ektodermal defektler-Yarık damak/dudak (AEC) sendromunda, yenidoğan döneminde, özellikle saçlı deride yüzeyel erozyonlar dikkati çekici bir bulgudur. Hastaların hemen hepsinde gözlenir. Skatrisyel alopesi ve hipotrikoza neden olabilir. Erozyonlar, baş-boyun bölgesinde, palmoplantar bölge ve deri kıvrımlarında da ortaya çıkar. Nüks etme eğilimindedir ve tedaviye direnç gösterir. Sekonder enfeksiyonlar gelişebilir. Aralıklı tekrarlayan erozyonlar, yetişkin döneme kadar sürer. AEC sendromlu bebeklerin %70-90’nında, erozyonların eşlik ettiği, yaygın eritem şeklinde konjenital eritrodermi bulunur. Deri, eritem ve kollodion membrana bağlı kırmızı ve parlak görünümdedir. Sıvı-elektrolit dengesine dikkat edilmeli ve enfeksiyon kontrolü sağlanmalıdır. Akro-dermo-ungual-lakrimal-diş sendromunda, güneş gören deride çillenme tipik bulgudur. Güneş maruziyeti ve yaş ilerledikçe artış gösterir. Hastalara, güneş ışınlarından kaçınma ve günörtülerinin kullanımı önerilir. ED’lerde, değişen derecelerde, meme dokusu, tiroid, timüs, ön hipofiz, adrenal medulla, santral ve periferal sinir sistemi, dış kulak, melanositler, kornea, konjunktiva, lakrimal bezler ve lakrimal kanal gibi ektoderm kökenli diğer yapılar tutulabilir.


44

Ankiloblefaron, yarık damak/dudak, ayrık el/ayak malformasyonu, sindaktili, meme dokusu ve/veya memebaşı hipoplazisi ya da aplazisi, ileti tipi işitme kaybı gibi farklı bulgular eşlik edebilir. Bunun yanında, ektoderm kökenli olmayan yapı defektleriyle de karşılaşılabilir. ED’ler, saç-diş-tırnak-ter bezi yapılarından en az ikisinin, ya da bu yapılardan biri ile diğer ektoderm kökenli yapılardan en az birinin tutulumu dikkate alınarak gruplandırılmıştır. Tedavi ve izlem multidisipliner yaklaşım gerektirir.


45

EKTODERMAL DİSPLAZİLERİN GENETİGİ VE GENETİK DANIŞMA

Hakan GÜRKAN

Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi, Tıbbi Genetik AD, Edirne

Ektodermal displazi (ED), karakteristik bir fizyognomiye sahip nadir görülen kalıtsal bir hastalıktır. Dişlerin, saçların, tırnakların ve ter bezlerinin gelişimini veya işlevini etkileyen genetik bir bozukluktur. ED ayrıca cildi, göz merceğini veya retinasını, iç kulağın kısımlarını, parmak ve ayak parmaklarının gelişimini, sinirleri ve vücudun diğer kısımlarını da etkileyebilir. En sık ED formu olan hipohidrotik veya anhidrotik ektodermal displazi (HED / EDA), saçın (hipotrikoz), dişlerin (anodonti, hipodonti / oligodonti, şekilsiz dişler) ve ter bezlerinin (anhidroz veya hipohidroz) anormalliklerini içeren bir triad ile karakterize edilir. Dismorfik özellikler (frontal bossing, periorbital kırışıklıklar ve hiperpigmentasyon, depresif burun köprüsü ve belirgin dudaklar) ve meme agenezi de HED / EDA ile ilişkili olabilir. ED ağırlıklı olarak X kromozomal resesif kalıtılır (XLHED; OMIM # 305100). XLHED, Xq12q13.1‘de lokalize ve tümör nekroz faktörü (TNF) ailesinin bir üyesi olan ektodisplasin (EDA; OMIM 300451) kodlayan EDA (ektodisplasin-A) genindeki patojenik varyasyonlardan kaynaklanır. HED / EDA'nın otozomal dominant (AD; OMIM 129490) ve otozomal resesif (AR; OMIM 224900) formlarına daha az rastlanır ve EDAR veya EDARADD genlerindeki patojenik varyasyonlardan kaynaklanır. Literatürde yakın dönemde, WNT10A genindeki patojenik varyasyonların geniş bir otozomal resesif ED spektrumundan sorumlu olduğu rapor edilmiştir. EDA reseptörünü kodlayan EDAR geni, kromozom 2q11q13'de (OMIM * 604095) ve EDAR ile ilişkili ölüm domain genini kodlayan EDARADD geni, kromozom 1q42q43'de (OMIM * 606603) lokalizedir. EDA, EDAR ve EDARADD genlerindeki patojenik varyasyonlar ayırt edilemeyen fenotiplerle sonuçlanır, çünkü ilgili gen ürünlerinin hepsi cilt uzantılarının başlaması, oluşumu ve farklılaşması için gerekli olan EDA-NF-κB sinyal yolağında yer alırlar. Buna karşılık, WNT / β-katenin / Lef-1 sinyal yoluna katılan bir proteini kodlayan WNT10A genindeki (OMIM * 606268), patojenik varyasyonların, izole diş agenezinden ED sendromlarına kadar değişen, odonto-oniko-dermal displazi (OODD; OMIM # 257980) ve Schöpf-Schulz-Passarge sendromu (SSPS; OMIM # 224750) gibi çok değişken fenotipe neden olduğu gösterilmiştir. Klasik Wnt / β-katenin sinyal yolunun odontogenez, ektodermal gelişim ve epidermal homeostazda önemli bir rol oynadığı gösterilmiştir.

Klasik HED, bebeklikten sonra çoğu etkilenen bireyde fiziksel özelliklere dayanarak teşhis edilebilir. Etkilenen bir erkekte hemizigot bir EDA patojenik varyantının tanımlanması veya etkilenen bir erkek veya dişi de biallelik EDAR, EDARADD veya WNT10A patojenik varyantları tanıyı doğrular. Bir kadında hafif HED tanısı, heterozigot EDA, EDAR, EDARADD veya WNT10A patojenik varyantının tanımlanmasıyla konur. Bir erkekte ise hafif HED tanısı, heterozigot EDAR, EDARADD veya WNT10A patojenik varyantının tanımlanmasıyla konur.


46

HED için tanı kriterleri ile ilgili bir kılavuz geliştirilmemiştir. HED otozomal dominant, otozomal resesif veya X'e bağlı olarak kalıtılmaktadır. HED'li bireylerin çoğunluğu X'e bağlı forma sahiptir. Kalıtım şekli bazı durumlarda aile öyküsü ve diğerlerinde moleküler genetik testlerle belirlenebilir. Ailedeki patojenik varyant (lar) biliniyorsa X'e bağlı ve otozomal resesif formlar için taşıyıcı testi mümkündür. Ailede patojenik varyant (lar) biliniyorsa, tüm formlar için yüksek risk altındaki hamilelikler için prenatal test önerilebilir.


47

NÖROKUTANÖZ SENDROMLAR

Rebiay KIRAN

Kocaeli Üniversitesi Tıp Fakültesi,Deri ve Zührevi Hastalıklar A.D.,Kocaeli

Fakomatozlar olarak da bilinen nörokutanöz sendromlar; tümör süpresör genlerdeki, germline mutasyon sonucu görülen bir grup kalıtsal hastalıktır. Bu sendromlarda nöroektodermal krestden köken alan birçok doku etkilenir. Nörokutanöz sendromlar olarak sınıflandırılan hastalıklar arasında; nörofibromatozis tip 1(NF-1), nörofibromatozis tip 2, schwannomatozis, tuberoskleroz kompleks, von Hippel Lindau sendromu, ataksi telenjiektazi ve Sturge-Weber sendromu yer almaktadır. von Recklinghausen hastalığı olarak da bilinen NF-1 klinik pratikde en sık görülen fakomatozdur. Nörokutanöz sendromlar; deri, göz, nörolojik ve başka birçok organdaki farklı lezyonlarla karakterizedir. Etkilenen hastalarda malign tümör gelişim riski de vardır. Nadir görülen bu hastalıkların klinik bulgularının tanınması erken teşhis için önemlidir. Nörokutanöz sendromların tanısı esas olarak klinik olmakla birlikte şüpheli durumlarda tanıyı doğrulamak için genetic testler vardır. Birçok lezyon sadece semptomatik olarak veya bazı olgulardakiler cerrahi olarak tedavi edilebilir. Son zamanlarda bu hastalıklardaki spesifik genetik bozukluklar ve protein fonksiyonları ile ilgili artan bilgiler hastalık modifiye edici tedaviler olarak bilinen yeni tedavi seçeneklerinin geliştirilmesini sağlamaktadır. İlerleyen yıllarda pratikte kullanılan biyolojik temelli ilaçların sayısının artabileceği düşünülmektedir


48

PRİMER KUTANÖZ T-HÜCRELİ LENFOMADA TÜMÖR MİKROÇEVRESİ

Burcu BEKSAÇ

Primer Kutanöz T-hücreli Lenfoma

Primer kutanöz T-hücreli lenfomalar, tanı esnasında ekstrakutanöz tutulum göstermeyen ve deride yerleşmiş T-lenfositlerden köken alan heterojen bir Hodgkin dışı lenfoma grubudur. Tüm primer kutanöz lenfomaların %70’ini oluştururlar; klinik prezentasyon, etyopatogenez, histopatoloji, immün fenotip ve prognoz gibi özelliklerine göre sınıflandırılırlar. Bu grupta en sık görülen ve primer kutanöz T-hücreli lenfomaların prototipi kabul edilen alt tipler mikozis fungoides (MF) ve Sézary sendromudur (SS). Bu alt grupta kür sağlayan bir tedavi seçeneği bulunmamaktadır ve hastalık sıklıkla nüks eder. Bu nedenle, MF tümör mikroçevresinin ve hastalıkta rol oynayan moleküler mekanizmaların anlaşılması, hastalığın daha etkin tedavi edilmesini sağlayacak yeni yaklaşımların geliştirilmesi açısından büyük önem taşımaktadır.

MF, farklı evrelerde farklı klinik ve histopatolojik görünüme sahiptir. Erken MF’te lezyonlar eritemli, ince skuamlı yamalar şeklindedir. Bu evrede hastalığa özgü histopatolojik özellikler tam olarak yerleşmemiş olduğundan tanı koymak zor olabilmektedir. Epidermotropizmin histopatolojik olarak saptanması tanıya yardımcı olur. Lenfosit infiltrasyonunun artmasıyla birlikte klinik olarak plak lezyonları görülmeye başlar, epidermotropizm belirginleşir, malign lenfositlerin Langerhans hücreleri etrafında toplanarak oluşturduğu Pautrier mikroabseleri görülmeye başlar. Tümör evresinde ise lenfosit infiltrasyonu çok yoğundur, malign lenfositler epidermotropizmlerini kaybetmeye ve dermisi işgal etmeye başlarlar. Eritrodermik MF ve Sézary sendromunda ise malign hücreler deriyi neredeyse tamamen terk etmiş; sistemik dolaşıma çıkmıştır, bu aşamada lenf nodu ve iç organ metastazı görülebilir. Klinik olarak derinin tamamına yakınında eritem ve deskuamasyon görülür. Derideki lenfosit infiltrasyonu azaldığından histopatolojik olarak bu evrede tanı koymak zordur. Bu hastalar genellikle immünsüpresyona bağlı olarak enfeksiyondan kaybedilir.

MF’te Patogenez, İmmün Disregülasyon ve Tümör Mikroçevresi

MF etyopatogenezi tam olarak anlaşılamamış olmakla birlikte, deride yer alan ve kronik antijenik uyarıma maruz kalan T-hücrelerin; hastanın genetik yatkınlığı, kemokin ve sitokin profili gibi etmenlerin bir araya gelmesi ile klonal proliferasyon özelliği kazanmasıyla ortaya çıktığı düşünülmektedir.

MF’te malign lenfositler, tümör mikroçevresinde bulunan diğer pek çok hücre ile etkileşim hâlindedir. CD8+ sitotoksik T-hücreler ve Th1 hücreleri, özellikle erken evrede tümör hücrelerinin kontrol altında tutulmasını sağlayan anti-tümör immün yanıttan sorumludur. Regülatuar T (Treg) hücreler, Th2 hücreleri ve Th17/Th22 hücreleri ise malign lenfositlerin proliferasyonunu ve sağkalımını kolaylaştıran pro-tümör bir mikroçevre oluşmasına yardımcı olurlar. Dendritik hücreler, makrofajlar, mast hücreleri, keratinositler ve fibroblastlar gibi deride yer alan diğer hücreler ise salgıladıkları sitokinler, kemokinler ve


49

ifadeledikleri eş-uyaran moleküller sayesinde bu pro-tümör mikroçevrenin oluşmasını desteklerler.

MF hücresi, CD4+ CD45RO+ olgun hafıza T-hücre fenotipine sahiptir. CLA ve CCR4 bu hücrelerin önemli belirteçlerindendir. Bu hücrelerin ayrıca Treg, Th2 ve Th17 hücrelerine özgü belirteçleri de ifadeleyebildiklerine dair yayınlar bulunmaktadır. MF tümör mikroçevresi, erken evrede tümörü baskılayıcı anti-tümör bir ortamdan, hasta ilerledikçe anti-tümör immün yanıtın baskılandığı, pro-tümör bir ortama dönüşür. Erken evreden ileri evreye gidildikçe CD4/CD8 lenfosit oranı yükselir, Treg hücre sayısı artar, ortamdaki makrofajlar tümör hücrelerini destekleyici M2 makrofaj fenotipi kazanır. Tümör mikroçevresindeki sitokin profili Th1 tipinden Th2’ye doğru kayar, bu Th2 yanıt zamanla sistemik olarak baskın duruma gelir ve hasta derin bir immünsüpresyona girer. Ortamda Th2 sitokinleri arttıkça eozinofiller tümör mikroçevresine çağrılır ve klinik olarak kaşıntı ortaya çıkar. MF hastalarında kaşıntı, kötü prognoza işaret eden bulgulardan biridir.

Hastalığın erken döneminde neoplastik T-hücreler deriye, eksprese ettikleri E-selektinin dermal postkapiller venüllerle; CXCR3’ün ise dermal fibroblastlar ve epidermal keratinositler tarafından salgılanan CXCL9 ve CXCL10 ile etkileşmesi sayesinde yerleşirler. Plak evresinde CXCR3 ifadelenmesi yerini CCR4 ve CCR10’a bırakır. CCR4’ün ligandı Langerhans hücreleri, dermal fibroblastlar ve makrofajlar tarafından salınan CCL17 ve CCL22’dir. Pautrier mikroabselerinin oluşumundan sorumlu bu kemokin reseptörü ve ligandları, hastalığın patogenezinde çok önemli rol oynar. CCR10 ise epidermotropizmden sorumludur, keratinositlerin ifadelediği CCL27’ye bağlanır. İleri evrede neoplastik hücreler CCR4 ve CCR10 ifadelenmesini bırakarak lenf nodlarına lenfosit resirkülasyonunu sağlayan bir kemokin reseptörü olan CCR7’yi eksprese etmeye başlarlar. Bu sayede epidermotropizm kaybı ortaya çıkar, malign lenfositler deriyi terk ederek sistemik dolaşıma çıkabilir duruma gelir.

MF hastalık progresyonu sırasında anti-tümör immün yanıt; tümör immünolojisi kavramının 3E’si (elimination, equilibrium, escape) olarak adlandırılan her üç aşamasını sırayla sergiler. Neoplastik lenfositler başlangıçta immün gözetim altındayken, kazandıkları kromozomal ve fenotipik değişiklikler, salgıladıkları ve mikroçevrede salgılanmasını sağladıkları sitokinler, CD8+ sitotoksik T-hücreleri baskılamayı sağlayan PD-1, CTLA-4 gibi eş-baskılayıcı moleküller, Fas ekspresyonunu azaltarak sitotoksik T-hücrelerin yol açtığı apoptozdan korunabilme gibi mekanizmalar sayesinde immün kaçışı gerçekleştirir; hızlı proliferasyon ve sistemik dolaşıma katılma şansı yakalarlar.

MF tümör mikroçevresinde bulunan pek çok hücrenin, hastalık etyopatogenezi ve progresyonuna etkisi ile ilgili çalışmalar yapılmış olmakla birlikte, deride en fazla bulunan hücrelerden olan fibroblastların, yine deride yerleşen lenfositlerden köken alan bir malignite olan MF tümör mikroçevresindeki rolü yeterince araştırılmamıştır. Fibroblastların pek çok solid tümör çeşidinde ve bazı lenfomalarda, tümör hücrelerinin proliferasyonunu ve sağkalımını artırdığı, anjiyojenez ve metastazda rol oynadığı, anti-tümör immün yanıtın baskılanmasında görev aldığı bilinmektedir. Tümör mikroçevresinde yer alan, pro-tümör etki


50

yapan, morfolojik ve fenotipik olarak aktive fibroblastların özelliklerini taşıyan bu fibroblastlara kanserle ilişkili fibroblast adı verilmektedir.

Fibroblastların MF hücrelerinin proliferasyon ve sağkalımına olan etkilerini incelemek amacıyla gerçekleştirdiğimiz çalışmalarda, fibroblastların MF’li deriden elde edilen malign lenfositlerin proliferasyonunu artırdığını; sağlam deriden ve periferik kandan elde edilen lenfosit çoğalmasını ise baskıladığını saptadık. Sağlam deriden ve MF’li deriden elde edilen fibroblastların bu etkileri arasında belirgin farklılık gözlemedik. Kültür üst sıvılarından sitokin tayininde, fibroblastların lenfosit proliferasyonu üzerinde olan bu etkilerinin, fibroblastların lenfositlerdeki IFN-γ ve IL-13 salınımı üzerine yaptığı değişikliklere bağlı olduğunu düşündüren bulgular elde ettik. Bununla birlikte, fibroblastların, herhangi kemoterapötik eklenmeksizin ya da doksorubisin varlığında, deriden elde edilen malign lenfositlerin sağkalımında azalmaya yol açtığını belirledik. Bu durumun, fibroblastların besin ve alan açısından kültür ortamında lenfositlerle yarışmasına bağlı olduğunu düşündük.

MF tümör mikroçevresi konusunda gerçekleştirmiş olduğumuz bu çalışmalar, hastalık patogenezi hakkında bazı noktaları aydınlatmakla birlikte çok sayıda soruyu da beraberinde getirmektedir. Hastalığın etkin bir şekilde tedavi edilebilmesi için, MF tümör mikroçevresi konusunda yapılacak pre-klinik araştırmaların desteklenmesi ve hız kazandırılması gerekmektedir.


51

NADİR VAKA TAM

METİNLERİ


52

NVS6

ROTHMUND THOMSON SENDROM'LU VAKA

1Hanife SAAT

1Dışkapı Yıldırım Beyazıt EAH Tıbbi Genetik Bölümü

Rothmund Thomson Sendromu (RTS) poikiloderma, seyrek saç, kaş ve kirpikler, iskelet ve diş anomalileri, osteosarkom başta olmak üzere kanser riskinde artış ile karakterize nadir görülen bir sendromdur. Sıklığı net olarak bilinmemekte olup, şimdiye kadar 300 civarında vaka bildirilmiştir (1) RTS tip 1 ANAPC1(608473) ve RTS tip 2 RECQL4 (603780) genleri ile otozomal resesif olarak kalıtılmaktadır. Tip 2 RTS poikiloderma ve iskelet defektleri ile karakterize olup, RECQL4 geninde homozigot yada birleşik heterozigot mutasyon varlığında oluşmaktadır (2). RECQL4 geni 8q24.3 kromozomal bölgesinde bulunmakta olup, 21 ekzondan oluşmaktadır (3).

Sendromun en sık ve önemli bulgusu kuşkusuz ektodermal komponentlerin etkilenmesi ile oluşan deri, saç ve tırnak bulgularıdır. Ardından gelişme geriliği olması nedeni ile oluşan kısa boy vakalarda görülen ikinci sık klinik bulgudur (4). İskelet anomalileri, katarakt, hematolojik bulgular ve kanser riskinde artış sendromun diğer önemli klinik özellikleridir. Başta osteosarkom olmak üzere kutanöz epitelyal neoplazmların (skuamoz hücreli karsinom, bazal hücreli karsinom) görülme sıklığı artmıştır (5).

Nadir görülen bu sendromda, etkilenmiş üç kardeşte tespit edilen novel genomik değişikliğin literatüre katkı sağlaması amacı ile vakalar bildirilmektedir. Polikliniğimize kendisi direk başvuran Irak göçmeni olan 15 yaşında kız hasta, el ve ayaklarında pullanma ve döküntü, yüzde kızarıklık şikayeti ile başvurmuş olup, aynı bulguların 8 yaşındaki kız ve 5 yaşındaki erkek kardeşinde de olduğu görülmüştür (Fig 1). İndeks vakaya yapılan klinik ekzom analizinde RECQL4 geninde c.2415_2419del (p.Gly806fs*1) genomik değişimi homozigot olarak tespit edilmiştir. Varyant fraksiyonunun %84 olması nedeni ile değişim sanger dizi analizi ile doğrulanmıştır. Benzer bulguları taşıyan kardeşlerde de hedef bölge çalışılmış olup aynı mutasyon homozigot olarak tespit edilmiştir. Aynı zamanda anne ve babanın taşıyıcı olduğu saptanmıştır.


53

1a) 1b) 1c)

Fig 1.Yüzde kızarıklık ve döküntü şikayetiyle başvuran hasta (1a) ve kardeşlerinin (1b ve 1c) fenotipik görüntüsü.

Ayırıcı tanıda; Bloom Sendromu, Werner Sendromu, Ataxia-telangiectasia, Xeroderma pigmentosum, Kindler Sendromu, Dyskeratosis congenita, Poikiloderma ve nötropeni birlikteliği gibi sendromlar göz önünde bulundurulmalıdır.

Kanser riskinde artışa neden olan ve nadir görülen bir sendromun, hızlı ve kesin tanısının konularak hastaya fayda sağlanması, ayrıca novel mutasyon tespit edilmesi ile literartüre katkıda bulunulması amaçlanmıştır.

REFERANSLAR

1) Larizza L et al. Rothmund-Thomson syndrome. Orphanet Journal of Rare Diseases 2010, 5:2

2) Kitao S et al. Mutations in RECQL4 cause a subset of cases of Rothmund Thomson syndrome. Nat Genet 1999, 22:82-84.

3) Kitao S et al. Rothmund Thomson syndrome responsible gene, RECQL4: genomic structure and products. Genomics 1999, 61:268-276

4) Roinioti TD et al. Short root anomaly associated with Rothmund-Thomson syndrome. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 2007, 103:e19-e22.

5) Wang LL et al. Clinical manifestations in a cohort of 41 Rothmund-Thomson syndrome patients. Am J Med Genet 2001, 102:11-17.


54

NVS7

OTOZOMAL RESESİF KONJENİTAL İKTİYOZLU YENİDOĞANDA ALOX12B GENİNDE

NADİR BİR MUTASYON

1Özlem ÖZ

1Harran Üniversitesi Tıp Fakültesi, Tıbbi Genetik Anabilim Dalı, Şanlıurfa

email : [email protected]

Özet

İktiyoziform dermatozlar, deri yüzeyinin neredeyse tamamını kaplayan kabuk birikimiyle karakterize, genetik geçişli bir hastalık grubudur. Hastalığın klinik spektrumu oldukça geniştir. Hastalarda yaygın cilt kuruluğu, ciltte soyulma ve pullanma, eritrodermi görülebilir. Hastalık konjenital ve akkiz olarak iki gruba ayrılır. Konjenital iktiyozis formları arasında klasik lameller iktiyozis, nonbüllöz konjenital iktiyoziform eritroderma, harlequin iktiyozis yer almaktadır (1).

Konjenital iktiyozis otozomal resesif geçişli olup, 200.000 doğumda bir sıklıkta görülür. Olgular kollodiyon bir membranla çevrili halde doğarlar. Tanı klinik bulgular eşliğinde deri biyopsisi ve moleküler analizler ile konulmaktadır (2). Bu olgu sunumunda otozomal resesif geçişli konjenital iktiyozis tip 2 tanısı konulan, ALOX12B geninde çok ender görülen bir mutasyona sahip yenidoğanın fenotipik bulgularıyla tartışılması amaçlanmıştır.

Giriş

İktiyozis yunanca balık anlamına gelen ‘ichthys’ kelimesinden türetilmiştir. Klinik olarak şiddetli bir cilt kuruluğu ve deride yaygın pullanma ile seyreden hastalığa verilen genel bir isimdir. Klinik ve etiyolojik olarak farklılıklar gösteren heterojen bir hastalık grubudur. Otozomal resesif konjenital iktiyoz genellikle eritemle ilişkili, tüm vücutta cilt deskuamasyonu ile karakterizedir. Klinik ve genetik olarak heterojen bir keratinizasyon bozuklukları grubudur (3). İnsidansının 200.000 doğumda 1 olduğu düşünülmektedir. Yenidoğanlarda genellikle prematür doğum eşlik eder. Bebekler gergin, parşömene benzeyen bir membran içinde doğarlar. Genellikle iki hafta içinde fissürler bırakarak soyulur. Derinin infeksiyonlara karşı savunması zayıf, sıvı kaybı fazla, ısı regülasyonu bozuktur (4).

Bu olgu sunumunda çok düşük doğum ağırlığı ile doğan prematüre bir bebekte klinik bulgular eşliğinde otozomal resesif konjenital iktiyoz ön tanısı ile genetik analiz sonucunda daha önce literatürde tanımlanmış nadir bir mutasyon bildirilmiştir.

Olgu sunumu


55

Aralarında akrabalık bulunan ailenin, ilk gebeliğinden NSVY ile 34. gestasyonel haftada, 2400 g doğan kız bebek, doğumda ciltte soyulmalar saptanması nedeniyle yenidoğan yoğun bakım ünitesinden tıbbi genetik bölümüne konsülte edildi. Prenatal dönemde belirgin özellik yoktu. Fizik muayenesinde kilo, boy ve baş çevresi 3 persantilin altındaydı, ciltte eritematöz lezyonlar mevcuttu. Özellikle boyun, göğüs ve kıvrım yerlerinde belirgin deskuame alanlar vardı. Tüm vücutta, parşömen benzeri deskuamasyon tespit edildi. Gözlerde ektrapiyon ve ağızda eklabiyon, derin yerleşimli gözler, dar palpebral aralık, basık burun kökü, bilateral simian çizgisi, hafif displastik kulaklar gözlendi. Kranial ve batın ultrasonografik değerlendirmesi normaldi. Klinik bulgular eşliğinde hastaya otozomal resesif konjenital iktiyoz tanısı konuldu. ALOXE3, TGM1, ALOX12B genlerini içeren konjenital iktiyoz paneli çalışıldı. Yapılan genetik incelemede ALOX12B geninde c.1859 C>A (p.Pro620Gln) homozigot mutasyon saptandı. Anne ve babada ALOX12B gen dizi analizi ile c.1859 C>A (p.Pro620Gln) heterozigot mutasyon tespit edildi (Şekil 1).

Şekil 1. Olguda ALOX12B geninde c.1859 C>A (p.Pro620Gln) homozigot mutasyonu, anne ve babada heterozigot c.1859 C>A değişimi

Tartışma

İktiyoziform dermatozlar, deri yüzeyinin neredeyse tamamını kaplayan kabuk birikimiyle karakterize, genetik geçişli bir hastalık grubudur. Hastalık konjenital ve akkiz olarak iki gruba ayrılır. Konjenital iktiyozis formları arasında klasik lameller iktiyozis, nonbüllöz konjenital iktiyoziform eritroderma, harlequin iktiyozis yer almaktadır. Akkiz formları ise iktiyozis vulgaris ve X’e bağlı iktiyozistir (1). Konjenital iktiyozis otozomal resesif geçişli olup, 200.000 doğumda bir sıklıkta görülür. Olgular kollodiyon bir membranla çevrili halde doğarlar. Tanı klinik bulgular, deri biyopsisi ve moleküler analizler ile konulmaktadır (2).

Moleküler ve histopatolojik yöntemlerle tanısı konulabilen iktiyozis için günümüze kadar 11 gen tanımlanmıştır. Mutasyonların %90’ndan TGM1 (Transglutaminaz 1), ABCA12 (ATP Binding Cassette A12), ALOXE3 (Lipoksijenaz 3) ve ALOX12B (12(R)-Lipoksijenaz) genleri sorumludur. TGM1 geni hastalığın en sık görüldüğü gen olup 14. kromozom

An

Ba


56

üzerinde lokalizedir. Sıklıkla lameller iktiyozdan sorumludur (5). ALOX12B geni, 17p13.1’de lokalize olup15 ekzon içermektedir. Epitelyal hücrelerde özellikle keratinositlerde eksprese olurlar. Çoğunlukla nonbüllöz konjenital iktiyoziform eritroderma tanısı almış hastalarda tanımlanmıştır. Ancak yapılan çalışmalarda ALOX12B mutasyonlarının genellikle otozomal resesif iktiyoz formlarının tamamının etiyolojisinde etkili olabileceği bildirilmiştir (6). Yapılan hayvan çalışmalarında 12(R)-lipoksijenaz yolağının lipid metabolizmasını etkileyerek lameller granül yapısının düzenlenmesi ve intersellüler lipid tabakasının bütünlüğünün sağlanmasıyla epidermal bariyer formasyonunda önemli role sahip olduğu düşünülmektedir. Mutasyonlarında, lipit metabolizması etkilenir ve epidermal bariyer formasyonu bozulur. ALOX12B geninde 55’den fazla mutasyon bildirilmiştir (7).

Literatürde ALOXE3 ve ALOX12B genlerinde yapılan ilk çalışma, Akdeniz ülkelerinden köken alan ve aralarında akrabalık bulunan 8 non-büllöz konjenital iktiyoziform eritroderma tanısı almış hastalarda yapılan çalışmada, ALOX12B geninde T1277C (L426P) ve C1734A (H578Q) missense mutasyonları ve 1387delT, prematür stop kodon oluşumuna sebep olan delesyon tespit edilmiştir (6). ALOXE3 ve ALOX12B genleri ile ilgili yapılan çalışmalarda, otozomal resesif konjenital iktiyoz kliniği gösteren 17 ailede, ALOX12B geninde 10 missense ve 1 nonsense olmak üzere 11 farklı mutasyon tespit edilmiştir. Çalışmalarda mutasyon tespit edilen hastaların çoğunluğunun nonbüllöz konjenital iktiyoziform eritroderma ile uyumlu olduğu bildirilmiştir (8).

Bu olgu sunumunda otozomal resesif konjenital iktiyoz tanısı konulan ve genetik incelemede ALOX12B geninde daha önce sağlıklı bir bireyde heterozigot olarak tanımlanmış mutasyon ilk kez bir hastada bildirilmiştir. Sonuç olarak nadir görülen varyasyonların hastalıkla ilişkilendirilmesi, fenotip-genotip birlikteliğin saptanması ile hastaların kesin tanısı konularak, hastalara genetik danışma verilmesi ve preimplantasyon genetik tanıya yönlendirilmesine imkan sağlayacaktır.

Kaynaklar

1. Oji, V. and H. Traupe, Ichthyoses: differential diagnosis and molecular genetics. Eur J Dermatol, 2006. 16(4):349-59.

2. Krug, M., et al., Ichthyoses--Part 2: Congenital ichthyoses. J Dtsch Dermatol Ges, 2009. 7(7): 577-88.

3. DiGiovanna, J.J. and L. Robinson-Bostom, Ichthyosis: etiology, diagnosis, and management. Am J Clin Dermatol, 2003. 4(2):81-95.

4. Frenk, E. and F. de Techtermann, Self-healing collodion baby: evidence for autosomal recessive inheritance. Pediatr Dermatol, 1992. 9(2):95-7.


57

5. Salian S, Gupta A, Shukla A, Girisha KM. Novel ALOX12B Mutation Identified in Parents following Single Nucleotide Polymorphism Microarray Testing of Banked DNA from a Fatal Case of Congenital Ichthyosis. Indian J Dermatol. 2016 Jan-Feb;61(1):122.

6. Jobard, F., et al., Lipoxygenase-3 (ALOXE3) and 12(R)-lipoxygenase (ALOX12B) are mutated in non-bullous congenital ichthyosiform erythroderma (NCIE) linked to chromosome 17p13.1. Hum Mol Genet, 2002. 11(1):107-13.

7. Akiyama, M. and H. Shimizu, An update on molecular aspects of the nonsyndromic ichthyoses. Exp Dermatol, 2008. 17(5):373-82.

8. Eckl, K.M., et al., Mutation spectrum and functional analysis of epidermis-type lipoxygenases in patients with autosomal recessive congenital ichthyosis. Hum Mutat, 2005. 26(4):351-61.


58

NVS9

MAL DE MELEDA TANILI ÜÇ KARDEŞ

1Zeynep KARACA , 2Savaş YAYLI , 2Burcu AYDEMİR , 2Sevgi BAHADIR

1Kars Harakani Devlet Hastanesi 2Karadeniz Teknik Üniversitesi Tıp Fakültesi

Giriş ve Amaç

Mal de Meleda (MDM) genellikle doğumdan hemen sonra başlayan yaşla kötüleşen, el ve ayaklarda ciddi işlev bozukluğuna yol açabilen nadir palmoplantar keratoderma hastalığıdır.(1) Otozomal resesif (OR) geçiş gösterir. Prevelansı 1: 100,000 olarak tahmin edilmektedir.(1,2,3) Burada daha önce Türkiyeden bildirilmemiş bir mutasyzoonun saptandığı MDM tanılı üç kardeş olgu sunulmaktadır.

Olgu

58 yaşında erkek hasta çocukluktan beri devam eden el ve ayakalarında deride kalınlaşma, kızarıklık ve yeni başlayan şiddetli kaşıntı şikayetleri ile polikliniğimize başvurdu. Daha önce palmoplantar psoriasis tanısı ile topikal tedavi ve sistemik asitretin tedavisi almıştı. Hastanın annesi, babası, kız kardeşi ve çocukları sağlıklı iken iki erkek kardeşindede benzer şikayetler mevcuttu. Dermatolojik muayenesinde avuç içi ve ayak tabanlarından dorsal yüze ve bileklere uzanan keskin sınırlı eritem, skuam ve palmoplantar bölgede diffüz, sarı-beyaz renkli kalın hiperkeratoz mevcuttu. Tırnaklarda kalınlaşma, çomaklaşma, subungal hikerkeratoz; diz, dirseklerde keskin sınırlı eritemli ince skuamlı plaklar izlendi. Parmak uçlarına doğru incelme ve ellerde fleksiyon kontraktürü vardı. Biyopside epidermiste şiddetli hiperkeratoz, akantoz, granüler tabakada belirginleşme ve spongiozis izlendi, palmoplantar keratoderma ile uyumlu geldi. Asitretin tedavisi başlandı. KOH incelemede mantar hifaları görüldü. Sistemik ıtrakonazol tedavisi ile yeni başlayan kaşıntı şikayeti tama yakın geriledi. Hastanın 52 ve 50 yaşındaki 2 kardeşi kliniğe çağrıldı. Klinikleri hastamızla benzer nitelikteydi. Ortanca kardeşte eşlik eden duyma bozukluğu mevcuttu. Her iki kardeşe de asitretin tedavisi başlandı. 50 yaşındaki erkek kardeşe MDM ön tanısı ile SLURP1 geninde DNA dizi anlizi yapıldı, her iki allelde ClinVar veritabanında bulunmayan c.211C>T(p.Arg71Cys) mutasyonu saptandı. Saptanan değişiklikler hastalık yapıcı olarak kabul edildi. Takiplerde asitretinden fayda gördüler ve şikayetlerde azalma oldu.

Tartışma

Keratosis Palmoplantaris Transgrediens olarak da bilinen MDM; ilk olarak Hırvat bilim adamı Luca Stulli tarafından 1826 yılında tarif edilmiştir.(1,4) Prevalansı 1/100.000 olarak tahimin edilen nadir bir hastalıktır. OR geçiş gösterir. (2,3,4) MDM’nın 19 etnik popülasyonu


59

etkilediği, 21 ülkeye yayıldığı ve SLURP1'deki en az 20 mutasyonla ilişkili olduğu gösterilmiştir. (2)

Hastalık keskin sınırlı eldiven-çorap tarzı eritem ve palmoplantar hiperkeratoz ile karakterizedir.(2,4) Doğumdan sonra palmoplantar eritem şeklinde başlar zamanla kalın hiperkeratotik hal alır; yaş ilerledikçe klinik kötüleşir (progredien yapı). Lezyonlar çocuklarda parmakların dorsumuna, yetişkinlikte ellerin ve ayakların dorsumuna ilerler (transgredien yapı). (1)

Ayrıca dirsek ve dizler üzerinde hiperkeratotik lezyonlar, perioral eritem, tırnak distrofisi ve parmaklarda konikleşme görülür. Psödoainhum ve spontan otoamputasyonlarda da tarif edilmiştir.(5)

Histolojik olarak; epidermiste non-epidermolitik hiperkeratoz ve akantoz, dermiste ise perivasküler lenfositik infiltrat görülür. (2)

Kesin tanıda aile öyküsü ve genetik analizin yeri önemlidir.(1) 8. kromozomdaki ARS (bileşen B) -81/s genindeki (LY6LS) mutasyonlar ile eşlenmiştir. Bu gen, secreted Ly-6/uPAR related protein 1'i (SLURP1) kodlayan SLURP1 olarak da bilinir.(2,4) Hastalık yapıcı çok sayıda mutasyon bildirilmiştir.(1) SLURP1 proteinin epidermal homeostazı düzenleyen nöromodülatör rolüne ek olarak yara iyileşmesinde makrofajlardan TNF-alfa salgılanmasını da önler. Bu Meleda kliniğindeki hiperproliferatif ve enflamatuar süreçleri açıklar. (4) Ayırıcı tanıda diğer palmaplantar hiperkeratozlar ön planda tutulmalıdır. (1)

Tedavide topikal keratolitik ajan kullanımı önerilir.(4) Sistemik retinoidler, 5-FU infüzyonu ve banyo PUVA ile başarılı tedaviler bildirilmiştir. Tedaviye ara verildiğinde şikayetler tekrarlama görülür.(6,7) Tam kat deri greftinden sonra uzun süre nüks görülmeyen hastalalr bildirilmiştir.(1) Bu hastalarda bakteriyel ve fungal enfeksiyon risiki artmıştır.(8)

Sonuç

MDM bireyleri hem fonksiyonel hem de psikolojik olarak etkileyen nadir bir hastalıktır. (9) Ülkemizden daha önce bildirilmeyen bir mutasyonu taşıyan ailenin tepsit edilmesi nedeniyle olgular sunulmuştur.

Kaynaklar

1. Perez C, Khachemoune A. Mal de Meleda: A Focused Review. Am J Clin Dermatol. 2016 Feb;17(1):63-70. 2. Radiono S, Pramono ZAD, Oh GGK, Surana U, Widiyani S, Danarti R. Identification of novel homozygous SLURP1 mutation in a Javanese family with Mal de Meleda. Int J Dermatol. 2017 Nov;56(11):1161-1168.


60

3. Fischer J, Bouadjar B, Heilig R, et al. Genetic linkage of Meleda disease to chromosome 8qter. Eur J Hum Genet. 1998;6:542–7.) 4.Gurel G, Cilingir O, Kutluay O, Arslan S, Sahin S, Colgecen E. Patient with Mal de Meleda in whom a Novel Gene Mutation was Identified. Eurasian J Med. 2019 Jun;51(2):206-208. 5. Guerra L, Castori M, Didona B, Castiglia D, Zambruno G. Hereditary palmoplantar keratodermas. Part I. Non-syndromic palmoplantar keratodermas: classification, clinical and genetic features. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2018 May;32(5):704-719. 6. Lienemann AO, Colucci VJ, Jones MS, Trauscht JM. Treatment of palmoplantar keratoderma with continuous infusion 5-fluorouracil. Cutis 2004; 73: 303-8.

7. Kaskel P, Leiter U, Krähn G, et al. PUVA-bath photochemotherapy for congenital palmoplantar keratoderma in an 11-year-old girl. Br J Dermatol 2000; 143: 464-5. [CrossRe

8. Oh YJ, Lee HE, Ko JY, Ro YS, Yu HJ. A Sporadic Case of Mal de Meleda Caused by Gene Mutation in SLURP-1 in Korea. Ann Dermatol 2011; 23: 396-9.

9.Bakija-Konsuo A, Zitinski M, Fatovic-Ferencic S. Mal de Meleda: A great imitator. Clin Dermatol. 2019 May - Jun;37(3):175-181.


61

NADİR VAKA ÖZET

METİNLERİ


62

NVS3

Otozomal Resesif Konjenital İktiyozlu Yenidoğanda ALOX12B Geninde Nadir Bir

Mutasyon

Özlem ÖZ

Harran Üniversitesi Tıp Fakültesi, Tıbbi Genetik Anabilim Dalı, Şanlıurfa

İktiyoziform dermatozlar, deri yüzeyinin neredeyse tamamını kaplayan kabuk birikimiyle karakterize, genetik geçişli bir hastalık grubudur. Hastalığın klinik spektrumu oldukça geniştir. Hastalarda yaygın cilt kuruluğu, ciltte soyulma ve pullanma, eritrodermi görülebilir. Hastalık konjenital ve akkiz olarak iki gruba ayrılır. Konjenital iktiyozis formları arasında klasik lameller iktiyozis, nonbüllöz konjenital iktiyoziform eritroderma, harlequin iktiyozis yer almaktadır. Konjenital iktiyozis otozomal resesif geçişli olup, 200.000 doğumda bir sıklıkta görülür. Olgular kollodiyon bir membranla çevrili halde doğarlar. Tanı klinik bulgular eşliğinde deri biyopsisi ve moleküler analizler ile konulmaktadır. Bu olgu sunumunda otozomal resesif geçişli konjenital iktiyozis tip 2 tanısı konulan, ALOX12B geninde çok ender görülen bir mutasyona sahip yenidoğanın fenotipik bulgularıyla tartışılması amaçlanmıştır.


63

NVS5

TRİKOHEPATOENTERİK SENDROM

1Hatice Mutlu ALBAYRAK

1Cengiz Gökçek Kadın Doğum Ve Çocuk Hastalıkları Hastanesi

Giriş ve Amaç: Trikohepatoeneterik sendrom(THES), kronik ishal, kolay kopan yünsü seyrek saçlar, IUGR, boy kısalığı, immün yetmezlik, tekrarlayan enfeksiyonlar, çeşitli cilt anormallikleri ve hepatik yetmezlik gibi bulgularla seyreden resesif geçişli çok nadir bir sendromdur. TTC37 ve SKIV2L şimdiye kadar hastalıkla ilişkisi bildirilmiş genlerdir. Bu raporda farklı zamanlarda, farklı şikayetlerle başvuran ve THES tanısı konulan aynı aileden dört olgu sunulmuştur.

Gereç ve Yöntem: Klinik bulgular:

Olgu 1 ve 2: 7 yaşında erkek hasta ishal ve saçlarda anormallik nedeniyle yönlendirilmişti. Doğduğundan beri ishali olduğu, üç defa bronşit nedeniyle hastanede kaldığı ve vücudunda sık ekzamatöz döküntüleri olduğu öğrenildi. Anne-babası 1. dereceden kuzendi. Muayenede boy, kilo ve baş çevresi 3 (P>)idi. Saçları mat, yünsü ve seyrek; kaşların dış kısımları seyrek; alt yan kesici dişleri konik şekilliydi; kirpikler normal idi ve tırnaklarda şekil ve renk bozukluğu yoktu. Hastanın sık ateşlendiği ancak terleyebildiği öğrenildi. Ig E değeri yüksek bulundu. Olgu 1’in 2 yaşındaki erkek kardeşinin neonatal dönemden beri büyüme geriliği, tekrarlayan ishal ve sık akciğer enfeksiyonu geçirme yakınması vardı. Abisine benzer şekilde saçları seyrek ve yünsü özellikteydi. Dişleri 18. Aydan sonra sürmeye başlamıştı ancak şekil bozukluğu yoktu.

Olgu 3 ve 4: Boy kısalığı nedeniyle yönlendirilen iki erkek kardeşten 10 yaşında olan hastanın (olgu 3) postnatal başlangıçlı büyüme geriliği vardı. Hastanın sık ateşlendiği ve tekrarlayan akciğer enfeksiyonları nedeniyle yatış öyküsü olduğu öğrenildi. İshal şikayeti yoktu. 3 yıl önce karaciğer fonksiyonlarında bozulma olması nedeniyle 1 ay hastanede yatırıldığı ve halen takipte olduğu öğrenildi. Anne-babası 1. dereceden kuzendi. Muayenesinde saçları mat ve yünsü özellikte, kaşlar seyrekti, tırnakları normal görünümdeydi. Olgu 3’ün 7,5 yaşındaki erkek kardeşinde de doğumdan sonra başlayan büyüme geriliği, sık ateşlenme, ekzamatöz cilt döküntüleri, tekrarlayan akciğer enfeksiyon öyküsü mevcuttu. Saçları yünsü ve seyrek; kirpikler, dişler ve tırnakları normal görünümdeydi. Gözdesinde geçirilmiş varicella enfeksiyonuna sekonder yaygın skar ve dermografism bulgusu tespit edildi. Her iki kardeşte de Ig E


64

değeri yüksek bulundu. Olgu 1 ve 2 ile benzer fenotipik özellikleri nedeniyle soy bağı sorgulandığında dört olgunun anne ve babalarının kuzen olduğu öğrenildi.

Genetik analiz:Yeni nesil dizileme yöntemi kullanılarak Illumina Trusight One Sekans platformunda yapılan klinik ekzom analizi sonucunda olgu 1 ve 2’de TTC37 geninde nonsense homozigot bir mutasyon (c.4572G>A, p.W1524X) tespit edildi. Olgu 3 ve 4’de farklı zamanda gönderilen TTC37 geni dizi analizinde aynı mutasyon gösterildi. Tartışma ve sonuç: Literatürdeki TTC37 ve SKIV2L ilişkili THES olgularında belirgin bir genotip-fenotip korelasyonu kurulamamış ve klinik heterojenite izlenmekle beraber mikroskobik olarak trikoreksis nodosa tanısını destekler seyrek ve yünsü saçlar olguların tamamında bildirilmiştir. Seyrek ve yünsü saçlar, sık enfeksiyon geçirme öyküsü, ekzamatöz cilt bulguları, büyüme geriliği ve yüksek Ig E gibi bulgular dört olgu için de ortak bulgular iken; inatçı diyare yalnız olgu 1 ve 2’de mevcuttu. Hastaların tümünde sık ateşlenme öyküsü olsa da terleme azlığı gözlenmedi. Olguların biri hariç tamamında konik diş gözlenmedi. Sendromun hepatik komponentine ait bulgular olgu 3’de tespit edilmişti. Her ne kadar THES için belirlenmiş bir tanı algoritması henüz belirlenmemiş olsa da trikoreksis nodasaya eşlik eden büyüme geriliği,ishal, sık enfeksiyon geçirme öyküsü ve ekzamatöz cilt bulguları, IgE yüksekliği olan olgularda bu nadir sendrom ayırıcı tanıda akılda tutulmalıdır.


65

NVS6

ROTHMUND THOMSON SENDROM'LU VAKA

1Hanife SAAT

1Dışkapı Yıldırım Beyazıt EAH Tıbbi Genetik Bölümü

Rothmund Thomson Sendromu (RTS) poikiloderma, seyrek saç, kaş ve kirpikler, iskelet ve diş anomalileri, osteosarkom başta olmak üzere kanser riskinde artış ile karakterize nadir görülen bir sendromdur. Sıklığı net olarak bilinmemekte olup, şimdiye kadar 300 civarında vaka bildirilmiştir. RTS tip 1 ANAPC1(608473) ve RTS tip 2 RECQL4 (603780) genleri ile otozomal resesif olarak kalıtılmaktadır. Nadir görülen bu sendromda, etkilenmiş iki kardeşte tespit edilen novel genomik değişikliğin literatüre katkı sağlaması amacı ile sunulmaktadır. Polikliniğimize kendisi direk başvuran Irak göçmeni olan hastamız, el ve ayaklarında pullanma ve döküntü, yüzde kızarıklık şikayeti ile başvurmuş olup, aynı bulguların kardeşinde de olduğu görülmüştür. İndeks vakaya yapılan klinik ekzom analizinde RECQL4 geninde c.2415_2419del (p.Gly806fs*1) genomik değişimi homozigot olarak tespit edilmiştir. Varyant fraksiyonunun %84 olması nedeni ile değişim sanger dizi analizi ile doğrulanmıştır. Benzer bulguları taşıyan kardeşinde de hedef bölge çalışılmış olup aynı mutasyon homozigot olarak tespit edilmiştir. Aynı zamanda anne baba ve 3. kardeşin taşıyıcı olduğu saptanmıştır. Kanser riskinde artışa neden olan ve nadir görülen bir sendromun, hızlı ve kesin tanısının konularak hastaya fayda sağlanması, ayrıca novel mutasyon tespit edilmesi ile literartüre katkı sağlanması amaçlanmıştır.


66

NVS7

OTOZOMAL RESESİF HİPOTRİKOZ: AKRABA AİLELERDEN 5 OLGU

1Sevil Savaş ERDOĞAN, 1Tuğba Falay GÜR, 1Bilal DOĞAN

1Sağlık Bilimleri Üniversitesi, Sultan Abdülhamid Han Eğitim Ve Araştırma Hastanesi, Dermatoloji Kliniği, İstanbul

Giriş ve Amaç: İzole konjenital hipotrikoz, etkilenen bireylerde hipoplastik veya aplastik saç, seyrek saçlar, kaş, kirpik ve vücut kıllarında anormal yapı ve büyüme ile karakterize genetik saç kaybı hastalıkları grubudur. Fenotipik bulgular önemsiz dereceden total alopesiye kadar değişir. Bugüne kadar 16 farklı tipte izole konjenital saç kaybı bozukluğu OMIM veritabanında (http://www.omim.org) tanımlanmıştır, bunlardan 8'inde otozomal dominant kalıtım ve 8'inde otozomal resesif kalıtım bulunmaktadır.

Gereç ve Yöntem: 24 yaşındaki erkek hasta kliniğimize doğumdan beri var olan seyrek ve kısa saç şikayeti ile başvurdu. Saçlı derinin tamamındaki kıllar yaklaşık 1 cm uzunlukta, ince ve oldukça seyrekti. Saçlarının maksimum 3-5 cm’e kadar uzadığı öğrenildi. Kaşlar ve kirpikler normal idi. Vucut kılları seyrek ve ince idi. Hemogram, tiroid hormon testleri, karaciğer fonsiyon, böbrek fonsiyon, glukoz, HbA1c, çinko, bakır, ferritin, elektrolitler ve sedimi içeren laboratuvar testlerinde anormallik saptanmadı. Yapılan ışık mikroskopik incelemede ince saç kılları, kıl çap ve pigmentasyonunda farklılıklar izlendi. Hastanın anne ve babası akrabaydı ve normal saç yapısına sahiptiler. 3 kız, 3 erkek kardeşi olup 2 kız kardeşinde kısa, ince, kıvırcık ve yünsü görünümde saçlar vardı ve maksimum 5-10 cm uzamaktaydı. Kız kardeşlerde kaşlar ve kirpikler normaldi. Hastamızın 2 erkek kuzenin de hastamızla benzer özelliklerde ancak farklı şiddette hipotrikoz mevcuttu; saçlarda seyreklik, kısalık ve incelik vardı, kaş ve kirpikleri seyrekti. Birbiri ile kardeş olan bu kuzenlerin anne babaları akrabaydı. Olguların tümünde palmoplantar alan, diş ve tırnak yapısı, terleme ve mental durum normaldi (Tablo 1). Histopatolojik incelemede bazı saç folikülleri içerisinde birden fazla, medullası normalden küçük anormal keratinizasyon gösteren saç yapıları izlendi. Soyağacı otozomal resesif kalıtım ile uyumluydu (Resim 1).


67

Tablo 1 Olguların klinik özellikleri

Olgu Yaş/Cinsiyet Başlangıç Saçlı deri

Aksilla/Vucut kılları

Kaş/Kirpik Diş/Tırnak Laboratuvar

1.olgu

primer

24/E

doğuştan

şiddetli diffüz seyreklik, ince, <1cm uzunlukta kıllar

seyrek

normal

normal

normal

2.olgu

kardeş

26/K

doğumda seyrek 2-3 yaşlarda artmış

sık, kıvırcık, yünsü, ince, kısa, 6-7 cm uzunlukta kıllar

seyrek

normal

normal

normal

3.olgu

kardeş

21/K

doğumda seyrek 2-3 yaşlarda artmış

seyrek, kıvırcık, yünsü, ince, 5-6 cm uzunlukta kıllar

seyrek

normal

normal

normal

4.olgu

kuzen

25/E

doğuştan

şiddetli diffüz seyreklik, ince, hafif kıvrık, 1-2 cm uzunlukta kıllar

seyrek

seyrek

normal

normal

5.olgu

kuzen

21/E

doğuştan

fronto temporal alopesi, orta şiddette seyreklik, hafif kıvrık, 2 cm uzunlukta kıllar

seyrek

seyrek

normal

normal


68

Sonuç: Etkilenen bireyler, saçlı deri ve vücutta doğumdan itibaren başlayan kıl büyümesi yetersizliği ile karakterize idi, fakat başka patolojiler eşlik etmiyordu. Saçlı derideki kılların büyümesi yavaşlamış veya durmuştu ve bu durum, saç uzunluğunda kısalığa yol açmaktaydı. Klinik bulgular, kalıtım özellikleri ve ışık mikroskopik inceleme ile otozomal resesif hipotrikoz tanısı konuldu.

Tartışma: Burada tanımladığımız otozomal resesif hipotrikozlu ailenin iki bireyinde kıvırcık yünsü saçların eşlik etmesinden dolayı ailede hipotrikozis 7 (OMIM: #604379) veya hipotrikozis 8 (OMIM: # 278150) olabileceği düşünüldü. Bu antite otozomal resesif yünsü saç/hipotrikoz (ARWH/HT: OMIM #278150/604379) olarak da isimlendirilmiştir ve lipaz üyesi H (LIPH) geni, lizofosfatidik asit reseptörü 6 (LPAR6) geni veya keratin 25 (KRT25) genindeki mutasyonlardan kaynaklandığı bildirilmiştir. Bizim olgularımızda genetik testler yapılamamıştır. LIPH ve LPAR6 genlerindeki sekans varyantları, dünya genelinde ARWH/HT' nin yaygın nedenlerinden biridir. LIPH ve LPAR6 mutasyonlarına bağlı fenotipik spektrumdaki varyasyonlar, bir aile içinde ve çeşitli etnik grupların farklı aileleri arasında etkilenen bireylerde gözlenmiştir. Fenotipik değişkenlik bazı potansiyel modifiye edici genlerin, saç foliküllerinde ifade edilen diğer genlerin varyantlarının, cinsiyet ve/veya diğer bazı genetik veya çevresel faktörlerin katılımından etkilenebilir. Ek olarak, yaşlanma faktörü fenotipik spektrumdaki şiddet ve değişkenliğe de katkıda bulunabilir. Hipotrikoz ile başvuran hastalarda mutlaka deri, tırnak, diş, ter bezleri gibi diğer ektoderm kökenli dokuların muayenesi yapılmalı, ayrıntılı aile öyküsü alınmalı ve nadir rastlanan bu antite akla gelmelidir.


69

NVS9

MAL DE MELEDA TANILI ÜÇ KARDEŞ

1Zeynep KARACA , 2Savaş YAYLI , 2Burcu AYDEMİR , 2Sevgi BAHADIR

1Kars Harakani Devlet Hastanesi 2Karadeniz Teknik Üniversitesi Tıp Fakültesi Email : [email protected], [email protected], [email protected], [email protected]

Giriş ve Amaç: Mal de Meleda (MDM) nadir görülen herediter palmoplantar keratodermadır. Burada Türkiye’de bildirilmemiş mutasyonun saptandığı üç kardeş sunulmaktadır.

Olgu: 58 yaşında erkek hasta; çocuklukta başlayan palmoplantar kalınlaşma, kızarıklık, kaşıntı şikayetleriyle geldi. İki erkek kardeşinde benzer şikayetler mevcuttu. Muayenesinde eldiven-çorap tarzı eritem, skuam ve palmoplantar bölgede diffüz, sarı-beyaz kalın hiperkeratoz mevcuttu. Tırnaklarda çomaklaşma, subungal hiperkeratoz; diz-dirseklerde keskin sınırlı, eritemli, skuamlı plaklar izlendi. Parmak uçlarında incelme ve ellerde fleksiyon kontraktürü vardı. Biyopsi palmoplantar keratoderma ile uyumluydu. Asitretin başlandı. KOH incelemede mantar hifaları görüldü. Sistemik ıtrakonazolla kaşıntı geriledi. Aynı kliniği paylaşan 52 yaşındaki kardeşte eşlik eden duyma bozukluğu mevcuttu. 50 yaşındaki erkek kardeşe SLURP1 geninde DNA dizi anlizi yapıldı, her iki allelde c.211C>T(p.Arg71Cys) mutasyonu saptandı. Hastalık yapıcı kabul edildi.

Tartışma: MDM prevalansı 1/100.000’dir. OR geçiş gösterir. 19 etnik popülasyonu etkilediği, 21 ülkeye yayıldığı ve en az 20 mutasyonla ilişkili olduğu gösterilmiştir. Keskin sınırlı eldiven-çorap tarzı eritem ve palmoplantar hiperkeratoz ile karakterizedir. Yaşla klinik kötüleşir. (progredien yapı) Lezyonlar çocuklarda parmakların dorsumuna, yetişkinlikte ellerin ve ayakların dorsumuna ilerler. (transgredien yapı) Diz-dirsek, tırnak tutulumu ve perioral eritem görülür. Psödoainhum ve spontan otoamputasyonlar olabilir. Histolojik olarak; epidermiste non-epidermolitik hiperkeratoz, akantoz; dermiste perivasküler lenfositik infiltrat mevcuttur. Tanıda aile öyküsü ve genetik analiz önemlidir. 8. kromozomda SLURP1 genindeki mutasyonlar neden olur. Türkiye’ den daha önce c.211C>T(p.Arg71Cys) mutasyonu bildirilmemiştir. Tedavide topikal keratolitik ajan kullanılabilir. Sistemik retinoidler, 5-FU, banyo PUVA ile başarılı


70

tedaviler bildirilmiştir. Bakteriyel ve fungal enfeksiyon riski artmıştır.

Sonuç: MDM’lı üç kardeş hem nadir bir hastalığa sahip olmaları; hem de ülkemizden bildirilmemiş bir mutasyonu taşımaları nedeniyle sunuldu.


71

NVS10

BİRT-HOGG-DUBÉ SENDROMU: ÜÇ OLGUNUN DERİDEN GENE TANISAL

YOLCULUĞU

1Eda HAŞAL, 1Emel Bülbül BAŞKAN, 2Şehime Gülsüm TEMEL, 1Serkan YAZİCİ, 3Aslı Görek DİLEKTAŞLI

1Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi, Deri Ve Zührevi Hastalıkları Anabilim Dalı, Bursa 2Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi, Tıbbi Genetik Anabilim Dalı, Bursa 3Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, Bursa Email : [email protected],

Birt-Hogg-Dubé sendromu (BHDS), kutanöz lezyonlar, böbrek tümörleri ve akciğer kistleri ve Follikülin (FLCN) geninin inaktivasyonu ile karakterize nadir bir hastalıktır. Burada BHDS tanısı almış üç kadın hastayı sunuyoruz. 55 yaşında kadın hastada fibröz papüller, akciğerde çoklu hava kistleri, renal çoklu kistler, deride fibröz papüller ve FLCN gen mutasyonları ('c.1285dupC (p.His429Profs *)' 11. ekson ve 'c.653G> A (s.Arg258His)' 7. ekson) vardı. İkinci hasta 76 yaşında bir kadının derisinde tricodiscoma, akciğerde çoklu hava kistleri, spontan pnömotoraks, FLCN gen mutasyonu 'c.1285dupC (p.His429Profs * 27) 11. ekzon' ve oğlunun 50 yaşın altında renal karsinom öyküsü vardı. Üçüncü hastamız, aynı zamanda ikinci hastamızın kızı, ekrin epitelyal hiperplazi, spontan pnömotoraks, FLCN gen mutasyonu "c.1285dupC (p.His429Profs * 27) 11. ekzon" ve parotis onkositoma ile uyumlu dermal papüller histopatolojisine sahipti. Bu üç vaka, deri lezyonlarının sistemik hastalıklar ve sendromlar için ilk ipuçları olabileceğini vurgulamaktadır. Yüzdeki papüler lezyonlarda BHDS akılda tutulmalıdır. Olgularımızla BHDS ile ilişkili dokuzuncu bilinen parotis onkositomu olgusunu ve FLCN genindeki iki mutasyon('c.1285dupC (p.His429Profs *)' 11. ekson ve 'c.653G> A (p.Arg258His)' 7. ekson) ilk kez tanımlanmıştır. Anahtar Kelimeler: Birt-Hogg-Dubé sendromu, FLCN, Pnömotoraks, Renal neoplazmlar.


72

NVS11

OLGULARLA H SENDROMUNA YAKLAŞIM

1Ceren Damla DURMAZ, 2Elifcan TAŞDELEN, 2Halil Gürhan KARABULUT

1SBU Diyarbakır Gazi Yaşargil Eğitim Araştırma Hastanesi Tıbbi Genetik Bölümü, Diyarbakır 2Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi, Tıbbi Genetik Anabilim Dalı, Ankara Email : [email protected], [email protected], [email protected]

Giriş: H sendromu (OMIM 602782); otozomal resesif geçişli, multisistemik tutulumun eşlik ettiği nadir bir genodermatozdur. H sendromu ismi hastalığın karakteristik klinik özellikleri olan; hipertrikozis, hiperpigmentasyon, hepatosplenomegali, hipogonadizm, hiperglisemi, kalp (heart) anomalileri ve işitme (hearing) kaybı bulgularının baş harfinden gelmektedir. H sendromu, klinik olarak birbiri ile örtüşen özelliklere sahip diğer üç alelik hastalıkla (Faisalabad histiyositozis, Pigmented hypertrichosis with insulin-dependent diabetes mellitus syndrome ve sinus histiocytosis with massive lymphadenopathy) birlikte “Histiocytosis-Lymphadenopathy Plus Sendromu” adı altında toplanmış bir spektrum içinde yer almaktadır. Bu hastalıklar SLC29A3 geninin (OMIM 612373) homozigot ya da compound heterozigot mutasyonları sonucunda ortaya çıkmaktadır. 10q22.1’de yer alan SLC29A3 geni “Human equilibrative nucleoside transporter3” (hENT3) proteinini kodlar. Bu protein lizozom ve mitokondri membranlarında yer alır ve pasif- sodyum bağımsız nükleozid transportunda rol oynar. Bu çalışmada farklı fenotipik bulgulara sahip, farklı ailelerden iki yeni H sendromlu olgu sunulmaktadır. Bu olgulardan birinde SLC29A3 geninde tanımlı bir mutasyon, diğerinde ise literatürde tanımlı olmayan yeni bir mutasyon saptanmıştır.

Olgular: Olgu 1: Yirmi yedi yaşında kadın hasta, 6 ay önce başlayan insüline bağımlı DM tanısı nedeniyle MODY şüphesi ile Endokrinoloji kliniği tarafından bölümümüze danışıldı. Hastanın fizik muayenesinde her iki uyluk medialinde simetrik hipertrikozun eşlik ettiği hiperpigmente yamalar saptandı. Hastanın öyküsünden cilt lezyonlarının 8 yaşında başladığı aynı zamanda hastanın bilateral işitme kaybı olduğu öğrenildi. Hastanın yapılan tetkiklerinde; ESR ve CRP yüksekliği ve perikardiyal effüzyon saptandı. Hastanın hepatosplenomegali, eklem kontraktürleri ve boy kısalığı yoktu. Anne-baba arasında birinci derece kuzen evliliği mevcuttu. Mevcut bulgularla hastada H sendromu tanısı düşünülerek yapılan moleküler analizde, SLC29A3 geninin 6.


73

ekzonunda homozigot c.1339G>A(p.Glu447Lys) mutasyonu saptandı.

Olgu 2: İnsüline bağımlı DM ile izlenen on iki yaşındaki erkek hasta, erken çocukluk döneminde tanı alan bilateral işitme kaybı ve her iki uyluk medialinde simetrik hipertrikozun eşlik ettiği hiperpigmente yamalarının da bulunması nedeni ile Pediatrik Endokrinoloji kliniğinden bölümümüze yönlendirildi. Hastanın yapılan tetkiklerinde; ESR ve CRP yüksekliği saptandı. Hastanın hepatosplenomegalisi ve boy kısalığı yoktu. Anne-baba arasında birinci derece kuzen evliliği mevcuttu. Mevcut bulgularla hastada H sendromu tanısı düşünülerek yapılan moleküler analizde, SLC29A3 geninin 6. ekzonunda daha önce bildirilmemiş homozigot c.1013_1013delG (p.Gly338AlafsTer67) mutasyonu saptandı.

Sonuç H sendromu oldukça ender görülen bir genodermatoz olup, kliniği oldukça heterojendir. Bu hastaların tanıları genellikle atlanmakta; uzun yıllar yanlış tanılarla, gereksiz tetkik ve uygun olmayan tedavi seçenekleri ile hastalar yıpranmaktadır. Bu olgu sunumunda bu hastalığa ilişkin farkındalığın artması amaçlanmıştır.


74

NVS12

ADÖLESANDA ERİTRODERMA: NETHERTON SENDROMU

Filiz Cebeci KAHRAMAN, Büşra DEMİRCİ, Mehmet Salih GÜREL

İstanbul Medeniyet Üniversitesi, Dermatoloji AD, İstanbul Email : [email protected], [email protected]

Giriş ve Amaç: Netherton Sendromu (NS); Otozomal resesif geçişli, iktiyozis, atopi ve kıl gövdesi deformiteleri ile karakterizedir. Epidermiste deskuamasyon süreci ile ilişkili epidermal hemostazın sağlanmasında önemli bir rol oynayan serin proteinaz inhibitörünü (LEKTI) kodlayan 5q32 kromozomunda bulunan SPINK5 gen mutasyonu bulunmuştur. Olgu çocukluk çağı eritrodermalarına dikkat çekmek amacıyla sunulmaktadır.

Gereç ve Yöntem: 14 yaşında erkek çocuk, Kosova’dan tarafımıza yaygın kızarıklık ve kepeklenme şikayetleriyle yönlendirildi. Anamnezinden şikayetlerinin doğuştan beri ve şiddetli olduğu, zamanla kızarıklık ve kepeklenmenin azalarak devam ettiği, son 2 yıldır ise yeniden şiddetlendiği öğrenildi. Kollodyon membran ile doğum öyküsü yoktu; ancak doğumda tüm vücutta kızarıklık nedeniyle 4 ay kuvözde kaldığı öğrenildi. Dermatolojik muayenede; vücudun %70’den fazlasını kaplayan yaygın eritem ve bu zeminde 1-10 cm çaplarında kenarlarında çift yakacık oluşturan eritemli skuamlı plaklar ve yaygın 1-10 mm çaplı deskume maküller içeren eritrodermi görünümü mevcuttu (resim1-2). Bu bulgulara yüzde belirgin eritem eşlik etmekte olup, aksiller ve inguinal bölge korunmuştu. İlaveten ay dede yüzü ve ense-sırt birleşim alanında deve hörgücü gözlendi. Dış merkezde seboreik dermatit, atopik dermatit, deskuamatif eritrodermi nedeniyle takip edilen hasta başvurusunda; 5 aydır 3,75 mg/gün prednizolon tedavisi almaktaydı. Çocuk endokrinoloji tarafından değerlendirilen hastanın bulguları cushing sendromu ile uyumluydu. Total IgE yüksekliği mevcut olup, öyküyle birlikte atopik dermatit tanısı konuldu. Deri biyopsisinde; parakeratoz, akantoz, stratum korneumda ayrışma, dermiste hafif infiltrasyon mevcuttu. Deri lezyonları; klinik ve histopatolojik değerlendirme ile iktiyozis linearis sirkumfleksa ile uyumluydu. Gen analizinde; SPINK5 geninde Ekzon 11 (c.891C>T /p.Cys297) ve İntron 15 (c.1431 -12G>A)’de NS ile uyumlu mutasyonlar saptandı. Kaş ve saçların mikroskobik değerlendirmesinde trikoreksis invajinata gözlendi (resim 3).

Sonuçlar: Kış şaft anomalisi, iktiyozis linearis sirkumfleksa ve atopik dermatit triadı ile olgu Netherton Sendromu tanısı konuldu. Takip aşamasında asitetin başlanan hastanın eritrodermisi arttı. Enfeksiyon hastalıkları önerisiyle vankomisin başlanan hastada akut böbrek yetmezliği gelişti. Eritrodermi komplikasyonları gelişen hasta çocuk servisine


75

nakledildi ve iyileşme ile taburcu edildi.

Tartışma: NS, doğumda veya doğumdan sonraki ilk birkaç ayda ortaya çıkan yenidoğan döneminde mortalitesi yüksek olan bir sendrom olarak bilinir. Ancak kollodyon bebek fenotipi yoktur. İlk deri belirtileri yaygın eritem ve deskuamasyondur. Tipik saç bulguları geç ortaya çıkabilir; bu durum tanının atlanmasına, atopik dermatit gibi farklı tanılarla tanının gecikmesine yol açabilir. Bu nedenle bu bebeklerde saç incelemeleri aralıklı olarak tekrarlanmalıdır. Çocuk ve adölesan dönemde de özellikle eritroderma ile gelen çocuklarda NS akılda bulundurulmalı ve mortaliesinin yüksek olabileceğinin de farkında olunmalıdır.

Adölesanda Eritroderma: Netherton Sendromu

Giriş Netherton Sendromu (NS); Otozomal resesif geçişli, iktiyozis, atopi ve kıl şaftı anomalileriyle karakterizedir. Epidermiste deskuamasyon süreci ile ilişkili önemli bir rol oynayan serin proteinaz inhibitörünü (LEKTI-Lymphoepithelial Kazal Type Inhibitor) kodlayan 5q32 kromozomunda bulunan SPINK5 (Serine Protease Inhibitor Kazal-type 5) gen mutasyonu sebep olarak gösterilmektedir¹. Olgu çocukluk çağı eritrodermalarına dikkat çekmek amacıyla sunulmaktadır. Olgu On dört yaşında erkek çocuk, Kosova’dan tarafımıza yaygın kızarıklık ve kepeklenme şikayetleriyle yönlendirildi. Anamnezinden şikayetlerinin doğuştan beri ve şiddetli olduğu, zamanla kızarıklık ve kepeklenmenin azalarak devam ettiği, son 2 yıldır ise yeniden şiddetlendiği öğrenildi. Kollodyon membran ile doğum öyküsü yoktu; ancak doğumda tüm vücutta kızarıklık nedeniyle ve konjenital eritroderma öyküsüyle 4 ay kuvözde kaldığı öğrenildi. İlaveten 1 aylıkken kolit ve sistit, 8 aylıkken bronşiolit gibi enfeksiyon öyküleri de mevcuttu. Özgeçmişinde astım tanısı da olan hasta; dış merkezlerde doğumdan itibaren, infantil seboreik dermatit, eritrodermi ve atopik dermatit ön tanılarıyla takip edilmişti. Dış merkezdeki tetkiklerinde total IgE yüksekliği ve delme testi ile buğday, tahıl, çavdara karşı pozitif reaksiyon olduğu tespit edildi. Soygeçmişinde ise patolojik bir özellik saptanmadı. Dermatolojik muayenede; vücudun %70’den fazlasını kaplayan yaygın eritem ve bu zeminde 1-10 cm çaplarında kenarlarında çift yakacık oluşturan eritemli skuamlı plaklar ve yaygın 1-10 mm çaplı deskume maküller içeren eritrodermi görünümü mevcuttu (Resim1-2). Eritrodermi zemininde yer yer püstüler döküntü de dikkati çekmekteydi. Bu bulgulara yüzde belirgin eritem eşlik etmekte olup, aksiller ve inguinal bölge korunmuştu. İlaveten ay dede yüzü ve ense-sırt birleşim alanında deve hörgücü gözlendi. Dış merkezde seboreik dermatit, atopik dermatit, deskuamatif eritrodermi nedeniyle takip edilen hasta başvurusunda; 5 aydır 3,75 mg/gün prednizolon tedavisi almaktaydı. Çocuk endokrinoloji tarafından değerlendirilen hastanın bulguları Cushing Sendromu ile uyumluydu. Total IgE (2400 U/I) yüksekliği mevcut olup, öyküyle birlikte ve Hanifin-Rajka kriterlerine göre atopik dermatit tanısı konuldu. Hasta özgeçmişi, dermatolojik muayene bulguları ve konjenital eritroderma öyküsüyle birlikte değerlendirilerek, tanı için ‘’Kalıtsal Sendromik İktiyozlar‘’ grubuna yaklaşıldı. Bu grubun en sık sebebi olan Netherton Sendromu’na yoğunlaşılarak,


76

iktiyozis linearis sirkumfleksa ön tanısı ile deri biyopsisi alındı. Deri biyopsisinde; parakeratoz, akantoz, stratum korneumda ayrışma, dermiste hafif infiltrasyon mevcuttu. Deri lezyonları; klinik ve histopatolojik değerlendirme ile iktiyozis linearis sirkumfleksa ile uyumluydu. Kaş ve saçların mikroskobik değerlendirmesinde trikoreksis invajinata gözlendi (Resim 3). Tanıyı desteklemek amacıyla istenilen gen analizinde; SPINK5 geninde Ekzon 11 (c.891C>T /p.Cys297) ve İntron 15 (c.1431 -12G>A)’de NS ile uyumlu mutasyonlar saptandı. Kış şaft anomalisi, iktiyozis linearis sirkumfleksa ve atopik dermatit triadı ile olguya Netherton Sendromu tanısı konuldu ve tanı gen analizyle desteklendi. Takip aşamasında 0.2 mg/kg olacak şekilde düşük doz asitetin başlanan hastanın eritrodermisi 2. haftanın sonunda arttı ve asitretin tedavisi sonlandırıldı. Aralıklı ateş yükselmeleriyle birlikte gittikçe artan lökosit değeri 35.000’e ulaştı. Enfeksiyon hastalıkları önerisiyle sepsis şüphesiyle vankomisin başlanan hastada akut böbrek yetmezliği gelişti. Eritrodermi komplikasyonları gelişen hasta çocuk servisine nakledildi ve iyileşme ile taburcu edildi. Tartışma İlk kez 1949’da Comel genç bir kadında figüre özellikte bir psoriaziform dermopati tanımlamış ve buna iktiyozis linearis sirkumfleksa ( ILS) adını vermiştir. 1958’de ise Netherton bilinmeyen bir kıl şaftı anomalisi olarak trikoreksis invajinatayı (Tİ) tanımladı. Ancak 1969’a gelene kadar ILS ve Tİ arasındaki ilişki bilinmiyordu ve Altman ve Stroud bu iki anomaliyi aynı zamanda atopik dermatit de içeren tek bir klinik durum olarak sonuçlandırmıştır. 2000 yılında ise bir grup Fransız-İngiliz araştırmacı, NS’nun bir sebebi olarak, serin proteaz inhibitörünü (LEKTI) kodlayan, SPINK5'te çeşitli mutasyonları olan 13 aileyi tanımlamıştır. LEKTI eksikliği derinin bariyer fonksiyon bozukluğuna yol açarak böylece inflamasyon ve tipik saç defekti patogenezinde rol oynar². Tipik ILS lezyonu eritemli, hafif skuamlı anuler veya polisiklik, migratuar çift kenarlı yamalar eklindedir. Olguların çoğunda lezyonlar periyodik özellik gösterir, birkaç gün sürer ve gözden kaçabilir3. Olgumuzda da doğumdan itibaren başlayan klinik bulguları, zaman zaman alevlenme ve iyileşme dönemleri göstererek yıllardır devam etmekdeydi. Sendromla ilişkili olarak, mental retardasyon, kısa boy ve gıda alerjisi geliştirme eğilimi de bildirilmiştir. Hastamızda mental retardasyon olmayıp, boy kısalığı mevcuttu. Dış merkezde yapılan testlerinde delme testi ile buğday, tahıl, çavdara karşı pozitif reaksiyon olduğu rapor edilmişti. Sendromun atopik dermatitle ilişkisi özellikle aile anamnezi olmayan olgularda tanıda gecikmeye ve hastaların farklı tanılar almalarına neden olmaktadır. Bu hastaların daha öncesinde atopik dermatit, kongenital iktiyoziform eritroderma, eritrodermi, infantil seboreik dermatit, akrodermatitis enteropatika ve eritrokeratoderma gibi tanılar aldıkları literatürde bildirilmiştir. Histopatolojik özellikler lezyonun tipi ve dönemine göre değişir. Sıklıkla hiperkeratoz, parakeratoz ve granüler tabakada incelme saptanır. Eski ILS lezyonları ve yaygın skuamlı eritrodermalarda psoriasiform epidermal hiperplazi, papillomatoz ve perivasküler mikst inflamatuar infiltrat vardır. Püstüler döküntü olduğunda ise spongioz, intraepidermal vezikülopüstül oluşumu gözlenir4. Olgumuzda eritemli zemindeki püstüler lezyondan alınan biyopsi stratum korneumdaki ayrışmayı gösteren önemli bir bulgudur. Tedavide topikal nemlendirme ve eğer eritrodermi geliştiyse eritroderminin akılcı yönetimi önemlidir. İleri yaşlardaki NS’lu olgularda, diğer iktiyozlarda


77

genellikle yararlı olan retinoid tedvisinin yanıt vermediği, hatta terminal diferansiasyonu suprese ederek kötüleşmeye neden olduğu bildirilmiştir1,5. Olgumuzda da asitretin tedavisiyle semptomlarda kötüleşme gözlemleyerek, retinoid tedavisini sonlandırdık. Netherton Sendromu, doğumda veya doğumdan sonraki ilk birkaç ayda ortaya çıkan yenidoğan döneminde mortalitesi yüksek olan bir sendromdur. Ancak kollodyon bebek fenotipi yoktur. İlk deri belirtileri yaygın eritem ve deskuamasyondur. Tipik saç bulguları geç ortaya çıkabilir; bu durum tanının atlanmasına, atopik dermatit gibi farklı tanılarla tanının gecikmesine yol açabilir. Bu nedenle NS şüphesi olduğunda çocuklarda, kaş ve saç incelemeleri aralıklı olarak tekrarlanmalı, trikoskopinin yararlı bir tanı aracı olduğu unutulmamalıdır. Çocuk ve adölesan dönemde de özellikle eritroderma ile gelen çocuklarda NS akılda bulundurulmalı ve mortaliesinin yüksek olabileceğinin de farkında olunmalıdır. Kaynaklar 1.Yadav N1, Madke B1, Kar S1, Gangane N2. Netherton syndrome: an atypical presentation. Cutis. 2019; 103: E27-E29. 2. Schepis C1, Siragusa M, Centofanti A, Vinci M, Calì F. Two siblings affected by Netherton/Comèl syndrome. Diagnostic pathology and description of a new SPINK5 variant. Dermatol Online J 2019; 15: 25. 3. Guerra L, Fortugno P, Pedicelli C, Mazzanti C, Proto V, Zambruno G, Castiglia D. Ichthyosis Linearis Circumflexa as the Only Clinical Manifestation of Netherton Syndrome. Acta Derm Venereol 2015; 95: 720-4. 4. Bozdağ KE, Altun Y, Ermete M. Netherton’s Syndrome: case report. T Klin J Med Sci 2004; 24: 94-97. 5. Leung AKC, Barankin B, Leong KF. An 8-Year-Old Child with Delayed Diagnosis of Netherton Syndrome. Case Rep Pediatr 2018; 30: 2018:9434916.


78

Resim 1-2: Vücudun %70’den fazlasını kaplayan yaygın eritem ve bu zeminde kenarlarında çift yakacık oluşturan eritemli skuamlı plaklar ve yaygın deskume maküller içeren eritrodermi görünümü

Resim 3: Mikroskobik değerlendirmede kış şaftında trikoreksis invajinata görünümü


79

NVS13

AİLEVİ İNKONTİNENTİA PİGMENTİ: İKİ AİLE DÖRT OLGU

1Erkin ÖZEL, 1Şahin AVCI, 1Deniz KARAAYAN, 1Serpil ERASLAN, 1Hülya KAYSERİLİ

1Koç Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Genetik Anabilim Dalı Email : [email protected], [email protected], [email protected] , [email protected], [email protected]

Inkontinentia Pigmenti (IP) X’e bağlı baskın kalıtılan, multisistemik, erkeklerde ölümcül seyirli nadir bir nöroektodermal hastalıktır. Hastalık IKBKG/NF-κB/NEMO genindeki patojenik değişimlerden kaynaklanır ve görülme sıklığı doğumda 1.2/100.000’dir1. Etkilenmiş bireylerde psikomotor gelişme geriliği, öğrenme güçlüğü ve epilepsiye, alopesi, retina dekolmanı, hipodonti, tırnak distrofisi eşlik edebilir. Özgün deri bulguları 4 aşamada oluşur2; doğumdan 4 aya kadar veziküllü, ardından siğil benzeri döküntülü, 6 aylıktan sonra ileri yaşa kadar girdap şeklinde maküler hiperpigmentasyon ve son evrede lineer hipopigmentasyon gözlenir. Bu bildiride, nöroektodermal tek gen hastalığı IP’de, özgün deri bulgularının gelişim öyküsünün klinik tanıdaki önemini vurgulamayı ve rastgele X inaktivasyonunun fenotipe yansımasını, moleküler tanı verileri eşliğinde sunmayı amaçladık. İlk ailede indeks olguda (21 aylık), Blaschko çizgilerini izleyen deri lezyonları ve hipodonti saptandı. İkinci ailedeki indeks olgu (15 aylık) ise doğumdan itibaren belirgin hipotoni, psikomotor gelişim geriliği ve dirençli epilepsi ile çocuk nörolojisi izleminde idi. İki olguda da deri lezyonlarının özgünlüğü ve gelişim öyküsü IP klinik tanısını destekledi. Annelerin eş zamanlı klinik değerlendirmesi IP’den hafif etkilendikleri lehine idi. Her iki indeks olgu ve annelerinde, genomik DNA’da IKBKG genine özgün MLPA analizi ile, IP olgularının %65’inde saptanan 4-10. ekzonları içeren 11.7 kblık heterozigot delesyon mutasyonu belirlendi. IP diğer nöroektodermal hastalıklara benzer şekilde klinik değişkenlik gösterir ve ailevi olguların hafif etkilenmiş olanları ağır klinik bulgular gösteren etkilenmiş çocukları olana kadar tanı alamayabilir. IP kesin tanılı iki ailede farklı klinik etkilenme gösteren dört dişi olgu klinik ve moleküler bulgularıyla sunulacaktır.


80

NVS15

TRİKOTİYODİSTROFİ TİP 1 TANILI İKİ YENİ HASTA

1Abdullah SEZER, 1Gülsüm KAYHAN, 2Kıvılcım GÜCÜYENER, 3Aysun BİDECİ, 1Ferda Emriye PERÇİN

1Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Genetik AD, Ankara 2Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Hastalıkları AD Pediyatrik Nöroloji BD, Ankara 3Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Hastalıkları AD Pediyatrik Endokrinoloji BD, Ankara Email : [email protected], [email protected], [email protected], [email protected], [email protected]

Giriş ve Amaç: Trikotiyodistrofi (TTD); saç anomalilerinin yanı sıra fiziksel-entelektüel gerilik, iktiyoz, enfeksiyonlara yatkınlık ve erken yaşlanma belirtileri gibi geniş çerçevedeki klinik bulguları içeren problemlerle karakterize çoğunlukla otozomal resesif kalıtımlı nadir bir hastalıktır. Hastaların yaklaşık yarısının ciltleri ışığa duyarlıdır ve bu hastaların çoğunda sebep olarak ERCC2 (XPD) genindeki bialelik mutasyonlar tespit edilmektedir. TTD’nin tahmini insidansı bir milyon canlı doğumda 1-1,2 seviyesindedir ve literatürde bugüne kadar, ERCC2 genindeki mutasyonlarla ilişkili 44 TTD1 hastasını da içeren, yaklaşık 200 hasta tanımlanmıştır. Burada, ERCC2 geninde patojen mutasyonları saptanmış iki ayrı TTD1 hastasının klinik bulguları ve moleküler analiz sonuçları ile birlikte sunulması amaçlanmıştır.

Hasta Bilgileri ve Yöntem:

Hasta 1: On yaşında kız hastanın anamnezinde; prematür doğum hikayesi, büyüme geriliği, hafif entelektüel yetersizlik, iktiyoz, fotosensitivite ve intermitan nötropeni öyküsü bulunmaktaydı. Aralarında akrabalık bulunmayan ebeveynlerin daha önce iktiyoz, hidrosefali ve epileptik nöbet öyküsü bulunan ve geçirdiği sık enfeksiyonlar nedeniyle iki yaşındayken kaybedilen bir erkek çocukları bulunmaktaydı. Antropometrik ölçümleri 3. persantilin altında olan Hasta 1’in fizik muayenesinde; yünsü, seyrek ve kırılgan saçlar, dismorfik yüz özellikleri, karışık dişler, dizde fleksiyon kontraktürü, palmoplantar hiperkeratoz, distrofik tırnaklar ve yaygın kuru ciltle beraber torakolomber bölgede iktiyoz saptandı. Kranyal MR’ında diffüz hipomiyelinizasyon ve ince korpus kallozum olduğu raporlanmıştı.


81

Hasta 2: On dört yaşında erkek hastanın anamnezinden; boy kısalığı, entelektüel yetersizlik, iktiyoz ve fotosensitivite varlığı, ek olarak saçlarının bir müddet uzadıktan sonra döküldüğü bilgisi elde edildi. Aralarında üçüncü derece akrabalık bulunan ebeveynlerin daha önce perinatal dönemde kaybedilen etyolojileri belirsiz iki gebelik öyküleri bulunmaktaydı. Antropometrik ölçümleri 3. persantilin altında olan Hasta 2’nin fizik muayenesinde; yünsü ve kırılgan saçlar, dismorfik yüz özellikleri, karışık dişler, distrofik tırnaklar ve yaygın pigmente iktiyoz saptandı. Kranyal MR’ında subkortikal beyaz cevherde miyelin solukluk raporlanmıştı. Her iki hastaya TTD ön tanısıyla moleküler genetik tanı amacıyla tüm ekzom dizileme analizi yapıldı.

Bulgular ve Sonuç: Yapılan analizler sonucunda Hasta 1’de ERCC2 geninde (NM_000400.3) c.1354C>T (p.Gln452Ter) ve c.2164C>T (p.Arg722Trp) varyantları heterozigot olarak saptandı. Ebeveynlere yapılan Sanger dizi analizi ile bu varyantların birleşik heterozigot durumda oldukları belirlendi. Hasta 2’ye yapılan analizlerde ise ERCC2 geninde c.2164C>T (p.Arg722Trp) varyantı homozigot olarak saptandı. Her iki hastada ortak olarak saptanan c.2164C>T varyantı daha önce literatürde homozigot olarak TTD1 hastalarında patojen olarak saptanmış ve yalnızca TTD1 ile ilişkilendirilmiş bir varyanttır. Hasta 1’deki birleşik heterozigot varyantlardan biri olan c.1354C>T (p.Gln452Ter) ise literatürde TTD1 ile alelik olan ‘Kseroderma pigmentozum grup D (XPD)’ hastalığı tanısı olan bir hastada birleşik heterozigot varyantlardan biri olarak saptanmıştır. Hastamızdaki gibi birleşik heterozigotluk durumlarında, TTD1 ile XPD’de ortak görülen bazı null alel mutasyonlar bulunabilmekte ve bu durumda kliniği ikinci mutant alel belirlemektedir. Hastada saptanan ikinci mutant alel c.2164C>T TTD1 ile ilişkili olduğundan bu sonuçlar TTD1 kliniğini desteklemektedir. Hasta 1’in klinik tanısının, TTD1’in XPD’nin aksine prekanseröz olmaması sebebiyle, hastaya verilecek danışma ve yapılacak takipler açısından farklılıklar oluşturmaktadır. Burada sunulan hastaların, nadir bir hastalık olan TTD1’in genotip-fenotip korelasyonuna katkı yapacağı düşünülmektedir.


82

NVS19

NADİR OLGU SUNUMU: NÖROLOJİK TUTULUMU OLAN LOKALİZE PROTEUS

SENDROMU

1Elif Deliceo GÖBÜT, 2Emre KAR, 3Yasemin ALANAY

1Acıbadem Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Sağlığı Ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı, İSTANBUL 2Acıbadem Üniversitesi Tıp Fakültesi, İSTANBUL 3Acıbadem Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Sağlığı Ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı, Çocuk Genetik Hastalıkları Bilim Dalı,İSTANBUL Email : [email protected], [email protected], [email protected]

Giriş: Proteus sendromu iskelet, deri, yağ dokusu ve santral sinir sistemini etkileyen, ilerleyici segmental aşırı büyüme ile karakterize nadir bir sendromdur. Tipik olarak doğumda bir bulgu olmayıp çocukluk döneminde, özellikle ekstremitelerde asimetrik büyüme gözlenir. Konvülziyon gibi nörolojik bulgular çok nadir olarak bildirilmiştir. Spesifik tanı kriterleri geliştirilmiştir ancak kesin tanı için etkilenmiş dokularda AKT1 geninin mozaik, somatik, heterozigot patojenik varyantının gösterilmesi gerekir. Genetik mutasyonu olan ancak tanı kriterlerini tam olarak karşılamayan ya da vücudun belli bölgelerine sınırlı aşırı büyüme gözlenen vakalar ise lokalize olarak isimlendirilir. Literatürde nörolojik tutulum ile seyreden lokalize bir Proteus Sendromu bildirilmemiştir. Güncel bilgiler eşliğinde bu birlikteliği vurgulamak ve literatüre katkı sağlamak amaçlandı.

Olgu: Skolyoz tanısı ile takipli 4 yaşında erkek hasta, entelektüel yetersizlik ve konuşmada gecikme nedeni ile Çocuk Genetik Bilim Dalı’na başvurdu. Miadında gebelik yaşına göre küçük doğan olgunun doğumda alında şişlik fark edilmiş. Takibinde yapılan görüntülemelerde kalvaryumda plajiosefali, frontoparietal bileşkede hiperosteoz ve sağ frontal lobda perisilvian polimikrogiri ile uyumlu gelişimsel kortikal malformasyon bulguları gözlenmiş. 2 yaşında elektroensefalogramında frontotemporal bölgelerde belirgin multifokal keskin dalga aktivitesi olması nedeni ile antiepileptik başlanmış. Hastanın skolyozu, kraniyofasiyel asimetrisi, burunda sol alar kanat yerleşimli lipomatöz kitlesi, konjonktivada lipodermoid lezyonu, yüzde ve boyunda Blaschko çizgileri ile korele hiperpigmente alanları, epidermal nevüsleri, sol aksiller ve inguinal alanda hiperpigmente alanları mevcuttu. Yapılan ekokardiyogramda özellik yoktu, işitme testi bilateral normaldi. Ailenin beyanına göre dismorfik bulgularında ilerleme yoktu ancak skolyozunda kötüleşme vardı. Klinik bulguların birlikteliği ve ilerleyici doğası nedeni ile Proteus sendromu düşünülen hastanın etkilenen alanlarından alınan biyopsi örneklerinde AKT1 mutasyonu değişken değerlerde gösterilerek Proteus


83

Sendromu tanısı kesinleştirildi.

Tartışma: Proteus sendromu değişken klinik gösteren, progresif asimetrik aşırı büyüme ve dermatolojik bulguları ön planda olan nadir bir sendromdur. Mozaik tutulum nedeni ile kesin tanı için etkilenmiş dokularda AKT1 geninin patojenik varyantının gösterilmesi gerekir, mutasyonun periferik kanda gösterilememiş olması tanıyı ekarte etmez. Tipik cilt bulguları arasında sendrom için neredeyse patognomik olan serebriform bağ dokusu nevüs hastaların tamamına yakınında görülür, diğer bulgular arasında epidermal nevüsler, Blaschko çizgilerini takip eden hiperpigmente nevusler, hemanjiyomatöz ve lipomatöz lezyonlar gözlenir. Tromboza belirgin artmış yatkınlık morbidite ve mortalitenin önemli bir sebebidir. Vasküler malformasyonlar, viseral organlarda büyüme ve tümör gelişimine yatkınlık diğer bulgular arasındadır. Menenjiom ve over kistadenomları gibi benign tümorlar daha sıklıkla gelişir, ancak hastalar malignite açısından takip edilmelidir. Nörolojik bulgular nadiren gözlenir. Bizim hastamızda gözlenen lokalize Proteus sendromu ile epilepsi birlikteliği ise çok nadirdir ve daha önce bildirilmemiştir. Hastamızın klinik bulgularının tam olarak kriterlere uymaması ve epilepsi varlığı ayırıcı tanıyı zorlaştıran faktörlerdir. Ayırıcı tanıda PTEN hamartoma tümör sendromu, PTEN ilişkili Cowden sendromu ve SOLAMEN sendromu (segmental aşırı büyüme, lipomatozis, arteriovenöz malformasyon ve epidermal nevüs), CLOVE(S) sendromu (gövdenin konjenital lipomatöz asimetrik aşırı büyümesi, lenfatik, kapiller, venöz ve kombine tip vasküler malformasyonlar, epidermal nevüs, iskelet ve spinal anomaliler), Bannayan sendromu ve Klippel-Trenaunay sendromu düşünülmelidir. Tedavi semptomatiktir, progresif olması nedeni ile komplikasyonlar açısından uzun süreli multidisipliner takip gerekmektedir. Proteus sendromunun klinik bulgularındaki çeşitlilik, lokalize sendromlar ve ender görülen nörolojik tutulumlar akılda tutularak erken tanı sağlanabilir, morbidite ve mortalitede azalma gözlenebilir.


84

NVS20

GRİSCELLİ SENDROMU; OLGU SERİSİ VE LİTERATÜR ÖZETİ

1Tuğba KALAYCI, 2Umut ALTUNOĞLU, 1Birsen KARAMAN, 3Z. Oya UYGUNER, 4Genevieve Saint BASILE, 3Seher BAŞARAN, 2Hülya KAYSERİLİ

1İstanbul Tıp Fakültesi, Tıbbi Genetik BD, İstanbul 2Koç Üniversitesi Tıp Fakültesi, Tıbbi Genetik Tanı Merkezi, İstanbul 3İstanbul Tıp Fakültesi, Tıbbi Genetik ABD, İstanbul 4Laboratory Of Normal And Pathological Homeostasis Of The Immune System, INSERM UMR 1163, Paris, France

Griscelli sendromu (GS), melanozom transportunun etkilendiği, hipopigmente cilt ve gümüş rengi saçlar ile karakterize çok nadir görülen otozomal resesif bir genodermatozdur. Işık mikroskopisinde saç şaftında kaba melanin pigment kümelenmesinin görülmesi hastalık için patognomiktir. Klinik bulgular ve moleküler etyopatogeneze göre 3 alt tipe ayrılır. Tip 1 MYO5A geni ile ilişkili olup saç ve cilt bulgularına nörolojik semptomlar eşlik eder. Tip 2 RAB27A mutasyonlarından kaynaklanmaktadır ve immünolojik bulgular ön plandadır. Tip 3 ise MLPH geni ile ilişkili olup izole saç ve cilt bulguları ile karakterizedir. Klinikte en sık tip 2 görülmektedir. Gümüş rengi saçlar ve immünolojik bulgular ile ayırıcı tanısında Hermansky-Pudlak (HPS) ve Chediak-Higashi sendromu (CHS) yer almaktadır.

Bu çalışmada, İstanbul Tıp Fakültesi, Tıbbi Genetik AD’nda, 1998-2014 yılları arasında değerlendirilen 10 olgunun klinik bulguları ve moleküler analiz sonuçları incelendi. Olguların 6’sı GS Tip 2, 4’ü GS Tip 1 tanısı almıştı. Gümüş rengi saçlar ve ışık mikroskopisinde melanin pigment kümelenmesi tüm olgularda mevcuttu. Cilt bulguları GS tip 2 olgularında yaygın hipopigmentasyon şeklinde görülürken (5/6) tip 2 olgularında daha önce sendrom dahilinde bildirilmeyen hipo/hiperpigmente lekeler (2/4) izlenmişti. Immünolojik bulgular tip 2 grubunun çoğunluğunda hemofagositik lenfohistiyositozis (5/6), piyojenik enfeksiyonlar (6/6), hepatosplenomegali (6/6), trombositopeni (4/6), anemi (5/6) ve nötropeni (6/6) şeklinde eşlik etmekteyken tip 1 grubunda da daha nadir de olsa tekrarlayan pyojenik enfeksiyonlar ve IVIG tedavisi gerektiren düşük Ig düzeyleri bildirilmişti. GS tip 1 olgularının tamamında ağır PSMG, dirençli epilepsi (2/4), triventriküler hidrosefali, serebral ve serebellar atrofi, gecikmiş miyelinizasyon ve EEG’de oksipital keskin dalga aktivitesi saptanmış, bunun yanında tip 2 olgularında da hipotoni (2/6), nöbetler (3/6), nöromotor gerilik (2/6), kavum septum pellisidum, subependimal kalsifiye multipl lezyonlar gibi nörolojik bulguların eşlik ettiği görülmüştü. GS tip 2 olguları ortalama 10 aylıkken (2 - 18 ay) piyojenik enfeksiyonlar


85

zemininde kaybedilmişti.

Olguların dokuzunda yapılan moleküler analizlerde; GS tip 2 grubundan 5 olguda RAB27A geninde daha önce tanımlanmış homozigot c.51delCT (2/5), ekzon 3-4 delesyonu, c.510delAAGCC ve c.240-2A>C patojenik değişimleri saptanmış, bir olguda RAB27A geni dizi analizi normal sonuçlanmıştı. GS tip 1 grubunda olgulardan birinde MYO5A geninde bağlantı analizi ile informatif sonuç alınırken, ikisinde dizi analizinde

homozigot c.4830C>A (p.Y1610*) değişimleri saptanmış, bir olguda ise moleküler analiz yapılamamıştı.

GS tip 2 olguları genellikle yaşamın ilk yıllarında kaybedilmektedir. Akraba evliliği oranının yüksek olduğu ülkemizde daha sık görülmektedir. Tek tedavi seçeneğinin kemik iliği nakli olması ve erken klinik tanının hasta sağkalım oranını ciddi oranda etkilemesi sebebiyle özellikle genetik, pediatri, nöroloji ve dermatoloji klinisyenlerinin hastalıkla ilgili bilgilendirilmeleri önemlidir.

Anahtar kelimeler; Griscelli sendromu, RAB27A, MYO5A, MLPH


86

NVS21

JOHNSON BLİZZARD SENDROMU

1Damla DEMİR, 2Yasemin KENDİR

1Sağlık Bilimleri Üniversitesi Ümraniye Eğitim Ve Araştırma Hastanesi, Dermatoloji Ana Bilim Dalı, İstanbul 2Sağlık Bilimleri Üniversitesi Ümraniye Eğitim Ve Araştırma Hastanesi, Genetik Ana Bilim Dalı, İstanbul Email : [email protected], dryasminkendiryahoo.com

Johanson-Blizzard sendromu (JBS) 1971 yılında Johanson ve Blizzard tarafından tanımlanan nadir görülen otozomal resesif bir hastalıktır. Ekzokrin pankreatik yetersizlik, burun kanatlarının aplastik yada hipoplastik olması, saçlı deri defektleri, büyüme gelişme geriliği, sensorinöral işitme kaybı, mental retardasyon, hipotroidizim, diş anomalileri, konjenital kardiak ve ürogenital anomalileri içerir. Bu hastalıktaki genetik defekt 15q15-21 kromozomunda lokalize olan UBR1 gen mutasyonuna sekonder ortaya çıktığı gösterilmiştir. Bu olgu sunumunda büyüme gelişme geriliği ile başvuran ve genotipik özellikleri ile birlikte aplazia kutis, hipoplazik ala nazisi ve ekzokrin pancreas yetmezlik birlikteliği olan JBS tanısı alan 3,5 aylık kız hasta sunulmuştur. Hastanın yapılan genetik analizinde literatür ile uyumlu olarak UBR1 (NM_174916.2) geninde yeni bir patojenik homozigoz çerçeve kaydırma varyantı c.4027_4028del (p.Leu1343Valfs * 7) tespit edilmiştir ve sanger sekanslaması ile doğrulandı. Aile içindeki ayrım, ebeveynlerin heterozigot taşıyıcılar olduğunu saptanmıştır.


87

NVS22

MEDNIK (MENTAL RETARDASYON, ENTEROPATİ, SAĞIRLIK, PERİFERİK

NÖROPATİ, İKTİYOZİS, KERATODERMİ) SENDROMUNA YOL AÇAN İKİNCİ BİR GENİN (AP1B1) TANIMLANMASI

1Rüya MERİÇ, 2Adife Gülhan ERCAN-ŞENÇİÇEK, 3Dilek Uludağ ALKAYA, 2Kaya BİLGUVAR, 2Murat GÜNEL, 3Beyhan TÜYSÜZ

1Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı Ve Hastalıkları Anabilim Dalı 2Department Of Genetics, Yale School Of Medicine 3Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Çocuk Genetik Bilim Dalı Email : [email protected]

MEDNIK sendromu (Mental retardasyon, Enteropati, Sağırlık, periferik Nöropati, İktiyozis, Keratodermi) AP1S1 gen mutasyonu sonucu ortaya çıkan çok nadir görülen otozomal resesif geçişli bir hastalıktır. Bu çalışmanın amacı klinik olarak MEDNIK sendromu tanısı alan bir Türk hastada, hastalığa neden olabilecek ikinci bir genin bildirilmesidir. 11 aylık kız çocuğunda iktiyozis ve gelişimsel gerilik nedeniyle yapılan genetik konsültasyonda boy kısalığı, gelişme geriliği, Çölyak hastalığı, sağırlık, iktiyozis, keratodermi ve hipotiroidi bulguları saptandı. Klinik olarak MEDNIK sendromu tanısı konuldu ancak AP1S1 gen analizi normal bulundu. Tüm ekzom dizileme analizinde, adaptör protein 1 kompleksinin büyük subünitesini (β1) kodlayan AP1B1 geninde yeni biallelik missense mutasyon saptandı (AP1B1:NM_001127:exon6:c.T668C:p.L223P). Bu varyant Sanger sekanslama ile doğrulandı; çocukta bialellik, her iki ebeveyinin de heterozigot olduğu gösterildi. Golgi kompleksi ile ilişkili kargo proteinleri olarak görev yapan adaptör proteinlerin 5 farklı (AP-1’den AP-5’e) tipi vardır. Bugüne kadar AP-4 grubu olan AP4B1, AP4E1, AP4M1 ve AP4S1 geni biallelik mutasyonları spastik parapleji ile ilişkilendirilmiştir. AP-1; 2 büyük (γ1-2/β1), 1 orta (μ1/μ2) ve 1 küçük (σ1A/σ1B/ σ1C) subüniteden oluşmaktadır ve her izomer farklı bir gen ile kodlanır. AP-1 proteini hücreler arası trafikte rol alan bakır pompalarının (ATP7A ve ATP7B) düzenlenmesinde de görev alır ve bakır metabolizması bozukluğuna neden olduğu gösterilmiştir. AP-1 proteininden sadece σ1A ünitesini kodlayan gen olan AP1S1 mutasyonlarının MEDNIK sendromuna yol açtığı bilinmektedir. Bu çalışma ile MEDNIK sendromuna neden olabilecek yeni bir gen olan AP1B1’de mutasyon tanımlanmıştır.


88

NVS23

SC4MOL EKSİKLİĞİ OLAN İKİ KARDEŞTE MSMO1 GENİNDE TANIMLANAN YENİ

MUTASYON

2İncilay Kalay YILDIZHAN, 1Ezgi Gökpınar İLİ, 3Alexandros ONOUFRIADIS, 2Handan Merve EROL, 3Evangelia KESİDOU, 2Pelin KOÇYİĞİT, 3John A. MCGRATH, 1Nüket Yürür KUTLAY, 2Nihal KUNDAKÇI

1Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Genetik Anabilim Dalı, Ankara 2Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Deri Ve Zührevi Hastalıkları Anabilim Dalı, Ankara 3St John’s Institute Of Dermatology, School Of Basic & Medical Biosciences, King’s College London, London, United Kingdom Email : [email protected], [email protected], [email protected], [email protected], , [email protected], [email protected], [email protected], [email protected]

Giriş: Sterol-C4-metil oksidaz eksikliği yakın zamanda tanımlanmış MSMO1 (diğer adıyla SC4MOL) genindeki mutasyonlar nedeni ile ortaya çıkan otozomal resesif bir hastalıktır. Bu hastalığın temel bulguları psöriyaziform dermatit, mikrosefali ve gelişme geriliğidir. Burada, motor ve zihinsel gerilik, eritematöz ve ihtiyotik lezyonları ve oftalmolojik problemleri bulunan iki kardeş tariflenmiştir. Kardeşler psöriyazis ve ihtiyozis şüphesi ile Dermatoloji bölümü tarafından tedavi edilmiş ve minimal yanıt görülmüştür. Her iki kardeşte nistagmus, optik hipoplazi, miyopi, strabismus, ağır entelektüel yetersizlik ve motor gelişme geriliği bulunmaktadır. Gereç ve Yöntem: Ebeveynler arasında akrabalık bulunması nedeni ile, her iki kardeşte de bulunan, minör alel sıklıkları 0,5’ten küçük olan, nadir homozigot nükleotid değişimleri ve indeller araştırılmıştır. Sonuçlar: Bu yaklaşım ile MSMO1 geninde CADD skoru 29 olarak görülen homozigot c.81A>C (p.Asn27Thr) mutasyonu saptanmıştır. Sağlıklı anne babayı da içeren segregasyon analizi c.81A>C mutasyonu açısından otozomal resesif kalıtımı doğrulamıştır. Tartışma: SC4MOL, kolesterol sentez yolağında mayoz aktive edici sterollerden (MAS) olan C4-metilsterollerin demetilasyonunu sağlar. MAS birikiminin hasta fibroblastlarında ve insan transforme lenfoblastlarda hiperproliferasyona neden olduğu ve aynı zamanda immün fenotipi değiştirdiği görülmüştür. SC4MOL eksikliğinde tedavinin ana amacı MAS birikiminin engellenmesi ve son ürün olan kolesterolün takviye edilmesi olarak belirlenmiştir. Buna göre, iki kardeş oral ve topikal statin-kolesterol kombinasyonuna ek olarak kolesterol zengin bir diyetle tedavi edilmiş ve 2 aylık tedavi ile öncekine göre daha iyi sonuç alınmıştır.


89

SÖZEL TAM BİLDİRİLER


90

SB28

KLİNİK GENETİK DEĞERLENDİRME VE GENETİK DANIŞMANLIĞIN ÖNEMİ: ORAK HÜCRE ANEMİSİ ENDİKASYONUYLA PRENATAL TANI İÇİN BAŞVURAN HASTADA

SAPTANAN HARLEQUİN TİPİ KONJENİTAL İKTİYOZ TAŞIYICILIĞI

Sevcan TUĞ BOZDOĞAN1,2, Mete SUCU3, Mehmet ÖZSÜRMELİ3, Selim BÜYÜKKURT3, Atıl BİŞGİN1,2

1 Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi, Tıbbi Genetik Ana Bilim Dalı, Adana, Türkiye

2 Çukurova Üniversitesi, Adana Genetik Hastalıklar Tanı ve Tedavi Merkezi, Adana, Türkiye

3 Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi, Kadın Hastalıkları ve Doğum Ana Bilim Dalı, Adana, Türkiye

Konjenital iktiyoz klinik olarak kuru, kalın, kabuklaşmış cilt yapısı, histopatolojik olarak ise hiperkeratoz ile karakterize kalıtsal bir grup hastalıktır. Konjenital iktiyozun en ciddi formu olan Harlequin iktiyozun etyolojisinde cilt bariyerinde önemli olan lipid transportunda görevli bir protein olan ABCA12’yi kodlayan ABCA12 geni mutasyonları sık görülmektedir.

Orak hücreli anemi, HBB geninde 6. aminoasiti kodlayan üçlü kodonun değişmesiyle ortaya çıkan varyant hemoglobin hastalığıdır. Hemoglobinopatilerden nadir hastalıklara kadar geniş bir spektruma sahip kalıtsal hastalıklar toplumun yaklaşık olarak %10’unu etkilemektedir.

Tıbbi Genetik Ana Bilim Dalı Klinik Genetik Polikliniği'ne, Kadın Sağlığı ve Hastalıkları Polikliniği'nden orak hücreli anemi ön tanısıyla genetik danışmanlık ve prenatal tanı planlaması için yönlendirilen gebe hastanın detaylı anamnezi alınmış, özgeçmişi ve soygeçmişi değerlendirilmiştir. Aralarında akrabalık olan çiftin önceki çocuğunun 35 günlükken öldüğünün öğrenilmesi üzerine bu bebeğe ait fotoğraflar ve dosya kayıtları toparlanarak klinik genetik değerlendirme yapılmış ve ön tanı olarak Harlequin Tipi Konjenital İktiyozis veya Epidermolizis Bülloza Distrofika düşünülmüştür. Bu hastalıklarla ilişkili ABCA12 ve COL7A1 genlerinin moleküler tetkikleri yapılan eşlerde ABCA12 geninde daha önce tanımlanmış ve Harlequin Tipi Konjenital İktiyozis ilişkisi bilinen p.R2482* (c.7444C>T) heterozigot mutasyonu saptanmıştır. Gebeliğin 11. haftasında prenatal tanı amaçlı alınan koryonik villus örneği anne ve babada bulunan mutasyonlar açısından incelenmiş ve fetüsün ABCA12 genindeki mutasyonu heterozigot olarak taşıdığı, ancak orak hücreli anemi hastası olduğu saptanmıştır.

Ülkemizin genetik yönden heterojen yapısı göz önüne alındığında farklı prenatal tanı endikasyonları açısından değerlendirilen ailelerin öz ve soy geçmişlerinin irdelenerek, klinik genetik değerlendirilmelerinin yapılması ve bu yönde genetik danışmanlık hizmetlerinin


91

verilmesi genetik yönden oldukça heterojen olan ülkemizde toplum sağlığı açısından önem arz etmektedir.

Anahtar Kelimeler: Konjenital iktiyoz, prenatal tanı, genetik danışmanlık

GİRİŞ VE AMAÇ

Hemoglobinopatilerden nadir hastalıklara kadar geniş bir spektruma sahip kalıtsal hastalıklar toplumun yaklaşık olarak %10’unu etkilemektedir. Gelişen genetik teknolojileri ve klinik genetiğin gittikçe artan rolü sayesinde bir çok hastalığın kesin tanısı mümkün olmakta, bu sayede de ailelere prenatal tanı ve preimplantasyon genetik tanı imkanı sunulabilmektedir.

Orak hücreli anemi, beta-globin geninde 6. aminoasiti kodlayan üçlü kodonun değişmesiyle ortaya çıkan varyant hemoglobin hastalığıdır (1,2). Orak hücreli anemi taşıyıcılığının bölgemizde %8.2 oranında olduğu bilinmektedir (3). Ülkemizde hemoglobinopatiler açısından riskin yüksek olmasının yanı sıra akraba evliliğinin sık görülmesi nedeniyle aynı ailede birden fazla hastalığın segregasyonu görülebilmektedir. Bu nedenle de hastalardan detaylı anamnez ve soygeçmiş alınması, mümkünse daha önceki gebeliklere ait öykülerin irdelenmesi ve bunun sonucunda gerekli görülürse Tıbbi Genetik uzmanına yönlendirilmesi hastaya ve ailesine fayda sağlayacaktır.

Sunulan olgu örneğinde primer endikasyonun yanında diğer olası tanıların da klinik genetik değerlendirmeye alınması gerekliliği gösterilmiştir.

YÖNTEM

Tıbbi Genetik Ana Bilim Dalı Klinik Genetik Polikliniği'ne, Kadın Sağlığı ve Hastalıkları Polikliniği'nden orak hücreli anemi ön tanısıyla genetik danışmanlık ve prenatal tanı planlaması için yönlendirilen hastanın detaylı anamnezi alınmış, özgeçmiş ve soygeçmiş yönünden değerlendirilmiştir.

Primer tanı olan orak hücreli anemiye ek olarak bebek ölümü öyküsü nedeniyle sekonder endikasyon olarak Distrofik Tip Epidermolizis Büllosa veya Harlequin Tipi Konjenital İktiyoz düşünülen hastada endikasyonlar doğrultusunda prenatal tanı amaçlı girişimsel işlem olarak koryonik villus örneklemesi yapılmıştır.

Ön tanıya uyumlu olarak Beta-Globin geninin ekzon 1, ekzon 2, ekzon 3, IVS-1, IVS-2, 5'UTR ve 3'UTR bölgelerinin tamamı; ABCA12 ve COL7A1 genleri DNA dizi analizi yöntemi ile incelenmiştir.

BULGULAR

Öncelikli olarak primer ön tanı ışığında yapılan Beta-Globin dizi analizinde her iki eşin de heterozigot c.20A>T (p.Glu6Val) mutasyonu taşıyıcısı oldukları tespit edilmiştir.


92

Akraba evliliği ve özgeçmiş öyküsünde bebek ölüm öyküsü olması sebebiyle, bu bebeğe ait fotoğraflar (Resim 1) ve dosya kayıtları toparlanarak klinik genetik değerlendirme yapılmıştır.

Klinik bulgular değerlendirilerek 35 günlükken ölen erkek bebekte ön tanı olarak Harlequin Tipi Konjenital İktiyozis veya Epidermolizis Bülloza Distrofika düşünülmüştür (Resim 1).

Klinik uyum nedeniyle bu hastalıklarla ilişkili ABCA12 ve COL7A1 genleri yönünden moleküler genetik tetkikleri yapılan eşlerde daha önce tanımlanmış ve Harlequin Tipi Konjenital İktiyozis ilişkisi bilinen p.R2482* (c.7444C>T) heterozigot mutasyonu ABCA12 geninde tespit edilmiştir.

Bu bulgular sonucunda 11. haftada prenatal tanı amaçlı alınan koryonik villus örneğinde fetüsün anne ve babasına ait mutasyonlar yönünden tarama yapılmıştır.

Fetüsün ABCA12 geni p.R2482* mutasyonu yönünden heterozigot taşıyıcı, ancak Beta-Globin geni c.20A>T mutasyonu yönünden homozigot olduğu ve Orak Hücre Anemisi hastası olduğu saptanmıştır (Resim 2).

TARTIŞMA VE SONUÇ

Konjenital iktiyoz klinik olarak kuru, kalın, kabuklaşmış cilt yapısı, histopatolojik olarak ise hiperkeratoz ile karakterize kalıtsal bir grup hastalıktır. Harlequin iktiyoz (HI), lamellar iktiyoz ve konjenital iktiyoziform erythroderma olmak üzere 3 alt grup içeren genetik heterojenite göstermekte ve otozomal resesif kalıtılmaktadır (4). Bu hastalıkta cildi saran plaklar ve derin çatlaklar görülür. Gözlerde ektropiyon, dudaklarda dışa dönüklük, küçük ağız ve basık burun vardır. Kulaklar ve burun hipoplazik görünümdedir. Parmak ve tırnaklarda hipoplazi; eklemlerde hareket kısıtlılığı vardır. Konjenital iktiyozun en ciddi formu olan HI’nın etyolojisinde cilt bariyerinde önemli olan lipid transportunda görevli bir protein olan ABCA12’yi kodlayan ABCA12 geni mutasyonları sık görülmektedir (5,6). Sıklığı yaklaşık bir milyon doğumda birdir (7). HI hastalarında deri bütünlüğünün bozulması nedeniyle enfeksiyon ve vucut ısısı regulasyon bozukluğuna, dehidratasyona yatkınlık olmakta ve ölüm sepsis ve solunum yetmezliğine bağlı olmaktadır (6). Ancak gelişen yoğun bakım imkanları ile sağ kalma oranları %50’lere kadar yükselebilmektedir (8).

Ülkemizin genetik yönden heterojen yapısı göz önüne alındığında prenatal tanı endikasyonu olarak sıkça hemoglobinopatiler açısından değerlendirilen ailelerin öz ve soy geçmiş öykülerinin irdelenmesi, klinik genetik değerlendirilmelerinin yapılması ve bu yönde genetik danışmanlık hizmetlerinin verilmesi genetik yönden heterojen olan ülkemizde toplum sağlığı açısından önem arz etmektedir.

Kaynaklar:

1- Henderson S, Timbs A, McCarthy J, Gallienne A, Van Mourik M, Masters G, et al. Incidence of haemoglobinopathies in various populations – the impact of immigration. Clin Biochem. 2009; 42: 1745-56.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Gallienne%20A%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=19497317

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Van%20Mourik%20M%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=19497317

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Masters%20G%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=19497317


93

2- Güvenç B, Canataroglu A, Unsal C, Yildiz SM, Turhan FT, Bozdogan ST, et al. β-Globin chain abnormalities with coexisting α-thalassemia mutations. Arch Med Sci. 2012; 8(4):644-9.

3- Cürük MA, Zeren F, Genç A, Ozavci-Aygün S, Kilinç Y, Aksoy K. Prenatal diagnosis of sickle cell anemia and betathalassemia in southern Turkey. Hemoglobin. 2008; 32: 525-30.

4- Hellström Pigg M, Bygum A, Gånemo A, Virtanen M, Brandrup F, Zimmer AD, et al. Spectrum of Autosomal Recessive Congenital Ichthyosis in Scandinavia: Clinical Characteristics and Novel and Recurrent Mutations in 132 Patients. Acta Derm Venereol. 2016; doi: 10.2340/00015555-2418. [Epub ahead of print] .

5- Shibata A, Sugiura K, Suzuki A, Ichiki T, Akiyama M. Apparent homozygosity due to compound heterozygosity of one point mutation and an overlapping exon deletion mutation in ABCA12: A genetic diagnostic pitfall. Journal of Dermatological Science. 2015; 80: 196–202.

6- Gürkan H, Fischer J, Ulusal S, Vatansever Ü, Hartmann B, Tozkır H, et al. A novel mutation in the ABCA12 gene in a Turkish case of Harlequin ichthyosis. Clinical Dysmorphology. 2015; 24:115–117.

7- Rajagopal MD, Toi PC, Plakkal N, Ayyanar P. Harlequin Infant Born to a Varicella Infected Mother: A Case Report. Fetal and Pediatric Pathology. 2015; 34:4, 241-247, DOI: 10.3109/15513815.2015.1051253

8- Follmann J, Macchiella D, Whybra C, Mildenberger E, Poarangan C, Zechner U, et al. Identification of novel mutations in the ABCA12 gene, c.1857delA and c.5653-5655delTAT, causing harlequin ichthyosis. Gene. 2013; 531:510–513.

Resim 1. Hastanın önceki gebelikten olan ve ölen bebeğe ait fotoğraf

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Canataroglu%20A%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=23056075

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Unsal%20C%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=23056075

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Yildiz%20SM%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=23056075

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Turhan%20FT%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=23056075

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Bozdogan%20ST%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=23056075

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=2-%09G%C3%BCven%C3%A7+2012%2C+%CE%B2-Globin+chain+abnormalities+with+coexisting+%CE%B1-thalassemia+mutations

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Hellstr%C3%B6m%20Pigg%20M%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=27025581

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Bygum%20A%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=27025581

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=G%C3%A5nemo%20A%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=27025581

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Virtanen%20M%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=27025581

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Brandrup%20F%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=27025581

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Zimmer%20AD%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=27025581

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=4-%09Hellstr%C3%B6m+Pigg+M%2C+Bygum+A%2C+G%C3%A5nemo+A%2C+Virtanen+M%2C+Brandrup+F%2C+Zimmer+AD%2C+et+al.++Spectrum+of+Autosomal+Recessive+Congenital+Ichthyosis+in+Scandinavia%3A+Clinical+Characteristics+and+Novel+and+Recurrent+Mutations+in+132+Patients.+2016%3B

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=4-%09Hellstr%C3%B6m+Pigg+M%2C+Bygum+A%2C+G%C3%A5nemo+A%2C+Virtanen+M%2C+Brandrup+F%2C+Zimmer+AD%2C+et+al.++Spectrum+of+Autosomal+Recessive+Congenital+Ichthyosis+in+Scandinavia%3A+Clinical+Characteristics+and+Novel+and+Recurrent+Mutations+in+132+Patients.+2016%3B

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Shibata%20A%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=26475431

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Sugiura%20K%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=26475431

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Suzuki%20A%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=26475431

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Ichiki%20T%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=26475431

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Akiyama%20M%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=26475431


94


95

SB34

CLINVAR VERI TABANINDAKI VARYANT SINIFLARI ARASINDAKI GEÇIŞLERININ

ANALIZI

1Adem ALEMDAR, 2Berkay DEDEOĞLU, 1Cemre Örnek ERGÜZELOĞLU, 2Gıyasettin ÖZCAN , 3Şehime Gülsün TEMEL

1Bursa Uludağ Üniversitesi Sağlık Bilimleri Enstitüsü, Translasyonel Tıp AnaBilim Dalı, Bursa 2Bursa Uludağ Üniversitesi Mühendislik Fakültesi, Bilgisayar Bölümü, Bursa 3Bursa Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi, Tıbbi Genetik AnaBilim Dalı, Bursa

Email : [email protected]

GİRİŞ

ClinVar, insan genom varyasyonları ile fenotip arasındaki ilişkilerin kanıtlara dayalı arşivlerini gösteren açık erişimli bir online veri tabanıdır. Bildirilen değişimler, referans sekanslara eşlenmekte ve HGVS standardına göre rapor edilmektedir. ClinVar, tıbbi genetik topluluğunun ihtiyaçlarını olabildiğince verimli ve etkili bir şekilde karşılamak için ilgili kuruluşlarla da işbirliği içinde çalışmaktadır. Arşivde kayıtlı bu varyasyonların ve öne sürülen ilgili fenotiplerinin belirlenmesinde katkı sağlayan çalışmaların yapıldığı tarih ve yapan kişilere erişim ve iletişim hakkı da tanımaktadır. Yani ClinVar, hasta örneklerinde bulunan varyantları, klinik önemleri hakkında yapılan iddiaları, gönderenle ilgili bilgileri ve diğer destekleyici verileri bildiren bilgileri de işlemektedir. Varyasyon çağrılarının doğruluğuna olan güven düzeyi ve klinik anlamlılık iddiaları büyük ölçüde destekleyici kanıtlara bağlıdır, bu nedenle bu bilgiler toplanır ve kullanıcılar tarafından görülebilir. Destekleyici kanıtların mevcudiyeti, özellikle yayınlanmış literatürden toplanan retrospektif veriler bakımından değişebileceğinden, ClinVar arşiv ve sürümleri, birden fazla gruptan başvuruları kabul ederek, bildirilen yeni çalışma ve sonuçlara bağlı olarak devamlı güncellenmektedir. Başlıca hedef, hem genotiplerin hem de iddiaların hesaplamalı (yeniden) değerlendirmesini desteklemek ve varyasyonlarla ilişkili fenotipler ile ilgili bilginin sürekli evrimini ve gelişimini sağlamaktır. ClinVar, tanınmış uzman panelleri ve uygulama kılavuzu sağlayıcıları tarafından yorumlama sonuçlarını değerlendirmek ve arşivlemek için veriler sağlayan ClinGen projesinin aktif bir ortağıdır (1).

Klinikteki sınıflandırma farklılıklarının hacmini değerlendiren yayınlar, genellikle metodoloji

ve inceleme durumu gibi faktörlere göre değişen çelişkili bulgular üretmiştir. İki veya daha fazla gönderici tarafından üç ana sınıflandırma seviyesince sınıflandırılmış; ‘’patojenik-


96

muhtemel patojenik-önemi belirsiz (P-LP-VUS) grubu’’ ve ‘’iyi huylu-muhtemel iyi huylu-önemi belirsiz grubu (B-LB-VUS)’’ tüm ClinVar varyantlarını, kendi aralarında bu 3 özelliğin birbirlerine dönüşme ya da aynı kalma durumları baz alınarak analiz eden kapsamlı bir araştırmada, çalışmalar arasındaki uyum %81 bulunmuştur (2,3).

Tıbbi olarak önemli olan diğer farklılıkların ise (VUS / LB / B'ye karşı P / LP) % 94.1 oranında uyumlu olduğu görülmüştür (4) Günümüzde yapılan bazı çalışmalar, ClinVar'a birçok yanlış pozitif varyant çağrısına sebep olan bazı girdiler olduğunu tespit etmiştir, örneğin, artık güncellenmeyen BIC (Breast Cancer Information Core) veritabanından yapılan gönderimlerle, bir başka veritabanı olan OMIM (Online Mendelian Inheritance Man) ’den kaynaklı uyumsuzluklar tespit edilmiştir. Yanlış pozitif ve negatif varyant sınıflamaları ve bu kaynaklardan elde edilen veriler nominal değerde alınmamalıdır. Diğer bir zorluk ise varyant raporlama stratejilerinin laboratuvarlar arasında farklılık göstermesidir. Örneğin, laboratuvarlar ACMG / AMP seviyelerini nasıl rapor ettikleri konusunda farklılık gösterebilir. Bazı laboratuvarlar olası bir patojenik varyantı olumlu bir sonuç olarak bildirebilirken, diğerleri bunu sonuçsuz olarak bildirebilmektedir. Ayrıca, patojenik bir varyant tanımlandıktan sonra, varyantın bir hastanın fenotipini açıklayıp açıklamadığı konusunda vaka düzeyinde sonuçlar çıkarmak ek zorluklar getirmektedir (5). Amerikan Tıbbi Genetik ve Genomik Koleji (ACMG) ve Moleküler Patoloji Derneği (AMP) varyant yorumlama için kılavuz ilkeler oluşturmuştur, ancak yorumdaki farklılıklar büyük bir zorluk olmaya devam etmektedir (6). AMAÇ, YÖNTEM

ClinVar veri tabanında varyantlar klinik önemlerine göre iyi huylu (B), iyi huylu benzeri (LB), önemi belirsiz (VUS), patojenik benzeri (LP) ve patojenik (P) olarak sınıflandırılmaktadır. ClinVar veri tabanı, yapılan yeni girdilerin eklenmesi ile birlikte yaklaşık olarak her hafta güncellenmektedir. Dolayısı ile varyantların anlamlılığında zaman içinde değişimler oluşabilmektedir (7).

Yaptığımız çalışmada 2012 yılından beri hizmet vermekte olan ClinVar veri tabanında zaman içerisinde varyant sınıflandırmaları arasındaki geçişlerin analizinin yapılması amaçlanmaktadır. Özellikle iyi huyludan, patojenik etkiye olan geçişlerin, varyant frekansları üzerinden analizleri yapılarak kaç verinin bu yeni sınıflandırmadan etkilendiğinin belirlenmesi için yapılan çalışmalar halen devam etmektedir.

ClinVar veri tabanının en son yayınlanan (05.12.2019) versiyonunda 1432 kullanıcının gönderdiği 1.025.258 ayrı girdiden oluşturulan 674.786 varyant kaydı bulunmaktadır. ClinVar internet sitesinde, Ocak 2017 (ClinVarFullRelease_2017-01.xml) ve 5.12.2019 tarihlerinde yayınlanan data setleri Python programlama dili kullanılarak analiz edilmiştir.

BULGULAR


97

ClinVar veritabanında kayıtlar farklı erişim numaraları ile kodlanmaktadır. Bu kodlardan, SCV000000000.0 biçimindeki girişler, gönderilen her kaydın bireysel tanımlanmasında kullanılmaktadır. Aynı varyasyon / koşul çifti hakkında birden fazla gönderilen kayıt varsa, bunlar ClinVar'ın veri akışı içinde toplanır ve RCV000000000.0 biçiminde bir referans koduyla rapor edilir. Bu model nedeniyle, bir varyant için farklı koşullar raporlandığında bir varyant birden fazla RCV erişimine dahil edilmektedir. Son olarak aynı varyasyon için gönderilen tüm kayıtlar ise VCV000000000.0 kodu formatında rapor edilir. Bu toplama (VCV), kullanıcının yorumlandığı koşuldan bağımsız olarak bir varyant için gönderilen tüm verileri incelemesine olanak tanır (8).

Çalışmamızda ClinVar veri tabanından alınan verisetleri python kodları ile parse edilerek XML dosyalarında RCV kodlarına karşılık gelen tekil varyantlar, 2017-2019 yılları arasında karşılaştırılmıştır. Toplam 24.664 (%3,65) varyantın sınıfının değiştiği, 444.933 varyantın ise 2017’den sonraya eklendiği görülmüştür. VUS varyantların %48,32’si LB/B kategorilerine, %7,58’i LP/P kategorilerine yeniden sınıflandırılmıştır. LB/B kategorisindeki 5.396 varyantın %2,44’üVUS’a, %0,31’i ise LP/P kategorilerine geçmiştir. Diğer taraftan 2017 sınıflandırmasında LP/P kategorilerinde bulunan 4674 varyantın %19,42’si VUS kategorisine, %1,71’inin ise LB/B kategorilerine düşürüldüğü görülmüştür (Şekil.1).

Önemi Belirsiz Varyant (VUS)

Çelişkili Patojenite

Patojenik

Patojenik Benzeri

İyi huylu

İyi Huylu Benzeri

2017 2019

17

473

950 478 7735336

80

132

3016

256

2687

908

420

1557

688

1817

Şekil 1. ClinVar veritabanı 2017 ve 2019 yılları arasındaki varyant sınıflandırılmalarında değişiklikler

SONUÇ ve YORUM


98

Çalışmamız sonucunda, klinik anlamda karar alma sürecinde önemli bir yer tutan ClinVar veri tabanındaki değişimlerin periyodik olarak kontrol edilmesinin ve özellikle VUS varyantların güncel kategorilerinin belirlenmesinin önemi ortaya çıkmaktadır. Varyantların hastalıktaki rolleri için sınıflandırılmasının uzman görüşü ve bilimsel kanıtların ve tıbbi verilerin öznel olarak gözden geçirilmesini gerektirdiği göz önüne alındığında, bir önceki sürümle tam uyum beklenmemesi normaldir. Sınıflandırma farklılıklarının bir alt kümesi zaman içinde rutin yeniden değerlendirme ile çözümlenecek olsa da, aykırı sınıflandırmaların bildirilmesi, yeniden değerlendirme için yüksek öncelikli bir istem görevi görebilir (9). Ayrıca, ClinVar'da varyant sınıflandırmaların paylaşılmasının, klinik laboratuvarlar arasında karşılaştırmaya, yeniden değerlendirme ile varyantların tekrar tanımlanmasına ve bu sayede hastalar ve aileleri için farklı klinik önerilerin ve tedavi yöntemlerinin geliştirilmesine katkıda bulunabileceği vurgulanmaktadır (10). Sürekli devam eden veri paylaşımı ve bu sayede ClinVar'ın güncellenmesi, toplumda genetik bozuklukları olan veya risk altında olan bireylerin doğru bakımını ve tedavisini iyileştirecek ve daha etkili bir şekilde ilerlemesine yardımcı olacaktır. Her hafta güncellenen ClinVar veritababının, genetik tanı merkezlerince, zaman içinde hastalarda belirlenen bütün genetik değişikliklerin güncel yorumunu anlamak için takip edilmesi gerekmektedir. Bu sayede hastaların klinik uygulamalardan daha doğru bir şekilde faydalanması mümkün olabilecektir.

REFERANS

1. Human Mutation Landrum MJ, Kattman BL. ClinVar at five years: Delivering on the promise. Hum Mutat. 2018 Nov;39(11):1623-1630).

2. Yang S, Lincoln SE, Kobayashi Y, Nykamp K, Nussbaum RL, & Topper S (2017). Sources of discordance among germ-line variant classifications in ClinVar. Genetics in Medicine: Official Journal of the American College of Medical Genetics, 19(10), 1118–1126

3. Dolinsky JS, Hruska KS, Pesaran T, Richardson ME, Klein RT, Solomon BD, & Gau C-L (2017). Efforts Toward Consensus Variant Interpretation by Commercial Laboratories. Journal of Clinical Oncology: Official Journal of the American Society of Clinical Oncology, 35(11), 1261–1262.

4. Harrison S M & Rehm L Heidi , 2019 Is ‘likely pathogenic’ really 90% likely? Reclassification data in ClinVar , Genome Medicine (2019) 11:72


99

5. Mighton C, Charames S G, , Wang M et.al. 2019. Variant classification changes over time in BRCA1 and BRCA2. Genet Med. 2019:1-7

6. Lincoln SE, Yang S, Cline MS, Kobayashi Y, Zhang C, Topper S, … Nussbaum RL (2017). Consistency of BRCA1 and BRCA2 Variant Classifications Among Clinical Diagnostic Laboratories. JCO Precision Oncology, 1.

7. Nussbaum RL, Yang S, & Lincoln SE (2017). Clinical Genetics Testing Laboratories Have a Remarkably Low Rate of Clinically Significant Discordance When Interpreting Variants in Hereditary Cancer Syndrome Genes. Journal of Clinical Oncology: Official Journal of the American Society of Clinical Oncology, 35(11), 1259–1261.

8. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/clinvar/ClinVarDataDictionary

9. Balmaña J, Digiovanni L, Gaddam P, Walsh MF, Joseph V, Stadler ZK, … Domchek SM (2016). Conflicting Interpretation of Genetic Variants and Cancer Risk by Commercial Laboratories as Assessed by the Prospective Registry of Multiplex Testing. Journal of Clinical Oncology: Official Journal of the American Society of Clinical Oncology, 34(34), 4071–4078

10. Gradishar W, Johnson K, Brown K, Mundt E, & Manley S (2017). Clinical Variant Classification: A Comparison of Public Databases and a Commercial Testing Laboratory. The Oncologist, 22(7), 797–803.


100

SB40

EKTODERMAL DİSPLAZİ - ÜÇ GEN ÜÇ NOVEL VARYASYON

Sinem YALÇINTEPE1, Hakan GÜRKAN1

1Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi, Tıbbi Genetik Anabilim Dalı, Edirne

Özet Ektodermal displazi, diş, tırnak, saç, sinir hücreleri ve ter bezleri gibi ektodermal kaynaklı yapılarda görülen anormal gelişim ile ilişkili kalıtsal bir hastalıktır. Ter bezlerinin durumuna göre ikiye ayrılır, bunlardan hipohidrotik tip genellikle X’e bağlı resesif kalıtılır, hidrotik tip ise otozomal dominant olarak kalıtılır. Ektodermal displazilerin klinik ve fonksiyonel sınıflandırmasında moleküler genetik temeller göz önünde bulundurulmaktadır. Bu yazımızda ektodermal displazinin farklı klinik bulgularının farklı genetik varyasyonlarla ilişkisini sunmayı amaçladık. Ektodermal displazi ön tanısı ile takip edilen üç olguda yapılan klinik değerlendirme sonrasında TruSight One Expanded (6699 gen) ile Illumina NextSeq 550 sisteminde yaptığımız DNA dizi analizi sonucunda üç farklı gende üç novel patojenik varyasyon saptadık: Homozigot NM_002529.3(NTRK1):c.1177+2T>A, homozigot NM_001399.5(EDA):c.610G>A(p.Gly204Arg) ve heterozigot NM_003722.5(TP63):c.580-2A>G varyasyonları. NTRK1 geninde varyasyon saptadığımız olgunun kliniği ‘Insensitivity to pain, congenital, with anhidrosis’ ile, EDA geninde varyasyon saptadığımız olgunun kliniği ‘Ectodermal dysplasia 1, hypohidrotic, X-linked’ ile ilişkilendirildi. TP63 geninde varyasyon saptadığımız olgunun kliniği ise ektodermal displazi olarak yorumlandı.

Ektodermal displazili hastalar normal entelektüel kapasite ve yaşam süresine sahip olan bireyler olduklarından gerekli destek tedavilerin uygulanması ve gerekli önlemlerin alınması sendroma bağlı gelişebilecek komplikasyonları en aza indirecektir. Ektodermal displaziler, heterojen bir hastalık grubu olup farklı genlerin mutasyonları, farklı kliniklere sebep olabilmektedir. Bu sebeple çoklu gen analizleri yapmak hem tanı koymayı hızlandırmak hem de test maliyetini düşürmek açısından daha faydalı olacaktır. Böylece hastaların tedavisine daha erken başlanabilecek ve genetik danışma verilebilecektir.

Giriş

Ektodermal displazi embriyonik ektodermden köken alan en az iki dokunun etkilendiği geniş ve heterojen bir grup kalıtsal hastalığı kapsar. Klasik triadı saç (hipotrikoz), diş (anodontia veya hipodontia) ve ter bezi (anhidroz veya hipohidroz) anomalilerinden oluşur. Diğer ekzokrin bezler (örneğin sebaseus, erkin ve gözyaşı bezi), tırnaklar, cilt ve diğer ektodermal yapılar da etkilenebilmektedir. Ektodermal displaziler heterojen bir genetik yapıya sahiptir.

https://varsome.com/variant/hg19/NM_002529.3:c.1177+2T%3EA

https://varsome.com/variant/hg19/NM_001399.5:c.610G%3EA

https://varsome.com/variant/hg19/NM_003722.5:c.580-2A%3EG

https://varsome.com/variant/hg19/NM_003722.5:c.580-2A%3EG


101

X'e bağlı resesif, otozomal dominant ve otozomal resesif kalım şekilleri görülebilmektedir. Bu yazıda amacımız, ektodermal displazi ön tanısı ile başvuran üç ayrı olgudaki üç farklı novel varyasyonu sunmaktır.

Olgu 1: Yedi yaşında kız olgu hipohidrotik ektodermal displazi ön tanısı ile polikliniğimize yönlendirildi. Ebeveynleri arasında 1. derece kuzen evliliği mevcuttu. Aile öyküsünde ek özellik yoktu. Fizik muayenesinde cildindeki kuruluk dışında belirgin bir özellik yoktu. Değerlendirme sonrası, Illumina NextSeq 550 sisteminde TruSight One Expanded (6699 gen) analizi yapıldı ve olguda homozigot patojenik NM_002529.3(NTRK1):c.1177+2T>A novel varyasyonu saptandı. Analiz sonrası olgunun kliniği ‘’#256800 Insensivity to pain, congenital, with anhidrosis’’ ile ilişkilendirildi.

Olgu 2: On dokuz aylık erkek olgu ektodermal displazi ön tanısıyla polikliniğimize yönlendirildi. Ebeveynleri arasında akrabalık yoktu, ailede ek özellik olmadığı öğrenildi. Yapılan muayenesinde ince ve seyrek saçlar, kuru, pullu cilt yapısı mevcuttu. Olgunun hiç dişi yoktu. Değerlendirme sonrası, Illumina NextSeq 550 sisteminde TruSight One Expanded (6699 gen) analizi yapıldı ve olguda hemizigot patojenik NM_001399.5(EDA):c.610G>A(p.Gly204Arg) novel varyasyonu saptandı. Olgunun kliniği ‘’#305100 Ectodermal dysplasia 1, hypohydrotic, X-linked’’ ile ilişkilendirildi.

Olgu 3: On bir yaşında erkek olgu ektodermal displazi ön tanısıyla polikliniğimize yönlendirildi. Ebeveynleri arasında akrabalık yoktu. Fizik muayenesinde açık renk saçlar, ciltte yaygın kuruluk, seyrek saç yapısı, uzun palpebral fissurler olduğu görüldü. Değerlendirme sonrası, Illumina NextSeq 550 sisteminde TruSight One Expanded (6699 gen) analizi yapıldı ve heterozigot patojenik NM_003722.5(TP63):c.580-2A>G novel varyasyonu saptandı. Klinik ilişkilendirme için segregasyon analizi devam etmektedir.

Tartışma

Ektodermal displazi, ektoderm kökenli anatomik yapıların gelişimsel ve morfolojik anomalileri ile karakterize çocukluk çağında tanısı konulan kalıtsal bir durumdur. Hipohidrotik ektodermal displazi nadir görülen bir klinik tablo olup ortalama sıklığının 1/15.000 ve erkek çocuklarda insidansının 1/50.000-100.000 olduğu bildirilmektedir. En sık karşılaşılan ektodermal displazi formu olan X'e bağlı resesif formunun Xq12-q13 bölgesinde yer alan ED1 gen bozuklukları meydana gelmektedir. İkinci kromozomda yerleşimli EDAR gen mutasyonları hem otozomal dominant hem de otozomal resesif kalım göstererek hipohidrotik ektodermal displaziye neden olmaktadır. Ayrıca birinci kromozomda bulunan EDARADD geni mutasyonları da hipohidrotik ektodermal displazinin otozomal resesif kalıtım gösteren formuna neden olur.

Ektodermal displaziler klinik ve genetik etiyoloji açısından heterojen bir grup hastalıktır. Doğru tanı koyabilmek amacıyla çoklu gen analizleri yapmak kısa sürede tanıya ulaşmak ve hastaları doğru tedaviye ulaştırmak açısından önemlidir. Doğru tanı, hastalara ve yakınlarına doğru bir genetik danışma verilmesini de sağlamış olacaktır.

https://varsome.com/variant/hg19/NM_002529.3:c.1177+2T%3eA

https://varsome.com/variant/hg19/NM_001399.5:c.610G%3eA

https://varsome.com/variant/hg19/NM_003722.5:c.580-2A%3eG


102

Kaynaklar

1. Itin PH, Fistarol SK. Ectodermal dysplasias. Am J Med Genet C Semin Med Genet 2004; 131: 45-51.

2. Martínez-Romero MC, Ballesta-Martínez MJ, López-González V, Sánchez-Soler MJ, Serrano-Antón AT, Barreda-Sánchez M, Rodriguez-Peña L, Martínez-Menchon MT, Frías-Iniesta J, Sánchez-Pedreño P, Carbonell-Meseguer P, Glover-López G, Guillén-Navarro E; GIEDE (Spanish multidisciplinary research group for ectodermal dysplasia). EDA, EDAR, EDARADD and WNT10A allelic variants in patients with ectodermal derivative impairment in the Spanish population. Orphanet J Rare Dis. 2019 Dec 3;14(1):281. doi: 10.1186/s13023-019-1251-x.

3. Okita T, Asano N, Yasuno S, Shimomura Y. Functional studies for a dominant mutation in the EDAR gene responsible for hypohidrotic ectodermal dysplasia. J Dermatol. 2019 Aug;46(8):710-715. doi: 10.1111/1346-8138.14983. Epub 2019 Jun 27.

4. Chappidi V, Voulligonda D, Bhogavaram B, Reddy PK. Ectodermal dysplasia: Report of two cases in a family and literature review. J Family Med Prim Care. 2019 Mar;8(3):1263-1265. doi: 10.4103/jfmpc.jfmpc_48_19.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31796081







103

SB61

PAPÜLER LEZYONLU ATRİŞİ VE OSTEOGENEZİS İMPERFEKTA BİRLİKTELİĞİ: OLGU SUNUMU

2Özge Sevil Karstarlı Bakay, 1Şükrü Demir, 3Esma İnan Yüksel, 4Özlem Üçer

1Fırat Üniversitesi Tıp Fakültesi, Ortopedi Ana Bilim Dalı, Elazığ 2Aydın Devlet Hastanesi, Dermatoloji Kliniği, Aydın 3Fırat Üniversitesi Tıp Fakültesi, Deri Ve Zührevi Hastalıklar Ana Bilim Dalı, Elazığ 4Fırat Üniversitesi Tıp Fakültesi, Patoloji Ana Bilim Dalı, Elazığ

Papüler lezyonlu atrişi (PLA), erken çocukluk döneminde ortaya çıkan tamamen geri dönüşümsüz saç dökülmesi ve bunun sonrasında beliren dağınık yerleşimli milium benzeri yaygın papüller ile karakterize nadir görülen bir genodermatozdur. Bu fenotip iki farklı gendeki mutasyonla ilişkilendirilmiştir: 8p12 kromozomunda yerleşen insan kellik (hairless) geni ve 12q-12-q14 üzerindeki vitamin D reseptör geni (2). Vitamin D reseptör gen mutasyonu olan vakalarda atrişiye tip2 raşitizm eşlik etmektedir. Bizim olgumuzdaki iskelet sistemi deformiteleri ise osteogenezis imperfekta (Oİ) ile uyumluydu. Oİ, artmış kemik frajilitesi ve düşük kemik kitlesi ile karakterize kemik formasyonunun kalıtsal bir hastalığıdır (3). Burada PLA ve Oİ’nin birlikte izlendiği bir olgu sunulmuştur.

OLGU SUNUMU

Yirmi altı yaşında kadın hasta, kliniğimize saç, kaş ve vücut kıllarında dökülme şikayeti ile başvurdu. Saçları doğumda normalken, 2 yaşından sonra tüm saç ve vücut kıllarının tamamen döküldüğü öğrenildi. Erken bebeklik döneminde, alt ve üst ekstremitelerinde 5 kez kemik kırıkları olan hastaya Oİ tanısı konulmuştu. Hasta, 125 cm boyunda ve 35 kg ağırlığındaydı. Mavi sklera mevcuttu. Ortopedik muayenesinde; ördekvari yürüyüş, her iki femur, tibia, humerus ve önkol kemiklerinde çoklu kemik deformiteleri ve koksa vara mevcuttu (resim1).


104

RESİM 1: Her iki femur, tibia, humerus ve önkol kemiklerinde çoklu kemik deformiteleri

Dermatolojik muayenesinde; saç, kaş ve vücut kıllarında total alopesi izlendi. Saçlı deri ve üst göz kapaklarında, 1-2 mm çaplarında, çok sayıda milium benzeri papüller vardı (resim 2). Oral mukoza, dişler, tırnaklar ile palmoplantar bölgeler normal yapıdaydı ve terleme ilişkili şikayeti yoktu.


105

RESİM 2: Saçların tamamen yokluğu ve küçük papüler lezyonlar

Anne babası arasında akraba evliliği olmayan olgunun, soygeçmişinde aile bireyleri arasında benzer şikayetler yoktu. Yapılan laboratuvar incelemesinde tam kan sayımı, böbrek fonksiyon testleri, karaciğer fonksiyon testlerinin, tiroid fonksiyon testleri, kalsiyum, fosfor ve alkalen fosfataz değerleri normal sınırlardaydı. Tiroid otoantikorlarından anti-troglobulin normal sınırlardayken anti-TPO yüksek ( 125.54 IU/ml) saptandı. Radyolojik incelemede Oİ ile uyumlu bulgular izlendi ( resim 3).


106

RESİM 3: Koksa vara deformitesi ve kırık sekelleri

Saçlı derinin histopatolojik incelemesinde kıl follikülleri sayıca azalmıştı ve yer yer minyatürizeydi. Çok sayıda, keratin tıkaçlar içeren dilate follikül kistleri mevcuttu ( resim 4).

RESİM 4: İnfindibula kıl gövdesinden yoksun olup kıl follikülünün alt 2/3 ‘ünde kayıp var. Papiller dermiste lameller keratin içeren epitelyal kistler izlenmekte (HE, X200)


107

TARTIŞMA

PLA saçlı deri, kaşlar, kirpikler ve tüm vücut kıllarında oluşan total alopesinin nadir bir formu olup, doğumdan sonra oluşan saç kaybı ve vücutta yaygın alanlara yerleşen keratin dolu kistlerin gelişimi ile karakterizedir (4).

PLA’da kellik (hairless) genindeki mutasyonlar sorumlu tutulmaktadır. Son çalışmalar kromozom 8p21 ile ilişkiyi göstermiştir (5). Geçmişte, bildirilen vakaların çoğu akraba ailelerde homozigot mutasyonlardı. Akraba olmayan sporadik vakaların artması, PLA farkındalığının az olduğunu, hastaların alopesi universalis olarak yanlış tanı aldığını ve prevelansının bildirilenden daha yüksek olduğunu göstermektedir (1). Fare kılsızlık geninin insan homoloğundaki anormallikleri klinik olarak konjenital üniversal alopesi ve PLA’ya neden olur. Alopesi gelişiminden sonraki 1-18 yaşları arasında saçlı deri ve vücutta gelişen foliküler kistlerin neden olduğu papüler lezyonlar bu iki tabloyu ayırır (4). PLA histopatolojisinde, folikülün infundibulum kısmının gelişimi normalken genellikle keratin bir tıkaç içerir. Gelişimini tamamlamamış kıl folikülleri ve dejenere kıl şaftı izlenir. Alopesi areatadakine benzer şekilde perifoliküler lenfositik enflamasyon görülmez (6).

PLA ayırıcı tanısında alopesi areata üniversalis dışında D vitaminine bağlı tip 2 raşitizm de düşünülmelidir (1). Özellikle bizim olgumuzda olduğu gibi iskelet deformiteleri olan hastalarda ortopedik muayene, radyoloji ve laboratuvar bulgularıyla raşitzm ekarte edilmelidir. Hastamızda tekrarlayan kemik kırıkları ve mavi sklera gibi osteogenezis imperfektanın başlıca klinik özelliklerinin bulunmasının yanısıra laboratuvar ve direk grafi bulguları da Oİ ile uyumluydu. Oİ tip I kollajenin sentezinde ve yapısında bozukluklar ile ilişkili olup, tip I kollajenopati olarak da tanımlanır. Tip I kollajen kemik dışında deri, tendon, diş ve skleralarda da bulunur. Klinik olarak Oİ tanısı alan olguların çoğunda (%90) tip I kollajeni kodlayan iki genden birinde (COL1A1 ve COL1A2) mutasyon saptanmıştır. Tip 1 kollajeni kodlayan genlerde mutasyon saptanması Oİ tanısını desteklerken, mutasyon saptanmaması tanıyı dışlamamaktadır (7).

Yip ve ark. PLA tanı kriterlerini beş majör ve beş minör olmak üzere ikiye ayırmışlar ve tanı için en az dört majör kriterin bulunması gerektiğini bildirmişlerdir. Minör kriterleri ise tanıyı desteklemek için kullanmışlardır (1). Bu kriterler tablo 1’de özetlenmiştir.


108

TABLO 1: PLA için tanısal kriterler.

Majör kriterler (Tanı için beş kriterden dördü gerekmektedir) 1. Hayatın ilk birkaç ayında saçların tamamen ve kalıcı kaybı 2. Yüz, saçlı deri, kollar, dirsekler, bacaklar ya da dizlerde bulunan birkaç taneden yaygın sayıya değişen düz, beyazımsı ya da milia benzeri papüller 3. Histolojik olarak sağlam saç folikül yapılarının kornifiye materyalle dolu foliküler kistlerle yer değiştirmesi 4. Genetik test ile insan kellik geninde mutasyon veya mutasyonların tespiti 5. Vitamin D bağımlı riketsin klinik ve/veya moleküler olarak dışlanması.

Minör kriterler (Destekleyici kriterler) 1. Ailede akraba evliliği hikâyesi 2. Sekonder aksiller, pubik kılların yokluğu ya da kıl büyümesinin olmaması ve/veya kirpik ve kaşların çok az olması 3. Normal kemikler, dişler, tırnaklar ve terlemeyi içeren normal büyüme ve gelişme 4. Saçlı deride beyazımsı hipopigmente çizgiler 5. Herhangi bir tedavi yöntemine yanıtsızlık

Erken çocukluk döneminde yaygın alopesi gelişen hastalarda eşlik eden papüler lezyonlar, PLA açısından kuşku uyandırmalıdır. Erken başlangıçlı yaygın alopesili hastalarda Tip 2 raşitizm bildirilmiştir ancak Oİ birlikteliğine rastlanmamıştır. PLA’nın etkin bir tedavisi yoktur. Bundan dolayı PLA’nın alopesi areatanın üniversal tipinden ayırt edilmesi önem taşımaktadır. Çocukluk çağında yaygın alopesi görülen hastalara alopesi areata tanısı konulmadan önce, klinik, biyokimyasal ve radyolojik olarak ayrıntılı bir şekilde değerlendirilmeli ve saçlı deri biyopsisi alınmalıdır.

KAYNAKLAR

1. Yip L, Horev L, Sinclair R, Zlotogorski A. Atrichia with papular lesions: a report of three novel human hairless gene mutations and a revision of diagnostic criteria. Acta Derm Venereol 2008;88(4):346-9.

2. Grattan CEH. Urticaria and angioedema. Bolognia JL, Jorizzo JL, Rapini RP. Dermatology, 3rd edition. Elsevier, 2012: 291-306

3. Glorieux FH. Osteogenesis imperfecta. Best Pract Res Clin Rhe u ma tol 2008;22(1):85-100.


109

4. Indelman M, Bergman R, Lestringant GG, Peer G, Sprecher E. Compound heterozygosity for mutations in the hairless gene causes atrichia with papular lesions. Br J Dermatol 2003; 148(3):553-7

5. Sprecher E, Bergman R, Szargel R, Raz T, Labay V, Ramon M, et al. Atrichia with papular lesions maps to 8p in the region containing the human hairless gene. Am J Med Genet 1998;80:546-50.

6. Michael DI. Inflammatuary diseases of hair follicles, sweat plands, and cartilage. In: Elder DE, Elenitsas R, Johnson BL, Murphy GF eds. Lever’s Histopathology of the Skin. 9th ed. Philadelphia: Lippincott

7. Hekimsoy Z. Osteogenesis imperfecta: Rewiew. Turkiye Klinikleri J Endocrin 2009;4(3):85-91


110

SB79

VARİEGATE PORFİRİ: OLGU SUNUMU

1Neslihan Duzkale TEKER

1Department Of Medical Genetic, Diskapi Yildirim Beyazit Training And Research Hospital, Ankara Email : [email protected]

Variegate porfiri (VP), PPOX genindeki hastalıkla ilişkili varyantların neden olduğu ve organizmada porfirin ve porfirin öncüllerinin birikmesine yol açan nadir bir genetik hastalıktır. Hastalarda, bu hastalığın semptomları cilt semptomları ve / veya nörolojik semptomlar olarak geniş bir klinik varyasyon gösterebilir. Biz yanakta ve sağ nazolabial sulkusta sebatöz adenomu olan ve klinisyen tarafından tüberoz skleroz tanısı alan genç bir erkek hasta sunuyoruz. Ozgecmisinde ve aile öyküsünde özelliği olmayan hastanın BT görüntülemesinde sağ böbrekte nodüler lezyonlar, sol böbrekte basit kortikal kist saptandı. Hastanın genetik analizi NGS yöntemi ile yapıldı ve heterozigot genomik değişim NM_001122764.3 (PPOX): c.767C> G (p.Pro256Arg) olası bir patojenik varyant olarak sınıflandırıldı. Bu genetik sonuca dayanarak, hasta klinisyen tarafından VP için yeniden değerlendirildi. Bugüne kadar, otozomal dominant kalıtım paterni olan PPOX geninde birçok varyant tanımlanmıştır ve bu gende hastalığa neden olan varyantları olan bazı kişiler asemptomatiktir. Bununla birlikte, VP hastalarında karaciğer hepatosellüler karsinom ve kronik böbrek hastalığı riski yüksektir ve düzenli olarak kontrol edilmelidir. Genetik testlerden elde edilen bulgular, hastaların klinik tanısını değiştirerek doğru tedavinin ve gerekli önlemlerin alinmasini sağlayabilir.


111

SÖZEL ÖZET BİLDİRİLER


112

SB5

LİVEDO RASEMOZA İLE PREZENTE OLAN ADENOZİN DEAMİNAZ 2 EKSİKLİĞİ

1Zeynep TOPKARCI, 2Nuray Aktay AYAZ, 3Şerife Gül KARADAĞ, 2Ayşe TANATAR, 3Hatice Emine SÖNMEZ

1SBÜ Bakırköy Dr Sadi Konuk Eğitim Ve Araştırma Hastanesi, Dermatoloji Kliniği 2İstanbul Üniversitesi, İstanbul Tıp Fakültesi, Çocuk Sağlığı Ve Hastalıkları Anabilim Dalı, Pediatrik Romatoloji Kliniği, İstanbul 3SBÜ Kanuni Sultan Süleyman Eğitim Ve Araştırma Hastanesi, Pediatrik Romatoloji Kliniği Email : [email protected]

Pediatrik Romatoloji Kliniği’nden deri lezyonları nedeni ile konsülte edilen 14 yaşında kız hastanın, 2 yıldır el sırtında, ön kollarda, bacaklarda ve ayaklarda morumsu-kırmızı, viyolase, eritemli, düzensiz dağılımlı, persistan makülleri mevcuttu. Nöromotor gelişimi normal olan hastada ek olarak raynaud, artralji, arasıra olan başağrısı ve karın ağrısı vardı. Hastanın soygeçmişinde halasında 34 yaşında serebrovasküler hastalık (inme) geçirme öyküsü olduğu öğrenildi. Otoantikor tarama testlerinde (ANA, Anti-dsDNA, ANCA, antifosfolipid antikorlar), kriyoglobulinler ve koagülasyon sisteminde herhangi bir patoloji saptanmadı. Deri biyopsisinde dermiste arterioller ve bazı kapillerler boyunca fibrin trombüsleri görüldü. Klinik ve histopatolojik bulgulara dayanarak, deri lezyonları livedo rasemoza ile uyumlu kabul edildi. Livedo rasemoza sistemik vasküler hastalığın göstergesi olabileceğinden ve hastada artralji ,raynaud ve ailede erken inme öyküsü olması nedeni ile ayırıcı tanıda SLE, PAN, Sneddon Wilkinson sendromu ve adenozin deaminaz 2 eksikliği (DADA2) düşünüldü. Pediatrik Romatoloji Kliniği’nce istenilen genetik değerlendirme sonucu hastada CERC1 geninde homozigot mutasyon saptandı. Klinik fenotip ve genetik sonuçla birlikte hastaya DADA2 tanısı konuldu. Hastamız halen TNF-alfa blokeri Etanercept tedavisi almaktadır DADA2’nin ölümcül vaskülopatilerden deri sınırlı hastalığa kadar farklı klinik spektrumları vardır. En sık klinik bulgular PAN, ateş, livedo rasemoza, laküner infarktlar, hepatosplenomegali ve portal hipertansiyon, Sneddon sendromu ve B-hücre immunyetmezliği şeklindedir. Bu hastalar sadece livedo rasemoza gibi deri bulguları ile ilk olarak Dermatoloji Kliniği’ne başvurabilmektedir. DADA2 erken tanısı inme gibi irreversible hasarları engelleyebilir. Bu nedenle, pediatrik dermatoloji polikliniği yapan hekimler bu deri bulguları ile gelen hastalarda DADA2 eksikliğini düşünmeli ve hastaları en kısa sürede ileri tetkik ve tedavi için Pediatrik Romatoloji Kliniği’ne yönlendirmelidir.


113

SB7

OTOZOMAL RESESİF KONJENİTAL İKTİYOZLU YENİDOĞANDA ALOX12B

GENİNDE NADİR BİR MUTASYON

1Özlem ÖZ

1Harran Üniversitesi Tıp Fakültesi, Tıbbi Genetik Anabilim Dalı, Şanlıurfa Email : [email protected]

İktiyoziform dermatozlar, deri yüzeyinin neredeyse tamamını kaplayan kabuk birikimiyle karakterize, genetik geçişli bir hastalık grubudur. Hastalığın klinik spektrumu oldukça geniştir. Hastalarda yaygın cilt kuruluğu, ciltte soyulma ve pullanma, eritrodermi görülebilir. Hastalık konjenital ve akkiz olarak iki gruba ayrılır. Konjenital iktiyozis formları arasında klasik lameller iktiyozis, nonbüllöz konjenital iktiyoziform eritroderma, harlequin iktiyozis yer almaktadır. Konjenital iktiyozis otozomal resesif geçişli olup, 200.000 doğumda bir sıklıkta görülür. Olgular kollodiyon bir membranla çevrili halde doğarlar. Tanı klinik bulgular eşliğinde deri biyopsisi ve moleküler analizler ile konulmaktadır. Bu olgu sunumunda otozomal resesif geçişli konjenital iktiyozis tip 2 tanısı konulan, ALOX12B geninde çok ender görülen bir mutasyona sahip yenidoğanın fenotipik bulgularıyla tartışılması amaçlanmıştır.


114

SB8

MALİGN MELANOM HASTALARINDA HEREDİTER KANSER PANELİ İLE TESPİT

EDİLEN GENOMİK VARYASYONLAR

1Haktan Bağış ERDEM, 1Taha BAHSİ

1Dr. Abdurrahman Yurtaslan Ankara Onkoloji Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Tıbbi Genetik Kliniği Email : [email protected], [email protected]

Deride gelişen kanser türleri bazal hücreli karsinom, skuamöz hücreli karsinom ve malign melanomdur. Malign Melanom nadiren ağız, intestinal sistem veya gözde de ortaya çıkabilir. Deri kanserlerinin herediter kanser sendromları ile ilişkili alt grubu da mevcuttur. Ailesel atipik multipl mole-melanom sendromuna, ailesel malign melanom vakalarının da % 40'ında da tespit edilen CDKN2A genindeki mutasyonlar neden olur. CDK4 geninin mutasyonları da ailesel melanom yatkınlığına sebep olmaktadır. Melanom riskini artıran diğer herediter kanser sendromları arasında BAP1 ile ilişkili tümör yatkınlık sendromu (BAP1), kalıtsal meme ve over kanseri sendromu (BRCA1 ve BRCA2), Li-Fraumeni sendromu (TP53) ve Cowden sendromu (PTEN) gösterilebilir. Çalışmamıza katılan beş hastanın hepsi akraba olmayan, ailesinde yaygın öykü görülen ve erken yaş başlangıçlı malign melanom hastalarından seçilmiştir. Yeni nesil dizilemede Qiagen geniş kanser paneli kullanılmıştır. Dizileme işlemi llumina MiSeq yeni nesil dizileme sisteminde gerçekleştirilmiştir. Data analizi için QIAGEN Clinical Insight (QCI™) programı kullanılmıştır. Çalışmaya alınan iki hastada patojenik, olası patojenik veya klinik önemi bilinmeyen genomik değişiklik tespit edilmemiştir. Kalan üç hastada PMS1:c.1271 A>T (NM_000534.4), PALB2:c.833_834 delTAinsAT (NM_024675.3), RINT1:c.2149 T>G (NM_021930.6), CHEK2:c.1427 C>T (NM_145862.2) ve PMS2:c.187 G>A (NM_000535.7) klinik önemi bilinmeyen genomik değişiklikleri tespit edilmiştir. Klinik önemi bilinmeyen varyasyonların tespit edildiği söz konusu genler literatürde malign melanomla ilişkilendirilmiş genlerdir. Bu varyasyonların etkisinin aydınlatılabilmesi için fonksiyon çalışmalarına ihtiyaç duyulmaktadır. Sonuç olarak, kanser öyküsünün yaygın olduğu, moleküler etyolojisi tam olarak aydınlatılamamış ailelerde indeks vakaya herediter kanser paneli çalışılması, koruyucu-önleyici sağlık politikaları geliştirilmesi için önem arz etmektedir. Buna ek olarak, malign melanomda sık görülen herediter kanser genlerinin belirlenmesi kişiye özgü tedavi planlamasında da yol gösterici olacaktır.


115

SB9

NADİR GÖRÜLEN BİR OLGU : PAKONİŞİ KONJENİ

1Hande Nur Cesur BALTACI, 2Merve AYGÜN, 3C.David HANSEN, 4Janice SCHWARTZ

1Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Genetik Anabilim Dalı, ANKARA 2Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Dermatoloji Anabilim Dalı, ANKARA 3Department Of Dermatology, University Of Utah, Salt Lake City, UT, US 4Pachyonychia Congenita Project, Salt Lake City, Utah, US Email : [email protected], [email protected], [email protected], [email protected]

Giriş: Pakonişi konjenita, tırnak distrofisi, ağrılı palmo-plantar keratoderma, palmo-plantar hiperhidrozis, pilosebase kist, oral lökokeratoz ve folliküler keratoz gibi ektodermal bozukluklarla karakterize nadir görülen ve otomozal dominant kalıtılan bir genodermatozdur. Bulgular doğumdan sonra ilk altı ayda ortaya çıkmaktadır. Hastalık semptomları yüksek sıcaklık ve nem ile şiddetlenebilir. Pakonişi konjenita hastalarındaki ortak bulgu tırnak değişiklikleridir. Literatürde sadece tırnak değişiklikleri olan vakalar bildirilmiştir. Hastalık KRT6A, KRT6B, KRT6C, KRT16 ve KRT17 keratin genlerindeki mutasyonlara bağlı dört klinik alt gruba ayrılmaktadır. Bu alt gruplarda etkilenen gene bağlı olarak klinik bulgular arasında değişkenlikler gözlenmektedir.

Vaka: Bu çalışmada yaygın steatokistoma, pilosebase kist, hidradenitis suppurativa, tırnak distrofisi ve plantar keratoderması bulunan bir olgu sunulacaktır. Hastada oral lökokeratoz saptanmamıştır. Hastanın pedigrisinde proband ile benzer klinik özellikleri olan çok sayıda birey not edilmiştir. Olguda ‘’Pakonişi Konjenita Projesi’’ kapsamında yapılan dokuz genin (KRT6A, KRT6B, KRT6C, KRT16, KRT17, GJB6, AAGAB, DSG1, TRPV3) dizi analizi sonucunda KRT17 geninde heterozigot c.263T>C (p.Met88Thr) varyantı saptanmıştır.

Sonuç: Keratin 17 proteini tırnaklarda, saç köklerinde, avuçlarda ve ayak tabanlarındaki deride üretilir. Ayrıca cildin sebum üreten yağ bezlerinde de bulunur. KRT17 geni mutasyonları Pakonişi konjenita tip 2 ve Steatokistoma multipleks ile ilişkilidir. Olgumuzda saptadığımız ve literatürde daha önce bir vakada tanımlanmış olan p.Met88Thr mutasyonu helix başlangıç bölgesinde yer almaktadır. Evrimsel olarak korunmuş bölgedeki bu mutasyon ara filament oluşumunu bozmaktadır.


116

Hastaya tedavi amaçlı günlük pansuman, ihtiyaç halinde lokal kist eksizyonu, abse drenajı ve farmasötik olarak anti-TNF tedavisi uygulanmıştır. Hastanın üç aylık anti-TNF tedavisi sonrasında literatürle uyumlu olarak hidraadenitis suppurativa şikayetlerinde belirgin iyileşme gözlenirken; plantar keratoderma, pilosebase kist ve tırnak distrofisi şikayetlerinde gerileme gözlenmemiştir.


117

SB10

VİTİLİGO TANILI OLGULARDA SOCS GEN POLİMORFİZMİ

1Elif Irmak YAZİCİ, 2Hayriye SARICAOĞLU, 3Şehime Gülsün TEMEL, 2Emel Bülbül BAŞKAN, 2Kenan AYDOĞAN, 2Serkan YAZİCİ, 4Güven ÖZKAYA, 5H. Barbaros ORAL

1Karacabey Devlet Hastanesi, Deri Ve Zührevi Hastalıkları Kliniği, Bursa 2Bursa Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi, Deri Ve Zührevi Hastalıkları AD., Bursa 3Bursa Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi, Tıbbi Genetik AD., Bursa 4Bursa Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi, Biyoistatistik AD., Bursa 5Bursa Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi, İmmünoloji AD., Bursa Email : [email protected]

Vitiligo, melanosit destrüksiyonu sonucunda gelişen, depigmente makül ve yamalar ile karakterize kronik bir hastalıktır. Etiyopatogenezinde genetik ve otoimmün hipotez üzerinde durulmaktadır. Birçok sitokinin etki ettiği JAK-STAT sinyal yolağının inhibitörü olan sitokin sinyal inhibitör (SOCS) proteinleri, özellikle SOCS1 ve SOCS3, birçok otoimmün hastalığın patogenezinde rol oynar. Vitiligoda henüz çalışılmamış olan SOCS1 ve SOCS3 gen polimorfizmlerinin, JAK-STAT sinyal yolağı negatif kontrolünü azaltarak, IFN duyarlılığını ve Th1 yanıtını arttırarak vitiligo patogenezinde yer alabileceğini düşünmekteyiz. Bu düşünceyle çalışmamızda; vitiligo hastalığında SOCS1 ve SOCS3 gen polimorfizmlerinin rolünü araştırmayı amaçladık. Çalışmaya farklı bir otoimmün hastalığı ve 1.-2. derece akrabalarında vitiligo olmayan; nonsegmental vitiligolu 100 hasta ve 100 sağlıklı gönüllü dahil edildi. SOCS1rs33989964, SOCS3rs4969168 ve rs4969170 polimorfizmlerinin, vitiligo gelişimi ve klinik özellikler ile ilişkisi değerlendirildi. Genotipleme için TaqMan prob ve polimeraz zincir reaksiyonu, istatistiksel analiz için IBM SPSS2 3.0 programı kullanıldı. SOCS1 rs33989964, SOCS3 rs4969168 ve rs4969170 polimorfizmleri ile vitiligo arasında istatiksel olarak anlamlı bir ilişki saptanmadı. Progresif hastalarda SOCS1 rs33989964 del/del genotipi (p:0,025); vitiligonun spontan geliştiği ve köbner fenomeninin eşlik ettiği hastalarda SOCS3 rs4969168 AA genotipi (p:0,031, p:0,049); poliozisli bireylerde, SOCS3 rs4969170 AA genotipi (p:0,024) anlamlı derecede yüksekti. Ailesel otoimmünitede SOCS3 rs4969168 A allel frekansı (p:0,036); poliozis ve lökotrişi olanlarda ise SOCS3 rs4969170 A allel frekansı artmıştı (p:0,006, p:0,048). . Alanında bir ilk olan vaka kontrollü çalışmamız vitiligo patogenezine kısmi olarak katkıda bulunsada, polimorfizmlerin ve gen ekspresyonlarının birlikte incelendiği ve tedavide SOCS mimetik ajanların denendiği çalışmalara ihtiyaç vardır.


118

SB11

KLİPPEL-TRENAUNAY-WEBER SENDROMU: NADİR BİR OLGU SUNUMU

1Elifcan TAŞDELEN, 2Seçil VURAL, 3Víctor Martínez-GLEZ, 1Halil Gürhan KARABULUT

1Ankara Universitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Genetik Anabilim Dalı, Ankara 2Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi, Deri Ve Zührevi Hastalıkları Ana Bilim Dalı, Ankara *Güncel Adres: Koç Ünivesitesi Tıp Fakültesi Deri Ve Zührevi Hastalıkları Ana Bilim Dalı, İstanbul 3Clinical Genetics Section, Institute Of Medical And Molecular Genetics, INGEMM‐IdiPAZ, Hospital Universitario La Paz, Madrid, Spain Email : [email protected], [email protected], [email protected], [email protected]

Giriş: PROS (PIK3CA-related overgrowth syndrome), PIK3CA geninde saptanan somatik mutasyonların neden olduğu doku hipertrofisi, vasküler malformasyonlar, kütanöz, subkütanöz ve kemik anomalileri gibi birbirleriyle örtüşen bulgularla seyreden CLOVES (Congenital lipomatous overgrowth, vascular malformations, epidermal nevi, skeletal/spinal), FAH (Fibroadipöz hiperplazi) ve MCAP (Megalencephaly- capiller malformation) adındaki sendromları içeren bir ana başlıktır. Son dönemde Klippel-Trenaunay-Weber sendromunda (KTS) da PIK3CA geninde mutasyonlar saptanmış olup, bu sendrom da PROS çatısı altına eklenmiştir. KTS kütanöz kapiller hemanjiyom, kemik ve yumuşak dokuda asimetrik büyüme, venöz ve lenfatik malformasyon triadı ile karakterizedir. Doku hipertrofisi genellikle alt ekstremitelerle sınırlıdır ve tek taraflıdır.

Olgu sunumu: Alt ekstremitede unilateral hipertrofi, ciltte hiperpigmentasyon, unilateral porto şarabı lekesi, makrodaktili, sağ bacakta variköz genişlemeler, ödem ve sırtta hemanjiyom ile polikliniğimizde PROS öntanısıyla izlenen 16 yaşındaki erkek hastadan kan, tükürük ve etkilenmiş deriden cilt biyopsisi alınmıştır. Yeni nesil dizileme analizinde diğer örneklerde mutasyon görülmezken, cilt biyopsisinde PIK3CA geninde NM_006218.3:c.2176G>A(p.Glu726Lys) somatik heterozigot mutasyonu saptanmıştır.

Sonuç: PIK3CA geni insan somatik kanserlerinde yaygın olarak mutasyona uğrayan bir protoonkogendir. Bu gendeki postzigotik mutasyonların zamanlaması ve doku özgüllüğü sendromlarda gözlenen fenotipik değişkenlikten sorumludur. Probanddaki mutasyon daha önce MCAP hastalarında bildirilmiştir.


119

MCAP hastalarının %90’ında konjenital megalensefali gözlenmekte, doğumda bulunmayan hastalarda ise yaşamın ilk bir yılında gelişmektedir. Nörolojik muayenesinin ve beyin MR görüntülemesinin normal olması üzerine hastamız KTS olarak değerlendirilmiştir. Klinik olarak KTS ile uyumlu olan vakalarda PIK3CA genindeki p.Glu726Lys mutasyonu ilk kez bildirilmektedir.


120

SB12

NOVEL RUNX2 VARYANTLARININ MOLEKÜLER TAHMİN ARAÇLARI İLE

FONKSİYONEL ETKİSİNİN TESPİT EDİLMESİ

1Ezgi Gizem BERKAY, 2Leyla ELKANOVA, 3Tuğba KALAYCI, 1Volkan KARAMAN, 2Nilay GÜNEŞ, 1Güven TOKSOY, 1Umut ALTUNOĞLU, 4Ercan MIHÇI, 5Elifcan TAŞDELEN, 6Zuhal BAYRAMOĞLU, 2Dilek Uludağ ALKAYA, 4Banu NUR, 3Kıvanç CEFLE, 2Beyhan TÜYSÜZ, 1Z. Oya UYGUNER

1Tıbbi Genetik AD, İstanbul Tıp Fakültesi, İstanbul Üniversitesi, İstanbul 2Tıbbi Genetik BD, Çocuk Sağlığı Ve Hastalıkları AD, Istanbul Üniversitesi Cerrahpaşa, İstanbul 3Tıbbi Genetik BD, İç Hastalıkları AD, İstanbul Tıp Fakültesi, İstanbul Üniversitesi, İstanbul 4Tıbbi Genetik BD, Çocuk Sağlığı Ve Hastalıkları AD, Akdeniz Üniversitesi Tıp Fakültesi, Antalya 5Tıbbi Genetik AD, Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi, Ankara 6Radyoloji AD, İstanbul Tıp Fakültesi, İstanbul Üniversitesi, İstanbul Email : [email protected]

RUNX2 geni, amelogenez ve osteogenezi düzenleyen ve ayrıca osteoblast farklılaşmasında rol alan transkripsiyon faktörleri ailesi - RUNX'in bir üyesini kodlar. RUNX2 geninin ATP bağlanma bölgesi, glutamin/alaninden zengin domaini (QA), Runt homolog domain (RHD) bölgesi, prolin-serin-treonin zengin bölgesi (PST) ve nükleer matriks hedef sinyal (NMTS) bölgesi bulunmaktadır. Hedef genlerdeki bölgelere öncelikli bağlanan ve CBFβ heterodimerizasyonunu sağlayan asıl kısmı 101 ile 209uncu amino asitler arasındaki Runt domainidir ve evrimsel olarak korunmuştur. Runx2 proteinin transaktivasyon ve transrepresyon özellikleri ile düzenlediği başka genler de bulunmaktadır. RUNX2 genindeki heterozigot patojenik varyantlar, 1/1 000 000 yenidoğanı etkileyen nadir bir sendrom olan Kleidokranial Displazi (CCD, MIM # 119600) ile ilişkilendirilmektedir. Hastalıkta kısa boy, fasiyal dismorfizm, kraniyal ve iskelet anomalilerinin görülmesinin yanında ana klinik bulgular kemikler ve dişlerle ilgilidir; hipoplastik / aplastik klavikula, basit diş anomalileri gibi. 31 aileden 52 olgu ile yaptığımız çalışmamızda daha önceden CCD ile ilişkilendirilmiş 8 farklı mutasyonun yanında 9 novel patojenik gen varyantı saptanmıştır. Bu varyantların biyoinformatik veritabanlarında ve RUNX2 geninin fonksiyonel bölgeleri ile evrimsel korunmuşlukları göz önüne alınarak olası moleküler etkileri değerlendirilmiştir. Ayrıca bu varyantlar için fenotip - genotip korelasyonu ve radyolojik bulgular ile karşılaştırma yapılmıştır.


121

SB13

KATEPSİN C GENİNDE HOMOZİGOT FRAMESHIFT MUTASYON SAPTANAN

PAPİLLON- LEFÈVRE SENDROMU TANILI İKİ TÜRK KARDEŞ

1Ayberk TÜRKYILMAZ

1Erzurum Bölge Eğitim ve Araştırma Hastanesi, ERZURUM Email : [email protected]

GİRİŞ VE AMAÇ: Papillion-Lefevre sendromu (PALS, OMIM:#245000) palmoplantar hiperkeratoz, periodontit ve dişlerin erken dönemde kaybı ile karakterize otozomal resesif bir hastalıktır. Katepsin C genindeki homozigot ya da birleşik heterozigot mutasyonlardan kaynaklanır. Bu çalışmanın amacı PALS sendromu için tipik klinik bulguları olan ve CTSC geninde homozigot frameshift mutasyon saptanan iki kardeşin klinik bulguları ile sunulmasıdır.

YÖNTEM: CTSC geni tüm ekzonları ve ekzon-intron bağlantı bölgeleri Sanger yöntemi ile dizilenmiştir.

BULGULAR: 13 ve 20 yaşında iki kız kardeş kliniğimize palmoplantar hiperkeratoz ve erken dönemde dişlerde kayıp sebebiyle yönlendirilmiştir. Olguların anne babası arasında birinci kuzen evliliği mevcuttur. Fizik muayenede avuç içi ve ayak tabanlarında hiperkeratoz ve tüm dişlerde kayıp olduğu saptanmıştır. Mevcut klinik bulgularla PALS sendromundan şüphelenilerek CTSC geni dizi analizi yapılmış ve frameshifte sebep olan 1 bazlık homozigot delesyon (c.1047delA, p.Gly350Vfs*10) saptanmıştır. Bu varyant daha önce Clinvar ve HGMD’de patojenik mutasyon olarak bildirilmiştir. Segregasyon analizinde sağlıklı anne ve babanın mutasyonu heterozigot olarak taşıdıkları gösterilmiştir.

SONUÇ: PALS palmoplantar hiperkeratoz ve erken dönemde diş kaybı ile karakterize nadir bir ektodermal displazidir ve sıklığı 1/250,000-1/1,000,000 arasındadır. PALS sendromu tipik klinik bulguları olan iki kardeş literatüre katkı sağlamak amacıyla sunulmuştur.


122

SB14

EDAR İLİŞKİLİ OTOZOMAL RESESİF HİPOHİDROTİK EKTODERMAL DİSPLAZİLİ

2 AİLE

1Burcu TABAKCI, 2Şehime G. TEMEL, 2Şebnem Özemri SAĞ, 3A. Deniz YÜCELTEN, 1Nursel H. ELÇİOĞLU

1Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Genetik Hastalıkları Bilim Dalı, İstanbul 2Uludağ Tıp Fakültesi, Tıbbi Genetik Anabilim Dalı, Bursa 3Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi, Dermatoloji Anabilim Dalı, İstanbul Email : [email protected]

Hipohidrotik ektodermal displazi (HED) saç, diş, ter bezleri ve tırnağın bozulmuş gelişimi ile karakterize nadir görülen genetik olarak heterojen bir hastalık grubudur. HED ağırlıklı olarak EDA1 genindeki mutasyonların neden olduğu X’e bağlı kalıtımsal bir hastalıktır. Otozomal resesif ve otozomal dominant formlarından ise EDAR, EDARADD ve WNT10A genleri sorumludur. Bu çalışmamızda EDAR geninde farklı homozigot missens mutasyonların görüldüğü 2 aileden 3 hastanın klinik özelliklerini sunuyoruz. İlk vaka anhidroz, gözyaşı yokluğu, seyrek saç / kirpik/kaş ve anadonti şikayetleri olan 2 aylık bir erkek. Ebeveynler arasında akrabalık olmamakla birlikte yakın köylerden. Fizik muayenede hastanın vücut ağırlığı 5,5 kg (25-50p), boyu 60 cm (50-75p) baş çevresi 39 cm (25.p) idi. İnce ve hipoplastik cilt, periorbital kırışıklık, ince ve seyrek saç/kirpik/kaş, belirgin dudaklar ve mikrognati görüldü. Lateral kraniografide ciddi diş eksikliği görüldü. EDAR geninde homozigot p.Cys148Arg (c.442T> C) mutasyonu tespit edilerek Otozomal Resesif HED tanısı kondu. İkinci aileden gelen diğer hastalar 22 aylık erkek ve 5 yaşındaki erkek kardeşlerdir. Anne ve baba arasında 1,5. kuzen evliliği mevcuttur. Anhidroz, çok kuru cilt, seyrek saç/kirpik/kaş, mikrodonti/oligodonti ve atopik dermatit şikayetleri ile başvurdular. Bu kardeşlerin fizik muayene bulguları ilk hastaya benzerdi ve tırnakları normaldi. EDAR geninde, homozigot c.314G>A missense mutasyonu saptanarak tanı kesinleşti. EDA, EDAR ve EDARADD genlerindeki patojenik mutasyonlar fenotipte benzer bulgulara yol açarlar. Aksine, WNT10A genindeki mutasyonlar ise oldukça değişken bir fenotip sergiler.


123

SB17

PSÖDOKSANTOMA ELASTİKUM VE AİLESEL KALITIMI

1Emine İkbal ATLI, 1Hakan GÜRKAN

1Trakya Üniversitesi Tıbbi Genetik Anabilim Dalı, Edirne Email : [email protected], [email protected]

Psödoksantoma elastikum deri, göz ve kan damarlarını tutan, elastik dokunun dejeneratif nadir bir hastalığıdır. Olguların çoğunluğu otozomal dominant ve otozomal resesif geçişli olmasına rağmen, hastalık sporadik olarak da ortaya çıkabilir. Hastalarda kutanöz, oküler ve kardiyovasküler belirtiler gelişir. Deri değişiklikleri genellikle erişkin dönemde, nadiren çocukluk çağında belirginleşir. ABCC6 (MRP6) genindeki patojenik varyasyonların, PKE’ye neden olabileceği bildirilmiştir. Olgumuz, 12 yaşında erkek çocuktur. 32 yıllık evli çiftin 6.gebeliğinden dünyaya gelmiştir. Ailenin 4.ve son çocuğudur. Anne ve baba 2.derece akrabadır. Hastamız miyadında normal spontan vajinal yol (NSVY) ile doğmuştur. 2017 yılında boynunda ensesinde cilt dokusunda kabarcıklar olması nedeniyle dermatolojiye başvurmuşlardır. Sol gözde görme kaybı da ek bulgusu nedeniyle göz polikliniği muayenesinde her iki gözde angioid streaks tespit edilmiştir. Bunun üzerine Psödoksantoma Elastikum ön tanısı ve ABCC 6 gen analizi yapılması için genetik polikliniğine yönlendirilmiştir. Hastanın ön değerlendirmesi ve ailesi öyküsü alındıktan sonra ABCC 6 gen analizi için multipleks ligasyona bağlı prob amplifikasyonu (MLPA) yöntemine karar verilmiştir. Günümüzde, 4200 farklı ABCC6 mutasyonu tanımlanmıştır. Bunlar esas olarak ekson 24 – 30 arasında ABCC6'nın 3ı ucunda bulunur. Analiz için SALSA p092B kiti kullanılmıştır. Bu kit, kalite kontrolü için ABCC6 eksonları 2, 4, 5, 7–15, 17, 18, 21-28 ve 30 ve 12 kontrol probuna karşılık gelen 23 prob içerimektedir. P092B kitinde ABCC6 eksonları 1, 3, 6, 16, 19, 20, 29 ve 31 için problar bulunmadığı için ABCC1, ABCC6'ya (6,5 kb telomerik) yakın olması nedeniyle ABCC1 probu da çalışmaya dâhil edilmiştir. Sonuç olarak hastamızda ABCC 6’nın homozigot delesyonu saptanmıştır. Olgumuzun klinik ve genomik bulgularını sunmayı amaçlıyoruz.


124

SB19

İLGİNÇ DERMATOLOJİK BULGULARLA SEYREDEN ÇOK NADİR SENDROMLAR

1Dilek Uludağ ALKAYA, 1Nilay GÜNEŞ, 2Kaya BİLGUVAR, 2Murat GÜNEL, 1Beyhan TÜYSÜZ

1Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Çocuk Genetik Bilim Dalı 2Department Of Genetics, Yale School Of Medicine Email : [email protected], [email protected], [email protected]

Bu çalışmada ilginç dermatolojik bulguları olan çok nadir dört farklı genetik sendrom sunulacaktır.

Olgu-1: Doğumdan itibaren olan iktiyozis, saçlarda koparak dökülme, eklem kısıtlılığı, motor gerilik, büyüme-gelişme geriliği nedeni ile yönlendirilen 3 yaş 10 aylık kız çocuğunun saç örneğinin mikroskopik incelemesinde trikotiyodistrofi saptandı. Radyolojik incelemedeyse osteoskleroz saptanarak santral osteosklerozis ve dismyelinizasyonla birlikte seyreden trikotiyodistrofi tip 1 tanısı konuldu. Testlerde DNA tamir mekanizmasında rol alan ERCC2 geninde birleşik heterozigot mutasyon saptandı.

Olgu-2: 3 yaş 8 aylık kız hasta ciltte yaygın eritematöz döküntü, poikiloderma, boy kısalığı, genitoüriner anomali, tekrarlayan kırık öyküsü ve hafif zihinsel yetersizlik nedeniyle yönlendirildi. Aile öyküsünde ablasında benzer cilt bulguları olduğu öğrenildi. Hastalarda Rothmund- Thomson sendromu düşünüldü. Hastalıktan sorumlu olan, hücre bölünmesi ve tamirinde görevli RECQL4 geninde biallelik mutasyon saptandı.

Olgu-3: Saçlarda, kaşlarda seyreklik, mikrooftalmi, ekstremite anomalileri ve zihinsel yetersizlik nedeni ile 2.5 yaşında kız çocuğunda yapılan testlerde Wnt sinyal yolağında rol alan PORCN geninde de-novo heterozigot mutasyon saptanarak Gorlin Goltz sendromu tanısı kesinleştirildi.

Olgu-4: Tekrarlayan eklem dislokasyonları, skolyoz, geniş açık ön fontanel, boy kısalığı, seyrek saç ve kaş yapısı nedeniyle 1 aylıktan bu yana takip edilen kız hastanın grafilerinde metafizer düzensizlik izlendi. Testlerde COL27A1 geninde homozigot çerçeve kayması mutasyonu saptandı. Sonuç olarak, dermatolojik bulgular genetik hastalıkların tanısında önemli bir yol göstericidir. Birçok çok nadir hastalık için sınırlı bilgi mevcuttur ve klinisyenler tarafından tanı konulması zor olabilmektedir. Hastalığa


125

eşlik eden özgül bulguların farkedilmesi, bu hastalıkların tanınmasını kolaylaştırmaktadır. Olgularımızın tümünde moleküler tanı tüm ekzom dizileme analizi ile kesinleştirilmiştir. Çok nadir görülen hastalıklarda tüm ekzom dizileme analizi kesin tanının konulmasında büyük önem taşımaktadır.


126

SB21

EKTODERMAL DİSPLAZİ/DERİ KIRILGANLIĞI SENDROMU

2Bülent UYANIK, 1Sezin CANBEK

1Ümraniye Eğitim ve Araştırma Hastanesi, İstanbul 2Bakırköy Dr. Sadi Konuk Eğitim Ve Araştırma Hastanesi, İstanbul Email : [email protected], [email protected]

İlk ektodermal displazi-deri kırılganlığı (EDSF) sendromu olgusu 1997'de Mcgrath tarafından tanımlanmıştır. (OMIM # 604536). Plakophilin 1 (PKP1) genindeki işlev kaybı mutasyonlarından kaynaklanan, zayıf işlevsiz desmozomlar ve desmozomal ve epidermal bütünlük kaybıyla sonuçlanan nadir, otozomal resesif bir genodermatozdur. Günümüzde Epidermolizis bülloza simpleksin spesifik bir suprabasal formu olarak kabul edilmektedir.

Bu bildirimizde, ikinci derece akraba evliliğinden doğan 20 yaşında bir erkek hasta tanımlandı. Tıbbi genetik polikliniğine, ağrılı perioral fissürler, cilt üzerinde çoklu erozyonlar, küçük travma ile kolay bül oluşumu, palmoplantar hiperkeratoz ve fissürler, tırnak distrofisi, kısa, seyrek ve kolayca koparılabilen saçlar, kaşıntı, hipohidroz gibi belirtilerle başvurdu. Hastanın şikayetleri yaz aylarında şiddetleniyordu. Kısa boyluydu, normal zeka ve normal ekokardiyografik bulgulara sahipti. Bağışıklığın azaldığını düşündüren kişisel bir öyküsü yoktu.

Agilent SureSelect Human All Exon V5 kiti ve Illumina HiSeq sequencer kullanarak DNAnexus biyoinformatik platformu ile tüm ekzom sekanslama analizi yaptık. Hasta örneğinde çalışılan genlerde PKP1 geni NM_000299.3: p.Arg693 * / c.2077C>T novel nonsens varyantı homozigot olarak bulundu. Sağlıklı ebeveynlerde aynı varyantın heterozigot olarak bulunduğu gösterildi. Sanger DNA sekanslama yöntemi sonucu, NGS ile uyumluydu. Varsome patojenite değerlendirme platformu varyantı 'Patojenik' olarak değerlendirdi. (Https://varsome.com/variant/hg19/NM_000299.3%3Ac.2077C%3ET).

Tanı konulmamış nadir hastalık vakalarını açıklığa kavuşturmak için ekzom analizi yöntemi etkilidir. Ektodermal displazi ve kolay cilt erozyonları / bilistering birlikteliği akla gelince, ektodermal displazi / cilt kırılganlık sendromu ayırıcı tanı olarak akla gelmelidir.


127

SB24

MALİGN MELANOMA EŞLİK EDEN KRONİK LENFOSİTİK LÖSEMİ/KÜÇÜK

LENFOSİTİK LENFOMA: BİR KOLLİZYON TÜMÖR OLGUSU

2Fikret DİRİLENOĞLU, 1Ö. Özden YÜKSELEN, 2Hanife ÖZKAYALAR, 2Gamze MOCAN

1Girne Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Tıbbi Patoloji Anabilim Dalı, Girne/KKTC 2Yakın Doğu Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Tıbbi Patoloji Anabilim Dalı, Lefkoşa/KKTC Email : [email protected], [email protected], [email protected], [email protected]

Kronik lenfositik lösemi/küçük lenfositik lenfoma (KLL) erişkinlerde en sık görülen, düşük dereceli ve iyi prognozla ilişkili bir lenfoid malignitedir. Bu olgularda ikincil olarak malign melanom ve diğer deri kanserlerinin gelişme riskinin belirgin olarak arttığı bildirilmiştir. Melanom tanılı olgularda lenfoproliferatif bozukluklar genellikle sentinel lenf nodu örneklemesi sırasında tesadüfen saptanmaktadır. Olgumuzda ise deride kollizyon tümör oluşturmuş malign melanom ve KLL infiltrasyonu mevcut olup, bir metastaz odağında da bu iki tümör iç içe geçmiş şekilde izlenmiştir. 88 yaşında erkek hasta burun kökünde kitle şikayeti ile başvurdu. 25 yıl önce şüpheli KLL tanısı öyküsü mevcuttu. Alınan deri biyopsisinin histopatolojik incelemesinde epidermisi ülsere etmiş, dermisi tam kat infiltre eden, kollajenöz stroma içerisinde iğsi görünümlü atipik hücre proliferasyonu izlendi. Ayrıca bu lezyona eşlik eden fokal alanlarda yoğunlaşmış, monoton küçük ve neoplastik görünümlü lenfoid hücre infiltrasyonu mevcuttu. İmmünohistokimyasal çalışmada iğsi hücreler S100 yaygın pozitif, Melan-A ve HMB45 fokal pozitif; neoplastik lenfoid hücreler ise CD20, CD5 ve Bcl2 pozitif; CD3, Bcl-6, CD10 ve Siklin D1 negatiftir. Olguda histopatolojik ve immünohistokimyasal bulgular "İğsi hücreli/dezmoplastik malign melanom” ve “KLL infiltrasyonu” tanıları ile uyumluydu. Bilgisayarlı tomografide abdominal kavite ve mediastende çok sayıda lenf nodunda ve karaciğerde metastazlar gözlendi. Alınan karaciğer biyopsisinde de ilginç olarak aynı morfolojik görünümlerde iki tümör birlikte saptandı. Hedef tedavi açısından uygulanan moleküler incelemede BRAF mutasyonu saptanmadı. Olgunun yaşı ve ileri evre hastalığı sebebiyle ek tedavi uygulanmadı. KLL olgularında aktif sürveyans ile melanom gelişimi erken dönemde saptanarak tedavi edilebilir. Metastatik melanom saptanan KLL olgularında hedefe yönelik kinaz inhibitörleri ve immün checkpoint inhibitörlerinin başarılı ve tolere edilebilir olduğu bildirilmiştir.


128

SB27

KSERODERMA PİGMENTOZUMLU OLGULARIN KLİNİK VE MOLEKÜLER

ÖZELLİKLERİ

1Durdugül Ayyıldız EMECEN, 1Esra IŞIK, 2Hüseyin ONAY, 3Banu NUR, 3Ercan MIHÇI, 1Tahir ATİK, 1Özgür ÇOĞULU, 1Ferda ÖZKINAY

1Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları ABD, Çocuk Genetik Hastalıkları Bilim Dalı 2Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi, Tıbbi Genetik Anabilim Dalı 3Akdeniz Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Sağlığı Ve Hastalıkları ABD, Çocuk Genetik Hastalıkları Bilim Dalı Email : [email protected], [email protected], [email protected], [email protected], [email protected], [email protected], [email protected], [email protected]

AMAÇ: Kseroderma pigmentozum (KP) nadir görülen otozomal resesif olarak kalıtılan genetik kökenli bir cilt hastalığıdır. Klinik bulguları; fotosensitivite, yüzde çillenme, fotofobi ve keratit gibi göz bulguları ve artmış cilt neoplazmıdır. Prevalansı batı Avrupa’da yaklaşık 2,3 milyonda birdir. Klinik belirtilerin altında yatan temel bozukluk, ultraviyole ışınlarına bağlı DNA onarım defekti ile sonuçlanan nükleotid eksizyon yolağındaki genlerin mutasyonudur. Bu çalışmadaki amacımız, KP ile takipli 5 olgunun klinik ve moleküler genetik sonuçlarının değerlendirilmesidir.

METOD: Çalışmaya klinik olarak KP tanılı, 3 farklı aileden 5 olgu dahil edildi. Kseroderma pigmentozumun etyolojisi genetik heterojen olduğu için olgulara, yeni nesil bir dizi analizi yöntemi (Illumina MiSeq) ile kalıtsal hastalık paneli (TruSight Inherited Disease Sequencing Panel) çalışıldı. Olguların demografik, klinik ve laboratuvar bulguları hastane arşivinden kaydedildi.

BULGULAR: Olguların 2’si kız, 3’ü erkekti. Tüm olgularda fotosensitivite, yüzde çillenmeve fotofobi gibi KP’ye özgü cilt bulguları mevcuttu. İki olguda skuamoz hücreli karsinom saptanmıştı. Moleküler genetik sonuçlarında; iki tanesi nonsense (DDB2: c.726_729delAAG; c.730_733delAAAG), bir tanesi frameshift (XPC: c.2126_2129delGCTT) olmak üzere toplam üç farklı homozigot mutasyon tespit edildi. XPC genindeki (c.2126_2129GCTT) mutasyona güncel veritabanlarında rastlanmadı.


129

TARTIŞMA: Çalışmamız daha önceden bildirilmemiş novel bir mutasyon ile KP moleküler spekturmunu genişleterek, genetik danışmanlık kalitesini de arttırmaktadır. Bunun yanında çalışmamız erken yaşta malinigte riski nedeniyle KP olgularının erken tanısının ve takibinin önemini göstermiştir.


130

SB28

KLİNİK GENETİK DEĞERLENDİRME VE GENETİK DANIŞMANLIĞIN ÖNEMİ:

ORAK HÜCRE ANEMİSİ ENDİKASYONUYLA PRENATAL TANI İÇİN BAŞVURAN HASTADA SAPTANAN HARLEQUİN TİPİ KONJENİTAL İKTİYOZ TAŞIYICILIĞI

1Sevcan Tug BOZDOĞAN, 2Mete SUCU, 3Mehmet ÖZSÜRMELİ, 3Selim BÜYÜKKURT, 4Atıl BİŞGİN

1Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi, Tıbbi Genetik Ana Bilim Dalı, Çukurova Üniversitesi, Adana Genetik Hastalıklar Tanı ve Tedavi Merkezi, Adana 2Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi, Kadın Hastalıkları ve Doğum Ana Bilim Dalı, Adana, 3Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi, Kadın Hastalıkları ve Doğum Ana Bilim Dalı, Adana 4Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi, Tıbbi Genetik Ana Bilim Dalı, Çukurova Üniversitesi, Adana Genetik Hastalıklar Tanı ve Tedavi Merkezi, Adana, Email : [email protected], [email protected] , [email protected]

Konjenital iktiyoz klinik olarak kuru, kalın, kabuklaşmış cilt yapısı, histopatolojik olarak ise hiperkeratoz ile karakterize kalıtsal bir grup hastalıktır. Konjenital iktiyozun en ciddi formu olan Harlequin iktiyozun etyolojisinde cilt bariyerinde önemli olan lipid transportunda görevli bir protein olan ABCA12’yi kodlayan ABCA12 geni mutasyonları sık görülmektedir. Orak hücreli anemi, HBB geninde 6. aminoasiti kodlayan üçlü kodonun değişmesiyle ortaya çıkan varyant hemoglobin hastalığıdır. Hemoglobinopatilerden nadir hastalıklara kadar geniş bir spektruma sahip kalıtsal hastalıklar toplumun yaklaşık olarak %10’unu etkilemektedir. Tıbbi Genetik Ana Bilim Dalı Klinik Genetik Polikliniği'ne, Kadın Sağlığı ve Hastalıkları Polikliniği'nden orak hücreli anemi ön tanısıyla genetik danışmanlık ve prenatal tanı planlaması için yönlendirilen gebe hastanın detaylı anamnezi alınmış, özgeçmişi ve soygeçmişi değerlendirilmiştir. Aralarında akrabalık olan çiftin önceki çocuğunun 35 günlükken öldüğünün öğrenilmesi üzerine bu bebeğe ait fotoğraflar ve dosya kayıtları toparlanarak klinik genetik değerlendirme yapılmış ve ön tanı olarak Harlequin Tipi Konjenital İktiyozis veya Epidermolizis Bülloza Distrofika düşünülmüştür. Bu hastalıklarla ilişkili ABCA12 ve COL7A1 genlerinin moleküler tetkikleri yapılan eşlerde ABCA12 geninde daha önce tanımlanmış ve Harlequin Tipi Konjenital İktiyozis ilişkisi bilinen p.R2482* (c.7444C>T) heterozigot mutasyonu saptanmıştır. Gebeliğin 11. haftasında prenatal tanı amaçlı alınan koryonik villus örneği anne ve babada bulunan mutasyonlar açısından incelenmiş ve fetüsün ABCA12 genindeki mutasyonu heterozigot olarak taşıdığı, ancak orak hücreli anemi hastası olduğu saptanmıştır. Ülkemizin genetik yönden heterojen yapısı göz önüne alındığında farklı prenatal tanı endikasyonları


131

açısından değerlendirilen ailelerin öz ve soy geçmişlerinin irdelenerek, klinik genetik değerlendirilmelerinin yapılması ve bu yönde genetik danışmanlık hizmetlerinin verilmesi genetik yönden oldukça heterojen olan ülkemizde toplum sağlığı açısından önem arz etmektedir.

Anahtar Kelimeler: Konjenital iktiyoz, prenatal tanı, genetik danışmanlık


132

SB29

OTOZOMAL RESESİF DİSTROFİK EPİDERMOLİZİS BÜLLOZA: COL7A1 GENİNDE

DELESYON SAPTANAN NADİR BİR OLGU

1Özgüç Semih ŞİMŞİR, 1Esra IŞIK, 1Durdugül Ayyıldız EMECEN, 2Hakan BERKİL, 1Tahir ATİK, 1Ferda ÖZKINAY

1Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Sağlığı Ve Hastalıkları Anabilim Dalı, Genetik Bilim Dalı, İzmir 2Genetiks Genetik Hastalıklar Tanı Merkezi, İstanbul Email : [email protected], [email protected], [email protected], [email protected], [email protected], [email protected]

Giriş: Distrofik epidermolizis bülloza (DEB), collagen VII proteinini kodlayan COL7A1 genindeki mutasyonların sorumlu olduğu cilt, tırnaklar ve mukozal dokuyu etkileyen nadir bir genetik hastalıktır. İnsidansı yaklaşık olarak 6.5 milyon doğumda birdir. Otozomal resesif distrofik epidermolizis bülloza (RDEB) neonatal dönemde başlayabilir ve ciltte minimal travma sonrası bile büllöz yapıların gelişmesiyle karakterizedir. Büller, milialar veya atrofik yara dokusu şeklinde iyileşebilmektedir. Günümüzde biildirilmiş 581 farklı COL7A1 gen mutasyonu mevcuttur. Büyük delesyonlar bu grubun oldukça küçük bir kısmını oluşturmaktadır. Bu çalışmada COL7A1 geninde büyük bir homozigot delesyon saptanan RDEB tanılı nadir bir olgu sunulmaktadır.

Olgu Sunumu: On iki yaşında kız hasta, kliniğimize epidermeolizis büllöza klinik tanısıyla yönlendirildi. Olgu doğumdan kısa süre sonra büllerin ve cilt lezyonlarının oluşması sonrası erken dönemde klinik tanı almıştı. Bize başvurusunda çoğunlukla el ve ayaklarda olmak üzere bütün vücutta yara ve büller mevcuttu. Hastanın ağır büyüme geriliğinin yanı sıra ellerde yara dokusuna sekonder psödosindaktili görüntüsü mevcuttu. Anne-Baba arasında akrabalık mevcuttu ve benzer bir klinik tabloyla 9 aylıkken kaybedilen bir kardeş öyküsü öğrenildi. Ek olarak ailenin bulunduğu köyde epidermolizis bülloza tanılı 8-9 bireyin daha bulunduğu belirlendi.

Sonuç: Ailenin sağlıklı çocuk edinme isteği mecvuttu. Epidermolizis büllozanın genetik heterojenitesi nedeniyle tüm ekzom dizi analizi (WES) yapıldı. Chr3:48624405-48628249 lokasyonunda homozigot intragenik bir delesyon saptandı. Bu bölge COL7A1 geninde 13 ve 24. Ekzon arasını kapsamaktadır. Bu değişiklik ACMG-2015 kriterlerine göre “Patojenik” olarak değerlendirilmiştir. Literatürde daha önce aynı ekzonik bölgeleri ve benzer kırılma noktalarını içeren sadece bir olgu bildirilmiştir.


133

SB30

TUBEROZ SKLEROZ HASTALARININ KLİNİK ÖZELLİKLERİ VE TSC1-TSC2 GEN

MUTASYON DAĞILIMI

1Esra IŞIK, 2Hüseyin ONAY, 1Tahir ATİK, 2Asli Ece SOLMAZ, 3Demet TEREK, 4Sarenur GÖKBEN, 4Hasan TEKGÜL, 3Nilgun KULTURSAY, 1Özgür COĞULU, 1Ferda OZKİNAY

1Subdivision Of Pediatric Genetics, Department Of Pediatrics, Faculty Of Medicine, Ege University, Izmir, Turkey 2Department Of Medical Genetics, Faculty Of Medicine, Ege University, Izmir, Turkey 3Subdivision Of Neonatology, Department Of Pediatrics, Faculty Of Medicine, Ege University, İzmir, Turkey 4Subdivision Of Pediatric Neurology, Department Of Pediatrics, Faculty Of Medicine, Ege University, Izmir, Turkey Email : [email protected], [email protected], [email protected], [email protected], [email protected], [email protected], [email protected], [email protected], [email protected], [email protected]

Tuberoz skleroz (TS) otozomal dominant kalıtılan nörokutanöz sendromdur. Hastalık TSC1 veya TSC2 genindeki mutasyonlardan kaynaklanır. Hastaların hemen hemen hepsinde hipomelanotik makül, adenoma sebaseum, shagreen yaması ve ungual fibrom gibi cilt lezyonları gözlenir. Bu çalışmada, 17 TS hastasının klinik ve moleküler özellikleri araştırılmıştır. Ege Ünivesitesi Çocuk Genetik Hastalıkları Bilim Dalı ve Tıbbi Genetik Anabilim Dalı tarafından takip edilen 17 TS hastası çalışmaya dahil edilmiştir. Yeni nesil dizi analizi platformunda (Illumina NextSeq 500) TSC1 ve TSC2 gen dizi analizi yapılmıştır. Saptanan varyanların patojenitesi ACMG 2015 kriterlerine göre değerlendirilmiştir. Mutasyon bulunamayan bir olguda MLPA analizi uygulanmıştır. Çalışma grubunda fenotipik özelliklerin geniş bir dağılım gösterdiği ve dermatolojik bulguların hastaların tümünde bulunduğu görülmüştür. Moleküler analiz sonucunda beş hastada TSC1 geninde ve sekiz hastada TSC2 geninde mutasyon saptanmış, mutasyon saptanamayan dört hastadan bir tanesinde MLPA analizi ile TSC1 geninde 1 ve 8. ekzonları içeren büyük delesyon saptanmıştır. Dizi analizi ile mutasyon saptanamayan diğer üç hastada henüz delesyon analizi (MLPA) yapılmamıştır. Bu çalışma, beş yeni mutasyon tanımlanması ile birlikte TSC1 ve TSC1 fenotip-genotip ilişkisine katkıda bulunmaktadır.


134

SB32

HERMANSKY-PUDLAK SENDROMU: BİR OLGU SUNUMU

1Elifcan TAŞDELEN, 1İbrahim KAPLAN, 2Murat TÖRÜNER, 1Hatice Ilgın RUHİ

1Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Genetik Anabilim Dalı,ANKARA 2Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Anabilim Dalı Gastroenteroloji Bilim Dalı,ANKARA Email : [email protected], [email protected], [email protected], [email protected]

Giriş: Hermansky-Pudlak sendromu (HPS), okülokütanöz albinizm, kanama diyatezi ve granülomatöz kolit, pulmoner fibrozis gibi iç organ tutulumu ile karakterize genetik bir hastalıktır. Sıklığı, Porto-Riko’da 1/1800 olmakla birlikte, dünya genelinde 1-9/1.000.000 olarak bildirilmektedir. Sendroma on gendeki (HPS1, HPS3, HPS4, HPS5, HPS6, AP3B1, AP3D1, BLOC1S3, BLOC1S6, DTNBP1) çeşitli mutasyonlar neden olmaktadır. Bu genlerin ürünleri, hücre içi vezikül formasyonu, protein trafiği ve lizozom-ilişkili organellerin biyogenezinde görev yapan dört protein kompleksini (AP-3, BLOC-1, BLOC-2 ve BLOC-3) oluşturmaktadır. HPS'li bireylerde görülen aberan melanozomlar okülokütanöz albinizme ve platelet dense granüllerinin yokluğu da kanama diyatezine neden olmaktadır.

Olgu: Okülokütanöz albinizm ve nistagmusu olan, 33 yaşındaki kadın hasta, granülomatöz kolit tanısı ile takip edildiği gastroenteroloji bölümünden HPS ön tanısıyla yönlendirilmişti. Geçirdiği operasyonlarda durdurulamayan kanamalarının olduğu ve granülomatöz kolitine yönelik tedavi aldığı öğrenildi. Mestruasyonu düzenliydi. Sağlıklı olduğu bilinen anne babası arasında 4. derece akrabalık bulunmaktaydı. Kolit, nistagmus ve albinizm şikâyeti olan 32 yaşında bir kız kardeşi; albinizm ve kanama diyatezi ile takipli 22 yaşında bir erkek kardeşi ve 27 yaşında sağlıklı bir kız kardeşi olduğu öğrenildi. Hastamızın başvuru anında 6 yaşında sağlıklı bir kız çocuğu vardı ve gebeliği mevcuttu. Fizik muayenede, okülokütanöz albinizm, bilateral horizontal nistagmus ve açık saç ve cilt rengi olduğu tespit edildi.

Sonuç: Hastanın, HPS gen panelinde HPS1 geninde c.1189delC; p.Gln397Serfs*2 mutasyonu saptandı. Bu mutasyonun hastalıkla ilişkisi bildirilmiş olup, HPS1 proteininde erken terminasyona sebep olmaktadır. BLOC3 kompleksini oluşturan HPS1 ve HPS4 proteinlerinin yetersizliği, ciddi okülokütanöz albinizm ve kanama diyatezi ile birlikte pulmoner fibrozis ve granülomatöz kolite yol açmaktadır.


135

SB34

CLİNVAR VERİ TABANINDAKİ VARYANT SINIFLARI ARASINDAKİ GEÇİŞLERİNİN

ANALİZİ

1Adem ALEMDAR, 2Berkay DEDEOĞLU, 1Cemre Örnek ERGÜZELOĞLU, 2Gıyasettin ÖZCAN , 3Şehime Gülsün TEMEL

1Bursa Uludağ Üniversitesi Sağlık Bilimleri Enstitüsü, Translasyonel Tıp AnaBilim Dalı, Bursa 2Bursa Uludağ Üniversitesi Mühendislik Fakültesi, Bilgisayar Bölümü, Bursa 3Bursa Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi, Tıbbi Genetik AnaBilim Dalı, Bursa Email : [email protected], [email protected], [email protected], [email protected], [email protected]

Giriş ve Amaç: Kliniğe yansıyan genetik değişimlerin analizi için kullanılan en önemli online veri tabanlarından biri de Clinvar’dır. Clinvar’ın elinde tuttuğu veriler, diğer online in-siliko analiz yapan veri tabanlarından farklı olarak, kişiler ve kurumların uzmanlıklarını ortaya koyarak sağladıkları girdilerden oluşmaktadır. Clinvar veri tabanında varyantlar klinik önemlerine göre benign(B), Likely benign(LB), Uncertain significance(VUS), Likely pathogenic(LP) ve Pathogenic(P) olarak sınıflandırılmaktadır. Clivar veri tabanı, yapılan yeni girdilerin eklenmesi ile birlikte her hafta güncellenmektedir. Dolayısı ile varyantların anlamlılığında zaman içinde değişimler oluşabilmektedir. Yaptığımız çalışmada 2012 yılından beri hizmet vermekte olan Clinvar veri tabanında zaman içerisinde varyant sınıflandırmaları arasındaki geçişlerin analizinin yapılması amaçlanmaktadır. Özellikle iyi huyludan, patojenike olan geçişlerin, varyant frekansları üzerinden analizleri yapılarak kaç kişinin bu yeni sınıflandırmadan etkilendiği belirlenmesi için yapılan çalışmalar devam etmektedir.

Yöntem: Clinvar veri tabanının en son yayınlanan (5.12.2019) versiyonunda 1432 kullanıcının gönderdiği 1.025.258 ayrı girdiden oluşturulan 674.786 varyant kaydı bulunmaktadır. Clinvar internet sitesinde, Ocak 2017(ClinVarFullRelease_2017-01.xml) ve 5.12.2019 tarihlerinde yayınlanan data setleri python programa dili kullanılarak analiz edilmiştir. Parse edilen XML dosyalarında RCV kodlarına karşılık gelen tekil varyantlar yıllar arasında karşılaştırılmıştır.

Bulgular: Toplam 24.664(%3,65) varyantın sınıfının değiştiği, 444.933 varyantın ise 2017’den sonraya eklendiği görülmüştür. VUS varyantların %48,32’si LB/B kategorilerine, %7,58’i LP/P kategorilerine yeniden sınıflandırılmıştır. LB/B kategorisindeki 5.396 varyantın %2,44’ü VUS’a, %0,31’i ise LP/P kategorilerine


136

geçmiştir. Diğer taraftan 2017 sınıflandırmasında LP/P kategorilerinde bulunan 4674 varyantın %19,42’si VUS kategorisine, %1,71’inin ise LB/B kategorilerine düşürüldüğü görülmüştür.

Sonuç: Çalışmamız sonucunda, Klinik anlamda karar alma sürecinde önemli bir yer tutan Clinvar veri tabanındaki değişimlerin periyodik olarak kontrol edilmesinin ve özellikle VUS varyantların güncel kategorilerinin belirlenmesinin önemi ortaya çıkmaktadır.


137

SB35

OTİZM SPEKTRUM BOZUKLUĞUNDA TÜM EKZOM SEKANSI İLE TANIMLANMIŞ

YENİ VARYANTLAR VE PARENTAL DOĞRULAMANIN ÖNEMİ

1Yesim ÖZDEMİR

1Uskudar Universitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Genetik AD Memorial Şişli Hastanesi Email :

Literatür Bilgisi: Otizm Spektrum Bozukluğu (OSB)’nun, günümüzde en sık rastlanan gelişimsel bozukluklar arasında yer almaktadır.Otizm ile ilişkili pekçok gen ve sendrom bildirilmiştir.

Olgu: 29 yaşında anne ve 33 yaşında babanın NSVY ile normal persentillere sahip olarak doğan 10 yaşındaki erkek hasta 8 yıldır otizm spektrum bozukluğu tanısı ile takip edilmektedir. Antenatal ve natal ve öyküsünde bir özellik bulunmamaktadır. Özgeçmiş ve soygeçmişinde herhangi bir özellik bulunmamaktadır. Gereç ve Yöntem: İndeks vakadan periferik kandan İllumina Nexseq500 cihazı ile Tüm Ekzom Dizi Analizi yapılarak bulunan mutasyonlar Sanger DNA dizi yöntemi ile konfirme edilmiş, ebeveynler ve kardeşte de aynı mutasyonlar taranmıştır.

Sonuç: İndeks vakada CHD1 geninde heterozigot c.4681C>T (p.His1561Tyr) mutasyonu ve CTNAP2 geninde heterozigot c.2651G>a(p.Arg884Gln) mutasyonu tespit edilmiştir. CHD1 geni Pilarowski-Bjornsson Sendromu ile ilişkilendirilmiştir ve heterozigot c.4681C>T (p.His1561Tyr) mutasyonu Clinvar veritabanlarında daha önce bildirilmemiş yeni bir mutasyondur. Ancak bu mutasyon insilico veritabanlarına (SIFT, MutationTaster, PolyPhen) göre hastalık yapıcı etkisi olduğu belirtilmektedir. Bizim vakamızda bu mutasyon hastamıza annesinden kalıtılmıştır, ancak annede hiçbir klinik bulgu olmadığı için tespit ettiğimiz CHD1 geni heterozigot c.4681C>T (p.His1561Tyr) mutasyonu bu gende yeni tanımlanmış benign bir varyant olarak sunulmuştur. CNTNAP2 geni Pitt Hopkins Like Sendromu Tip1 ile ilişkilendirilmiştir ve heterozigot c.2651G>A(p.arg884Gln) mutasyonu Clinvar veritabanına göre VUS/Likely benign varyant olarak tanımlanmıştır. Ancak sendrom otozomal resesif olduğundan zaten bizim hastamızda ve/veya babada fenotipe yansıma beklenmemektedir.

Tartışma: Whole Ekzom sekansı kompleks hastalıkların tanımlanmasında son dönemde sıkça kullanılan bir tanı yöntemidir. Ancak veritabanlarında henüz tanımlanmamış ve/veya yeterli miktarda veri bulunmayan genlerde klinikle benzeşse bile patojenik varyant tanımlamadan önce parental Sanger konfirmasyonu olup


138

olmadığını kesinleştirmek açısından çok önemlidir.


139

SB36

EPİDERMOLİSİ BÜLLOZA VE OSTEOGENEZİS İMPERFEKTA BİRLİKTELİĞİ OLAN BEŞ OLGUNUN KLİNİK VE PROGNOZUNUN DEĞERLENDİRİLMESİ

1Aylin Yüksel ÜLKER, 1Dilek Uludağ ALKAYA, 2Gözde YEŞİL, 1Beyhan TÜYSÜZ

1Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Çocuk Genetik Bilim Dalı 2Bezmialem Vakıf Üniversitesi Tıbbi Genetik Bilim Dalı Email : [email protected], [email protected], , [email protected]

Osteogenezis imperfekta ile epidermolizis bülloza simplex birlikteliği ilk kez 2010 yılında Karadeniz bölgesinden beş Türk ailede, prokollajenin katlanmasında görevli FKBP10 genindeki biallelik c.321-353 del (p.Met107-Leu117del) mutasyonu saptanarak gösterilmiş ve bu birliktelik founder effekte bağlanmıştır. Bu çalışmada osteogenezis imperfekta ve epidermolizis bülloza tanısını alan beş olgunun kliniği ve takip bulguları sunulacaktır. Çalışmamızda Cerrahpaşa Çocuk Genetik polikliniğine başvuran, epidemolizis bülloza ve osteogenezis imperfekta tanısı alan 5 olgu ele alındı. Olguların ortalama başvuru yaşı 5,4 yaş (1 yaş-13 yaş), ortalama başvuru boy SDS’ si -3.0 idi. Tüm olguların ailesinde akraba evliliği vardı ve hepsi Karadeniz bölgesinden köken almaktaydı. Hastalarımızda tekrarlayan çoklu kırık öyküsü ve deformite olması nedeniyle ağır tip osteogenezis imperfekta düşünüldü. Radyolojik incelemelerde ağır osteopeni, ciddi skolyoz ve uzun kemiklerde bowing ve deformite saptandı. İki olguda mavi/gri sklera ve bir olguda iletim tipi işitme kaybı mevcuttu. Dentinogenezis imperfekta olgularımızın hiçbirinde izlenmedi. Bir hasta kaybedildiği olduğu, iki hasta şehir dışında yaşadığı için takibe devam edemedi. Takibe devam eden 12.5 ve 3.5 yaşındaki iki hastamızın izlem süresi sırası ile 10 ve 2 yıl idi. Her iki hastamıza da pamidronat tedavisi uygulandı. Son izlem tarihinde 12.5 yaşında olan olgumuz kemik deformiteleri nedeni ile tekerlekli sandalye ile mobilize olmakta, desteksiz yürüyememekteydi ve son 6 yıldır kırığı olmamıştı. 3. 5 yaşında olan olgumuz ise desteksiz oturabilmekte ancak yürüyememekte idi. Bu beş hastanın moleküler analizlerinde FKBP10 geninde ilk bildirilen aile ile aynı biallelik c.321-353 del (p. Met107-Leu117del mutasyon olduğu saptandı. Tekrarlayan kırığı ve ciltte bülloz lezyonları olan hastalarda FKBP10 mutasyonuna bağlı osteogenezis imperfekta düşünülmelidir.


140

SB38

PIK3CA-İLİŞKİLİ AŞIRI BÜYÜME SPEKTRUMU HASTALIKLARI:

3 OLGU VE YENİ BİR TERAPÖTİK YÖNELİM

1Ece ÇEPNİ, 2Hülya KAYSERİLİ

1Koç Üniversitesi Tıp Fakültesi, Sağlık Bilimleri Enstitüsü, İstanbul 2Koç Üniversitesi Tıp Fakültesi, İstanbul Email : [email protected], [email protected]

Aşırı büyüme sendromları çeşitli dokuları içerebilen generalize/segmental, simetrik/asimetrik aşırı büyüme bulgusu ile karakterizedir. PI3K'lar; hücre proliferasyonu, metabolizması, sağkalımı ve apoptozu gibi normal hücresel süreçlerin önemli bir düzenleyicisi olan PI3K-AKT-mTOR yolağı da dahil olmak üzere, birçok hücre içi sinyalleşme yolağını fosforile eden, yüksek oranda korunmuş bir lipit kinaz ailesinin üyeleridir. Sınıf 1A PI3K’nın p110 alfa katalitik alt birimini kodlayan PIK3CA'nın patojenik varyantları; genellikle kolon, meme ve endometriyal başta olmak üzere çeşitli solid kanser türlerinde saptanmaktadır. Çeşitli kanser grupları için önemli olan bu yolak, aynı zamanda birçok genetik hastalığın etiyopatogenezinde yer almaktadır. PIK3CA-ilişkili aşırı büyüme spektrumu (PROS), PIK3CA genindeki somatik mutasyonların neden olduğu nadir sendromlar için kullanılan bir şemsiye terimdir. Farklı klinik durumlar olarak tanımlanan, ancak geniş ve birbiriyle örtüşen bulgulara sahip olan PROS sendromlarının temel özellikleri; çeşitli vücut kısımları ve dokularda vasküler malformasyonlar, mozaik cilt lezyonları, akral anomalilere ek olarak, konjenital (veya erken çocukluk döneminde) ve sporadik segmental aşırı büyümenin gözlenmesidir. Günümüzde, etkilenmiş bireylerde semptomatik tedavi dışında, özgün ve/veya küratif bir tedavi bulunmamaktadır. Yaşam süresinin kısa olduğu ve genellikle kronik ağrı ile seyreden bu sendromlar, bireylerin yaşam kalitesini de azaltmaktadır. Bu bildiride PIK3CA-ilişkili aşırı büyüme spektrumu hastalıklarından etkilenmiş 3 olgu sunulacak; yakın zamanda yayınlanan CLOVES ve benzeri sendromlara sahip 19 kişilik hasta grubunda BYL719 adlı inhibitörün iyileştirici etkisinin gösterildiği klinik araştırma tartışılarak, PROS’ta terapötik yönelimler aktarılacaktır.


141

SB39

İKİ FARKLI OTOZOMAL DOMİNANT KALITIMLI SENDROMDA TIRNAK

BULGUSUNDAN SENDROM TANISINA

1H. Pırıl SARAÇOĞLU, 2Serpil ERASLAN, 3Hülya KAYSERİLİ

1Koç Üniversitesi Sağlık Bilimleri Enstitüsü, İSTANBUL 2Koç Üniversitesi Hastanesi Genetik Hastalıklar Tanı Merkezi, İSTANBUL 3Koç Üniversitesi Tıp Fakültesi, İSTANBUL Email : [email protected], [email protected], [email protected]

Nail-Patella sendromu, otozomal dominant kalıtılan kıkırdak-kemik displazisidir. LMX1B geni patojenik değişimlerinin %88i ailevi iken, %12si de novodur. Tırnak, diz ve dirseklerdeki değişimler ve iliak boynuzların varlığı hastalığın özgün bulgularındandır. Tırnak yokluğu/hipoplazisi/distrofisi özellikle ellerde ilk iki parmakta belirgindir. Değişiklikler aplaziden, enine-boyuna çizgisel katlantılara, noktalanmalara, rengi değişmiş tırnak yapısına, ikiye yarıklanmış ortasında deri kabartısı olan yapıya veya üçgen şeklini almış lunulaya kadar değişebilir. Sendromun prevalansı 50.000’de 1 olarak tahmin edilen sendromun kesin klinik tanısı için kesin bir bilgi yoktur. Pakonişi konjenita hipertrofik tırnak distrofisi, ağrılı palmoplantar keratoderma ve kabarcıklanma, oral lökokeratoz ile gövde ve ekstremitelerde foliküler keratozlar ile karakterizedir. Tanı klinik bulgular veya 5 keratin geninden (KRT6A, KRT6B, KRT6C, KRT16, KRT17) birinde saptanan heterozigot patojenik değişimler ile olasıdır. Otozomal dominant kalıtılan hastalıkta olguların %30u de novodur. Keratin gen panelleri ile incelenebileceği gibi, klinik ve/veya tüm ekzom dizileme farklı tanıları işaret edebilir. Antenatal USGde fetusun dizinde dislokasyon lehine bulgular gözlendiği için değerlendirilen baba adayındaki fasiyal asimetri, sağ temporomandibular açıda azalma, el başparmaklarında yarıklanma ve deri uzantısı, ikinci parmaklarda üçgen lunula Nail-Patella sendromunun özgün tırnak bulgusu lehine değerlendirildi. Eşlik eden patella aplazisi ve LMX1B geni c.741+1G>T mutasyonu ailevi kalıtım lehine idi. İkinci olgu tırnaklarda kalınlaşma ve cilt bulguları ile başvurdu. Tırnak yapısı Pakonişi konjenita lehine değerlendirildi. İlişkili genleri tek-tek Sanger dizileme veya çoklu keratin gen paneli yerine, tüm ekzom dizileme ile KRT6A geninde c.1406T>C değişimi saptandı. Anne ve babada değişimin olmaması olgunun de novo olduğu lehine idi. Tırnak bulgusu ile klinik/sendrom tanısı kesinleşebilirken, moleküler tanı yaklaşımımız ilişkili gen/genler/mutasyon yelpazesi ile değişmektedir.


142

SB40

EKTODERMAL DİSPLAZİ - ÜÇ GEN ÜÇ NOVEL VARYASYON

1Sinem YALÇINTEPE, 1Hakan GÜRKAN

1Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi, Edirne Email : [email protected], [email protected]

Giriş: Ektodermal displazi, diş, tırnak, saç, sinir hücreleri ve ter bezleri gibi ektodermal kaynaklı yapılarda görülen anormal gelişim ile ilişkili kalıtsal bir hastalıktır. Ter bezlerinin durumuna göre ikiye ayrılır, bunlardan hipohidrotik tip genellikle X’e bağlı resesif kalıtılır, hidrotik tip ise otozomal dominant olarak kalıtılır. Ektodermal displazilerin klinik ve fonksiyonel sınıflandırmasında moleküler genetik temeller göz önünde bulundurulmaktadır.

Amaç: Bu yazımızda ektodermal displazinin farklı klinik bulgularının farklı genetik varyasyonlarla ilişkisini sunmayı amaçladık.

Yöntem ve Bulgular: Ektodermal displazi ön tanısı ile takip edilen üç olguda yapılan klinik değerlendirme sonrasında TruSight One Expanded (6699 gen) ile Illumina NextSeq 550 sisteminde yaptığımız DNA dizi analizi sonucunda üç farklı gende üç novel patojenik varyasyon saptadık: Homozigot NM_002529.3(NTRK1):c.1177+2T>A, homozigot NM_001399.5(EDA):c.610G>A(p.Gly204Arg) ve heterozigot NM_003722.5(TP63):c.580-2A>G varyasyonları. NTRK1 geninde varyasyon saptadığımız olgunun kliniği ‘Insensitivity to pain, congenital, with anhidrosis’ ile, EDA geninde varyasyon saptadığımız olgunun kliniği ‘Ectodermal dysplasia 1, hypohidrotic, X-linked’ ile ilişkilendirildi. TP63 geninde varyasyon saptadığımız olgunun kliniği ise ektodermal displazi olarak yorumlandı.

Sonuç: Ektodermal displazili hastalar normal entelektüel kapasite ve yaşam süresine sahip olan bireyler olduklarından gerekli destek tedavilerin uygulanması ve gerekli önlemlerin alınması sendroma bağlı gelişebilecek komplikasyonları en aza indirecektir. Ektodermal displaziler, heterojen bir hastalık grubu olup farklı genlerin mutasyonları, farklı kliniklere sebep olabilmektedir. Bu sebeple çoklu gen analizleri yapmak hem tanı koymayı hızlandırmak hem de test maliyetini düşürmek açısından daha faydalı olacaktır. Böylece hastaların tedavisine daha erken başlanabilecek ve genetik danışma verilebilecektir.


143

SB42

PSÖDOAKONDROPLAZİNİN OLASI BİR NEDENİ OLARAK YENİ BİR COMP GEN

VARYANTININ TANIMLANMASI: KUZEY KIBRIS'TAKİ İLK OLGU

1Gulten TUNCEL, 2Nese AKÇAN, 3Sebnem Özemri SAĞ, 4Ruveyde BUNDAK, 5Gamze MOCAN, 3Sehime Gulsun TEMEL, 6Mahmut Cerkez ERGÖREN

1Yakın Doğu Üniversitesi, DESAM Enstitüsü, Lefkoşa, KKTC 2Yakın Doğu Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Pediatri Anabilim Dalı, Lefkoşa, KKTC 3Uludağ Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Tıbbi Genetik Anabilim Dalı, Bursa, Türkiye 4Girne Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Pediatri Anabilim Dalı, Girne, KKTC 5Yakın Doğu Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Tıbbi Patoloji Anabilim Dalı, Lefkoşa, KKTC 6Yakın Doğu Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Tıbbi Biyoloji Anabilim Dalı, Lefkoşa, KKTC Email : [email protected], [email protected], [email protected], [email protected] , [email protected], [email protected], [email protected]

Giriş ve Amaç: Psödoakondroplazi (PSACH, OMIM 177170), dünya çapında prevalansı 1:30.000 olan nadir, otozomal dominant bir genetik hastalıktır. 1995 yılında 19. kromozom üzerinde bulunan kıkırdak oligomerik matris protein (COMP) genindeki heterozigot mutasyonların hastalıktan sorumlu olduğu bulunmuş ve o tarihten bu yana PSACH ile ilişkili 60’ın üzerinde COMP geni mutasyonu tespit edilmiştir. Etkilenen bireyler, orantısız kısa boy, alt ekstremite anomalileri, erken başlangıçlı osteoartrit, gevşek eklemler ve brakidaktili gibi ciddi klinik semptomlar gösterir ancak semptomların diğer akondroplazi rahatsızlıkları ile benzerliğinden dolayı kesin tanı genellikle 2 yaşa kadar mümkün değildir. Bu kapsamda PSACH'e yol açan moleküler değişikliklerin doğru moleküler tanısı ve tanımlanması tedavi ve aile planlaması için yüksek önem taşımaktadır.

Yöntem: Bu çalışmada Kıbrıs Türk toplumunda tespit edilen ilk PSACH vakasını sunuyoruz. 4 yaşında, akraba olmayan ve sağlıklı ebeveynlerden doğan bir erkek çocuk olan probandın periferik kan örneğinden izole edilen DNA ile klinik ekzom sekanslama yapıldı.

Bulgular ve Sonuç: Varyant teyidi ve segregasyon analizinin sonucunda probanddaki spontan PSACH fenotipinden sorumlu olan COMP geninde literatürde daha önce bildirilmemiş heterozigot c.1420_1422del varyantı saptanmıştır. Genel anlamda, bu çalışma belirli bir popülasyonda hastalığa neden olan varyantların tespiti ve literatüre eklenmesinin doğru tanıda hızlı kullanım, hastalığa sebep olan moleküler


144

mekanizmaların daha iyi anlaşılması ve etkili önleyici tıp stratejileri geliştirilmesindeki önemini vurgulamaktadır.


145

SB43

EPİDERMOLİZİS BÜLLOZA ÖYKÜSÜ BULUNAN 6 AİLEDE GEBELİK ÖNCESİ

YENİ NESİL SEKANS TECRÜBESİ

1Emre KIRAT, 2Hatice Mutlu ALBAYRAK, 1Abdullah İhsan GÜRLER, 1Bahtiyar ŞAHİNOĞLU, 1Kadri KARAER

1Ersin Arslan Eğitim Araştırma Hastanesi, Gaziantep 2Cengiz Gökçek Kadın Doğum ve Çocuk Hastanesi, Gaziantep Email : [email protected]

Epidermolizis bülloza (EB) deri ve mukozada mekanik frajilite, bül ve erozyon ile karakterize, heterojenite gösteren genetik bir hastalık grubudur. Deri ve mukozal membranlarda, intraepidermal adezyon ve dermoepidermal bağlantının sağlanmasında katkıda bulunan proteinleri kodlayan yaklaşık 20 farklı gendeki mutasyonlar sonucu oluşur. Bu çalışmada akraba evliliği olan, en az bir çocuğu EB öyküsü ile exitus olmuş ve akrabalarından EB kliniğine sahip hayatta birey bulunmayan altı çifte COL17A1, LAMA3, LAMB3, LAMC2, ITGA3, COL7A1, KRT5, ITGB4, ITGA6, PLEC genlerine yönelik yeni nesil sekans dizileme analizi yapıldı. On iki bireyde LAMC2, LAMA3, COL17A1, COL7A1 genlerinde yedi hastalık yapıcı varyant tespit edildi. İki aile genetik danışma sonrası prenatal tanı planlayarak gebelik sahibi oldu. Birinci ailede prenatal genetik analizde hastalıkla ilişkili bir varyant tespit edilmedi ve çift sağlıklı bir bebek sahibi oldu. İkinci ailede prenatal genetik analizde COL7A1 mutasyonu tespit edildi. Aile gebelik terminasyonunu reddetti. Postnatal dönemde bebeğin muayenesinde tipik EB bulguları gözlendi. Sonuç olarak sadece taşıyıcı bireylerin ve daha sonrasında gebeliği takiben prenatal dönemde EB-NGS panel yoluyla hastalık araştırılması ile verimli genetik sonuçlar elde edildi.


146

SB44

KINDLER SENDROMUNUN TANISINDA ÖZGÜN BİR YÖNTEM: OLGU SUNUMU

1Ahmet Cevdet CEYLAN, 2Emin Emre KURT

1Ankara Şehir Hastanesi, Tıbbi Genetik Bölümü, Ankara 2Ankara Yıldırım Beyazıt Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Tıbbi Genetik Anabilim Dalı Email : [email protected], [email protected]

Giriş: Kindler sendromu (KS), erken başlangıçlı akral büller, fotosensitie, progresif poikiloderma, cilt atrofisi ile karakterize otozomal resesif dermatozdur.

Bulgular: Otuz yaşında kadın hasta kol, yüz ve boyundaki kahverengi renk değişikliği, tırnaklarında şekil bozukluğu nedeniyle ile polikliniğimize başvurdu. Hastanın öyküsünden erken yaşlarda başlayan ve özellikle güneş gören alanlarda içi sıvı dolu lezyonların geliştiği, iyileşme dönemlerinde cildinin incelerek kırmızı kahverengi lekeler bıraktığı öğrenildi. Ayrıca tırnaklarda şekil bozukluğu, parmak uçlarında incelme, ağzını açmada zorluk mevcuttu. Anne ve babası teyze çocukları olan hastanın erkek kardeşinde benzer şikayetleri olduğu not edildi. Hastanın dermatolojik muayenesinde yüz, boyun, kulaklar, el ve ayak sırtlarında daha belirgin olmak üzere tüm vücut derisinde telenjiektaziler, eritem ve atrofi ile karakterize polikilodermik görünüm, tırnaklarda distrofik değişiklikler izlendi.

Yöntem: Klinik ekzom dizileme yapıldı(Sophia Genetics), patojenik bir mutasyon saptanmadı. Öntanılardan olan KS için FERMT1 geninin kapsanması araştırıldığında ekzon 10-11’in okunmadığı görüldü. Bu bölgeye yönelik dizayn edilen primerlerle PCR amplifikasyonunun olmaması üzerine FERMT1 geninde ekzon 10 ve 11’de homozigot delesyon olduğu saptandı. Benzer şikayetleri bulunan erkek kardeşte de amplifikasyon olmadığı saptandı.

Sonuç: KS, 15 ekzondan oluşan FERMT1(MIM607900) genindeki biallelik mutasyonlarla gelişmektedir. FERMT1, keratinositlerdeki aktin hücre iskeletinin ekstrasellüler matrikse adezyonunu gerçekleştiren ‘Fermitin family homolog 1’ proteinini kodlamaktadır. Sendromun bulguları arasında doğumla ortaya çıkan travmalarla akral bül oluşumu, yüz, boyunda ilerleyici poikiloderma, el-ayak sırtıyla abdomende deri atrofisi, fotosensitivite bulunmaktadır. Hastalığın nedeni klinik ekzom dizileme yapılmasına rağmen neden bulunamamıştır. YND yöntemi tek nükleotid değişimlerini iyi saptayabilirken delesyonları ve duplikasyonları saptamada yetersizdir. Hastanın fenotipik bulgularının değerlendirilmesi, öntanı-ayırıcı tanılarının saptanarak


147

analiz yapılması gereklidir. Hastamız, Kindler sendromunun genetik etiyoloji belirlemede izlenmesi gereken yöntemi göstermesi açısından özgünlük göstermektedir.


148

SB49

İKİ FARKLI TİP EPİDERMOLİZİS BULLOSA VE COL7A1'DE YENİ BİR BÜYÜK

DELESYON

1Alper GEZDİRİCİ

1Kanuni Sultan Süleyman Eğitim Ve Araştırma Hastanesi, Tıbbi Genetik, İstanbul Email : [email protected]

Epidermolizis bülloza (EB), cildin çok kolay kabarmasına ve aşınmasına neden olan bir grup genetik cilt hastalığıdır. EB'li kişilerde, sürtünme veya çizilme gibi küçük yaralanmalara veya sürtünmelere yanıt olarak kabarcıklar oluşur. Blister oluşumunun derinliğine veya seviyesine göre sınıflandırılan dört ana EB türü vardır: Epidermolizis bülloza simpleks, Distrofik epidermolizis bülloza, Junctional epidermolizis bülloza ve Kindler Sendromu. EB daha sonra ciddiyet ve dağılım (lokalize veya yaygın) gibi spesifik semptomlara ve vücudun cilt dışındaki kısımlarının etkilenip etkilenmediğine göre sınıflandırılabilir. Daha sonra spesifik alt tipler, EB'li bir kişide kusurlu olan kesin proteinin tanımlanmasına dayanarak belirlenebilir. Bu, deri biyopsisi veya mümkünse genetik testlerle yapılabilir. EB, cildin yapısında, bütünlüğünde ve onarımında çeşitli roller oynayan en az 20 farklı gendeki mutasyonlardan kaynaklanabilir. Kalıtım otozomal dominant veya otozomal resesif olabilir. Burada iki farklı tip EB hastası sunulmuştur. Bunlardan biri junctional tip EB, diğeri distrofik tip EB hastasıdır. Hastalardan birincisi 1 aylık bir erkek hastadır. Diğeri ise 15 yaşında bir kız hastadır. Her iki hastaya da EB’ye yönelik NGS paneli kullanılararak moleküler genetik analiz yapılmıştır. Hastalardan birinde LAMB3 geninde daha önce literatürde tanımlanmış missense bir mutasyon, diğerinde COL7A1 geninde daha önce literatürde tanımlanmamış büyük bir delesyon tespit edildi.


149

SB50

YENİ BİR EDAR GEN MUTASYONU: HİPOHİDROTİK EKTODERMAL DİSPLAZİ

OLAN BİR KIZ ÇOCUKDA 7 YILLIK KLİNİK TAKİP

1Hatice Koçak EKER

1Konya Education And Research Hospital, Genetic Diseases Diagnosis Center, Konya Email : [email protected]

Hipohidrotik ektodermal displazi (HED), hipotrikoz, hipodonti ve hipohidroz ile karakterizedir. Hipohidroz tekrarlayan hipertermik ataklara yol açabilir. Saç ince, açık renklidir ve yavaş uzar. Cilt ince ve kurudur. HED; çıkıntılı bir alın, seyrek ve ince kaşlar ve kirpikler, göz altındaki kırışıklıklar, göz çevresinde karakteristik hiperpigmentasyon, semerli burun köprüsü ve çene küçüklüğü gibi tipik yüz özellikleri ile ilişkilidir. HED otozomal dominant (OD), otozomal resesif (OR) veya X'e bağlı (XL) kalıtım gösterebilir. Hastaların çoğu XL kalıtıma sahiptir. HED'in yaygınlığı yaklaşık 1/15.000'dir. Sadece dört gen -EDA, EDAR, EDARADD ve WNT10A- HED vakalarının %90'ından fazlasını oluşturmaktadır. EDAR genindeki (2q13) mutasyonlar, HED vakalarının %10-15'ini oluşturur ve hem OR hem de OD kalıtıma neden olur. Here we present a girl who was diagnosed at 6 months of age and underwent clinical follow-up for 7 years. When diagnosed, she had prenatal onset growth retardation in additional to characteristic features in this syndrome. İzlem sırasında hastada ayrıca oligodonti gelişti. Ebeveynleri akraba idi. Hastanın EDAR geninin dizi analizinde c.1198C> T (p.Arg400Cys) (R400C) homozigot mutasyonu saptandı. Bu varyasyon daha önce tanımlanmış olmasına rağmen, hastalıkla ilişkilendirilmemiştir. İn siliko mutasyon araçlarına göre “muhtemel patojenik”tir. Daha sonra, ebeveyni ve iki erkek kardeşinin aynı varyasyon için heterozigot olduğu gösterilmiştir. Bu olguyu nadir görülmesi ve fenotip-genotip korelasyonuna katkıda bulunma olasılığı nedeniyle bildiriyoruz.

Anahtar Kelimeler: Hipohidrotik ektodermal displazi, hipertermik ataklar, EDAR geni, otozomal resesif


150

SB52

COL7A1 GENİNDE HOMOZİGOT SİNONİM MUTASYON:

EPİDERMOLİZİS BÜLLOZA KLİNİĞİ

1Aslı Ece SOLMAZ, 1Asude DURMAZ, 1Ayça AYKUT

1Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Genetik Anabilim Dalı, İzmir Email : [email protected], [email protected], [email protected]

Epidermolizis Bülloza (EB), derinin frajilitesinde artış sonucu mekanik travma ile cilt ve mukozalarda bül ve erozyon oluşumu ve anormal yara iyileşmesi ile karakterize bir hastalıktır. Epidermis veya bazal membranda bulunan proteinleri kodlayan genlerdeki mutasyonlar sonucu oluşan otozomal dominant veya resesif geçişli kronik seyirli heterojen bir genetik hastalık grubudur. Güncel sınıflandırma sistemine göre dört ana gruba ayrılmıştır; simplex, junctional, distrofik ve Kindler sendromu. Son yıllarda yeni nesil dizi analizi ile birden çok genin sorumlu olduğu heterojen kalıtsal hastalıkların moleküler tanısı kolaylaştı. Buna karşılık çıkan varyant sayısının artması, varyant filtreleme ve sınıflama zorluklarını yanında getirmiştir. Ege Üniversitesi Tıbbi Genetik Polikliniği’ne 36 yaşında epidermolizis bülloza tanısı olan olgu başvurdu. Olgunun, ellerinde ve ayaklarında büllöz lezyonlar, tırnaklarında atrofi ve yüzünde erozyon bulguları mevcuttu. Klinik bulguları ile epidermolizis bülloza distrofik tip düşünüldü. Olgunun anne ve babası arasında birinci derece kuzen akrabalığı vardı. Olguya tüm ekzom dizi analizi yapıldı ve sonucunda COL7A1 geninde c.5499C>T (p.Gly1833Gly) değişikliği saptandı. Bu varyant sinonim bir değişiklik olmasına rağmen daha önceki bir yayında hastalıkla ilişkili olarak bildirilmiş olması ve hastanın kliniği ile uyumlu olması sebebiyle hastalıktan sorumlu mutasyon olarak bildirildi. Sonuç olarak bu olgu ile, varyant sınıflamasında sinonim varyantların da hastalık ile ilişkili olabileceği ve özellikle yeni nesil dizi analizinde hastanın kliniği ile ilişkili filtrelemenin önemi bir kez daha vurgulanmaktadır.


151

SB55

NF1 TÜM GEN DELESYONU SAPTANAN DİSMORFİK BİR NÖROFİBROMATOZİS

OLGUSU

1Gizem KÖK, 2Esra IŞIK, 1Erhan PARILTAY, 1Burak DURMAZ, 2Tahir ATİK, 1Ferda ÖZKINAY, 1Özgür ÇOĞULU, 1Haluk AKIN, 1Emin KARACA

1Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Genetik AD, İzmir 2Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Genetik AD, İzmir Email : [email protected], [email protected], [email protected], [email protected], [email protected], [email protected], [email protected], [email protected], [email protected]

Giriş: Café-au-lait makülleri ve cilt kıvrımlarındaki çillenme birlikteliği klinikte akla Nörofibromatozis Tip 1’i getirmektedir. Burada, hipotonisi, gelişme geriliği, entellektüel yetersizliği, çok sayıda café-au-lait lekesi ve çillenmesi olan ve tanısı Floresan in situ hibridizasyon (FISH) ile NF1 tüm gen delesyonu saptanan 3 yaşında bir kız olgu sunulmuştur.

Bulgular: Özgeçmişinde 31 hafta, 1600 gram, 42 cm olarak dünyaya gelen olgumuz ve doğum sonrası solunum sıkıntısı yaşaması nedeniyle 45 gün küvözde yatmıştı. Fizik muayenesinde; boy: 92 cm (3-10p), ağırlık: 12,4 kg <-2.5 SDS, baş çevresi: 46 cm (3-10p) idi. Geniş alın, üçgen yüz görünümü, hipertelorizm, strabismus, düşük ve geriye yerleşimli kulak, düşük ve seyrek kaş, basık ve geniş burun kökü, kubbe damak, mikrognati, proksimal çıkışlı baş parmak, golf sopası ayak gibi çok sayıda dismorfik bulgusu olan hastanın, cilt bakısında çok sayıda (>100) café-au-lait lekesi, aksiller ve inguinal bölgede çillenme mevcuttu. Göz muayenesinde, solda daha belirgin, bilateral, optik disklerde temporal solukluk mevcuttu ama Lisch nodülü saptanmadı. Hastanın periferik kandan yapılan karyotip analizi 46,XX olarak bulundu. NF1, PTEN, SOS1 genlerinde mutasyon saptanmadı. NF1 delesyonu açısından yapılan FISH incelemesinde 17q11 bölgesinde delesyon saptandı.

Sonuç: Nörofibromatozis tüm gen delesyonu, diğer NF1 mutasyonlarına göre nadir olsa da NF1 düşünülen ve dizi analizi ile mutasyon saptanmayan, ek dismorfik bulguları belirgin hastalarda uygulanmalıdır. Delesyonu olan hastalar, delesyon oranına göre farklı klinik bulgular gösterebilirler. Sunulan olgu, nörofibromatozis olgularına göre daha ağır gelişme ve nöromotor geriliği olması, dismorfik bulgular içermesi nedeniyle, hem de NF1 genine komşu diğer alanların olası mikrodelesyonlarını atlamamak adına mikroarray çalışılmasına dahil edilmiştir.


152

SB56

BAZAL HÜCRELİ NEVÜS SENDROMU: 9Q22.3 MİKRODELESYONLU BİR OLGU

1Şule ALTINER, 2Alper Han ÇEBİ

1SBÜ Trabzon Kanuni EAH, Tıbbi Genetik Bölümü, TRABZON 2Karadeniz Teknik Üniversitesi Tıp Fakültesi, Tıbbi Genetik Bölümü, TRABZON Email : [email protected], [email protected]

Gorlin Sendromu olarak da bilinen bazal hücreli nevüs sendromu (BHNS) (OMIM #109400) nadir bir genodermatozdur. Otozomal dominant kalıtılan, multisistemik bir hastalıktır. PTCH1, PTCH2 ve SUFU genlerinin haployetmezliği etiyolojiden sorumludur. Multipl bazal hücreli karsinom, mandibular keratokist, iskelet deformiteleri ve makrosefali sendromun belirgin bulgularıdır. BHNS’nun ortalama tanı yaşı 25’tir. 9q22.3 mikrodelesyonunda ise BHNS’na ek olarak gelişme geriliği/entelektüel yetersizlik, makrozomi, nöbet, kraniosinostoz, hidrosefali bildirilmiştir. Karadeniz Teknik Üniversitesi, Tıbbi Genetik Bölümüne makrozomi, dismorfik yüz görünümü, pektus deformitesi ve hipotoni nedeniyle iki aylık iken yönlendirilen kız hastanın yapılan mikroarray analizinde 9q22.3 bölgesinde PTCH1 genini içeren 4,5 Mb’lık kayıp tespit edilmiştir. Hasta, BHNS tanısı takibe alınmış ile izlemleri sırasında hastanın bulgularına gelişme geriliği, nöbet ve plevral kist eklenmiştir. Şu an üç yaşında olan hastanın takipleri devam etmektedir. Mikroarray ve yeni nesil dizileme yöntemlerinin artan kullanımı nedeniyle BHNS’nun yaşa bağlı tipik bulguları ortaya çıkmadan önce hastalar tanı alabilmektedirler. Bu sunumda mikroarray analizi ile bebeklik döneminde tanı alan bir olgu sunularak benzer vakalara dikkat çekmek amaçlanmıştır.


153

SB57

NÖROFİBROMATOZİS TİP 1’Lİ OLGU SERİSİ: YENİ MUTASYONLARIN

DEĞERLENDİRİLMESİ VE GENETİK DANIŞMANLIK

1Sevcan Tuğ BOZDOĞAN, 2Elvan Çağlar ÇITAK, 3Fatih SAĞCAN, 4Özge SÖNMEZLER, 2Begümhan Demir GÜNDOĞAN, 1Atıl BİŞGİN

1Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi, Tıbbi Genetik Ana Bilim Dalı. Çukurova Üniversitesi, Adana Genetik Hastalıklar Tanı Ve Tedavi Merkezi, Adana, Türkiye 2Mersin Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Sağlığı Ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı, Çocuk Onkoloji BD, Mersin, Türkiye 3Mersin Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Sağlığı Ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı, Mersin, Türkiye 4Çukurova Üniversitesi, Adana Genetik Hastalıklar Tanı Ve Tedavi Merkezi, Adana, Türkiye Email : [email protected], [email protected], [email protected], , [email protected], [email protected]

Nörofibromatozis her 2500 kişiden birini etkileyen, cilt ve sinir sistemini tutan otozomal dominant bir hastalık olup klasik bulguları arasında cafe-au-lait lekeleri, spesifik çillenme, pleksiform nörofibromlar ve optik gliom bulunur. Hastalığın genetik temelinde ise 17q11.2 bölgesinde bulunan NF1 geninin mutasyonları yer alır. Çalışmamızda toplam 65 aileden klinik bulguları olan 77 hasta, NF1 geninin patojenik varyantları açısından yeni nesil dizileme yöntemi ile tüm ekzon ve ekzon-intron kavşaklarını içerecek şekilde dizilenmiştir. Toplam 77 hastanın 53’ünde 39 farklı patojenik varyant saptanmıştır. Bunların 13’ü daha önce tanımlanmamış yeni varyant olup yapılan in- siliko analizler sonucunda patojenik olarak sınıflandırılmıştır. 26’si ise hastalıkla ilişkisi tanımlanmış mutasyonlardır. Mutasyon tiplerine göre dağılıma bakıldığındaysa en sık yanlış anlamlı mutasyon (11/39) saptanırken bunu erken dur kodonuna yol açan mutasyonlar (10/39), çerçeve kayması yapan mutasyonlar (9/39), intronik mutasyonlar (6/39) ve delesyonlar (2/39) izlemiştir. Mutasyon saptanan hastaların aile taramasında vakaların yarısının de novo olduğu görülmüştür. Klinik açıdan en sık bulgu cafe-au-lait (43 hastada) iken bunu 25 hastada aksiller çillenme, 16 hastada Lisch nodülleri, 10 hastada nörofibrom ve 9 hastada optik gliom takip etmektedir. Ayrıca 3 hastada epilepsi olup 1 hasta tiroid medüller kanseri tanısı almıştır. Nörofibromatozis en sık görülen genetik hastalıklardan birisidir. Penetransı tam ancak ekspresivitesi değişkendir. Cilt bulgularına ek olarak mental retardasyon, epilepsi olasılığı ile benign veya malign tümör gelişme riskinin yüksek olması hastaların klinik takibi açısından önemlidir. Klinik bulguların çok belirgin olmadığı genç hastalarda penetransın yaşla


154

artması nedeniyle genetik tanı ve genetik danışmanlık bu hastaların sağaltımında en önemli basamağı oluşturduğundan burada sunduğumuz vaka serisi yeni mutasyonların da bildirilmesi açısından büyük öneme sahiptir.


155

SB58

BÜYÜME GERİLİĞİ VE PİGMENT BOZUKLUĞU NEDENİYLE BAŞVURAN AYNI

AİLEDEN BLOOM SENDROMLU ÜÇ OLGUNUN KLİNİK VE TAKİP BULGULARININ DEĞERLENDİRİLMESİ

1Buşra KASAP, 1Dilek Uludağ ALKAYA, 2Ahmet Okay ÇAĞLAYAN, 1Nilay GÜNEŞ, 1Beyhan TÜYSÜZ

1Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Çocuk Genetik Bilim Dalı 2Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Genetik Bilim Dalı Email : [email protected], [email protected], [email protected], [email protected], [email protected]

Bloom Sendromu, orantılı intrauterin başlangıçlı ciddi büyüme geriliği, güneşe duyarlılık, telenjiektatik, hipo ve hiperpigmente cilt lezyonları, immunyetersizlik, maligniteye yatkınlık, artan kardeş kromatid değişimi ile karakterize, BLM genindeki biallelik mutasyonlar sonucu ortaya çıkan bir hastalıktır. Anne ve baba arasında 1. kuzen akrabalık olan ve intrauterin büyüme geriliği ve çok sayıda cafe-au-lait lekeleri, hipopigmente alanlar nedeniyle başvuran 4 aylık görülen erkek çocukta uzun-dar yüz, geniş alın, yüksek damak, mikrosefali, lezyonlar, proksimal yerleşimli başparmak bulguları ve hafif işitme kaybı mevcuttu. IQ 82 bulundu. DEB testi pozitif bulundu, Fankoni anemisi ön tanısıyla takip edildi. Fankoni hastalığının moleküler analizinde heterozigot mutasyon bulundu. Bu hastaya benzer yüz bulguları, mikrosefali, intrauterin büyüme gerliği ve cafe au lait lekeleri, hipopigmente alanlar nedeniyle başvuran 11 aylık kız çocuğunun (anne babası 1. kuzen akraba olan) indeks olgu ile üçüncü kuzen akraba olduğu öğrenildi. Kardeş Kromatid Değişim testinde artmış kardeş kromatid değişim değeri saptandı.Bloom sendromu düşünüldü. Bu hastanın 20 aylıkken görülen kız kardeşinde de geniş cafe au lait lekeleri ve hipopigmente lezyonlar, bilateral klinodaktili, ciddi büyüme geriliği, hafif konuşma bozukluğu ve benzer yüz bulguları vardı. Tüm Ekzom Dizileme analizinde BLM geninde homozigot NM_000057.4:c.2823+1G>A mutasyonu saptandı ve Bloom sendromu kesin tanısı konuldu. İlk olgunun izleminde 18 yaşında iken ön mediastinal kitle saptanarak Nonhogkin lenfoma tanısı konuldu. 8 ve 5 yaşlarında dek izlenen iki kız kardeşte henüz bir komplikasyon gelişmedi. Bloom sendromlu hastaların izleminde büyüme ve gelişmenin takibi, yeterli kalori alımının sağlanması, hematolojik ve solid maligniteler açısıdan tarama yapılması, güneş ışınlarına maruziyetin azaltılması, eşlik edebilecek immunolojik, endokrinolojik problemlerin tedavisi önem taşımaktadır.


156

SB59

EDA, TP63, LMX1B GEN MUTASYONLARININ NEDEN OLDUĞU EKTODERMAL

DİSPLAZİ SENDROMLU ÜÇ OLGUDA KLİNİK BULGULARININ DEĞERLENDİRİLMESİ

1Esra USLUER, 1Buşra KASAP, 1Dilek Uludağ ALKAYA, 1Nilay GÜNEŞ, 2Gözde YEŞİL, 1Beyhan TÜYSÜZ

1Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Çocuk Genetik Bilim Dalı 2Bezmialem Vakıf Üniversitesi Tıbbi Genetik Bilim Dalı Email : [email protected], [email protected]

Bu çalışmada ektodermal displaziler grubundan hipohidrotik ektodermal displazi, Ektodermal displazi, Ektrodaktili, Ektodermal displazi (EEC) sendromu ve Nail patella sendromu olan üç farklı aile sunulacaktır. Doğumdan itibaren terlememe, saç ve kaşlarda seyreklik, uzamama, kırılganlık ve incelme, göz kuruluğu, belirgin dudaklar, konik diş ve hipodonti bulguları nedeni ile başvuran 1 yaşındaki erkek çocuğun cilt biyopsisinde epidermiste belirgin kompakt ortohiperkeratoz, papiller dermiste damar proliferasyonu ve tüm dermiste ince görünüm bulguları saptanmıştı. İki erkek kardeşinde de benzer klinik bulgular saptanan olguda hipohidrotik ektodermal displazi düşünüldü. Ektodermal Displazi 1 ile ilişkili X kromozomunda yer alan EDA geninde bilinen hemizigot (c.871G>A) mutasyon saptandı. Opere yarık damak-dudak, ayakta bilateral ektrodaktili (baş ve 5.parmaklar bifid), hipertelorizm, basık burun kökü, ince-seyrek saç ve deride kontakt dermatit nedeniyle tarafımıza yönlendirilen ve babasında da benzer bulgular olan 2 yaşındaki erkek olguda EEC sendromu düşünüldü. TP63 geninin moleküler analizi sonucunda yeni ve in silico tahmin programlarında hastalık yapıcı etkisi olduğu belirtilen heterozigot (c.1658C>T) mutasyon bulundu. Parmak ucuna basarak yürüme, her iki el başparmakta tırnak distrofisi ve fleksiyon kontraktürü, el ve ayak tırnaklarda yavaş uzama, dirsek el bilekte kısıtlılık nedeni ile başvuran 12 yaşında olgunun grafilerinde patellalarda hipoplazik görünüm, bilateral radioulnar sinositoz, iliak horn saptanarak Nail Patella sendromu tanısı konuldu. Nail Patella Sendromu ile ilişkili LMX1B geninde de novo heterozigot mutasyon (c.571del6) saptandı. İlk iki aile yüksek ateş, sık enfeksiyon, ciddi beslenme problemleri nedeniyle, ikinci aile ayrıca ayaklardaki ektrodaktili açısından plastik cerrahi ve ortopedi bölümü tarafından, Nail- patella sendromlu olgu ise eşlik edebilecek böbrek problemleri ve ortopedik açıdan takip edilmektedir.


157

SB61

PAPÜLER LEZYONLU ATRİŞİ VE OSTEOGENEZİS İMPERFEKTA BİRLİKTELİĞİ:

OLGU SUNUMU

2Özge Sevil Karstarlı BAKAY, 1Şükrü DEMİR, 3Esma İnan YÜKSEL, 4Özlem ÜÇER

1Fırat Üniversitesi Tıp Fakültesi, Ortopedi Ana Bilim Dalı, Elazığ 2Aydın Devlet Hastanesi, Dermatoloji Kliniği, Aydın 3Fırat Üniversitesi Tıp Fakültesi, Deri Ve Zührevi Hastalıklar Ana Bilim Dalı, Elazığ 4Fırat Üniversitesi Tıp Fakültesi, Patoloji Ana Bilim Dalı, Elazığ Email : [email protected], [email protected], [email protected], [email protected]

GİRİŞ: Papüler lezyonlu atrişi (PLA), saç ve vücut kıllarında yaygın alopesi ve papüler lezyonlarla karakterize bir genodermatozdur. Osteogenezis İmperfekta (Oİ); osteoporoz ve artmış kemik frajilitesi ile karakterize genetik bir hastalıktır. Burada PLA ve Oİ’nin birlikte izlendiği bir olgu sunulmuştur.

OLGU: Yirmi altı yaşında kadın hasta, kliniğimize saç, kaş ve vücut kıllarında dökülme şikayeti ile başvurdu. Saçları doğumda normalken, 2 yaşından sonra tüm saç ve vücut kıllarının tamamen döküldüğü öğrenildi. Erken bebeklik döneminde, alt ve üst ekstremitelerinde 5 kez kemik kırıkları olan hastaya Oİ tanısı konulmuştu. Hasta, 125 cm boyunda ve 35 kg ağırlığındaydı. Dermatolojik muayenesinde; saç, kaş ve vücut kıllarında total alopesi izlendi. Saçlı deri ve üst göz kapaklarında, 1-2 mm çaplarında, çok sayıda milium benzeri papüller vardı. Mavi sklera mevcuttu. Ortopedik muayenesinde; ördekvari yürüyüş, her iki femur, tibia, humerus ve önkol kemiklerinde çoklu kemik deformiteleri ve koksa vara mevcuttu. Saçlı derinin histopatolojik incelemesinde kıl follikülleri sayıca azalmıştı ve yer yer minyatürizeydi. Çok sayıda, keratin tıkaçlar içeren dilate follikül kistleri mevcuttu. Radyolojik incelemede Oİ ile uyumlu bulgular izlendi. Bu bulgularla hastaya PLA’ya eşlik eden Oİ tanısı konuldu ve genetik analiz için yönlendirildi.

SONUÇ: Erken çocukluk döneminde yaygın alopesi gelişen hastalarda eşlik eden papüler lezyonlar, PLA açısından kuşku uyandırmalıdır. Erken başlangıçlı yaygın alopesili hastalarda Tip 2 raşitizm bildirilmiştir ancak Oİ birlikteliğine rastlanmamıştır. Çocukluk çağında yaygın alopesi görülen hastalar; alopesi areata tanısı konulmadan önce, klinik, biyokimyasal ve radyolojik olarak ayrıntılı bir şekilde değerlendirilmeli ve saçlı deri biyopsisi alınmalıdır. Hastalardan gerekli durumlarda genetik incelemeler yapılmalıdır.


158

SB62

PCNT GENİNDE NOVEL MUTASYON SAPTANAN MİKROSEFALİK

OSTEODİSPLASTİK PRİMORDİAL DWARFİSM TANILI OLGU

1Engin ATLI, 1Hakan GÜRKAN, 1Selma DEMİR, 1Emine İkbal ATLI, 1Sinem YALÇINTEPE

1Trakya Üniversitesi, EDİRNE Email : [email protected]

Giriş ve Amaç: Mikrosefalik osteodisplastik primordial dwarfism tip II (MOPDII), intrauterin büyüme geriliği, ciddi oranda kısa boy ve mikrosefali ile karakterizedir. MOPDII hastalarında 21. kromozom üzerinde bulunan pericentrin geninde (PCNT) bi-alelik fonksiyon kaybına sebep olan genetik değişiklikler daha önce literatürde bildirilmiştir. Bu gen mitotik iğ organizasyonunda önemli bir role sahiptir; gendeki fonksiyon kaybı hücre bölünmesini önleyerek ciddi büyüme geriliğine yol açar; otozomal resesif kalıtım göstermektedir.

Yöntem: 3 yaşında erkek hasta oligohidramnios, büyüme geriliği, mikrosefali, kraniyal sütür ve fontanellerin erken füzyonu, gaga burun yapısı, yarık damak, yarık dudak, 2. ve 3. ayak parmakları sindaktisi, sol inguinal herni, kaslarda spastisitesi bulguları ile tarafımıza refere edildi. FGFR2 ve FGFR3 genleri Sanger sekanslama yöntemi ile çalışıldı. Kromozomal mikroarray analizi (CMA) Agilent Technologies 4x180K SurePrint G3 İnsan CGH + SNP Platformu kullanılarak yapıldı. DMD MLPA silme analizleri için MLPA P034 ve P035 probları kullanıldı. Trusight One Expanded paneli Illumina NextSeq 550'de kullanılarak çalışıldı.

Sonuç: CMA analizi, FGFR2 ve FGFR3 geni Sanger sekans mutasyon analizleri, DMD MLPA analizleri normal olarak değerlendirildi. Hastamızda Trusight One Expanded panelinde homozigot ENST00000359568.5(PCNT):c.541C>T(p.Gln181Ter) varyasyonu saptandı. Bu varyasyon ACMG-2015 genetik varyasyon sınıflamasına (PVS1, PM2, PP3) göre patojenik olarak belirlenmiştir.

Tartışma: ENST00000359568.5 (PCNT): c.541C>T (p.Gln181Ter) mutasyonu literatürde daha önce bildirilmemiştir. Bu nedenle MOPDII hastalarında bu mutasyon ilk olgu sunumu olarak kabul edilmektedir.


159

SB65

NÖROFİBROMATOZİSTE OPTİK GLİOM: NOVEL MUTASYON VE LİTERATÜRÜN

GÖZDEN GEÇİRİLMESİ

1Tayfun ÇİNLETİ, 1Ceren YILMAZ, 2Altuğ KOÇ, 2Ayfer ÜLGENALP, 1Derya ERÇAL

1Çocuk Genetik BD,Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi,İzmir,Türkiye 2Tıbbi Genetik AD,Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi,İzmir,Türkiye Email : [email protected], [email protected], [email protected], [email protected], [email protected]

GİRİŞ-AMAÇ: No rofibromatozis Tip1 (NF1), otozomal dominant gec is gösteren, çocuklarda optik gliom go ru lme sıklıg ının % 10-15 olarak bildirildiği bir hastalıktır. NF-1 geni, no rofibromin olarak adlandırılan tu mo r supreso r bir proteini kodlamaktadır. GTPaz aktive edici bir protein olan nörofibromin RAS aktivasyonunu engeller. Bu kaskadda mutasyon gözlenen bireylerde özellikle somatik dokuda fonksiyon kaybı ve optik gliom gibi tümöral yapılar gözlenebilir.

GEREÇ-YÖNTEM: Optik gliomu olan, klinik olarak NF tanısı ile takipli 16 yaşındaki proband sunuldu ve moleküler genetik analiz ile tetkik edildi.

BULGULAR: NF1 (NM_001042492) genine yapılan moleküler genetik analiz sonucunda daha önce bildirilmemiş (novel) 11. intron splice donör bölgesinde patojenik, heterozigot c.1260+1G>T mutasyonu saptandı. Güncel literatür incelendiğinde ise iki çalışmada ekzon 1-22’ de mutasyonu olanlarda ve bir çalışmada ise sistein/serin zengin bölgede (ekzon 11-17) mutasyonu bulunanlarda optik gliom gelişme riskinde artış olduğunun belirtildiği saptandı.

SONUÇ: İlk 20 ekzon (Upper 5’ tertile) mutasyonlarında özellikle de sistein/serin zengin bölgede (ekzon 11-17) mutasyon bulunması, optik gliom gelişimi ile ilişkilidir. Olgumuzun mutasyon sonucu optik gliom açısından literatür ile uyumlu bulunmuştur. Ek olarak NF hastalarının optik gliom açısından yıllık göz muayeneleri önemlidir.


160

SB66

AĞIR PALMOPLANTAR KERATODERMALI BİR AİLENİN MOLEKÜLER GENETİK

ANALİZİ

1Selma DEMİR, 1Hakan GÜRKAN

1Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Genetik Anabilim Dalı, Edirne Email : [email protected], [email protected]

Giriş : Kalıtsal palmoplantar keratodermalar (PPK), avuç içi ve tabanların hiperkeratotik kalınlaşması ile karakterize heterojen bir bozukluk grubudur. PPK'nın moleküler temeline yönelik çalışmalarda, keratinizasyon sürecine dahil olan keratinler, desmozomlar, lorikrin, katepsin C, boşluk bağlantı proteinleri gibi proteinleri kodlayan genlerdeki genlerdeki mutasyonların PPK patogenezinden sorumlu olduğu gösterilmiştir.

Olgular ve Yöntem: Aralarında akrabalık bulunmayan iki yıllık evli çiftin ilk gebeliğinden doğan üç aylık bir kız bebekte avuç içi, ayak tabanı, ayak parmakları ve gluteal bölgede keratinize doku birikimi belirlendi. 24 yaşındaki annenin de elleri, ayakları ve boynunda ciddi keratoz vardı. Her ikisinin de palmoplantar keratoderma olduğu düşünüldü.Genomik DNA periferik kandan izole edildi ve 4811 gen içeren kütüphaneler TruSight ™ One (Illumina) protokolüne göre hazırlandı. Elde edilen kütüphaneler Illumina Miseq sisteminde dizilendi ve veriler Genomize Seq Yazılımı kullanılarak analiz edildi.

Bulgular: Hastada ve etkilenen annede heterozigot NM_006121.3 (KRT1): c.623T> C (p.Leu208Pro) varyasyonu saptandı. Bu varyasyon daha önce ClinVar veritabanında patojenik bir varyasyon olarak bildirilmişti. ACMG 2015'e göre tarafımızca olası bir patojenik varyasyon (PP5, PM2, PP3, PP2, PP1) olarak sınıflandırıldı.

Sonuç : KRT1 geninin patojenik / muhtemel patojenik varyasyonlar otozomal dominant Ichthyosis histrix, Curth-Macklin type, Ichthyosis, cyclic, with epidermolytic hyperkeratosis, Palmoplantar keratoderma, epidermolytic, Palmoplantar keratoderma, nonepidermolytic ve otozomal resesif/otozomal dominant kalıtımlı Epidermolytic hyperkeratosis ile ilişkillendirilmiştir. Detaylı genetik danışma verildikten sonra hastanın fiziksel muayenesi ile birlikte moleküler genetik analiz sonuçlarının değerlendirilmesi önerildi.


161

SB69

BRCA İLİŞKİLİ KANSER ÖYKÜSÜ VE/VEYA AİLE ÖYKÜSÜ OLAN KİŞİLERDE

BRCA1/2 VARYANTLARININ KAPSAMLI BIYOİNFORMATIK ANALİZLERİ

1Dilek PİRİM, 1Niyazi KAYA, 1Elif Uz-YILDIRIM, 1Şebnem Özemri SAĞ, 1Şehime Gülsün TEMEL

1Bursa Uludag University, Bursa Email : [email protected], [email protected] , [email protected] , [email protected], [email protected]

BRCA1/2 genlerinin kodlama yapmayan bölgelerinde bulunan patojenik varyantlar BRCA proteinlerinin fonksiyonunu etkiler ve bunların BRCA ilişkili hastalık risklerini arttırdığı bilinmektedir. Bu çalışmada 125 Türk bireyinin BRCA1/2 genleri exon ve exon-intron birleşme bölgeleri yeni-nesil dizileme metodu ile dizilenerek üretilen data kapsamlı in silico araçlarla değerlendirilmiştir. Toplam 59 kodlama yapan bölgelerde bulunan ve 37 kodlama yapmayan bölgelerde bulunan 96 varyant (8 yeni varyant) tespit edilmiştir. Bu varyantların protein fonksiyonuna ve gen regülasyonuna etkileri için kullanılan farklı biyoinformatik araçların yanında aralarındaki bağlantı dengesizliğini tespit etmek ve varyantları önceliklendirmek amaçlı Haploview programı da kullanılmıştır. Analizlerimiz sonucunda 11 missense varyantın protein fonksiyonuna etki edebileceği en az 2 öngörüsel araç tarafından tespit edilmiş ayrıca 22 kodlama yapan bölgelerde bulunan varyantların da post-translasyonel modifikasyonlara etki edebileceği öngörülmüştür. Bunun dışında bir çok kodlama yapmayan gen bölgesinde bulunan varyantın eQTL özellikleri ve regülatör önemleri ortaya çıkartılmış; rs799923 (RegulomeDB score=1f) varyantı en önemli olası regülatör varyant olarak önceliklendirilmiştir. Ayrıca, tespit edilen eQTL özellikteki varyantların cis-regülatör özellikleri ve NBR2 gen ekspresyonuna muhtemel etkileri tespit edilmiştir. Sonuçlarımız BRCA1/2 genlerinde kodlama yapan gen bölgelerinde bulunan varyantlar dışında kodlama yapmayan gen bölgelerindeki varyantların da gen regülasyonunda etki ederek fenotipe olası katkılarını göstermektedir. İleriki fonksiyonel çalışmalarla bu varyantların BRCA-ilişkili kanserlerdeki önemleri araştırılmalı ve doğrulanmalıdır.


162

SB71

PRE-B ALL NEDENİYLE TAKİP EDİLEN BLOOM SENDROMU TANISI ALAN BİR

OLGU

1Burak DURMAZ, 1Gizem KÖK, 2Dilek ECE, 1Asude DURMAZ, 1Ayça AYKUT, 2Nihal KARADAŞ, 2Deniz Yılmaz KARAPINAR, 1Emin KARACA

1Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi, Tıbbi Genetik Anabilim Dalı, İzmir 2Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi, Çocuk Sağlığı Ve Hastalıkları Anabilim Dalı, Hematoloji Bilim Dalı, İzmir Email : [email protected], [email protected], [email protected], [email protected], [email protected], [email protected], [email protected], [email protected]

Bloom sendromu, büyüme geriliği, fotosensitivite, telenjiyektazi, cilt pigmentasyon anomalileri, immün yetmezlik ve maligniteye yatkınlık ile karakterize, otozomal resesif kalıtılan kromozomal instabilite sendromlarından biridir. En sık lösemi ve lenfoma olmak üzere kanser predispozisyonu nedeniyle erken yaşta mortaliteye sebep olabilir. Burada sunulan olgu, kilo kaybı ve halsizlik yakınmasıyla dış merkeze başvuran 17 yaşında bir erkek hastadır. Anne ve babası arasında ikinci derece kuzen evliliği bulunan olgunun doğum öyküsünde ve aile değerlendirmesinde belirgin bir özellik saptanmamıştır. Fizik muayenesinde kilo 43 kg (<3p), boy 149 cm (<3p), baş çevresi 50.5 cm (<3p), uzun ve dar yüz, epikantus, antevert kulaklar, yüzde kelebek şeklinde telenjiektazik döküntü ve ince üst dudak not edilmiştir. Ayrıca ciltte çok sayıda hipopigmente ve hiperpigmente lezyonlar dikkati çekmekteymiş. Yapılan hemogramda pansitopeni, karın ultrasonografisinde at nalı böbrek ve hepatosplenomegali saptanması nedeniyle olgu, ileri inceleme açısından EÜTF Çocuk Hematoloji Polikliniği’ne yönlendirilmiştir. Yapılan periferik yayma ve kemik iliği biyopsisi sonrasında hasta pre-B akut lenfoblastik lösemi (ALL) tanısı almıştır. Olguya ait ALL ile ilişkili moleküler ve moleküler sitogenetik testleri normal saptanmış, ALL tedavisine iyi yanıt vermiş olup, kemoterapi yan etkileri olguda şiddetli olarak izlenmiştir. Periferik kan ve kemik iliğinden elde edilen karyotipi 46,XY bulunan olgunun dismorfik, klinik ve laboratuvar bulguları tekrar değerlendirildiğinde, ön tanı olarak Bloom sendromu düşünülmüştür. Yapılan moleküler genetik analiziler sonucunda, olguda BLM geninde homozigot c.572_573delGA (p.Arg191LysfsTer4) varyantı saptanmıştır. Bu mutasyon patojenik olarak sınıflandırılmış olup, nadir bir sendromun nadir bir varyantı olması ve olgumuza tanı koydurucu olması bakımından önem teşkil etmektedir. .


163

SB72

DERMATOLOJİK BULGULARA DAYANARAK TANI KONULAN ÜÇ GENETİK

SENDROM

1Abdullatif BAKIR

1Dr.Sami Ulus Kadın Doğum, Çocuk Sağlığı Ve Hastalıkları Eğitim Ve Araştırma Hastanesi, Ankara Email : [email protected]

Çok sayıda genetik sendrom klinik tanıda kullanışlı dermatolojik bulgulara sahiptir. Papillion-Lefevre, LEOPARD ve Waardenburg sendromu da bu sendromlara örnektir. Papillion-Lefevre sendromu palmoplantar keratodermi, periodontit ve erken diş kaybı ile karakteriz otozomal resesif bir hastalıktır. LEOPARD bu sendromun bulgularından oluşturulan bir kısaltmasıdır: multipl lentigolar, elektrokardiyografik ileti defektleri, oküler hipertelorizm, pulmoner stenoz, anormal genitalya, büyüme geriliğ ve sensorinöral sağırlık. Waardenburg sendromu autosomal dominant kalıtılan saç, deri, ve gözlerde pigmenter anomaliler; sensörinöral sağırlık; ve distopia kantorum ile karakterize sendromdur. Burada dermatolojik bulgularla klinik tanıya gidilen ve sonrasında hedef gen dizi analizi ile tanısı teyid edilen üç vaka sunulacaktır. İlk vakada avuç içi ve ayak tabanlarında hiperkeratoz ve erken diş kaybı mevcuttu. Bu nedeniyle klinik olarak Papillion-Lefevre sendromu düşünüldü. Moleküler genetik analizde CTSC geninde homozigot patojenik c.1340A>G varyantı belirlenmişti. İkinci vakada sensorinöral sağırlık ve boyun ve gövdede 1-5mm koyu lentigolar mevcuttu. Babada da tüm vücutta 1-5mm koyu lentigolar görülmüştü. Klinik olarak LEOPARD sendromu düşünüldü. Moleküler genetik analizde PTNPN11 geninde heterozigot patojenik c.1402A>C variantı belirlendi. Üçüncü vaka dismorfik yüz görünümü nedeniyle kliniğimize başvurdu. Muayenede hastada küçük boyutlu beyaz perçem tespit mevcuttu. Klinik olarak Waardenburg sendromu düşünüldü Moleküler genetik analizde PAX3 geninde heterozigot patojenik c.668G>A varyantı belirlendi. Dermatolojik bulgular genetik sendromları tanımada önemlidir. Böylece hedefli moleküler genetik analizlerle hızlı ve ucuz tanıya gidilmesi sağlanabilir.


164

SB75

CAFE-AU-LAİT LEKELERİ VE HİPOPİGMENTE MAKÜLLERİN GETİRDİĞİ: KONSTİTÜSYONEL YANLIŞ EŞLEŞME TAMİR BOZUKLUĞU SENDROMU

2Uğur DEMİRSOY, 1Evren Odyakmaz DEMİRSOY

1Kocaeli Üniversitesi Tıp Fakültesi Dermatoloji Anabilim Dalı 2Kocaeli Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Onkoloji Bölümü Email : [email protected], [email protected]

Giriş ve Amaç: Cafe-au-lait lekeleri çocuklarda sıkça görülebilen, boyutları 1-2 mm’den 20 cm’nin üzerine çıkabilen maküler lezyonlardır. Çocuklarda Cafe-au-lait lekeleri görüldüğünde klinik yaklaşımda akla gelen ilk tanı nörofibromatozis tip 1 olsa da Legius Sendromu, Noonan Sendromu, McCune Albright Sendromu, Konstitusyonel Yanlış Eşleşme Tamir Bozukluğu Sendromu ve diğer nadir genetik hastalıklar da göz önünde bulundurulmalıdır. Konstitusyonel Yanlış Eşleşme Tamir Bozukluğu Sendromu hastaları ciltlerindeki Cafe-au-lait lekeleri ve beraberinde görülebilen hipopigmente maküllerle nörofibromatozis tip 1 hastalarından ayrılabilir, şüphe halinde genetik inceleme ile PMS2, MLH1, MSH2 veya MSH6 genlerinde mutasyon gösterilerek kesin tanı konulabilir.

Yöntem: Bu sunumda 2 yaşındayken T hücreli lenfoblastik lenfoma tanısı almış, tedavi ile iyileşmiş ve 4 yıl sonra beyin tümörü tanısı alan ağabey, beyin tümörü tanısı alan kardeş, endometrium karsinomu tanısıyla hayatını kaybeden anne ve ileal adenokarsinom tanısı ile tedavi görüp iyileşen babanın olduğu 5 kişilik bir aile anlatılmaktadır.

Bulgular: Ebeveynleri 1. derece akraba olan, dermatolojik muayenesinde Cafe-au-lait lekeleri ve hipopigmente lekeleri olan hastanın yapılan genetik incelemesinde homozigot MSH2 mutasyonu barındırdığı izlenmiş, iki ayrı kanser gelişen ağabeyde de homozigot MSH2 mutasyonu görülmüştür. Baba ve ablanın aynı mutasyonu heterozigot taşıdığı raporlandı.

Sonuç: Konstitusyonel Yanlış Eşleşme Tamir Bozukluğu Sendromu hastalarında DNA tamir mekanizması bozukluğu sonucu genetik stabilitenin bozulmasıyla beyin tümörü, lenfoma ve diğer çocukluk çağı kanserlerine yatkınlık ortaya çıkmaktadır. Bu hastaların erken dönemde, henüz kanser gelişmeden tanılandırılarak kanser takip programlarına alınması morbidite ve mortalite üzerine olumlu etkide bulunacaktır.


165

SB79

VARİEGATE PORFİRİ: OLGU SUNUMU

1Neslihan Duzkale TEKER

1Department Of Medical Genetic, Diskapi Yildirim Beyazit Training And Research Hospital, Ankara Email : [email protected]

Variegate porfiri (VP), PPOX genindeki hastalıkla ilişkili varyantların neden olduğu ve organizmada porfirin ve porfirin öncüllerinin birikmesine yol açan nadir bir genetik hastalıktır. Hastalarda, bu hastalığın semptomları cilt semptomları ve / veya nörolojik semptomlar olarak geniş bir klinik varyasyon gösterebilir. Biz yanakta ve sağ nazolabial sulkusta sebatöz adenomu olan ve klinisyen tarafından tüberoz skleroz tanısı alan genç bir erkek hasta sunuyoruz. Ozgecmisinde ve aile öyküsünde özelliği olmayan hastanın BT görüntülemesinde sağ böbrekte nodüler lezyonlar, sol böbrekte basit kortikal kist saptandı. Hastanın genetik analizi NGS yöntemi ile yapıldı ve heterozigot genomik değişim NM_001122764.3 (PPOX): c.767C> G (p.Pro256Arg) olası bir patojenik varyant olarak sınıflandırıldı. Bu genetik sonuca dayanarak, hasta klinisyen tarafından VP için yeniden değerlendirildi. Bugüne kadar, otozomal dominant kalıtım paterni olan PPOX geninde birçok varyant tanımlanmıştır ve bu gende hastalığa neden olan varyantları olan bazı kişiler asemptomatiktir. Bununla birlikte, VP hastalarında karaciğer hepatosellüler karsinom ve kronik böbrek hastalığı riski yüksektir ve düzenli olarak kontrol edilmelidir. Genetik testlerden elde edilen bulgular, hastaların klinik tanısını değiştirerek doğru tedavinin ve gerekli önlemlerin alinmasini sağlayabilir.


166

SB83

ULTRA NADİR BİR HASTALIK : DEV AKSONAL NÖROPATİ: OLGU SUNUMU

1Fahrettin DUYMUŞ, 1Büşra Göksel TULGAR, 2Huseyn BABAYEV, 3Ayşe KARTAL

1Selçuk Üniversitesi Tıp Fakültesi, Tıbbi Genetik Anabilim Dalı, KONYA 2Selçuk Üniversitesi Tıp Fakültesi, KONYA 3Selçuk Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Sağlığı Ve Hastalıkları Anabilim Dalı KONYA Email : [email protected],

Dev Aksonal Nöropati (DAN) otozomal resesif kalıtımlı çok nadir görülen progresif sensorimotor polinöropatidir. Hastalar tipik olarak kaba ve kıvırcık saçlara sahiptirler. Bu olgu sunumunda son derece nadir bir genetik hastalık olan DAN tanısı alan onaltı yaşındaki bir hastanın klinik ve genetik olarak güncel literatür bulguları eşliğinde sunulması amaçlandı. Daha önce dış merkezde motor mental retardasyon nedeniyle tetkik edilen ancak tanı konulamayan onaltı yaşında erkek hasta merkezimizin çocuk nörolojisi polikliniğine başvurdu. Öyküsünden iki buçuk yaşındayken yürürken sürekli düşme atakları olan hastanın on yaşında sadece emekleyerek hareket edebildiği öğrenildi. Tekerlekli sandalyeye bağımlı bir şekilde başvuran hastanın fizik muayenesinde kıvırcık, sıkı saç yapısı ve vücudunda yaygın hiperkeratotik alanlar mevcuttu. Distal kaslarda atrofi, bilateral tenar ve hipotenar kaslarda atrofisi mevcuttu. Derin tendon refleksleri global olarak alınamayan hastanın MR görüntülemesinde beyin sapında ve dentat nükleusta simetrik hiperintens sinyal alanları izlendi. EMG incelemesinde demiyelinezan duysal motor polınöropati ile ilişkili değişiklikler saptanan hasta dev aksonal nöropati ön tanısıyla tıbbi genetik bölümüne yönlendirildi. Ebeveynlerinin birinci dereceden akraba olduğu ve onbir yaşındaki erkek kardeşinin de benzer öyküye sahip olduğu öğrenildi. Hastadan DAN etyolojisine yönelik GAN geni tüm gen dizi analizi çalışıldı. GAN geninde homozigot c.1709G>A mutasyonu saptandı. Saç tipi gibi fizik muayene ve karakteristik beyin MR bulgularıyla tanınabilen DAN ile ilgili literatürde bugüne kadar yaklaşık 60 adet vaka bulunmaktadır. Polinöropati etyolojisinde akıldan çıkarılmaması gerektiği bu olgu sunumuyla bir kez daha vurgulanmıştır.


167

SB84

DÜŞÜK KAPSAMA BÖLGELERİ DEĞERLENDİRİLEREK TANI KONULAN EHLERS

DANLOS SENDROMU

1Nihat Buğra AĞAOĞLU, 1Özlem AKGÜN DOĞAN

1Ümraniye Eğitim ve Araştırma Hastanesi, İstanbul Email : [email protected], [email protected]

Ehlers-Danlos Sendromları(EDS) geniş fenotip-genotip çeşitliliği olan kalıtsal bağ doku hastalıkları grubudur. 2017 Uluslararası EDS sınıflandırmasına göre 19 gendeki mutasyonlar ve klinik bulgular göz önünde bulundurularak 13 alt tipe ayrılmıştır. Eklem hipermobilitesi, cilt hiperekstansibilitesi, yumuşak doku/vasküler frajilite üçlüsü alt tiplerin çoğunda görülen bulgulardır. Artrokalazik EDS(aEDS), jeneralize eklem gevşekliği, konjenital bilateral kalça çıkığı, tekrarlayan subluksasyonlar ve kırıklarla karakterize nadir bir EDS alt tipi olarak öne çıkmaktadır. COL1A1 veya COL1A2'de ekson 6'nın atlanmasına neden olan heterozigot varyantların aEDS'den sorumlu olduğu bildirilmektedir. Heterozigot COL1A2 mutasyonu tespit edilerek aEDS tanısı konulmuş bir hastayı sunuyoruz. Yedi yaşında erkek hasta genel eklem laksisitesi nedeniyle kliniğimize sevk edildi. Fizik muayenede eklem gevşekliği, cilt hiperekstansibilitesi ve çoklu atrofik cilt yaraları vardı. Tıbbi öyküsünde konjenital kalça çıkığı, tekrarlayan çoklu kemik kırıkları kaydedildi. Aile öyküsünde babanın bebeklik döneminden bu yana benzer sağlık sorunları yaşadığı öğrenildi. Klinik bulgulara ve aile öyküsüne dayanarak, EDS'den şüphelenildi ve genetik heterojenite nedeniyle klinik ekzom sekanslama yapılmasına karar verildi. Sekanslama, Illumina NextSeq 500 platformunda Illumina V2 kimyasalları kullanılarak gerçekleştirildi. Biyoinformatik analizler ve varyant çağırma Sophia-DDM-V3 biyoinformatik analiz programı kullanılarak yapıldı. Fenotiple ilişkili patojenik varyant bulunamadı. Bununla birlikte, düşük kapsama alanları incelendiğinde, COL1A2 geni ekson 3 ve 6'nın okumalarının güvenli varyant analizi yapılabilmesi için düşük oranda kaldığı tespit edildi. COL1A2’nin bu eksonlarındaki filtrelenerek analiz dışı bırakılmış varyantlar incelendiğinde ekson 6’da kırpılma bölgesinin değişmesine neden olan muhtemel patojenik missense c.279G>A varyantı saptandı. Saptanan varyant hasta ve babasında Sanger dizi analiziyle konfirme edildi. Bu durumu bildirerek, düşük kapsama alanlarının ayrıntılı değerlendirmesinin patojenik varyantları tanımlamak için bir ipucu olabileceğini belirtmek isteriz.


168

SB85

ANHİDROZİSİN EŞLİK ETTİĞİ KONJENİTAL AĞRI DUYARSIZLIĞI SENDROMU

(CIPA)

1Ceren ALAVANDA, 2Burcu TABAKCI, 1Esra Arslan ATEŞ, 1Bilgen Bilge GEÇKİNLİ, 1Ahmet ARMAN, 2Nursel H. ELÇİOĞLU

1Marmara Üniversitesi, Pendik Eğitim Ve Araştırma Hastanesi, Tıbbi Genetik Anabilim Dalı 2Marmara Üniversitesi, Pendik Eğitim Ve Araştırma Hastanesi,Çocuk Genetik Hastalıkları Bilim Dalı Email : [email protected]

Herediter duyusal ve otonomik nöropati (HSAN) klinik ve genetik heterojenite gösteren nadir bir sendromdur. Ağrı duyarsızlığı ve otonomik disfonksiyon ortak klinik bulgularıdır. NTRK1 genindeki homozigot veya birleşik heterozigot mutasyonlar, anhidrozisin eşlik ettiği HSAN tip 4(CIPA) ile ilişkilendirilmiştir. Çalışmamızda NTRK1 geninde mutasyon saptadığımız üç ailenin klinik özelliklerini genotip-fenotip ilişkisi içerinde tartışılmaktadır. İki Suriye kökenli ve bir Türk kökenli üç aileden toplam altı olgu sık ateşlenme, terlememe, sıcak-ağrı duyularını hissetmeme, geç yara iyileşmesive kendine zarar verme davranışları nedeniyle kliniğimize yönlendirildi. Hastaların prenatal, natal ve postnatal öyküsünde özellik olmamakla beraber altı olgunun da tekrarlayan ateş nedeniyle hastane yatışları mevcuttu. Üç ailede de ebeveynler arasında 1.kuzen evliliği bulunmaktaydı. Hastaların fizik muayenelerinde ortak olarak dilde ısırık izleri, el ve ayaklarında yanmaya bağlı distal falankslarda amputasyon ve vücutlarında iyileşmeyen yaralar mevcuttu. Türk ailedeki index vakada ve erkek kardeşinde osteomyelit de mevcuttu. Hastaların karyotipleri normaldi. Moleküler analiz için periferik kandan DNA izolasyonu sonrası NTRK1 geninin tüm ekzon ve ekzon-intron bağlantı yerleri Sanger yöntemi ile dizilendi. Delesyon şüphesi olan ekzonlar için spesifik PCR yapılarak jel elektroforezde görüntülendi. NTRK1 geni dizi analizleri sonucunda etyolojik neden olarak ilk ailede homozigot c.200delA (p.Asn67Thrfs*2) mutasyonu, ikinci ailede ekzon 9-17 arasında ekzon spresifik PCR ve jel elektroforezi ile de konfirme edilen homozigot delesyon saptandı. Üçüncü ailede ise Türk olgularda sık görülen c.353_359+2delGTCGCCTGT founder mutasyonu mevcuttu. CIPA nadir görülen bir hastalık olmakla beraber moleküler tanı konması etkilenmiş ailelerde risk altında olan bireylerin taranması, genetik danışma, prenatal tanı imkanının bildirilmesi ve hastaların takibi için önemlidir.


169

SB86

EPİDERMODİSPLAZİ VERRUKİFORMİSLİ İKİ FARKLI AİLEDEN BEŞ HASTA

1Hande KULAK, 1Huri Sema AYMELEK

1Yüzüncü Yıl Üniversitesi Tıbbi Genetik Anabilim Dalı, Van Email : [email protected], [email protected]

Giriş ve Amaç Epidermodisplazi verruciformis, siğil benzeri verrüköz lezyonlar ve pitriazis versicolor benzeri lekeler ile karakterize nadir, kalıtsal bir hastalıktır. Epidermodisplazi verrukiformisin prevalansı bilinmemektedir. Hastalığa neden olan genler: EVER1(TMC6), EVER2(TMC8) ve CIB genleridir. EVER1 ve EVER2 17q25 kromozomu üzerinde bulunur. Bu genler endoplazmik retikulumda lokalize olan integral membran proteinlerini kodlar ve transmembran kanallarını oluştururlar. Hastalık yüz, boyun, el, ayak ve ekstremite dorsali gibi vücudun güneş gören bölgelerinde erken çocukluk çağından itibaren başlar. Lezyonlar, normal bireylerde hastalık yapmayan bazı HPV tiplerinin enfeksiyonu sonucu meydana gelir. Hastaların yaklaşık %30-60’ında yaşamları boyunca skuamöz hücreli veya non-melanotik cilt kanserleri geliştiği bildirilmiştir. Yöntem Yeni nesil dizi analizi Bulgular Bu çalışmada klasik Epidermodisplazi verrukiformis kliniği olan iki farklı aileden beş hasta sunulmuştur. Hastaların hepsinde ellerde siğil benzeri verrüköz lezyonlar, yüz ve boyunda pityriasis versicolor benzeri lekeler vardı. Hastaların cilt biyopsilerinin histopatolojik bulguları epidermodisplazi verrukiformis ile uyumluydu. Moleküler analizlerde hastaların tümünde EVER2 geninde c.1127+1 G>C mutasyonu homozigot olarak tespit edildi. Sonuç Olgular nadir görülmesi nedeniyle literatüre katkıda bulunmak amacıyla sunulmuştur.


170

SB88

ELOVL1 GENİNDE OLASI OTOZOMAL RESESİF KALITIM İLE SEYREDEN

HİPOMİYELİNİZAN SPASTİK PARAPLEJİ VE İKTİYOZ

1Nihan Hande AKÇAKAYA, 2Kanay YARARBAŞ

1Adli Tıp Kurumu-İstanbul 2Acıbadem Üniversitesi Email : [email protected], [email protected],

Giriş: Çok uzun zincirli yağ asitlerinden (VLCFA’lar) yaşamsal öneme sahiptir. Miyelin, fotoreseptörler ve epidermal bariyerlerde yapısal olarak bulunurlar. Memelilerde VLCFA sentezini yedi üyeli protein ailesi gerçekleştirir (ELongation Of VLCFAs proteins; ELOVL1–7). Bu aileden ELOVL1 C22-C26-VLCFA’ların sentezinde doymuş ve tekli doymamış yağ asitlerinin uzamasını katalizler. VLCFA’lar sfingolipidlerin bileşenleri (seramid olarak) ve sfingomyelin) ve gliserofosfolipitleri oluşturur. ELOVL1 ile üretilen VLCFA'lar miyelin için önemlidir. Miyelin üreten hücreler (oligodendrositler ve Schwann hücreleri) esas olarak ELOVL1 ile katalizlenen C24-sfingolipidlerini kullanır. Heterozigot ELOVL1 mutasyonlarında hipomiyelinizasyon ile seyreden nörolojik ve cilt tutulumu bildirilmiştir.

Amaç ve Yöntem: Aralarında akraba evliliği bilinen 5 ve 10 yaşlarında iki kardeş dengesizlik, alt ekstremitelerde kasılma ve ciltte kuruma, pullanma nedeniyle tanısal amaçlı olarak Acıbadem Üniversitesinde ekzom dizileme çalışmasına alınmıştır. Hipomiyelinizasyon ile giden ataksi, alt ekstremite spastisitesi ve iktiyoz bulguları olduğu tanımlanan hastalık ile uyumlu bulduğumuz hastalarımızın tanısını kesinleştirmek birincil amacımızdır.

Bulgular ve Sonuç: Bu çalışma sonucunda ELOVL1 geninde daha önce bildirilmemiş homozigot kırpılma bölgesi varyantı tespit edilmiştir. Ailede yapılan segregasyon çalışmasında sağlıklı anne ve baba tespit edilen varyant için heterozigot taşıyıcı olarak tespit edilmiştir. Otozomal resesif kalıtım bilinmeyen bu hastalıkta homozigot kırpılma bölgesi mutasyonuna özgü bir etki olarak hipomiyelinizasyon ile seyreden hastalık olduğu düşünülmüştür. Bu amaçla hastalardan elde edilelen örneklerden sfingolipit bileşenleri ölçümü yapılması planlanmıştır. Çok nadir bir hastalıkta yeni bir kırpılma bölgesi varyantına bağlı gelişen kalıtım paterni öngörülmüştür.


171

SB89

VİTİLİGO HASTALARINDA PON1 Q192R GEN POLİMORFİZMİNİN

ARAŞTIRILMASI

2Raziye AKÇILAR, 1Nazlı Dizen NAMDAR

1Kütahya Sağlık Bilimleri Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Dermatoloji Ana Bilim Dalı, Kütahya 2Kütahya Sağlık Bilimleri Üniversitesi,Tıp Fakültesi, Fizyoloji Ana Bilim Dalı, Kütahya Email : [email protected] , [email protected]

Giriş ve Amaç: Vitiligo deri melanositlerinin yıkımı ile karakterize, depigmente maküllerle ile seyreden otoimmün bir hastalıktır. Etyopatogenezi tam olarak bilinmemekle birlikte genetik, immünolojik ve çevresel faktörlerin rol aldığı düşünülmektedir. Son zamanlarda yapılan çalışmalarda vitiligo patogenezinde oksidatif stresin üzerinde durulmaktadır. Paraoksonaz 1 (PON1) plazma yüksek-dansiteli lipoproteine bağlı bir antioksidan enzimdir, düşük-dansiteli lipoproteini oksidasyona karşı koruduğu ve oksidatif stresi azalttığı gösterilmiştir. Bu çalışmada vitiligo ile PON1 Q192R gen polimorfizminin olası ilişkisini araştırmayı amaçladık.

Yöntem: Çalışmamıza vitiligo’lu 60 hasta ile 70 sağlıklı kontrol grubu alındı. Katılımcılardan alınan kan örneklerinden fenol/kloroform yöntemi ile DNA izole edildi. PON1 Q192R gen polimorfizmi polimeraz zincir reaksiyonu (PCR)-restriksiyon parça uzunluk polimorfizmi (RFLP) yöntemi ile belirlenmiş, genotip ve allel frekansları gruplar arasında karşılaştırılmıştır.

Bulgular: Hastalar ve kontroller arasında PON1 Q192R gen polimorfizminin genotip frekansları istatistiksel olarak anlamlıyken (p=0.05), allel frekanslarında anlamlı bir fark yoktu (p=0.16). Vitiligolu hastalarda kontrol grubuna göre QQ genotipi anlamlı olarak düşük bulunurken, QR genotipinin istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksek bulundu (p=0.05). Bunun yanında ailede vitiligo öyküsü bulunan hasta grubunda QR genotip sıklığının QQ genotipine göre istatiksel olarak daha yüksek olduğu bulunmuştur (sırasıyla %47.4, %22.5) (p=0.05).

Sonuç: Bulgularımıza göre; PON1 Q192R gen polimorfizminin vitiligo gelişiminde rolü olabileceğini ve QR genotipinin vitiligo için bir risk oluşturabileceğini düşünmekteyiz. Ancak bu çalışmanın sonuçlarının desteklenmesi için gelecekte farklı etnik gruplarda daha kapsamlı çalışmalara ihtiyaç vardır.


172

SB91

EPİDERMOLİZİS BÜLLOZALI İKİ HASTA

1Ayşe SAVAŞ, 1Abdullah SEZER, 1Gülsüm KAYHAN, 2Esra ADIŞEN, 1Ferda Emriye PERÇİN

1Gazi Üniversitesi Tıbbi Genetik Anabilimdalı, Ankara 2Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Deri Ve Zührevi Hastalıklar Anabilim Dalı, Ankara Email : [email protected], [email protected], [email protected], [email protected]

Giriş ve Amaç: Epidermolizis bülloza (EB), hafif travma sonucunda bül oluşumu ve erozyonlar ile kendini gösteren, cilt ve mukozal zarların belirgin frajilitesi ile karakterize nadir görülen kalıtsal heterojen bir hastalık grubu olarak tanımlanmaktadır. Dermoepidermal bileşkede ve keratinositlerde bulunan yapısal proteinleri kodlayan genlerdeki değişiklikler, ciltte bül formasyonu oluşmasına neden olmaktadır. Epidermolizis bülloza, büllerin geliştiği cilt katmanının yerine göre dört ana gruba ayrılmaktadır. Bu dört ana grup: intraepidermal ayrılma ile EB simpleks, lamina lusidanın ayrılmasıyla junctional EB, lamina densanın ayrılmasıyla distrofik EB, lamina lusida ve lamina densanın her ikisinin de ayrılmasıyla Kindler sendromu’dan oluşmaktadır. Burada, bahsi geçen ana gruplardan Kindler sendromu ve Junctional epidermolizis büllosa varyantlarına sahip iki epidermolizis büllosa hastasının değerlendirilmesi sunulacaktır. Kindler sendromunda (OMIM # 173650) ön planda fotosensitivite, deri atrofisi ve akral büller gözlenmekte olup diğer epidermolizis bülloza tiplerinden farklı olarak poikiloderma görülmektedir. FERMT1 (Fermitin Family, Member 1) genindeki bialelik fonksiyon kaybına neden olan mutasyonlar sonucu oluşmaktadır. Junctional epidermolizis bülloza (OMIM # 226650) ise hafif travmalar sonucunda bül oluşumu ve cilt ve mukozal zarların belirgin frajilitesi ile karakterize otozomal resesif geçişli bir EB alt grubudur. Diğer epidermolizis bülloza tiplerinden klinik ayrımını yapmak oldukça güç olmakla beraber etiyolojisinde birden fazla gen sorumlu tutulmaktadır. Yapılan sunumla; hastalığın kesin tanısının konması, danışma verilmesi ve ailelerin sonraki gebeliklerinin değerlendirilmesi açısından moleküler tanının önemi vurgulanmakta olup genotip-fenotip ilişkisi bağlamında da literatüre katkı sağlanması amaçlanmaktadır.

Hasta Bilgileri ve Yöntem Hasta 1: Neonatal dönemde başlayan büller, fotosensitivite, özofagial ve anal sineşi şikayetleri ile başvuran 10 yaşında erkek hastanın yapılan fizik muayenesinde ciltte yaygın skarlar, psödosindaktili, distrofik el ve ayak tırnakları gözlendi. Hastanın anne babası arasında akraba evliliği mevcuttu. Klinik olarak EB tip ayrımı yapılamadığı için ve EB’nin genetik heterojenite göstermesi nedeniyle tüm


173

ekzom dizi analizi (WES) uygulandı. Hasta 2: Neonatal dönemde başlayan büller, fotosensitivite, üretral sineşi şikayetleri ile başvuran 19 yaşındaki erkek hastanın yapılan fizik muayenesinde ciltte yaygın skarlar, poikiloderma, psödosindaktili , distrofik el ve ayak tırnakları gözlendi. Poikiloderma bulunması spesifik olarak Kindler sendromunu ön planda düşündürdüğü için bu hastaya FERMT1 tüm gen dizi analizi ugulandı.

Bulgular ve Sonuç: Hasta 1’de FERMT1 geninde (NM_017671.4) toplumda bulunmayan c.456_457delAGinsT (p.Lys152AsnfsTer9) çerçeve kaydırıcı varyantı homozigot olarak saptandı. Proteinde trunkasyona yol açması beklenen bu varyant patojenik olarak yorumlandı. Hasta 2’de tüm EB ve morbid OMIM genleri analiz edildi ve patojenik varyant tespit edilmedi. Bunun yanında, ITGB4 geninde (NM_000213.5) klinik önemi belirsiz olarak yorumlanan c.346C>A (p.Arg116=) sessiz varyantı homozigot olarak saptandı. Bu varyant, popülasyonda (GnomAD) heterozigot durumda oldukça nadir olarak bulunurken homozigot olarak bulunmaması ve hastanın klinik bulgularının EB kliniği ile uyumlu olması sebebiyle hastanın moleküler etiyolojisi açıklayabilecek bir varyant olabileceği yönünde şüphe uyandırmaktadır. Söz konusu varyantın protein fonksiyonu veya ekspresyonu üzerine olası etkilerinin değerlendirilmesi için çalışmalar yapılması planlanmıştır.


174

SB92

KUTİS LAKSA TANILI İKİ KARDEŞİN VAKA SUNUMU

1Özge Beyza Gündoğdu ÖĞÜTLÜ, 1Abdullah SEZER, 1Mustafa Hakan DEMİRBAŞ, 1Gülsüm KAYHAN, 1Ferda Emriye PERÇİN

1Gazi Üniversitesi Tıbbi Genetik Anabilimdalı,Ankara Email : [email protected], [email protected], [email protected], [email protected], [email protected]

Giriş ve Amaç: Kutis laksa bağ dokusunun hasarından kaynaklanan bir grup nadir heterojen hastalıktır. Prevalansı 1/1000000’dan düşüktür. Majör klinik bulguları cilt laksisitesi, gevşek deri katlantıları ve cildin kırışık görünümüdür. Hastalarda genellikle erken yaşlanmış görünüm izlenmektedir. Kutis laksanın hem kalıtsal hem edinsel tipleri mevcuttur. Kalıtsal tipleri; otozomal dominant, otozomal resesif (OR) ve X’e bağlı olabilmektedir. OR kalıtılan tiplerden biri olan OR kutis laksa tip IIA, ATP6V0A2 genindeki bialelik mutasyonlardan kaynaklanmaktadır ve bu tip; majör kutis laksa bulgularının yanı sıra, değişen derecelerde büyüme geriliği, ön fontonelin geç kapanması ve nadir ama ciddi nörodejeneratif bulgular gibi ekstrakutanöz bulguları farklı ağırlıkta içeren bir klinik spektrum göstermektedir. OR kutis laksa tip IIA tanısı; cilt muayenesinin karakteristik bulgularına, özel biyokimyasal verilere ve ATP6V0A2 geni için moleküler genetik teste dayanır. Burada kutis laksa tanılı ve ATP6V0A2 geninde homozigot mutasyon saptanan iki kardeşin klinik bulgularının ve moleküler genetik sonuçlarının sunulması amaçlanmıştır.

Hasta Bilgileri Ve Yöntem: Üç yaşında kız (Hasta 1) ve üç aylık erkek (Hasta 2) iki kardeş, sarkık cilt görünümü nedeniyle kliniğimize başvurdu. Her ikisinin özgeçmişinde de prematürite, ventriküler septal defekt (VSD), geniş ön fontanel mevcut iken, Hasta 1’in özgeçmişinde farklı olarak kolay morarma vardı ve yara iyileşme zamanı normaldi. Hasta 2’nin özgeçmişinde ise hidronefroz vardı. Anne babaları arasında bilinen bir akrabalık ilişkisi ve aile öyküsü yoktu. Hastaların fizik muayenelerinde ortak olarak; mikrosefali, özellikle karın ve boyun bölgesinde bulunan cilt laksisitesi, dismorfik yüz özellikleri ve umbilikal herni bulguları saptandı. Klinik bulguları daha hafif gözlenen Hasta 2’de ek olarak hipospadias tespit edildi. Mevcut bulgularla kutis laksa alt tipleri arasında net bir ayrım yapılamadığı için Hasta 1’e tüm ekzom dizileme (WES) analizi yapılmasına karar verildi.


175

Bulgular ve sonuç: Hasta 1’e yapılan WES analizinde, ATP6V0A2 geninde daha önce literatürde OR Kutis Laksa Tip IIA hastalarında patojen olarak yorumlanmış olan c.187C>T (p.Arg63Ter) varyantı homozigot olarak bulundu. Söz konusu varyant Sanger DNA dizi analizi ile Hasta 2’de de homozigot olarak saptandı. Hastalarda klinik bulgular ile kutis laksa tanısını koymak mümkün olsa da, kutis laksanın genetik heterojenitesinin yüksek olması, alt tiplerinin örtüşen fenotipleri ve farklı kalıtım modellerinin hastalarımızda mümkün olması sebebiyle literatürün de önerdiği doğrultuda, tek gen analizlerinden ziyade tüm genleri içeren NGS panelleri veya WES gibi daha geniş ölçekli analizlerin uygulanmasının zaman ve maliyet etkinliği açısından önemli olduğu düşünülmektedir.


176

SB93

İNKONTİNENTİA PİGMENTİ: 4 EVRELİ GENODERMATOZ

2Sibel Hatice ÖZÜMÜT, 2Hatice Yakın TOPCU, 1Vefa Aslı ERDEMİR, 1Hasan AKSOY, 1Filiz Cebeci KAHRAMAN , 3Bengü Çobanoğlu ŞİMŞEK

1İstanbul Medeniyet Üniversitesi Tıp Fakültesi Dermatoloji AD, İstanbul 2İstanbul Medeniyet Üniversitesi Tıp Fakültesi Pediatri AD, İstanbul 3İstanbul Medeniyet Üniversitesi Tıp Fakültesi PatolojiAD, İstanbul Email : [email protected]

Giriş: İnkontinentia Pigmenti (İP) X’e bağlı dominant geçişli, genellikle erkek cinsiyette doğumdan önce letal olan, nadir bir genodermatozdur. İP hücre yaşamı, enflamasyonu ve immünitede rol alan nükleer faktör-kappa-B esansiyel modülatörünü kodlayan NEMO genindeki fonksiyon kaybı mutasyonlarından kaynaklanır. Deri bulguları 4 evrede görülür. Bu evreler veziküler, verrüköz, hiperpigmente ve hipopigmente deri bulguları ile karakterlidir. Ek olarak saç, tırnak, diş gibi ektodermal kaynaklı organ tutulumu, oküler ve nörolojik tutulum eşlik edebilir.

Olgu: Otuzüç haftalık, 2265 gr ağırlıkta kız bebek, 26 yaşında kadın tarafından , plesenta previa totalis nedeni ile sezaryen seksio ile dünyaya getirildi. Annede diabetes mellitus vardı, sigara kullanıyordu. Pediatri servisinde yatan hastaya yapılan konsültasyonda bebeğin gövde ve extremitelerinde yaygın püstüler lezyonlar tespit edildi. Hastadan boyalı mikroskopi ve mantar incelemesi için sürüntü ve kültür alındı. Eozinofilik püstüler folikülit, eritema toksikum neonatarum, İnkontinentia pigmenti, neonatal kandidiyazis ön tanıları ile deri biyopsisi alındı. Boyalı incelemede bol sayıda polimorfonükleer lökositler tespit edildi, kültür bakteriyel ve fungal enfeksiyonlar için negatifti. Histopatolojik incelemede epidermiste spongiyoz, çok sayıda eozinofil içeren intraepidermal püstül, dermiste interstisyel, perivasküler eozinofiller tespit edildi. Hastanın hemogramında belirgin eozinofil yüksekliği (% 17,5) mevcuttu. Biyokimyada belirgin değişiklik mevcut değildi, viral belirteçler, immunoglobulin düzeyleri hafif Ig G düşüklüğü dışında normaldi. Yatışı esnasında püstüler lezyonların açıldığı, üzerinde sekonder enfeksiyon geliştiği görüldü ve sistemik ampisilin(7 gün) ve topikal mupirosin krem günde 2 kez başlandı. Yatışının 13. gününde yapılan konsültasyonda eritemli zemin üzerindeki veziküler ve püstüler lezyonların özellikle ekstremitelerde lineer bir görünüm aldığı ve gövdede blaşkoid yayılım gösterdiği tespit edilerek inkontinentia pigmenti tanısı konuldu. Hastadan genetik, nöroloji ve göz konsültasyonu istendi. Genetik açıdan DNA mutasyon analizi istendi henüz sonuçlanmadı. Göz ve nörolojik muayenesi normal olarak değerlendirildi. Hastaya periodik kontrol önerisinde bulunuldu


177

ve taburcu edildi.

Tartışma: İnkontinentia Pigmenti’nin deri bulguları doğumdan sonraki 1. haftada ortaya çıkmaktadır. Literatürde bu lezyonlar iyi tanımlanmış olsa da ayırıcı tanıya giren konjenital herpes simplex, varisella, stafilokokal ve streptokokal enfeksiyonlar, eozinofilik püstüler folikülit, eritema toksikum neonatorum, neonatal kandidiyazis gibi bir çok veziküler ve püstüler hastalıktan ayırt etmek zor olabilir ve tanı gecikebilir. Bu hastalarda IP’ nin tanısını koymak hastaların gereksiz ilaç tedavileri almasını önleyecek ve gelişebilecek retinal ayrışmanın erken tanınmasını, ilerde karşılaşılabilecek nörolojik ve diş problemlerinin erken tedavisini sağlayacaktır. Bu olgu pediatristlerin ve dermatologların neonatal dönemde, özellikle extremitelerde, tedaviye dirençli lineer şekilde dizilmiş vezikül ve püstülleri olan vakalarda İP’nin akla getirilmesinin gerekliliğini vurgulamak amacı ile sunulmaktadır.


178

SB94

AKANTOZİS NİGRİKANSIN NADİR BİR NEDENİ; CROUZEN SENDROMU

1Dilek BAYRAMGÜRLER, 1Seda KARABATAK, 2Mesut GÜNGÖR, 1Evren Odyakmaz DEMİRSOY

1Kocaeli Üniversitesi Tıp Fakültesi, Deri ve Zührevi Hastalıkları, Kocaeli 2Kocaeli Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Sağlığı Ve Hastalıkları, Kocaeli Email : [email protected], [email protected], [email protected], [email protected]

Crouzon sendromu otozomal dominant geçişli, kraniyosinostoz ve dismorfik yüz görünümü ile karakterize nadir bir sendromdur. Dismorfik özelliklerin derecesine göre yenidoğan veya infant döneminde tanı konur. Görülme sıklığı ırk, bölge ve etnik kökene göre değişiklik göstermekte olup literatüre göre görülme sıklığının 16/1.000.000 olduğu bildirilmektedr. Klinik tablo Fibroblast Büyüme Faktörü reseptör-3 (FGFR-3)’deki mutasyonlar sonucu ortaya çıkmaktadır. Crouzon sendromunda özellikle koranal sütürlerin ve sagittal sütürün erken kapanması sonucu akrosefali veya brakisefali görülebilir. Ayrıca, hastalarda belirgin ekzoftalmus, pitozis, hipertelorizm, gaga şeklinde burun, kulak ve damak anomalileri mevcut olabilir. Crouzen sendromuna kutanöz bulgular da eşlik edebilmektedir. En sık rastlanan dermatolojik muayene bulgusu ; yaygın ve atipik yerleşimli akantozis nigrikanstır. Burada; maksilla hipoplazsi, kraniyofasiyal asimetri, brakisefali ve oksisefali, perioral, perinazal ve boyunda yaygın akantozis nigrikans lezyonları olan, hafif mental retarde 17 yaşındaki kız çocuğu olgusu nadir görülmesi nedeniyle sunulmaktadır.


179

SB95

WES ANALİZİ İLE TANISI KONULAN NADİR EKTODERMAL DİSPLAZİ OLGUSU

1Ayça AYKUT, 2Enver YETKİNER, 1Asude DURMAZ

1Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Genetik AD 2Ege Üniversitesi Diş Hekimliği Fakültesi Ortodonti AD Email : [email protected], [email protected], [email protected]

Ektodermal displazi (ED), ektoderm kökenli anatomik yapıların gelişimsel ve morfolojik anomalileri ile karakterize; saç (hipotrikoz), diş (anodontia veya hipodontia) ve ter bezi (anhidroz veya hipohidroz) gelişimini veya işlevini etkileyen, genetik heterojenite gösteren bir hastalıktır. Hipohidrotik ektodermal displazi 100'den fazla ektodermal displazi tipinden biri olup, embriyonik gelişim sürecinde ektodermal ve mezodermal etkileşim bozukluğu sonucu ektodermal türevlerin bozuk veya az gelişmesi ile karakterize bir tablo olup EDA, EDAR, EDARADD ve WNT10A genlerinden birinde mutasyonlardan kaynaklanabilen en sık gözlenen ektodermal displazi türüdür. Ege Üniversitesi Diş Hekimliği Fakültesi Ortodonti Anabilim Dalı’ndan Tıbbi Genetik Anabilim Dalı’ na, oligodonti azalmış alt yüz yüksekliği, azalmış alt üst vermilion nedeni ile gönderilen 10 yaşında kız hastada yapılan fizik muayenesinde seyrek kaş yapısı, kuru ince saç yapısı, tırnak distrofisi, palmoplantar keratoz bulguları kaydedildi. Ektordermal displazi ön tanısı alan hastaya ayırıcı tanı için yapılan Tüm Ekzom Dizi Analizinde homozigot WNT10A c.686T>G (p.Leu229Arg) mutasyonu saptandı. Ebeveylerin ve sağlıklı kardeşinin WNT10A c.686T>G (p.Leu229Arg) mutasyonunu heterozigot taşıdığı gösterildi. WNT10A geni mutasyonları odontoonikodermal displazi diğer adı ile Schopf- Schulz-Passarge sendromu ile ilişkili olup otozomal resesif kalıtım gösteren nadir bir ektodermal displazi türüdür. Palmoplantar keratoderma, hipodonti, hipotrikoz, tırnak distrofisi ve çoklu perioküler ve göz kapağı apokrin hidrokistomları ile karakterizedir. Burada WES analizi ile hipohidrotik ektodermal displazinin en nadir tiplerinden olan ters fenotipleme ile tanısı konulan, daha önce literatürde tariflenmeyen WNT10A c.686T>G (p.Leu229Arg) mutasyonu saptanan 10 yaşında kız olgu sunulmuştur.


180

SB96

WES ANALİZİ SONRASI KDM5C MUTASYONU SAPTANAN TERS FENOTİPLEME

İLE TANISI KONULAN NADİR X’E BAĞLI MENTAL RETARDASYON OLGUSU

1Asude DURMAZ, 1Ayça AYKUT, 2Tahir ATİK, 2Durdugül Ayyıldız EMECEN, 2Esra IŞIK, 2Özgür ÇOĞULU, 2Ferda ÖZKINAY

1Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Genetik Anabilim Dalı, İzmir 2Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı Ve Hastalıkları AD, Pediatrik Genetik Bilim Dalı, İzmir Email : [email protected], [email protected], [email protected], [email protected], [email protected], [email protected], [email protected]

Mental retardasyon ve dismorfik bulguları nedeniyle çocuk genetik polikliniğinde takip edilmeke olan, ön tanılarında Kabuki sendromu veya KBG sendromu düşünülen olgu tüm ekzom dizileme (WES) yapılması amacıyla Tıbbi Genetik Anabilim Dalı’na yönlendirildi. Anne baba arasında akrabalık olmayan ve ailede benzer öyküsü olmayan 13 yaşındaki erkek olguda 1 aylık iken pilor stenozu nedeniyle geçirdiği opreasyon ve konjenital kardiyopatisi dışında bir özellik tariflenmemekteydi. Yapılan fizik muayenesinde boy, kilo ve baş çevresi 3 persantilin altındaydı. Anteverted kulaklar, üçgenyüz, gibi bulgularla Kabuki sendromu düşünülen ve önceden istenilen Frajil X ve array- CGH analizleri normal bulunan olgunun tüm ekzom dizileme analizleri Ion Torrent S5 cihazında gerçekleştirildi. Yapılan WES analizi sonrasında hastada KDM5C geninde hemizigot c.912T>A (p.C304X) mutasyonu saptandı. Daha önce veritabanlarında bildirilmeyen bu mutasyon ACMG sınıflamasına göre patojenik olarak sınıflandırılmaktaydı. Sanger ile doğrulandıktan sonra yapılan segregasyon analizinde annede heterozigot taşıyıcılık saptandı. KDM5C geni X kromozomu üzerinde yer alan spesifik H3K4me3 ve H3K4me2 demetilaz kodlayan X’e bağlı Claes-Jensen tipi sendromik mental retardasyona neden olan bir gendir. X’e bağlı mental retardasyon olgularının %2-3’ünden sorumlu olduğu düşünülmektedir. Büyüme gelişme geriliği ve dismorfik özellikleri ile Kabuki sendromu düşünülen ve WES analizi sonrası ters fenotipleme ile tanısı konulan olgu sunulmaktadır.


181

SB97

GERİ YAYILIM YAPAY SİNİR AĞLARI YAKLAŞIMI İLE VİTİLİGO HASTALARININ

TEDAVİYE YANIT VERME DURUMLARININ TAHMİN EDİLMESİ

2Hamit ALTINPARMAK, 3Serkan YAZİCİ, 1Gülten TUNCEL, 4İzel YILMAZ, 3Emel Bülbül BAŞKAN, 4Haluk Barbaros ORAL, 3Kenan AYDOĞAN, 5Şehime Gülsün TEMEL, 6Mahmut Çerkez ERGÖREN

1DESAM Enstitüsü, Yakın Doğu Üniversitesi, Lefkoşa, Kıbrıs 2Yakın Doğu Üniversitesi, Mühendislik Fakültesi, Bilgisayar Mühendisliği Bölümü, Lefkoşa, Kıbrıs 3Bursa Uludağ Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Dermatoloji Anabilim Dalı, Nilüfer, Bursa, Türkiye 4Bursa Uludağ Üniversitesi, Tıp Fakültesi, İmmünoloji Anabilim Dalı, Nilüfer, Bursa, Türkiye 5Bursa Uludağ Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Tıbbi Genetik Anabilim Dalı, Nilüfer, Bursa, Türkiye 6Yakın Doğu Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Tıbbi Biyoloji Anabilim Dalı, 99138, Lefkoşa, Kıbrıs Email : [email protected], [email protected], [email protected], [email protected], [email protected], [email protected], [email protected], [email protected], [email protected]

Gün geçtikçe yüksek performanslı bilgisayarların ortaya çıkması ile yapay zekâ (YZ) uygulamaları büyük bir ivme kazanmıştır. Özellikle tıp ve mühendislik alanlarında sıklıkla kullanılmaya başlanan YZ uygulamaları, uzmanların işini kolaylaştırmış ve hızlandırmıştır. Yapılan çalışmalarda YZ’nın birçok hastalığa doğru ve hızlı bir şekilde tanı koyabilmesi gözlemlenmiş ve teyit edilmiştir. YZ sistemleri genel anlamda elde edilen verileri matematiksel modellere dayanarak öğrenebilen ve öğrendikten sonra bilgi çıkarımları elde edebilen sistemlerdir. Bu çalışmada YZ uygulamalarından biri olan geri yayılım yapay sinir ağı kullanılmıştır. Geri yayılım sinir ağları giriş katmanı, gizli katman ve çıkış katmanından oluşur. Giriş katmanından içeri giren veriler, gizli katmandaki nöronlar tarafından matematiksel fonksiyonlar ile öğrenme işlemi için kullanılır. Öğrenme işlemi geri yayılım sinir ağlarında girişten çıkışa doğru, çıkıştan girişe doğru ve her nöronun kendini güncelleyebilmesi ile gerçekleşir. Bilginin kendini güncellemesi elde edilen başarının artmasına sebep olurken, çok nadir durumlarda başarının düşmesine sebep olabilir. Yapay sinir ağlarında insan beyninin sinir yapısının matematiksel olarak modellenmesi amaçlanmıştır. Bu çalışmada, geri yayılım yapay


182

sinir ağları ile vitiligo hastalarının tedaviye yanıt verme durumlarının tahmin edilmesi amaçlanmıştır. Yapılan çalışmada 108 farklı vitiligo hastasının 21 kategoride kaydedilmiş klinik özelliklerinin bulunduğu veri seti kullanılmıştır. Kullanılan veri seti ile eğitilen geri yayılım yapay sinir ağı %55’lik bir başarı ile gelecek vaat etmiştir. Örnek sayısının artırılması ile bu başarı oranının çok daha yükseklere çıkabileceği öngörülmektedir. YZ'nın nihai hedefi uzmanlara ve hastalara tanı, tedavi, hassas ve koruyucu tıp alanında daha iyi hizmet vermektir.


183

SB98

GERİ YAYILIM YAPAY SİNİR AĞLARI YAKLAŞIMI İLE PSORİASİS İÇİN EN

UYGUN TEDAVİ YÖNTEMLERİNİ TAHMİN EDİLMESİ

2Hamit ALTINPARMAK, 3Serkan YAZİCİ, 1Meryem BETMEZOĞLU, 4İzel YİLMAZ, 3Emel Bülbül BAŞKAN, 4Haluk Barbaros ORAL, 3Kenan AYDOĞAN, 5Şehime Gülsün TEMEL, 6Mahmut Çerkez ERGÖREN

1DESAM Enstitüsü, Yakın Doğu Üniversitesi, Lefkoşa, Kıbrıs 2Yakın Doğu Üniversitesi, Mühendislik Fakültesi, Bilgisayar Mühendisliği Bölümü, Lefkoşa, Kıbrıs 3Bursa Uludağ Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Dermatoloji Anabilim Dalı, Nilüfer, Bursa, Türkiye 4Bursa Uludağ Üniversitesi, Tıp Fakültesi, İmmünoloji Anabilim Dalı, Nilüfer, Bursa, Türkiye 5Bursa Uludağ Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Tıbbi Genetik Anabilim Dalı, Nilüfer, Bursa, Türkiye 6Yakın Doğu Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Tıbbi Biyoloji Anabilim Dalı, 99138, Lefkoşa, Kıbrıs Email : hamit.altı[email protected], [email protected], [email protected], [email protected], [email protected], [email protected], [email protected], [email protected], [email protected]

Paralel işlemcilerin performanslarındaki iyileşmeler günümüzde yapay zekâ (YZ) uygulamalarının hızlı artmasında büyük katkıda bulunmuştur. Geleneksel işlemcilere göre paralel işlemciler aylarca sürecek yapay öğrenme işlemlerini dakikalar içerisinde yapabilmektedir. Yapay zekâ ile günümüzde pek çok alanda devrimler yapılmış ve bu sistemlerinin uygulama ve kullanım alanları gün geçtikçe hızla artmıştır. YZ’nin alt kümesi olan yapay sinir ağları, insan beyninin matematiksel olarak modellenmesine dayanan bir bilim dalıdır. Yapay sinir ağları geri yayılımlı ve ileri yayılımlı olarak genel olarak iki öğrenme durumuna dayanır. Bu çalışmada geri yayılımlı yapay sinir ağı kullanılmıştır. Geri yayılımlı sinir ağları öncelikle standart yapay sinir ağları gibi örnekler ile beslenerek öğrenmeyi gerçekleştirir. İleri beslemeli sinir ağlarında öğrenme sadece giriş katmanında çıkış katmanına doğru gerçekleşirken geri beslemeli sinir ağlarında öğrenme çıkış katmanında giriş katmanına doğru da ilerler, ayrıca katman içinde de öğrenme kendini teyit edebilir. Teyit etme durumu herhangi bilgiye karşılık gelen değerin kendini güncellemesi olarak düşünülebilir. Bu çalışmada geri beslemeli yapay sinir ağları yöntemi ile psoriasis hastaları için en başarılı tedavi yöntemi tahmini


184

yapılması çalışmasını sunuyoruz. Bu çalışmada 100 psoriasis hastasının sekiz kategoride klinik veriler kullanılarak eğitilen yapay sinir ağının başarısı test edilmiş ve sunulmuştur. Çalışmada kullanılan veri tabanında hastaların yaşı, hastalık tipi, aile hikayeleri, artrit durumları, pitting durumları, sigara kullanımları, stres durumları ve cinsiyetleri değerlendirilmiştir. Güncel sonuçlarla elde edilen başarı şu an için %30 olarak bildirilmiştir, fakat hasta verilerinin artırılması ile performans çalışmaları denenmesi planlanmaktadır. Gelecekte YZ, veri tabanı kaynaklarının genişletilmesiyle çok disiplinlerin işbirliğiyle tıp alanında daha doğru ve kişiselleştirilmiş yardımcı tanı ve tedaviyi getirecektir.


185

SB99

NADİR BİR HASTALIK: OTOZOMAL RESESİF KENDİLİĞİNDEN İYİLEŞEN

KONJENİTAL İKTİYOZİSLİ İKİ KARDEŞ

2Nihan Hilal HOŞAĞASI, 1Hilmi BOLAT, 3Neşe GÖÇER GÜROK

1Elazığ Fethi Sekin Şehir Hastanesi, Tıbbi Genetik Kliniği 2Elazığ Fethi Sekin Şehir Hastanesi, Çocuk Sağlığı Ve Hastalıkları, Yenidoğan Kliniği 3Elazığ Fethi Sekin Şehir Hastanesi, Deri Ve Zührevi Hastalıkları Kliniği Email : [email protected], [email protected], [email protected]

Giriş: Konjenital iktiyozisler, kuru cilt, hiperkeratoz, ciltte pullanma ve soyulma ile karakterize bir hastalıktır. Sıklıkla eritrodermi ile ilişkili olup genotip ve fenotip heterojenite göstermektedir. Kendiliğinden iyileşen konjenital iktiyozis otozomal resesif konjenital iktiyozisin bir alt tipidir ve şimdiye kadar ALOX12B, ALOXE3 ve TGM1 genlerindeki mutasyonlarla ilişkilendirilmiştir.

Olgu: Vücudunda yaygın hiperkeratotik membranları olan kız olgu konjenital iktiyozis nedeniyle yenidoğan servisine yatırılmıştır. Miadında, 36 haftalık ve 2900 gr (50-75 p) doğmuştur. Anne-baba arasında akrabalık yoktur. Tüm vücudu kollodion membranla kaplı olan hastanın ektropion ve eklabiumu yanı sıra el ve ayaklarda ödem ve eritem mevcuttu. Olgunun 12 yaşındaki kız kardeşinin de yenidoğan döneminde benzer şikayetlerle yenidoğan yoğun bakım servisinde takip edilmiş. Konjenital iktiyozis genetik etiyolojisi nedeniyle tüm ekzom dizileme yapılan olguda ALOX12B geninde homozigot c.340C>T (R114W) mutasyonu saptanmıştır. Aynı zamanda olgunun kız kardeşinde de homozigot c.340C>T mutasyonu saptanmıştır. Yatışının 24. gününde patolojik cilt bulgusu tamamen gerileyen hasta taburcu edilmiştir.

Tartışma: Otozomal resesif geçişli kendiliğinden iyileşen konjenital iktiyozis tanısı almış olup hastalığın prevalansı 1/1.000.000 gibi son derece nadir görülmektedir. İktiyozis olgularında bu tipinde dahi ısı instabilitesi, dehidratasyon, enfeksiyon, işitme kayıpları ve cilt kanserleri gibi önemli sağlık sorunları görülebilmektedir. Konjenital iktiyozis tanısında genetik değerlendirme tanının doğrulanmasının yanında prognozun belirlenmesi, sürecin yönetilmesi, genetik danışmanlığının verilebilmesi ve sonraki gebeliklerde uygun koşullar altında doğumun planlanması açısından önem taşımaktadır


186

SB100

NADİR GÖRÜLEN BİR DESMOPLAKİN FENOTİPİ: FRAJİL CİLT/YÜNSÜ SAÇ

SENDROMU

1Zehra MANAV, 1Lamiya ALİYEVA, 1Şebnem Özemri SAĞ, 1Şehime G. TEMEL

1Uludağ Tıp Fakültesi, Tıbbi Genetik Anabilim Dalı, Bursa Email : [email protected]

Desmozomlarda bulunan sitoplazmik plak proteini desmoplakin, transmembranöz kaderinleri sitoplazmik ara filaman ağına bağlayarak epitel ve kas hücre adezyonunda önemli bir rol oynar.Desmoplakin proteinini kodlayan desmoplakin (DSP) geninde oluşan mutasyonlar striat palmoplantar keratoderma, aritmojenik sağ ventrikül displazisi, frajil cilt/yünsü saç sendromu, lethal akantolitik epidermolizis büllosa ve Carvajal sendromu gibi otozomal dominant/resesif kalıtılan farklı fenotiplere neden olabilir.Bu bildiride, ektodermal bulguları olan ve DSP geninde homozigot mutasyon saptanan iki kardeşin sunulması amaçlanmıştır.Tıbbi Genetik Polikliniği’ne başvuran Altı yaşında kız ve 2 yaşinda erkek olgunun yapılan muayenesinde; palmoplantar keratoderma, yünsü saç, distrofik tırnak yapısı, ciltte kuruluk ve özellikle el/ayak palmar yüzlerinde soyulma saptandı.Kardiyak muayene, elektrokardiyografi ve ekokardiyografi normaldi, cilt biyopsisi hiperkeratoz ve spongiyozu desteklemekteydi.Olgularımız Suriye kökenliydi,anne-baba arasında 2.derece kuzen evliliği vardı.4 yaşında bir kız kardeş,benzer bulgulara ek olarak CLOVES ön tanısı ile takip edilmekte iken cerrahi sonrası ex olmuştu.Olgularda ön planda CAST, DSP ve JUP genleri ile ilişkili fenotipler düşünüldü.Yapılan hedefe yönelik yeni nesil dizileme sonucunda,etkilenmiş bireyde DSP geninde c.7097G>A (p.Arg2366His) varyasyonu homozigot olarak saptandı.Saptanan varyasyon daha önce literatürde tanımlanmış olup otozomal resesif kalıtım modeli olan frajil cilt/yünsü saç sendromu için hastalık etkeni olarak bildirilmiştir.Yapılan aile segregasyon çalışması sonucunda;diğer etkilenmiş kardeşte de aynı varyasyon homozigot olarak,anne-babanın ise aynı mutasyonu heterozigot formda taşıdığı belirlendi.Desmozomların kompleks yapısı ve ilişkili olduğu farklı proteinlerin olması nedeniyle DSP ilişkili fenotipler için genotip-fenotip korelasyonu net değildir.Olgularımızın fenotipi, frajil cilt/yünsü saç sendromu tanısı almış literatürde bildirilmiş 5 aile ile uyumludur. DSP ilişkili kardiyak bulguların farklı yaşlarda aşlarda ortaya çıkması ve fatal olabilmesi nedeniyle olguların kardiyak açıdan yakın takip altında tutulması son derece önemlidir.


187

SB107

İNSAN GENETİK VARYANTLARININ FONKSİYONEL SINIFLANDIRILMASI İÇİN YENİ BİR YÖNTEM

1Ferhan YENİSERT, 1Oktay İ. KAPLAN

1Abdullah Gül Üniversitesi, Tıp Fakültesi

İnsan genomunu oluşturan 3,2 milyar baz insanlar arasında %99,9 oranında benzerlik gösterir. İnsanlarda bireysel farklılıkları ortaya koyan %0,1’lik kısma varyasyon denir. Bunlar tek nükleotit polimorfizminden (SNP), çerçeve kayması, insersiyon veya delesyon gibi varyasyonlardır. Bu varyasyonlardan biri olan SNP’den 450 milyon bulunmaktadır. SNP’lerin patojenik olup olmadığı bilgisayar tahmin araçlarıyla sınıflandırılarak belirlenebilir ve SNP hakkında fonksiyonel çıkarımlar yapılabilir. Ancak bu tahmin etme araçlarının verdiği sonuçlar her zaman doğru olmayabilir.

İnsan genomundaki SNP’lerin patojenik olup olmadığını en doğru şekilde tahmin edebilmek için yeni bir online araç oluşturma hedefiyle yola çıktık. Bu online araç ClinVar, gnomAD, dbSNP ve COSMIC’ten insan varyasyon verilerini ve ayrıca fare ve C. elegans’ tan gelen varyasyon verilerinin tümünü birleştirip görüntüleyerek evrimsel olarak korunmuş MSA olarak varyasyon bilgilerini sunar. Amacımız insan olmayan organizmalardan gelen bilgileri insan genomuyla karşılaştırarak insan genetik varyasyonları hakkında en doğru fonksiyonel çıkarımlarını yapmaktır. Nihai bulgularımızı sunacağız.

ANAHTAR KELİMELER: SNP, varyasyon, patojenik


188

POSTER TAM

BİLDİRİLER


189

PB20

İKTİYOZİS VULGARİS’İN GİZLEDİĞİ JENARALİZE TİNEA KORPORİS’E BAĞLI

GELİŞEN ERİTRODERMİ OLGUSU

1Şule GÖKŞİN, 1Şeniz DUYGULU

1Pamukkale Üniversitesi Deri Ve Zührevi Hastalıkları Anabilim Dalı, Denizli. Email : [email protected], [email protected]

Özet

Eritrodermi, vücut yüzey alanının %90'ından fazlasını kaplayan eritem ve kepeklenme olarak tanımlanır. Nedenleri arasında dermatofitozlar da yer almaktadır. Keratinizasyon bozukluğu sonucu deride yaygın pullanma ile seyreden iktiyoz grubu hastalıklarda tinea korporis lezyonlarının atipik olması veya gözden kaçması yaygın tinea enfeksiyonuna yol açabilir. Dermatofitoz ve iktiyozis vulgaris toplumda göreceli yaygın gözlenen hastalıklar olmalarına rağmen, ikisinin birlikte olduğu olgular literatürde nadiren bildirilmiştir. Yaygın tinea enfeksiyonu, atopik dermatit, malignite, diabet gibi hastalıkların varlığında daha kolay ortaya çıkar. Burada sunulan iktiyozis vulgaris tanılı 66 yaşındaki kadın olguda, tinea korporis jeneralize olarak eritrodermi tablosuna yol açmıştır. Hastanın yüz, gövde ve ekstremitelerinden yapılan KOH incelemelerinde çok sayıda hifalar izlenmiştir. Ek olarak, hastamızda, diğer eritrodermi sebepleri araştırılırken yapılan gastrointestinal sistem taramalarında saptanan intramukozal kolon kanseri dermatofitozun yaygınlaşmasında kolaylaştırıcı rol oynamış olabilir.

Anahtar kelimeler: eritrodermi, iktiyoz, dermatofitoz, kanser

Giriş

İktiyozis kalıtsal ya da edinilmiş olabilen deride yaygın pullanma ile seyreden hastalıklara verilen isimdir. Otozomal dominant geçiş gösteren iktiyozis vulgaris, en sık görülen, en hafif seyirli iktiyoz tipidir(1).İktiyozis, stratum korneum dökülmesinde yavaşlama, kalınlaşma (retansiyon hiperkeratozu), sebase ve ter bezi fonksiyonlarında değişikliklerle karakterizedir. Bu durum keratinize dokulardan beslenen dermatofitler için ideal bir doğal ortam oluşturur (2). İktiyoz ile dermatofitozun benzer kliniğe sebep olabilmesinin yanısıra, dermatofitlerin gövde ve ekstremitelerde oluşturdukları tinea korporis olarak isimlendirdiğimiz tablonun alışılmış halka lezyonlarının iktiyozlu hastalarda oluşmaması veya gözden kaçması hastalığın yaygınlaşmasına neden olabilmektedir (3).


190

Eritroderma, deri yüzeyinin %90’nından çoğunun eritem ve kepeklenme ile kaplı olduğu tablodur. Etyolojisinde dermatozlar, ilaçlar, maligniteler yer alabileceği gibi idyopatik de olabilir (4).Dermatofitozlar da eritrodermi yapabilen dermatozlardandır.

İktiyozlu hastalarda tinea korporisin atipik seyretmesi tanıyı geciktirebilir. Tecrübeli dermatologlar bile bu vakalarda dermatofitoz tanısını koymakta başarısız olabilir. Biz de sunacağımız bu olgu ile, iktiyozisli hastalarda dermatofit enfeksiyonlarının atlanabileceğini, dermatofitozun eritroderma tablosu oluşturabileceğini hatırlatmak ve bu hastalarda dikkatli dermatolojik muayene ve direkt mikolojik inceleme yapılmasının gerekliliğine dikkat çekmek istedik.

Olgu Sunumu

Altmış altı yaşındaki kadın hasta, yaklaşık bir aydır devam eden vücudundaki kızarıklıklar, kaşıntı ve yanma şikayeti ile polikliniğimize başvurdu. Hasta, çocukluğundan beri cildinde kuruluk hastalığı bulunduğunu, ancak nemlendirici olarak kullandığı bir kremin son bir aydır aşırı kaşıntı ile birlikte kızarıklığa yol açtığını belirtti.

Öz geçmişinde iktiyozis vulgaris tanısı olduğu, soy geçmişinde bir özellik olmadığı saptandı. Dermatolojik muayenesinde; bilateral ekstremitelerin ekstansör yüzeylerinde, sırtta beyaz renkli ince skuamlar, deride kuru görünüm, gövde ve sol kol ekstansör yüzde eritemli yama ve plaklar mevcuttu (Resim 1,2). Hastadan mikozis fungoides ve alerjik kontakt dermatit ön tanıları ile biyopsi yapıldı. Hastaya %10 üre içeren emolyent kullanması önerildi. Hasta, bir ay sonra eritrodermi tablosu ile kliniğimize yatırıldı.(Resim 3-6) Gövdedeki eritemli papülden alınan deri biyopsinin histopatolojik incelenmesinde, PAS ile yaygın mantar hifalarının izlenmiş olduğu gözlendi. Bunun üzerine yapılan KOH inceleme ile yüz, gövde ve ekstremitelerde yaygın mantar hifaları saptadık. Alınan mantar kültüründe üreme olmadı.

Biyokimyasal kan analizinde kreatinin, potasyum, CEA’nın yüksek olduğu, total proteinin ise düşük olduğu tespit edildi değerlerini de verelim. CEA sı yüksek olan hastaya, GİS endoskopik taraması sırasında şüpheli bölgeden alınan kolon biyopsisi sonrası, intramukozal CA tanısı da konuldu.

Olguya klinik, mikrobiyolojik ve histopatolojik bulgulara dayanarak, iktiyozis vulgaris zemininde gelişen jeneralize tinea korporisin tetiklediği eritrodermi tanısı konuldu. Tedavi olarak hastaya düşük dozda sistemik kortikosteroid, oral terbinafin, topikal antifungal verildi.Eritrodermi tablosu düzeldikten sonra taburcu edilen hasta,onkoloji önerisi ile kolon Ca tedavisi amacıyla genel cerrahiye yönlendirildi.

Tartışma

İktiyozlu hastalarda; deri bariyerindeki bozulma, tinea rubruma karşı oluşan hücresel immün defekt, bazı hastalardaki atopik zemin, keratin tabakasında dökülmedeki gecikme, yaygın ve kronik dermatifotozların oluşumuna zemin oluşturabilir (5,6). Yine de,


191

dermatofitlere elverişli bu ortama karşın, literatürde ikisinin birlikte olduğu vakalar nadiren bildirilmektedir (2,3).

Dermatofitozlar, genellikle, lokalize enfeksiyon görünümüyle karşımıza çıkar. İmmun yetmezlik, diabet, steroid tedavisi, tinea inkognito dermatofitozların jeneralize olmasına yol açabilir (3,7). İktiyozis vulgariste tinea korporisin atipik lezyonlarının tanıyı geciktirerek jeneralize formları oluşturduğu bildirilmiştir (8). Burada sunulan iktiyozlu olgumuzda da dermatofitozun atipik görüntüsü tanıyı geciktirmiştir.

İktiyozisteki dermatofitlere elverişli ortama rağmen, literatürde jeneralize tinea korporis ile iktiyozis birlikteliğinin nadir bildirilmesi, tanıdaki zorluklar ile ilgili olabileceği gibi, jeneralize formların, genellikle, iktiyoza eşlik eden atopik dermatit, malignite, diabet gibi kolaylaştırıcı faktörlerin varlığında ortaya çıkmasına bağlı olabilir. Olgumuzda saptadığımız, altta yatan malignite, intramukozal kolon kanseri, tinea korporisin jenaralize olmasını kolaylaştıran bir faktör olabilir.

Dermatofitozların eritrodermi yapabileceği bilinmektedir. (4) Eritrodermi etyolojisinde altta yatan dermatozların araştırıldığı 80 vakalık bir çalışmada, psoriasis en sık saptanan dermatoz olup, dermatofitozların sıklığı %3.8 olarak bildirilmiştir.(9)

Maligniteler, özellikle, tedaviye dirençli, nüks gösteren eritrodermaların etyolojisinde suçlanmıştır. Bunlar arasında sıklıkla kutanöz T hücreli lenfomalar yer almaktadır. Gastrointestinal sisteme ait malignite olarak mide, özafagus kanserleri nadiren bildirilmekle beraber kolon kanserine bağlı eritroderma vakasına literatürde rastlamadık (10). Her hangi şüpheli bir ilaç öyküsü olmayan olgumuzda gelişen, tedaviye direnç göstermeyen, yüz, gövde ve ekstremitelerdeki KOH incelemelerinde mantar hifalarının gözlendiği eritrodermi tablosunun yaygın dermatofit enfeksiyonuna bağlı olduğunu düşünmekteyiz.

Oral terbinafin ve itrakonazol, yaygın seyirli dermatofitozların tedavisinde başlıca seçeneklerdir. (11) Terbinafin yüksek lipofilik yapıda olması sebebiyle deride birikir Bu nedenle iktiyozla birlikte olan dermatofitozlarda terbinafine yanıt iyidir (12). Hastamızda kullanılan oral terbinafin tedavisi eritroderminin kontrol altına alınmasını sağlamıştır.

Sonuç olarak; iktiyozlu hastalarda, dermatofitozun gözden kaçması veya atipik görüntüsü nedeniyle tanının atlanması, dermatofitozu yaygın ve kronik hale getirebilir ve eritroderma gibi klinik tablolara yol açabilir. Bu nedenle, özellikle, kaşıntısı artan, kliniği alevlenen veya tedaviye dirençli iktiyozis vakalarında, eritemli, papüler belirtilerin varlığında, dikkatli dermatolojik muayene ve mikolojik incelemeler yapılmalıdır.

Kaynaklar

1. İkizoğlu G.(Genodermatoses). Tüzün Y,Gürer MA, Serdaroğlu S, Oğuz O, Aksungur VL. editörler. Dermatoloji.3.Baskı.İstanbul:NobelTıp Kitapevleri;2008 p.1609-20.


192

2. Agostini G, Geti V, Difonzo EM, Giannotti B. Dermatophyte infection inchthyosis vulgaris. Mycoses1992;35(7-8):197-9.

3. Freitas CF, Mulinari-Brenner F, Fontana HR, Gentili AC, Hammerschmidt M. Ichthyosis associated with widespread tinea corporis: report of three cases. An Bras Dermatol. 2013;88(4):627-30.

4. Aksungur VA (Erythroderma).Tüzün Y, Gürer MA, Serdaroğlu S, Oğuz O, Aksungur VL. editörler. Dermatoloji. 3.Baskı. İstanbul: Nobel Tıp Kitapevleri;2008.p.799-804

5. Hoetzenecker W, Schanz S, Schaller M, Fierlbeck G. Generalized tinea corporis due to Trichophyton rubrum in ichthyosis vulgaris. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2007;21(8):1129-31.

6. Ludwig RJ, Woodfolk JA, Grundmann-Kollmann M, Enzensberger R, Runne U,Platts-Mills TA, Kaufmann R, Zollner TM. Chronic dermatophytosis in lamellar ichthyosis: relevance of a T-helper 2-type immuneresponse to Trichophyton rubrum. Br J Dermatol. 2001;145(3):518-21.

7. Romano C, Maritati E, Gianni C. Tinea incognito in Italy: a 15-year survey. Mycoses. 2006;49(5):383-7.

8. Rahovac M, Budimcić D. Unrecognized dermatophyte infection in ichthyosis vulgaris. Acta Dermatovenerol Croat. 2009;17(2):127-30.

9. Rym BM, Mourad M, Bechir Z, Dalenda E, Faika C, Iadh AM, Amel BO. Erythroderma in adults: a report of 80 cases. Int J Dermatol. 2005;44(9):731-5.

10. César A, Cruz M, Mota A, Azevedo F. Erythroderma. A clinical and etiological study of 103 patients. J Dermatol Case Rep. 2016 Mar 31;10(1):1-9.

11. TüzünY,Serdaroğlu S (Cutaneous fungal diseases).Tüzün Y, Gürer MA, Serdaroğlu S, Oğuz O, Aksungur VL. editörler. Dermatoloji. 3.Baskı. İstanbul: Nobel Tıp Kitapevleri;2008.p.341-82

12. Hazen KC. Fungicidal versus fungistatic activity of terbinafine and itraconazole: an in vitro comparison. J Am Acad Dermatol. 1998;38(3):37-41.


193

Resim 1: İlk dermatolojik muayenedeki kolların görünümü

Sol ön kolda izlenen eritemli anüler plak ve her iki el dorsali ve ön kolda yaygın belirsiz kenarlı eritemli yama ve plaklar


194

Resim 2: İlk dermatolojik muayenedeki gövdenin görünümü

İktiyoziform skuamasyon zemininde, eritemli papül ve plaklar


195

Resim 3:Eritrodermik olgunun yüz görünümü

Yaygın basmakla solan eritem ve ince skuamlar


196

Resim 4: Eritrodermik olgunun alt ekstremitelerinin görünümü

Yaygın basmakla solan eritem ve ince skuamlar


197

Resim 5:Eritrodermik hastanın gövdesinin ön (A) ve arka (B) görünümü

Basmakla solan eritem ve ince skuamlar


198

PB25

NADİR BİR OLGU:MULTİPLE SKALP VE EKSTREMİTE YERLEŞİMLİ APLASİA KUTİS

KONJENİTA

1Işıl Göğem İMREN, 1Şeniz DUYGULU, 2Hatice Meral EKŞİOĞLU

1Pamukkale Üniversitesi Deri Ve Zührevi Hastalıkları Anabilimdalı, Denizli 2Sağlık Bilimleri Üniversitesi Ankara Eğitim Ve Araştırma Hastanesi Deri Ve Zührevi Hastalıkları Anabilimdalı.Ankara

Giriş: İlk defa 1976 yılında Cordon tarafından bildirilen aplasia kutis konjenita(AKK), ırk ve cinsiyet ayrımı olmaksızın 3/10.000 doğumda bir görülen non-inflamatuar, iyi sınırlı lezyonlarla karakterize nadir heterojen bir grup hastalıktır(1). Tipik olarak sporadik vakalar görülmekle birlikte, OD ve OR geçiş de bildirilmiştir. Ribozomal GTPaz BMS1 mutasyonu OD vakalar ve UBA2 geninde missense mutasyonuyla ilişkilendirilen vakalar saptanmıştır(2,3). AKK genellikle tek lezyon olarak skalpte görülmekle birlikle(%70) ; skalpte multiple, gövde ve ekstremite yerleşimli olanlar da vardır(4). Epidermis ve üst dermise sınırlı lezyonlar hafif bir skar dokusuyla iyileşirken, subkutan doku, periost hatta dura materi içine alan defektler bildirilmiştir(5).İzole bening natürde bir defekt olmakla birlikte anomaliler ve sendromların parçası olarak karşımıza çıkabilmektedir. Frieden 1986 yılında sayı, lokalizayon ve ilişkili durumlaru baz alarak AKK için 9 grupta incelenen bir klasifikasyon sistemi geliştirmiştir(6).

Bu raporda multiple skalp ve ekstremite yerleşimli, malformasyonların ve teratojenik ilaç kullanımının eşlik etmediği sendromik olmayan sporadik bir vaka bildiriyoruz.

Olgu:22 yaşındaki annenin ilk gebeliğinden ilk yaşayan olarak normal spontan vajinal yolla 39 hafta 4 günlük olarak dünyaya gelen kız bebeğin doğumda saçlı derisinde farkedilen lezyonlar için dermatolojiye 2 günlük iken konsulte ediliyor. Hastanın dermatolojik muayenesinde skalpte vertekste yerleşmiş 2 tane 10x8mm çapında ve bu lezyonların yanın 3x3 mmlik üzeri hemorajik kurutla kaplı ülser gözlendi. Lezyon zemininde kemik doku palpe ediliyordu.(Resim 1) Bebeğin sol ayak dorsal yüzünde medial metatarsal bölgeden başparmak proximaline doğru uzanan 15x10mm boyutunda epitelyal defekt izlendi.(Resim 2) Hastanın fizik muayene bulguları olağandı, sendromik bulgu saptanmadı. Vücut ağırlık, boyu ve baş çevresi 25-50 persantil aralığındaydı. Anne baba arasında akrabalık bulunmayan hastanın soygeçmişinde benzer saçlı deri defekti veya diğer genetik hastalık öyküleri bulunmamaktaydı. Doğum öncesi bakılan hepatit, TORCH serolojisinde pozitiflik saptanmayan annenin gebeliği sırasında metabolik, enfeksiyöz hastalık ve ilaç kullanım öyküsü bulunmamaktaydı. Annenin gebeliği boyunca bebeğin postnatal olarak bakılan biyokimyasal ve hematolojik parametreleri normal sınırlar içerisindeydi.

Sol ayak direk grafisinde ve kraniyal MR görüntülemesinde beyin parankiminde ve kemik yapılarda defekt izlenmedi. Nöroşirurji ve plastik cerrahi tarafından operasyon düşünülmeyen hastaya klorheksidinli pansuman ile yakın poliklinik takibi önerildi.


199


200

Tartışma

Hastalığın patofizyolojisinde tek bir teoriyle açıklanamamakla birlikte görülen fenotipik varyantlar multiple processin farklı şiddette yansımaları olarak değerlendirilebilir. İntrauterin hayatta deri vaskülaritesini etkileyen travma, genetik ve metabolik nedenler, annenin gebelikte ACE inhibitörü, mizoprostol, valproat, metimazol gibi teratojenik ilaç kullanımı olabildiği gibi tartışılan bir diğer durum ise 10-15. gestasyonel haftalarda nöral dokunun hızlı büyümesinin yarattığı gerilimle defektlerin meydana geldiği görüşüdür. Lezyonların bu gerilime en çok maruz kalan yer vertekste en sıklıkla görülmesi bu görüşü desteklemektedir(2). Özellikle ekstremitelerde görülen lezyonlar için ise amniyotik membranın erken rüptürü ve intrauterin bantlar sorumlu gösterilmektedir. Aplasia cutisin membranöz ve büllöz varyantları ise nörol tüp defektlerinin bir varyantı olduğu ileri sürülmüştür. Genellikle deride sınırlı vakalar bildirilmesine rağmen %20-30 olguda alttaki kemik ve dura mater etkilenmiştir ve bu vakalarda süperior sagittal sinüse kanama, menenjit gibi hayatı tehdit eden komplikasyonlar gelişebilmektedir(5). Frieden’in geliştirdiği klasifikasyon sistemine göre AKK vakaları 9 gruba ayrılmıştır(6).

Bu vakamız altta yatan aile öyküsünün ve genetik hastalık risk faktörleninin bulunmaması, konjenital malformasyona ve sendromik bulgulara rastlanmaması ve enfeksiyon ve ilaç açısından şüpheli gestasyonel öykü bulunmadığı için Frieden sınıflandırmasına grup 1 ve grup 7 nin overlap şekilde bulunduğu sporadik bir vaka olarak değerlendirildi(7). Multiple verteks defektinin yanında sol ayak dorsumundaki defektinin de bulunması intraüterin amniyotik bant gelişmiş olabileceği ve izole olarak ekstremiteninin bu bölümünü yüzeyel şekilde etkilemiş olabileceği düşünüldü. Hasta parafine emdirilmiş klorheksidinli pansumanla yakın poliklinik takibine alındı.

Bu olgu sunumunda sporadik vakalar görülebileği gibi AKK’nın birçok konjenital malformasyonla birlikte görülebileceğine ve sendromların parçası olabileceğine dikkat çekmek istedik. Konjenital skalp defekti olan hastalarda ayrıntılı aile öyküsü alınmalı, mutlaka kemik defekti bulunup bulunmadığı görüntüleme yöntemleriyle açığa kavuşturulmalı ve eşlik edebilecek malformasyonlar açısından dikkatli fizik muayene ve izlemi yapılmasını ilerde gelişebilecek mortalite ve morbidite riski oluşturabilecek durumların atlanmaması açısından önermekteyiz.

REFERANSLAR

1.Moros PM, Labay MM, Valle SS. Aplasia cutis congenita in a newborn: aetiopathogenic review and diagnostic approach. Ann Esp Paediatr. 2000;52(5):453-6.

2.Marneros AG. BMS1 is mutated in aplasia cutis congenita. PLoS Genet. 2013 Jun;9(6):e1003573. doi: 10.1371/journal.pgen.1003573. Epub 2013 Jun 13. PMID: 23785305; PMCID: PMC3681727.

3.Marble, M., Guillen Sacoto, M. J., Chikarmane, R., Gargiulo, D., & Juusola, J. (2017). Missense variant in UBA2 associated with aplasia cutis congenita, duane anomaly, hip dysplasia and other anomalies: A possible new disorder involving the SUMOylation pathway. American Journal of Medical Genetics Part A, 173(3), 758–761.


201

4.Moriya, J. Kakeda, S. Korogi, Y. (2006). An unusual case of split cord malformation. Am J Neuroradiol. 27, 1562-1564.

5.Burkhead, A. Poindexter, G. Morrella, D.S. (2009). Case of extensive Aplasia 6.Cutis Congenita with underlying skull defect and central nervous system malformation: discussion of large skin defects, complications, treatment and outcome. J Perinatol. 29, 582-585.

7.Frieden, I.J. (1986). Aplasia cutis congenita: a clinical review and proposal for classification. J Am Acad Dermatol. 14(4), 646-660


202

PB26

NADİR BİR OLGU: GEÇ BAŞLANGIÇLI UNİLATERAL SEGMENTAL LENTİJİNÖZ

1Işıl Göğem İMREN, 1Şeniz DUYGULU, 2Hatice Meral EKŞİOĞLU, 3Fatma Aslan YAY

1Pamukkale Üniversitesi Deri Ve Zührevi Hastalıkları Anabilimdalı, Denizli

2Sağlık Bilimleri Üniversitesi Ankara Eğitim Ve Araştırma Hastanesi Deri Ve Zührevi Hastalıkları Anabilimdalı.Ankara

3Sağlık Bilimleri Üniversitesi Ankara Eğitim Ve Araştırma Hastanesi Patoloji Anabilimdalı.Ankara

Giriş: Segmental lentijinöz, çok sayıda, açık kahverengi, grup yapmış maküllerin normal görünümlü deri üzerinde unilateral ve dermatomal yerleşmesiyle karakterize tipik lentigo histopatolojisine sahip, nadir görülen bir pigmentasyon bozukluğudur(1).

Olgu: Elli beş yaşında bayan hasta, vücudunun sağ yarımındaki lekeler için polikliniğe başvurdu.İlk doğumundan sonra 25 yaşındayken ilk olarak sağ meme bölgesinde farkettiği bu lekeler giderek artıp karın bölgesi ve sırta yayıldığını söylüyor. Ailesinde benzer öykü bulunmayan hastanın sorgusunda ek sistemik hastalık ve ilaç kullanımı olmadığını ifade etti. Dermatolojik muayenede sağ meme, karın ve sırt bölgesinde normal görünümlü deri üzerinde yerleşen açık kahve renkte, boyutları 1–15 mm arasında değişen çok sayıda makül saptandı.(Resim 1,2) Histopatolojik incelemesinde bazal tabakada melanositik hiperplazi ve epidermal rete ridgelerde uzama ile karakterize lentigo bulguları görüldü.(Resim 3) Klinik ve histopatolojik bulgular ışığında hastaya segmental lentijinöz tanısı konuldu.


203

Resim 1,2: Vücudun sağ torakal bölgesinde multiple lentijinler

Resim 3: Bazalde lineer pigment artışı gösteren epidermis ve retelerde uzama

Tartışma

Segmental veya parsiyel lentijinozis, lentijinöz mozaisizm bu hastalığı tanımlamak için kullanılan diğer terimlerdir. Multiple lentijinlerin dağılımı genellikle unilateraldir, orta hattan keskin sınırla ayrılır, tek dermatom tutulabileceği gibi birkaç dermatomal alana da yayılabilir. Yüz, boyun, gövde ve ekstremiteler dahil vücudun herhangi bir yerinde görülebilmekle birlikte üst ekstremitede daha sıktır. Vücudun bir yarısını tamamen tutan yaygın formlar komple unilateral lentiginozis adını alır(2).

Patogenezinde, embriyonik gelişim esnasında, olasılıkla nöral krest melanoblastlarına sınırlı mutasyondan kaynaklanan somatik mosaisizm hipotezi öne sürülmüştür. Somatik hücrelerde görüldüğünden germ hücreleriyle gelecek nesillere geçişi görülmez(3). Bazı segmental lentijinöz olgularının segmental nörofibromatozis ve segmental Café au lait lekeleri ile birliktelik gösterdiği görülmüş, bunun da somatik mozaizm ve postzigotik mutasyonlarla ilişkili olabileceği bildirilmiştir(1,4).

Vücudun bir bölgesinde multipl lentijinler sentrofasiyal lentijinozis ve Peutz-Jeghers sendromuna görülebilir. Bu durumlar OD kalıtılır ve ek gelişimsel defektlerle birliktelik gösterirler. Komple segmental lentijinözlü az sayıda olguda mental retardasyon, fokal epilepsinin eşlik ettiği ipsilateral serebrovasküler anormallikler gibi nörolojik patolojileri, iriste Lisch nodülleri, konjenital katarakt gibi ek bulgulara da rastlanmıştır(4,5). Bizim olgumuzda ise ek bir patoloji saptanmadı.

Olgumuzda , lentijinlerin normal deri üzerinde olması, dermatomal yerleşim göstermesi, histolojik incelemenin lentigo ile uyumlu olması, sistem anormalliklerinin eşlik etmediği unilateral segmental lentiginöz tanısı koyulmasıyla pigmentasyon bozukluklarının ayırıcı tanısında somatik mosaisizm önemini vurgulamak istedik.


204

REFERANSLAR

1.Schaffer JV, Lazova R, Bolognia JL. Partial unilateral lentiginosis with ocular involvement. J Am Acad Der-matol 2001; 44(s2): 387–90.

2.Ortonne JP, Bahadoran P, Fitzpatrick T, Mosher D, Hori Y. Hypomelanoses and hypermelanoses. In: Freedberg IM, Eisen AZ, Wolff K, Austen KF, Golds-mith LA, Katz SI, editors. Fitzpatrick’s Dermatology In General Medicine. 6th ed. New York: McGraw-Hill; 2003: 973–90.

3.Toelle SP, Boltshauser E, Wirth MG, Itin P. Association of lentiginous mosaicism and congenital cataract in a girl. Eur J Dermatol 2006; 16: 360–2.

4. Lee WS, Yoo MS, Ahn SK, Won JH. Partial unilateral lentiginosis associated with segmental neurofibroma-tosis. J Dermatol 1995; 22: 958–9.

5. Pickering JG. Partial unilateral lentiginosis with associated developmental abnormalities. Guy's Hosp Rep 1973; 122: 361–70.


205

PB47

HEREDİTER BENİGN TELENJİEKTAZİ OLGUSU

2Şule GÖKŞİN, 1Ozan ÇETİN, 2Gökhan ÇINAR

1Pamukkale Üniversitesi Tıp Fakültesi, Genetik Anabilim Dalı, Denizli. 2Pamukkale Üniversitesi Tıp Fakültesi, Deri Ve Zührevi Hastalıkları Anabilim Dalı, Denizli. Email : [email protected]

Özet

Telenjiektazi, kapillerin kırmızı - menekşe renginde olan kalıcı dilatasyonudur.. Herediter benign telenjiektazi (HBT) yüz, gövde üst bölümü ve ekstremitelerin ekstansör yüzünde özellikle güneş gören alanlarda telenjiektazilerin izlendiği otozomal dominant bir hastalıktır.

HBT, derideki telenjiektazilerin geç yaşta ortaya çıktığı ve erken bulgu olarak çocukluk çağında epistaksis gibi kanama belirtisi gözlenen herediter hemorajik telenjiektazi (HHT) ‘den farklı olarak, mukoza tutulumu göstermez. Kadınlarda daha sık görülür. Sadece kozmetik problemler oluşturan iyi seyirli HBT’nin, ciddi klinik durumlar oluşturabilen HHT’den ayırıcı tanısının yapılması önemlidir.

Biz burada, anne ve anneannesinde benzer bulguları olan, nadir bildirilen HBT’li 17 yaşındaki kız olgumuzu sunmak istedik.

Giriş

Telenjiektazi, kapillerin kalıcı dilatasyonudur. Kırmızı menekşe rengindedir ve genellikle basmakla solar (1). Sistemik hastalıklarla olabileceği gibi, ataksi-telenjiektazi, herediter hemorajik telenjiektazi (Rendu-Osler-Weber sendromu) ve HBT gibi genetik hastalıklar ile birlikte de olabilir (2).

HBT yüz, boyun, üst gövde ve ekstremitelerde yerleşen telenjiektazilerin olduğu, mukozaların etkilenmediği, sistemik tutulumun olmadığı bir hastalıktır. Otozomal dominant geçiş gösteren hastalık aynı aileden birkaç kişide görülebilir (3). Literatürde aile hikayesinin olmadığı olgular da bildirilmiştir (4).

HBT kadınlarda daha sıktır ve lezyonlar genellikle hayatın ilk yıllarında ortaya çıkar (5). HBT tanısı tipik lezyonların ve aile hikayesinin varlığı, kanama diyatezinin ve mukoza tutulumunun olmaması ile konur (6).

Biz de burada bu özellikleri gösteren, yaygın telenjiektazilerin izlendiği 17 yaşındaki olgumuzu, kendisi gibi telenjiektazileri olan anne ve anneannesinin resimleri ile birlikte sunmak istedik.


206

Olgu Sunumu

On yedi yaşındaki kız çocuğu, dudaklarda, yüzde, boyunda, göğüste, ve kollarda kızarıklık şikayeti ile kliniğimize başvurdu. Şikayetlerinin 5 yaşında iken yanaklarında başladığını, ilerleyen yaşlarda tüm yüzüne, boynuna, omuzlarına, kollarına yayıldığını ifade etti.

Öz geçmişinde bir özellik olmayan olgunun, soy geçmişinde anne ve anneannesinde çocuk yaşta iken benzer şikayetlerin olduğu, sonra giderek kızarıklıklarının azaldığı öğrenildi.

Her hangi bir kanama öyküsü olmayan hastanın dermatolojik muayenesinde; dudaklar, tüm yüz, gövdenin üst bölümleri ve bilateral kolların ekstansör yüzeyleri gibi güneş gören alanlarında telenjiektaziler saptandı (Resim 1-2). Anne ve anneannesinde de benzer telenjiektaziler mevcuttu (Resim 3-4).

Tam kan sayımı ve biyokimya tetkikleri normal sınırlarda olan hastanın gaita ve idrarda kanama ile ilgili bir bulgusu yoktu. Histopatolojik ve genetik incelemeleri sonuçlanmamakla birlikte olgumuz, oral mukozasında lezyonu ve kanama diyatezinin olmaması ve aile bireylerinde benzer kliniğin olması nedeniyle, herediter benign telenjiektazi olarak değerlendirildi.

Tartışma

HBT oldukça nadir görülen yaygın telenjiektazilerle karakterize otozomal dominant bir hastalıktır (7).

Literatürdeki olguların bizim olgumuzda olduğu gibi sıklıkla aile öyküleri vardır(5).Nadir olarak sporadik olgular bildirilmiştir(4,8).Kadınlarda sık görülen bir hastalık olup olgulardaki lezyonlar hayatın ilk yıllarında ortaya çıkar (2,8). Sayıları,büyüklükleri dağılımı yaşla artar (4).Telenjiektaziler dudakların vermilion sınırları dahil yüz kollar gibi güneş gören alanlarda yerleşir (7) Literatürle uyumlu olarak 17 yaşındaki kız olgumuzun da lezyonları beş yaşındayken yanaklarında başlayıp giderek güneş gören alanlar olan yüz ,boyun, üst gövde ve kollara yayılmıştı. Telenjiektaziler ileri yaşlarda solar (9) Bizim olgumuzun da anne ve anneannesindeki lezyonlar olgumuza göre oldukça belirsizdi. HBT herediter hemorajik telenjiektaziden (HHT) farklı olarak santral sinir sistemi, akciğer, karaciğer veya diğer organları tutmaz ve yine özellikle tekrarlayıcı burun kanamaları gibi kanama diyatezi ile seyretmez.(7,10). Hastamızın ve benzer telenjiektazileri olan aile fertlerinin her hangi bir kanama öyküsü yoktu. Çocukluk çağında özellikle epistaksisin erken bulgu olarak sık izlendiği HHT’nin derideki telenjiektazileri ise 30-40’lı yaşlarda ortaya çıkar, keza kanamalı ve ağrılı da olabililr (10). Olgumuzun lezyonları anne ve anneannesine benzer şekilde ilk dekatta ortaya çıkmıştı ve asemptomatikti. Eşlik eden hiçbir patolojisi olmayan hastamızın sadece görüntüsü ile ilgili problemi vardı.

HBT’li hastaların, benzer telenjiektazilerin görüldüğü ancak kanama diyatezi nedeni ile ciddi durumlar ile sonuçlanabilecek HHT ‘den ayrılması önemlidir.


207

Kaynaklar

1. Bolognia JL, Schaffer JV, Duncan KO, Ko CJ. (Other Vascular Disorders). Editories. Dermatology Essentials. 3rd edition China Elsevier Saunders. 2014.p.849-57.

2. Rebellato PR, Martins LE, Stella BT, Tokarski MC. A case of benign hereditary telangiectasia without family history. An Bras Dermatol. 2017;92(1):162-163.

3. Arévalo NY, Martínez del Sel J, Donatti L, Dahbar M, Cabrera H, Allevato M. Hereditary benign telangiectasia: punctate telangiectasia surrounded by anemic halo. JAMA Dermatol. 2013 May;149(5):633-4.

4. Cai L, Sun QM, Zang DJ, Zhang JZ. Hereditary benign telangiectasia without family history in China. Chin Med J (Engl). 2011;124(5):795-6.

5. Molho-Pessach V, Agha Z, Libster D, Lerer I, Burger A, Jaber S, Abeliovich D, Zlotogorski A. Evidence for clinical and genetic heterogeneity in hereditary benign telangiectasia. J Am Acad Dermatol. 2007;57(5):814-8.

6. Sredoja Tisma V, Dobrić I, Pasić A. Hereditary benign telangiectasia. Acta Dermatovenerol Croat. 2004;12(3):169-72.

7. Javidi Z, Maleki M, Mashayekhi V, Nahidi Y, Omidvar Borna A. Hereditary benign telangiectasia: first case in Iran. Int J Dermatol. 2006;45(7):828-30.

8. Takıcı Z, Tekin Ö, Tezer A. Two cases of hereditary benign telangiectasia in Turkey: sporadic occurrence with punctate telangiectasias surrounded by nanemic halos. Turk J Pediatr. 2015;57(1):94-7.

9. Wells RS, Dowling GB. Hereditary benign telangiectasia. Br J Dermatol. 1971;84(1):93-4.

10. Sharathkumar AA, Shapiro A. Hereditary haemorrhagic telangiectasia. Haemophilia. 2008;14(6):1269-80.

Resim 1-2 : Olgumuzdaki telenjiektaziler


208


209


210

Resim 3 : Olgumuzun annesinin yüzündeki telenjiektaziler


211

Resim 4 : Olgumuzun anneannesinin yüzündeki telenjiektaziler


212

PB54

SLURP1 GENİNDE YENİ BİR MUTASYONLA PREZENTE OLAN MAL DE MELEDA

VAKASI

2Işıl Göğem İMREN, 1Gökhan Ozan ÇETİN, 2Nida KAÇAR

1Pamukkale Üniversitesi Tıbbi Genetik Anabilimdalı, Denizli 2Pamukkale Üniversitesi Deri Ve Zührevi Hastalıkları Anabilimdalı, Denizli

Giriş: OR geçişli herediter palmoplantar keratodermaların(PPK) nadir bir şekli olan Keratoderma Palmoplantare Transgrediens (Mal de Meleda hastalığı ) doğumdan hemen sonra bulgu vermeye başlayan transgredien( ekstremitelerin volar ve plantar yüzünden dorsale doğru ilerleyen) ve progredien(yaş ilerledikçe kötüleşen) özelliklere sahiptir. (1)Tahmini prevelensı 1:100,000 olan hastalığın diğer PPK ayırımı yapılırken öykü, klinik görünümü, el ve ayak tabanı dışındaki deri belirtileri, diğer ektodermal ve sistemik anomaliler, başlangıç yaşı, şiddeti ve histopatolojik özellikleri göz önünde bulundurulmaktadır.(2) LY6/urokinase-type plasminogen activator receptor (uPAR)-related protein-1 (SLURP-1) genindeki mutasyonlarla ilişkilendirilmiştir.(3)

Olgu: 2 yaşında kız hasta polikliniğe doğumdan kısa süre sonra başlayıp şiddeti giderek artan el ve ayak tabanlarında başlayıp el ve ayak sırtına yayılan kalınlaşma şikayetiyle başvuruyor. Hastanın büyüme gelişmesi yaşıtlarıyla uyumlu sistemik hastalığı ve ilaç kullanımı bulunmamakta. Anne baba arasında akrabalık olmayan hastanın uzak akrabalarında benzer bir öykü bulunmakta. Dermatolojik muayenesinde palmar ve plantar bölgede sınırları keskin hiperkeratotik plaklar, el parmak aralarında eritemli yamalar olan hastada ayakta hiperhidroz, kötü koku oluşumu, parmak aralarında maserasyon mevcuttu. Dişlerinde çok sayıda çürük görünüyordu. Vulvada intertriginöz alana doğru uzanan 2x3 cm çapında eritemli skuamlı plak mevcuttu. Fizik muayenede anormal bulguya rastlanmadı. Tam kan sayımı, sedimantasyon, rutin biyokimyasal değerleri, akciğer ile el ve ayak grafileri normal olarak değerlendirildi. Yapılan histopatolojik incelemede epidermisin 5 katı kalınlığında hiperkeratotik keratin tabaka ile örtülü epidermiste hipergranüloz ve spongioz ve dermal perivasküler lenfosit infiltrasyonu izlendi. Lezyonlardan alınan materyalin direkt mikroskobik İncelemesinde mantar hifalarına rastlandı. Antifungal tedavisi verilen hasta genetik bölümüne konsulte edildi. SLURP1 genindeki sekans analizi ACMG 2015 rehberine göre henüz bilinmeyen öneme sahip c.149 G>A tek nükleotid polimorfizmi yeni bir varyant olarak gösterildi. Hastanın anne, baba ve kardeşinin segregasyon analizi çalışmalarında anne, baba ve kardeşi bu varyant için heterozigot olduğu doğrulandı


213

Tartışma

Mal de Meleda İsmini Adriatik Denizi’ndeki, geçmişte karantina amaçlı kullanılıp genetik izolasyon mekanizmasıyla çekinik genlerin frekanslarının arttığı yeni adı Mljet olan Meleda adasından almıştır. Genellikle doğumda ve doğumdan hemen sonra palmar ve plantar bölgede eldiven-çorap tarzı eritem olarak başlayıp gittikçe sarımsı sınırları keskin hiperkeratotik plaklar çocuk büyüdükçe dorsal yüzlere yayılarak transgrediens yayılım gösterir. Elin dorsal yüzünde ilk olarak parmaklar tutulurken yaş ilerledikçe proximale doğru yayılır.(4) Hiperhidrozunda eşlik etmesiyle sekonder bakteriyel enfeksiyonlara yatkın bir ortam oluşup kötü kokulu ve ağrılı lezyonlar oluşabilir.(5) Vücutta psöriatik lezyonlara benzeyen eritemli yamalar görülen vakalar bildirilmiştir.(6) Bizim hastamızın genital bölgesindeki eritemli yamalar bulunmakta ve bu plaklar topikal steroidlere direnç göstermektedir.

Hastalığa eşlik ettiği bildirilen diğer özellikler pitted keratoderma, tırnak bozuklukları (koilonişya, subungal keratoz, longitudinal çizgilenme), parmak uçlarının fuziform değişiklikleri, knuckle pads, yüksek damak, skrotal dil, falankslarda kısalma, sindaktili, palmoplantar bölgede kıllanmadır(4-7)

SLURP1 epidermisin granüler tabakasında yer alan keratinositlerde yer alan nikotinik asetilkolin reseptörü olarak görev yapan pro-apoptotik bir proteini kodlar. Epidermal keratinosit apoptozunu yönlendirien etkisinden dolayı mutasyonunda hiperkeratoz gelişir.(8)


214

Hem klinik hemde histopatolojik olarak inflamasyon eşlik etmesi SLURP1 geninin makrofaj ve keratinositlerden TNF-alfa salınımını inhibe eden yolda görev aldığını düşündürmektedir. (9)

Histopatoloji epidermolizis olmadan akantoz ve hiperkeraroz gösterirken, granüler tabaka hiperselüler veya normoselüler olabilir. Bu bulgulara genellikle üst dermiste perivasküler lenfosittik infiltrat eşlik eder.(10)

Tedavide salisilik asit, glikolik asit, üre gibi keratolitik ajanların yanında topikal ve sistemik A vitaini türevleri önerilmektedir.

Burada sunduğumuz vakada doğumdan hemen sonra avuç içi ve ayak tabanlarında başlayıp 1 yıl içinde dorsal yüzlere yayılan maşere görünümlü hiperkeratotik plakları olan hastaya klinik ve histopatolojik olarak Mal de Meleda tanısı koyduk. SLURP1 geni dizi analizi sonucunda c.149 G>A değişimi homozigot olarak saptanmıştır. Hastamıza hem klinik ve histopatolojik olarak koyduğumuz Mal de Meleda tanısını SLURP1 geni dizi analiziyle doğrulamış olduk. Bu mutasyondaki tek nükleotid gen polimorfizmi literatürde ilk defa tanımlanmıştır.

REFERANSLAR

1.Ayman T, Yerebakan O, Yilmaz E. Mal de Meleda: a review of Turkish reports. J Dermatol. 2000;27(10):664–8.

2.Fischer J, Bouadjar B, Heilig R, et al. Genetic linkage of Meleda disease to chromosome 8qter. Eur J Hum Genet. 1998;6:542–7


215

3.Tjiu JW, Lin PJ, Wu WH, et al. SLURP1 mutation-impaired T-cell activation in a family with mal de Meleda. Br J Dermatol. 2011;164(1):47–53.

4.Marrakchi Z, Marrachi S, Meziou TJ, et al. Mal de Meleda. 16 cases. Tunis Med. 2006;84(7):423–6.

5.Morais e Silva FA, Cunha TV, Boeno Edos S, et al. Mal de Meleda: a report of two cases of familial occurrence. An Bras Dermatol. 2011;86(4 Suppl 1):S100–3.

6.Bchetnia M, Laroussi N, Youssef M, et al. Particular Mal de Meleda phenotypes in Tunisia and mutations founder effect in the Mediterranean region. Biomed Res Int. 2013;2013:206803. doi:10.1155/2013/206803 psöriaizs

7.Lestringant GG, Hadi SM, Qayed KI, et al. Mal de Meleda: recessive transgressive palmoplantar keratoderma with three unusual facultative features. Dermatology. 1992;184(1):78–82

8.Grando SA, Pittelkow MR, Schallreuter KU. Adrenergic and cholinergic control in the biology of epidermis: physiological and clinical significance. J Invest Dermatol. 2006;126(9):1948–65

9.Chimienti F, Hogg RC, Plantard L, et al. Identification of SLURP-1 as an epidermal neuromodulator explains the clinical phenotype of Mal de Meleda. Hum Mol Genet. 2003;12(22):3017–24

10.Rajashekhar N, Moideen R. Palmoplantar keratoderma—Mal de Meleda syndrome. Int J Dermatol. 1997;36(11):854–6.


216

PB73

A NOVEL TRY GENE VARIANT IN OCULOCUTANEOUS ALBINISM DISORDER

Özden HATIRNAZ Ng1, 2, Engin YILMAZ1, İlayda ŞAHİN3, Abdülbaki MUDUN4, Uğur ÖZBEK2, 5, Yasemin ALANAY2, 5, 6

1. Acıbadem Mehmet Ali Aydınlar Üniversitesi, Tıp Fakültesi Tıbbi Biyoloji AD

2. Acıbadem Üniversitesi ACURARE – Nadir Hastalıklar ve Yetim İlaçlar Uygulama ve Araştırma Merkezi

3. Acıbadem Mehmet Ali Aydınlar Üniversitesi, Sağlık Bilimleri Enstitüsü, Medikal Biyoteknoloji Bütünleşik Doktora Programı

4. Acıbadem Maslak Hastanesi, Göz Sağlığı ve Hastalıkları Bölümü

5. Acıbadem Mehmet Ali Aydınlar Üniversitesi, Tıp Fakültesi Tıbbi Genetik AD

6. Acıbadem Mehmet Ali Aydınlar Üniversitesi, Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları AD

Giriş ve Amaç: Albinizm, melanin yapımındaki azalma veya yapımın hiç olmamasıyla kendini gösteren, deri, saç ve retinada pigment eksikliğiyle ortaya çıkan nadir ve genetik hastalıklar grubudur. Okülekutanoz (tüm vücutta melanin eksikliği), oküler (yalnızca gözlerde melanin eksikliği) veya sendromik olmak üzere üç ana grupta sınıflandırılmaktadır. Moleküler olarak yirminin üzerinde gende varyant tanımlanmıştır. En sık varyant TYR geninde(%40) saptanmaktadır. Klinik ve genetik olarak yüksek heterojenite gözlenmesi; genotip-fenotip korelasyonunun zor olmasına, eksik, yanlış veya gecikmiş tanıya neden olmaktadır. Bu çalışmada ülkemizde TYR gen varyantlarının belirlenmesi hedeflenmiş ve literatürde önceden tanımlanmamış bir varyant sunulmaktadır.

Yöntem: Oftalmolojik olarak klinik değerlendirmesi yapılarak okülekutanoz albinizm tanısı almış iki yaşındaki kız hastadan elde edilen periferik kan örneğinden, DNA izolasyonunu takiben TYR geni tüm ekzonları PZR ve doğrudan dizileme ile çalışılmış, CLC workbench programıyla analiz edilmiştir.

Bulgular ve Sonuç: Hastada chr11:c.1259 A>G, p.His420Arg varyantı homozigot olarak belirlenmiştir. Belirlenen varyant literatürde ilk kez tanımlanmıştır. Çeşitli in silico araçlarından “MutationTaster”a göre 29 skorla “hastalık nedeni”, “PolyPhen”e göre 0.977 skorla “muhtemelen zararlı”, “SIFT”e göre 0 skorla “zararlı” olarak değerlendirilmiştir. Sorumlu TYR geni, 11q14.3 kromozomu üzerinde lokalizedir, tirozinaz enzimini kodlar ve yaklaşık 65 kb’lık 5 ekzonlu bir gendir. Belirlediğimiz varyant, bakır bağlanma bölgesine


217

(Cu-A aktif bölgesi) yakındır. Aynı bölgede farklı bir varyant ClinVar’da(rs61754392) tanımlanmış, tirozinaz-negatif okülekutanöz albinizm ile patojenik olarak ilişkilendirilmiştir (varyasyon ID:3792). Ayrıca varyant bölgesi çeşitli türlerde yüksek oranda korunmuştur. Bu veriler belirlenen yeni varyantın hastada gözlenen albinizm ile ilişkili olabileceğine işaret etmektedir ancak fonksiyonel analizlerle tirozinaz miktar ve aktivitesinin etkilendiği gösterilmelidir. Ailesel segregasyon çalışmaları için hastanın ebeveynlerinden kan örneği talep edilmiştir.


218

PB81

PSORİAZİS VE PEMFİGUS VULGARİS BİRLİKTELİĞİ: BİR OLGU ÜZERİNDEN

KO-PATOGENEZE GENEL BAKIŞ

1Sevilay ERTÜRK, 1Şule GÖKŞİN, 1Şeniz DUYGULU

1Pamukkale Üniversitesi Deri Ve Zührevi Hastalıkları Anabilim Dalı, Denizli Email : [email protected]

Giriş:

Psoriazis poligenik,immün aracılı, kronik inflamatuar bir deri hastalığıdır. Vitiligo, alopesi areata ve otoimmün tiroidit gibi patogenezinde otoreaktif T hücrelerinin yer aldığı diğer otoimmün hastalıklarla birlikte görülebilir(1) Pemfigus ise deri ve müköz membranlarda lezyonlarla karakterize otoimmün vezikülobüllöz bir hastalık grubudur.

İlk kez 1929'de Bloom tarafından bildirilen rapor sonrasında(2) , psoriazisli hastalarda gelişen otoimmün vezikülobüllöz hastalıkların vaka raporları giderek artmıştır. Psoriazis ile birlikte görülen en yaygın hastalıklar büllöz pemfigoid ve pemfigus foliaceus'tur(3) Pemfigus vulgaris, IgA pemfigus ve pemfigus herpetiformis gibi diğer pemfigus varyantları ile de tek tük sporadik vakalar bildirilmiştir(4)

Olgu:

59 yaşında erkek hasta polikliniğimizde 1 yıl kadar önce kolları ve gövdesindeki eritemli, skuamlı plak-yama lezyonları nedeniyle değerlendirildi. Hastanın hipertansiyon , diabet öyküsü mevcuttu; soy geçmişinde bir özellik yoktu. Hastadan psoriazis vulgaris? ön tanısı ile biyopsi planlandı ve topikal kortikosteroidler ile tedavisi düzenlendi. Klinik ve histopatolojik bulgular psoriazis vulgaris ile uyumlu bulundu ve asitretin planlandı. Şikayetleri kısa süre topikal kortikosteroid kullanımı ile gerileyen ve asitretini hiç kullanmayan hasta; psöriazis tanısından 1 yıl sonra 2 aydır mevcut ağız yaraları, ses kısıklığı nedeni ile tekrar polikliniğimize başvurdu. Hasta bu 2 ay süresince uzun süre sistemik antibiyotik tedavileri kullanmasına rağmen lezyonlarda iyileşme olmamıştı. Dermatolojik muayenesinde ; bukkal mukoza, damak ve gingivalarda en büyüğü 3*1 cm çapında bazısının üzeri psödomembran ile kaplı erozyonlar gözlendi ve intakt bül yoktu. Pemfigus vulgaris ? olarak değerlendirilen hastadan; biyopsi alındı, desmoglein 1/3 istendi ve 0.8 mg/kg/gün dozda sistemik metilprednizolon başlandı. Oral bakımı sodyum birkarbonat, ıls ile desteklendi. Laringoskopik muayene hastanın tolere edememesi nedeni ile yapılamadı,göz mukozasında tutulum saptanmadı. Deri muayenesi ve diğer sistem bulguları normaldi. Klinik, histopatolojik bulguları ile desmoglein-3 pozitifliği saptanan hasta pemfıgus vulgaris tanısı aldı. Daha önce psoriazis vulgaris tanısı olması nedeniyle sistemik metilprednizolon doz düşümü sırasında; psoriazis alevlenme riskini göz önünde


219

bulundurarak tedaviye immün supresif ajan eklemeyi planladık. Hastada ppd 50*70 mm saptandı ve 1 ay INH profilaksisi sonrası metotreksat başlanması planlanarak sistemik metilprednizolon ile taburcu edildi.

Tartışma:

Psoriazis ve pemfigus vulgaris birlikteliğinin altında yatan biyolojik mekanizlarla ilgili çeşitli görüşler ortaya atılmıştır. Biz burada olgumuz üzerinden ko-patogeneze genel bir bakış sunmak istedik.

Pemfigusun birçok immün bozukluk ile ilişkisi sıkça bildirildiğinden, psoriazis hastalarında hiperaktif immünolojik / enflamatuar durumun pemfigus antijenlerine karşı T ve B hücrelerinde tolerans kaybına neden olabileceğine ve otoantikorların üretilerek pemfigusta görülen bül oluşumuna yol açabileceğine inanılmaktadır(3) Patogenez, primer otoimmün veya enflamatuar sürecin dokuya zarar verebileceği bir işlem olan "epitop yayılma fenomeni" ile de ilişkilendirilmiştir(4). Bağışıklık sisteminden gizlenen belirli protein bileşenleri açığa çıkarak sekonder bir otoimmün tepkiye neden olur. T hücrelerinin artan otoantikor üretimi ile değişen regülasyonu aynı hastada bu iki hastalığın klinik belirtileri arasında bir bağlantı olabilir.Plazminojen aktivasyonunun pemfigustaki akantolizde rol oynadığı bilinmektedir ve psoriatik lezyonlarda yüksek seviyelerde plazminojen aktivatörü saptanmıştır(4)

HLA DRB1 alellerinin hem psoriazis hem de pemfigus ile ilişkili olması nedeni ile ortak genetik patogenezin üzerinde de durulmuştur(3). Birkaç HLA sınıf II alelinin (DRB1*04, DRB1*08 ve DRB1 *14 gibi) pemfigus ile ilişkili olduğu bildirilmiştir. HLA DRB1 * 04: 02-transgenik fare modelinde, insan Desmoglein 3 epitoplarına spesifik olarak reaktif olan HLA DRB1 * 04: 02- restricted CD4 + T-hücrelerinin, B hücrelerinden IGG antikor üretimine yardımcı olduğu gösterilmiştir. Bununla birlikte bu HLA allellerinin , psoriazisli hastalarda olup olmadığını doğrulamak için daha ileri çalışmalara ihtiyaç vardır. Hastanın HLA gen analizleri devam etmektedir.

Psoriazis tedavisinde kullanılan; çeşitli topikal (ditranol, salisilik asit), sistemik (siklosporin A , etanersept) ajanlar, fototerapi; bazen de eşlik eden sistemik hastalıklarda kullanılan enalapril gibi ilaçlar da pemfigus tetikleyicileri olarak tartışılmışlardır ancak tedavilerin sonlandırılması ile iyileşme nadiren sağlanabilmiştir(3). Literatürde psoriazis tedavisinde fototerapi ve siklosporin A kullanımı sırasında pemfigus vulgaris gelişimi ile ilişkilendirilen vakalar da vardır. Hastamızın kısa bir süre topikal steroid kullanımı haricinde ilaç öyküsü yoktu.

Literatürdeki vakaların yönetiminde genel yaklaşım düşük doz sistemik steroidlere immun supresif bir ajan(siklofosfamid, mikofenolat mofetil, azatiyoprin, siklosporin A,rituksimab, ıvıg) eklenmesi yönündeydi(3) Biz de bu vakayla psoriazis ve vezikülobüllöz hastalıkların birlikte yönetiminde sistemik steroidlerin doz düşümü sırasında psoriazis alevlenme riskini göz önünde bulundurarak, tedaviye immün supresif ajanların eklenmesi konusuna dikkat çekmek istedik.


220

Literatür:

1.Furue K, Ito T, Tsuji G, Kadono T, Nakahara T, Furue M. Autoimmunity and autoimmune co-morbidities in psoriasis. Immunology. 2018May;154(1):21-27

2.Bloom D. Psoriasis with superimposed bullous eruption. Med J Rec.1929;130:246

3. Zhang X, Mao X, Theresia C, Xu R, Dong J, Pan M, Yuan H. Pemphigus Associated with Psoriasis Vulgaris: A Retrospective Study of Seven Patients and a Review of the Literature. Acta Dermatovenerol Croat. 2018Oct;26(3):226-232

4. Kridin K, Kridin M, Shalom G, Cohen AD. The coexistence of pemphigus and psoriasis: a systematic review and meta-analysis . Immunol Res. 2019Feb;67(1):134-141

Resim 1: Kolları ve gövdesindeki eritemli, skuamlı plak-yama lezyonları

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Furue%20K%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=29315555

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Ito%20T%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=29315555

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Tsuji%20G%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=29315555

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Kadono%20T%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=29315555

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Nakahara%20T%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=29315555

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Furue%20M%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=29315555


https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Zhang%20X%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=30390724

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Mao%20X%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=30390724

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Theresia%20C%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=30390724

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Xu%20R%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=30390724

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Dong%20J%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=30390724

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Pan%20M%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=30390724

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Yuan%20H%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=30390724


https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Kridin%20K%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=30338449

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Kridin%20M%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=30338449

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Shalom%20G%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=30338449

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Cohen%20AD%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=30338449

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=The+coexistence+of+pemphigus+and+psoriasis%3A+a+systematic+review+and+meta-analysisKhalaf


221

Resim 2:Bukkal mukozada eroziv lezyonlar


222

PB102

DERMATOGENETİK HASTALIKLAR ÖZELİNDE TANIYA GİDEN YOLDA HASSAS TIP UYGULAMALARI

Feride İffet ŞAHİN, Yunus Kasım TERZİ

Başkent Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Tıbbi Genetik Anabilim Dalı, Ankara

ÖZET

Genetikte teknolojik gelişmelerin hızlanması ve hastaların taleplerinin artması nedeniyle birçok hastalığın altında yatan genetik değişiklikler tanımlanmış, hastaların tanıya giden yolda klinik açıdan yarar görmeleri mümkün olmuştur. Anabilim Dalımıza son beş yıl içinde başvuran beş olgunun başvuru, tanı ve mutasyon belirlenme sürecinde kaydedilen aşamaların her biri hastaya özgü değerlendirme ile sağlanmıştır.

Beş olgunun her biri nadir genetik hastalıklar olan iktiyosis vulgaris, epidermolizis bülloza ve ektodermal dizplazi tanıları ile sonuçlanmıştır. Bu kapsamda araştırması ilk başlayan iktiyosis vulgaris olgusunda tanıya giden süreçte dermatolojik ve patolojik değerlendirme, ve foundation for ichthyosis ile olgunun konsültasyonu yapılmış, hastamızda saptanan klinik tablonun tanısı bu konsültasyonlar sonrasında konulmuştur. Bu hastamız 1.5 kuzen evliliği yapmış olması nedeniyle doğacak çocukları açısından risk değerlendirmesi istemiş, ancak hastalığı dominant geçişli olması nedeniyle akraba evliliğinden dolayı ek bir risk artışı olmadığı hastaya anlatılmıştır.

İkinci olgumuzda epidermolysis bullosa hastası çocuk öyküsü bulunduğundan ailede hastalığın mutasyonu taranmış, ve anne-babada LAMC2 geni ekzon 23’de c.3365T>G (p.Leu1122*) mutasyonu heterozigot olarak belirlenmiştir. Gebelik sürecinde yeni fetüsün hastalık nedeni mutasyonu taşımadığı belirlenmiştir.

Diğer bir hastalık olan ektodermal displazi açısından değerlendirilen üç ayrı hastamızın genetik danışma sonrasında iki olgunun genetik testten vazgeçmesi bir olgunun ise genetik test sonucunda mutasyonunun saptanmış olması önemlidir. Hastalık bazında her birey için alınacak önlemler benzer olmakla birlikte hastalık nedeni mutasyonun diğer iki olguda tanımlanmamış olması olguların bireysel takiplerini etkilememiştir.

Dermatogenetik hastalıklar hem oldukça nadir hem de geniş yelpazede klinik bulgular ile seyreden hastalıklar olarak bireysel yaklaşımı hak etmektedir.


223

Olgu 1

26 yaşında kadın hasta iktiyosisin hafif bulguları nedeni ile Anabilim Dalımıza başvurdu. Bir buçuk yıllık evli olan eşler arasında 4. derece akrabalık bulunmaktaydı. Hastamızın özgeçmişinden ilk bulguların 1.5 yaşında başladığı anlaşıldığından klinik değerlendirmesi için dermatoloji Anabilim dalına sevk edildi. Dermatolojik muayene sonucunda el çizgilerinin derin olduğu, kserozis kutis (cilt kuruluğu) ve keratozis pilaris (cilt dökülmeleri) olduğu görüldü. Derinin histopatolojik incelemesi amacı ile puch biopsisi yapıldı. Biyopsi sonucunda hiperkeratoz, granüler tabaka kaybı, keratotik tıkaç oluşumu saptanması iktiyozis vulgaris tanısı konulmasını sağladı. Elde edilen bulgular aynı zamanda “Foundation for ichthyosis” (http://www.firstskinfoundation.org/) forumunda tartışıldı. Eşinde herhangi bir bulgu bulunmayan hastaya olası gebelik halinde aynı bulgulara sahip bebek olma olasılığı ve prenatal tanı seçenekleri hakkında bilgilendirmek için genetik danışma verildi.

İktiosis vulgaris (OMIM#146700), en sık gözlenen tek gen hastalıklarından biridir. 6051 okul çağındaki çocuk üzerinde yapılan incelemede 1/250 sıklıkta görüldüğü bildirilmiştir (1). Bulguları arasında kserosis, hiperkeratosis, keratosis pilaris, palmar ve plantar çizgiler ve atopik hastalıklar bulunmaktadır. Otozomal dominant kalıtılan Filaggrin (FLG) genindeki fonksiyon kaybettiren mutasyonların iktiyosis vulgarise neden olduğu gösterilmiştir (2-3). Tek allelde mutasyon taşıyan bireylerde, homozigot mutasyon taşıyan bireylere göre hastalık bulgularının daha hafif olduğu bildirilmiştir. Mevcut olan klinik belirtiler ve literatür bilgisi eşliğinde hastaya genetik danışma verildi. Genetik danışma sırasında hastalığın sonraki kuşaklara geçiş riski açıklandı. Otozomal dominant kalıtılan bir hastalık olması nedeni ile akraba evliliğinin ek bir risk getirmediği bilgisi verildi. Bu bilgiler ışığında hastaya genetik test yapılmadı. İlk gebeliği intraüterin exitus ile sonuçlanan hastamızın ikinci gebeliğinden sağlık bir erkek çocuğu oldu.

Şekil 1. İktiosis vulgaris tanısı alan hastanın el ve gövdesine ait fotoğraflar.

http://www.firstskinfoundation.org/


224

Olgu 2

Önceki iki çocuğunda epidermolizis bülloza öyküsü bulunan çift, genetik danışma almak ve halen sürmekte olan 8 haftalık gebelik için değerlendirilmek amacıyla Anabilim Dalımıza başvurdu. Çiftin ilk iki çocuğuna “Junctional” Epidermolizis Bülloza (JEB), generalized severe” (eskiden JEB, Herlitz olarak adlandırılmaktaydı) tanısı konulmuş ve birinci çocuk 20 günlükken, ikinci çocuk ise 9 aylıkken hayatını kaybetmişti. Çiftin hem kendi arasında hem de anne babaları arasında akraba evliliği yaptığı anamnezinden öğrenildi. Aile güncel gebelikte fetusun hasta olup olmadığını öğrenmek istediğinden prenatal tanı öncesinde ailedeki mutasyonun saptanması hedeflenerek kadın ve erkeğin DNA’ları, National Diagnostic EB Laboratory, St John's Institute of Dermatology, St. Thomas’ Hastanesine gönderildi. Burada LAMB3, LAMC2 ve LAMA3 genleri için tüm gen dizi analizi yapıldı. Sonuçta kadın ve erkekte LAMC2 geni ekzon 23’de c.3365T>G (p.Leu1122*) mutasyonu heterozigot olarak raporlandı. Bu bulgu sonrasında anne adayına koryon villus örneklemesi yapıldı. Fetüse ait materyalden QF-PCR, karyotip analizi ve ailede saptanan mutasyonun analizi için Sanger dizileme ile mutasyon analizi gerçekleştirildi. Analiz sonucunda fetüsün anne ve babası gibi LAMC2 genindeki mutasyonu heterozigot formda taşıdığı ve bu nedenle fenotipik olarak normal olacağı sonucuna varıldı. Karyotip analizinin sonucu da 46,XY normal konstitüsyonel karyotip olarak rapor edildi. Test sonuçları aileye genetik danışma ile aktarıldı. Aile 4 yıl sonra yeniden müracaat etti ve yeni gebelikleri için de prenatal tanı yaptırmak istediklerini bildirdiler. Kadın 16 hafta 3 günlük gebe iken amniyosentez uygulaması yapıldı. Fetüse ait materyalden QF-PCR, karyotip analizi ve ailede saptanan mutasyonun analizi için Sanger dizileme ile mutasyon analizi gerçekleştirildi. Analiz sonucunda fetüsün LAMC2 geni ekzon 23’de c.3365T>G (p.Leu1122*) mutasyonunu heterozigot formda taşıdığı saptandı. Karyotip analizinin sonucu da 46,XY normal konstitüsyonel karyotip olarak rapor edildi. Aileye genetik danışma verildi.

Epidermolizis bülloza otozomal dominant ve resesif kalıtım gösterebilen monogenik bir hastalıktır. Tekrarlayıcı vezikülobülloz lezyonlarla karakterize konjenital bir hastalıktır. “Junctional” Epidermolizis Bülloza (JEB), jeneralize ağır tipi (OMIM#226650) otozomal resesif kalıtım göstermekte ve vezikülobüllöz lezyonlar deride lamina lucida tabakasına kadar inmektedir. Hastalık laminin-332’nin alfa-3, beta-3 ve gamma-2 altünitelerini kodlayan sırası ile LAMA3, LAMB3 ve LAMC2 genlerindeki mutasyonlar sonucunda açığa çıkmaktadır. Yapılan prenatal tanı uygulaması sonucunda ailenin yeni bebeğinin ilgili hastalık açısından taşıyıcı olacağı, ailenin her gebeliğinde hasta çocuk olma olasılığı olduğu bilgisi verildi.


225

Şekil 2. Epidermolizis bülloza tanısı alan bebeğe ait fotoğraf.


226

Olgu 3-5

Ektodermal displazi tanılı çocuğu olan ilk ailemiz hastalık ve olası genetik test seçenekleri hakkında bilgi almak için Anabilim Dalımıza başvurdu. Dokuz yıllık evli çift arasında akrabalık bulunmamaktaydı. Başvuru sırasında üç yaşında olan ilk çocukları miyadında doğmuş, sağlıklı erkek bireydi. İkinci çocuklarına, üçlü tarama testinde trizomi 21 risk artışı nedeni ile amniyosentez yapıldı. QF-PCR ve Karyotip analizi sonucunda genetik bir düzensizlik saptanmadı. Ultrason takibi sırasında da bir düzensizlik gözlenmeyen fetüs miyadında doğdu. Aile ikinci çocukları 4 yaşına geldiğinde ektodermal displazi ön tanısı alması nedeni ile müracaat etti. Yapılan görüşme sırasında çocuğun toplamda 13 dişi bulunduğu, saçlarının 3 yaşına kadar çok az olduğu ancak son bir yılda artmış olduğu öğrenildi. Çocuğun terlemesinin var olduğu, yürümesi ve konuşmasının normal olduğu görüldü. Çocukta büyüme gelişme geriliği, el, ayak, vertebra anomalisi de bulunmamaktaydı. Genetik danışma sürecinde aileye ektodermal displazi ile ilgili bilgi verildi. Tanı alan çocuk için takip önerildi. Aile tekrar çocuk sahibi olmayı planlamadığı için genetik tanı testi planlanmadı. Aileye tekrar gebelik düşünmeleri durumunda öncesinde genetik tanı için gelmeleri önerildi. Ayrıca bu hastalığın gebelik sırasında saptanması durumunda terminasyon endikasyonu olmadığı bilgisi de verildi.

İkinci ailenin Ektodermal displazi tanısı almış 13 yaşında kız çocuğu bulunmaktaydı. Aralarında akrabalık bulunmayan çiftin sekonder infertilite nedeni ile başka çocukları yoktu. Hastamız diş bulguları nedeni ile takip edilmekteydi. Aileye hastalık hakkında genetik danışma verildi. Bulgular ile ilgili dermatoloji ve ortopedi bölümlerden konsültasyon istendi. Klinik tanının konulmuş olması ve ailenin başka çocuk sahibi olmak istememeleri nedeni ile genetik test planlaması yapılmadı.

Üçüncü ailenin ektodermal displazi ön tanısı bulunan 9 yaşında kız çocukları bulunmaktadır. Çiftin ilk çocuğu 20 yaşında sağlıklı erkek bireydir. Yirmi iki yıllık evli olan çift arasında 3. derece akrabalık bulunmaktadır. Tanının doğrulanması amacı ile genetik test isteyen ailede hasta çocuk için yapılan tüm ekzom dizi analizi sonucunda GJB6 geninde c.133G>C (p.G45R) mutasyonu saptanmıştır. Genetik danışma sırasında aileye cilt bulguları açısından Dermatoloji ve olası duyma problemleri açısından da Kulak Burun Boğaz bölümlerinde takibe girilmesi gerektiği bilgisi verildi. Ektodermal displazi olgularında hastalığın takibinin ortaya çıkan bulguların izlemlerinin yapılması ve güncel yakınmalara yönelik önlemlerin alınması şeklinde olduğu aileye anlatıldı.


227

Şekil 3. Ektodermal displazi tanılı hastaya ait saç, ayak ve el foroğrafları.

Ektodermal displazi (ED) yaklaşık 200 farklı kalıtsal düzensizliği kapsayan heterojen bir hastalık grubudur. Bu hastalıkların ortak karakteristik özellikleri embriyonik ektodermden köken alan en az iki özelliğin, en az bir deri uzantısının (saç, tırnak, ter bezleri) veya dişlerin etkilenmiş olmasıdır. Primitif ektodermden köken alan meme bezleri, adrenal medulla, merkezi sinir sistemi, iç kulak, retina, optik lensler, pigment hücreleri ve brankial ark kıkırdakları gibi yapılardaki bozukluklar da ektodermal displazi ile ilişkili bulgular olarak sınıflandırılmaktadır. Moleküler genetik ve gelişim biyolojisindeki gelişmeler sayesinde Ektodermal displazi grubunda yer alan hastalıkların en az 80 tanesi ile ilişkili genler ve gelişim yolakları aydınlatılmış durumdadır (5, 6). Ektodermal displaziler için ilk sınıflandırma 1971 yılında Freire-Maia tarafından önerilmiştir. Bu sınıflandırmada saç, dişler, tırnaklar ve erkin ter bezleri dikkate alınmıştır. Sınıflandırma 2009 ve 2014 yıllarında güncellenmiştir. En son 2019 yılında moleküler etyoloji ve yolaklar dikkate alınarak sınıflandırma güncellenmiştir. Buna göre Ektodermal displaziler EDA/NF-kappa-B yolağı, WNT yolağı, TP63 yolağı, yapısal grup ve diğer olmak üzere beş ana başlık altında gruplandırılmışlardır (5,7). Bu seride verilen ektodermal displazi tanısı alan çocuğu bulunan üç farklı aile için yaklaşım aile temelinde şekillendirilmiştir. Genetik danışma her ailede etkilenmiş bireylerin klinik bulguları ve ailelerin yaşam planlamasına göre verilmiştir.


228

Kişiselleştirilmiş tıp uygulamaları hastalıkların önlenmesi, tahmini, tanı ve tedavi uygulamalarında her geçen gün yaygınlaşmaktadır. Genetik analiz teknolojilerinin ucuzlaması ve hızlanması hastalık patogenezlerinin moleküler seviyede aydınlatılmasına ve hastalıkların moleküler alt tiplerine ayrılmasına imkân vermektedir. Hastalık-gen ilişkilerinin kurulması özellikle nadir genetik hastalıkların tanı ve takibinde büyük önem taşımaktadır. Bununla birlikte bir birey için tek gende saptanan mutasyon hastalığının tanısının konulmasını sağlamakla beraber, farklı lokuslarda birden fazla gen aynı hastalığın gelişmesine neden olabilmektedir. Bu nedenle genlerin panel halinde veya tüm ekzom analizi şeklinde çalışılması ile birlikte klinisyenlerin bireyselleştirilmiş tedavi uygulama olasılıkları artmaktadır. Diğer yandan her hasta için ortaya çıkan çok büyük miktardaki verinin doğru analiz edilmesi ve normalde olmayan gen-fenotip ilişkilendirilmelerinin yapılmaması da dikkat edilmesi gereken önemli bir konudur. Bu çerçevede klinik ve tanı kılavuzları ve mevcut literatürün araştırılması önem arz etmektedir. Genom analiz teknolojilerindeki gelişmeler aynı zamanda etik, hukuksal ve sosyal açıdanda ele alınmalıdır. Hasta ile iletişim, hasta mahremiyeti ve testler için onam alınması dikkat edilmesi gereken önemli konulardır. Diğer dikkat edilmesi gereken durumlar ise önemi belirsiz, beklenmeyen genomik bulguların nasıl değerlendirileceğidir. Ayrıca ailenin diğer üyeleri için önemli olan bulguların bu kişiler ile paylaşıp paylaşılmaması, elde edilen genomik bilgilerin güvenliğinin sağlanması da diğer dikkat edilmesi gereken konulardır.

Genom teknolojilerindeki güncel gelişmeler "hastalık yoktur, hasta vardır" söyleminin doğru olduğunu daha baskın şekilde vurgulamaktadır.

Kaynaklar

1. J.P. Thyssen, E. Godoy-Gijonand P.M. Elias. Ichthyosisvulgaris: thefilaggrinmutationdisease. Br J Dermatol 2013;168(6): 1155-1166.

2. W.H.I. McLean. Filaggrinfailure – fromichthyosisvulgaristoatopiceczemaandbeyond. British Journal of Dermatology 2016; 175(Suppl. S2):4-7.

3. K. Choate, J.L. Hand, R. Corona. Overviewandclassification of theinheritedichthyoses. In: UpToDate, Post, TW (Ed), UpToDate, Waltham, MA, 2020.

4. M. Laimer, J. Bauer, D. F Murrell, J. L Hand, R. Corona. Epidemiology, pathogenesis, classification, andclinicalfeatures of epidermolysisbullosa. In: UpToDate, Post, TW (Ed), UpToDate, Waltham, MA, 2020.

5. T. J.Fete, D. K.Grange, J. L. Hand, R.Corona. Ectodermaldysplasias. In: UpToDate, Post, TW (Ed), UpToDate, Waltham, MA, 2020.

6. S.Deshmukh, S.Prashanth. EctodermalDysplasia: A GeneticReview. International Journal of ClinicalPediatricDentistry, September-December 2012;5(3):197-202.


229

7. J.T. Wright, M.Fete, H.Schneider, et al. Ectodermaldysplasias: Classificationandorganizationbyphenotype, genotypeandmolecularpathway. Am J MedGenet A 2019;179(3):442-447.


230

POSTER ÖZET

BİLDİRİLER


231

PB15

EKTODERMAL DİSPLAZİLİ ÜÇ KARDEŞTE YENİ BİR EDARADD MUTASYONU

1Burcu TABAKCI, 1Nursel H ELÇİOĞLU, 2Selcan ZEYBEK, 2Şebnem Özemri SAĞ, 2Şehime G TEMEL

1Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Genetik Hastalıkları Bilim D, İstanbul 2Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi, Tıbbi Genetik Anabilim D, Bursa Email : [email protected]

Ektodermal displasiler(ED) saç, tırnak, diş ve ekzokrin bezlerin 2 yada daha fazlasının tutulduğu klinik ve genetik olarak heterojen bir hastalık grubu olup yaklaşık 1/10.000 sıklıkta görülür. Hipohidrotik/anhidrotik ektodermal displazi(HED) ise bu grupta en sık görülür ve X'e bağlı resesif ve otozomal resesif/dominant kalıtılır. X e bağlı kalıtılan formunda EDA1 (ectodysplasin) geni sorumlu olup tüm HED lerin %65-75 kadarını oluşturmaktadır. Otozomal formlarında ise EDAR (ectodysplasin reseptor) %10-15'ini, EDARADD (EDAR associated death domain gene) ise %1-2 kadarına yol açmaktadır. Bu çalışmamızda EDARADD geninde c.424G>A homozigot mutasyonu saptanan 3 etkilenmiş çocuğu olan bir aileyi sunmaktayız. 16 ve 3,5 yaşlarında iki kızkardeş ve 11 yaşında erkek kardeş terlememe, gözyaşı yokluğu, hipotrikozis, oligodonti, ciltte aşırı kuruluk şikayetleri ile başvurdular. İlaveten 11 yaşındaki abide de astım allerji şikayeti vardı. Öykülerinden süt çocukluğu ve yenidoğan döneminde sık tekrarlayan ateş ve hastane yatışları olduğu öğrenildi. Anne ile babaları arasında 1.kuzen evliliği mevcuttu. 3 ve 6 aylıkken febril nöbete bağlı kardeş ölümleri olmuş. Fizik muayenelerinde cilt kuru-kaba, ciltte kaşımaya bağlı izler, oligo/anodonti, saçlar/kaşlar/kirpikler seyrek, periorbital kırışıklık ve hiperpigmentasyon, prominent lips, prognatik görünüm, el ve ayaklarda iktiyozis benzeri görüntü, tırnaklarda clubbing gözlendi. 16 yaşındaki ablada bilateral amasti mevcuttu. EDARADD gen analizinde ise c.424G>A homozigot mutasyon saptanarak Otozomal Resesif HED tanısı kondu. EDA1, EDAR ve EDARADD proteinleri Tümör Nekroz Faktör(TNF) benzeri EDA sinyal yolağının üyesidirler. EDARADD geni 1q42'de yer yerleşmiş olup HGMD'de tanımlanmış toplam 11 mutasyonu vardır. EDA1, EDAR ve EDARADD genlerindeki mutasyonlar benzer fenotip ve bulgulara yol açar.


232

PB20

İKTİYOZİS VULGARİS’İN GİZLEDİĞİ JENARALİZE TİNEA KORPORİS’E BAĞLI

GELİŞEN ERİTRODERMİ OLGUSU

1Şule GÖKŞİN, 1Şeniz DUYGULU

1Pamukkale Üniversitesi Deri ve Zührevi Hastalıkları Anabilim Dalı, Denizli. Email : [email protected], [email protected]

Eritrodermi, vücut yüzey alanının %90'ından fazlasını kaplayan eritem ve kepeklenme olarak tanımlanır. Nedenleri arasında dermatofitozlar da yer almaktadır. Keratinizasyon bozukluğu sonucu deride yaygın pullanma ile seyreden iktiyoz grubu hastalıklarda tinea korporis lezyonlarının atipik olması veya gözden kaçması yaygın tinea enfeksiyonuna yol açabilir. Dermatofitoz ve iktiyozis vulgaris toplumda göreceli yaygın gözlenen hastalıklar olmalarına rağmen, ikisinin birlikte olduğu olgular literatürde nadiren bildirilmiştir. Yaygın tinea enfeksiyonu, atopik dermatit, malignite, diabet gibi hastalıkların varlığında daha kolay ortaya çıkar. Burada sunulan iktiyozis vulgaris tanılı 66 yaşındaki kadın olguda, tinea korporis jeneralize olarak eritrodermi tablosuna yol açmıştır. Hastanın yüz, gövde ve ekstremitelerinden yapılan KOH incelemelerinde çok sayıda hifalar izlenmiştir. Ek olarak, hastamızda, diğer eritrodermi sebepleri araştırılırken yapılan gastrointestinal sistem taramalarında saptanan intramukozal kolon kanseri dermatofitozun yaygınlaşmasında kolaylaştırıcı rol oynamış olabilir.


233

PB22

TYR GENİNDE DELESYON SAPTANAN OKÜLOKÜTANÖZ ALBİNİZMLİ BİR OLGU

1Enise Avcı DURMUŞALİOĞLU, 1Esra IŞIK, 1Tahir ATİK, 2Ayça AYKUT, 2Asude DURMAZ, 2Emin KARACA, 1Özgür ÇOĞULU, 1Ferda ÖZKINAY

1Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Genetik Hastalıkları Bilim Dalı, İzmir 2Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi, Tıbbi Genetik Anabilim Dalı, İzmir Email : [email protected], [email protected], [email protected], [email protected], [email protected], [email protected], [email protected], [email protected]

Giriş ve Amaç: Okülokutanöz albinizm (OCA), melanin biyosentezinin azlığı veya yokluğunun neden olduğu; deri, saç ve gözlerin hipopigmentasyonu ile karakterize, otozomal resesif bir hastalıktır. Hastalığın göz bulguları arasında nistagmus, iris hipopigmentasyonu, foveal hipoplazi, azalmış görme keskinliği ve kırma kusurları yer alır. Genetik heterojen bir hastalık olan OCA, etkilenen genlere göre yedi alt grupta sınıflandırılır. Bu çalışmada, TYR geninde delesyon saptanan OCA Tip 1A tanılı bir olgunun klinik bulguları ve moleküler sonuçlarını sunmayı amaçladık.

Olgu: On yaşında kız olgu, saçlarının ve kirpiklerinin beyaz olması nedeniyle kliniğimize başvurdu. Anne ve baba arasında birinci derece kuzen evliliği bulunmaktaydı. Olgunun saçları, kaşları ve kirpikleri tamamen beyaz; gözleri kırmızı-mavi renkli ve cildinde depigmentasyon mevcuttu. Göz muayenesinde iriste translüminasyon, retinal hipopigmentasyon ve foveal hipoplazi saptandı. Fizik muayenesinde ek patolojik bulgusu olmayan olguda, klinik bulguları ile ön planda okülokutanöz albinizm düşünüldü. Hastalığın genetik heterojen özelliği nedeniyle, olguda tüm ekzom sekanslama (WES) gerçekleştirildi. Varyant filtrelemesinde hastalık yapıcı varyanta rastlanmadı. Olgunun karakteristik klinik özelllikleri nedeniyle OCA’dan sorumlu genlerin sekans görüntüleri IGV (The Integrative Genomics Viewer)’de tekrar değerlendirildi ve TYR geninin 3. ekzonunda bir okuma hatası saptandı. Bu nedenle Multipl Ligasyon-bağımlı Prop Amplifikasyon (MLPA) yöntemiyle yapılan delesyon/duplikasyon analizinde, TYR genin 3. ekzonunda homozigot bir delesyon olduğu doğrulandı.

Sonuç: TYR geninde bildirilen delesyon mutasyonları oldukça nadirdir (%2). Tüm ekzom sekanslama ile sonuca ulaşılamayan ancak klinik bulguların kuvvetle ön tanıdaki hastalığı düşündürdüğü olgularda, analizin kapsayıcılığı sekans görüntüleri eşliğinde değerlendirilmeli, intragenik büyük delesyonlar mutlaka akılda tutulmalı ve


234

alternatif yöntemlerle doğrulanmalıdı


235

PB25

MULTİPLE SKALP VE EKSTREMİTE YERLEŞİMLİ APLASİA CUTİS KONJENİTA

1Işıl Göğem İMREN, 1Şeniz DUYGULU, 2Hatice Meral EKŞİOĞLU

1Pamukkale Üniversitesi Deri Ve Zührevi Hastalıkları Anabilimdalı, Denizli 2Sağlık Bilimleri Üniversitesi Ankara Eğitim Ve Araştırma Hastanesi Deri Ve Zührevi Hastalıkları Anabilimdalı, Ankara Email: [email protected], [email protected], [email protected]

Giriş: Aplasia kutis konjenita(AKK), ırk ve cinsiyet ayrımı olmaksızın 3/10.000 doğumda bir görülen non-inflamatuar, iyi sınırlı lezyonlarla karakterize nadir heterojen bir grup hastalıktır. Tipik olarak sporadik vakalar görülmekle birlikte, OD ve OR geçiş de bildirilmiştir. İzole bening natürde bir defekt olmakla birlikte anomaliler ve sendromların parçası olarak karşımıza çıkabilmektedir.

Olgu: 22 yaşındaki annenin ilk gebeliğinden ilk yaşayan olarak normal spontan vajinal yolla 39 hafta 4 günlük olarak dünyaya gelen kız bebeğin dermatolojik muayenesinde skalpte vertekste yerleşmiş 2 tane 10x8mm çapında ve bu lezyonların yanın 3x3 mmlik üzeri hemorajik kurutla kaplı ülser gözlendi. Lezyon zemininde kemik doku palpe ediliyordu. Bebeğin sol ayak dorsal yüzünde medial metatarsal bölgeden başparmak proximaline doğru uzanan 15x10mm boyutunda epitelyal defekt izlendi. Anne baba arasında akrabalık bulunmayan hastanın soygeçmişinde benzer saçlı deri defekti veya diğer genetik hastalık öyküleri bulunmamaktaydı. Sol ayak direk grafisinde ve kraniyal MR görüntülemesinde beyin parankiminde ve kemik yapılarda defekt izlenmedi.

Tartışma: Bu vakamız altta yatan aile öyküsünün ve genetik hastalık risk faktörleninin bulunmaması, konjenital malformasyona ve sendromik bulgulara rastlanmaması ve enfeksiyon ve ilaç açısından şüpheli gestasyonel öykü bulunmadığı sporadik bir vaka olarak değerlendirildi. Bu vakada sporadik vakalar görülebileği gibi AKK’nın birçok konjenital malformasyonla birlikte görülebileceğine ve sendromların parçası olabileceğine dikkat çekmek istedik.


236

PB26

NADİR BİR OLGU: GEÇ BAŞLANGIÇLI UNİLATERAL SEGMENTAL LENTİGİNÖZ

1Işıl Göğem İMREN, 1Şeniz DUYGULU, 2Hatice Meral EKŞİOĞLU, 3Fatma Aslan YAY

1Pamukkale Üniversitesi Deri Ve Zührevi Hastalıkları Anabilimdalı, Denizli 2Sağlık Bilimleri Üniversitesi Ankara Eğitim Ve Araştırma Hastanesi Deri Ve Zührevi Hastalıkları Anabilimdalı 3Sağlık Bilimleri Üniversitesi Ankara Eğitim Ve Araştırma Hastanesi Patoloji Anabilimdalı Email : [email protected], [email protected], [email protected] ,

Segmental lentijinöz, çok sayıda, açık kahverengi, grup yapmış maküllerin normal görünümlü deri üzerinde unilateral ve dermatomal yerleşmesiyle karakterize tipik lentigo histopatolojisine sahip, nadir görülen bir pigmentasyon bozukluğudur.

Olgu: Elli beş yaşında bayan hasta, vücudunun sağ yarımındaki lekeler için polikliniğe başvurdu.İlk doğumundan sonra 25 yaşındayken ilk olarak sağ meme bölgesinde farkettiği bu lekeler giderek artıp karın bölgesi ve sırta yayıldığını söylüyor. Ailesinde benzer öykü bulunmayan hastanın sorgusunda ek sistemik hastalık ve ilaç kullanımı olmadığını ifade etti. Dermatolojik muayenede sağ meme, karın ve sırt bölgesinde normal görünümlü deri üzerinde yerleşen açık kahve renkte, boyutları 1–15 mm arasında değişen çok sayıda makül saptandı. Histopatolojik incelemesinde bazal tabakada melanositik hiperplazi ve epidermal rete ridgelerde uzama ile karakterize lentigo bulguları görüldü. Klinik ve histopatolojik bulgular ışığında hastaya segmental lentijinöz tanısı konuldu.

Tartışma: Segmental veya parsiyel lentijinozis, lentijinöz mozaisizm bu hastalığı tanımlamak için kullanılan diğer terimlerdir. Patogenezinde, embriyonik gelişim esnasında, olasılıkla nöral krest melanoblastlarına sınırlı mutasyondan kaynaklanan somatik mosaisizm hipotezi öne sürülmüştür. Somatik hücrelerde görüldüğünden germ hücreleriyle gelecek nesillere geçişi görülmez. Bazı segmental lentijinöz olgularının segmental nörofibromatozis ve segmental Café au lait lekeleri ile birliktelik gösterdiği görülmüş, bunun da somatik mozaizm ve postzigotik mutasyonlarla ilişkili olabileceği bildirilmiştir. Komple segmental lentijinözlü az sayıda olguda mental retardasyon, fokal epilepsinin eşlik ettiği ipsilateral serebrovasküler anormallikler, iriste Lisch nodülleri, konjenital katarakt gibi ek bulgulara da rastlanmıştır. Olgumuzda , lentijinlerin normal


237

deri üzerinde olması, dermatomal yerleşim göstermesi, histolojik incelemenin lentigo ile uyumlu olması, sistem anormalliklerinin eşlik etmediği unilateral segmental lentiginöz tanısı koyulmasıyla pigmentasyon bozukluklarının ayırıcı tanısında somatik mosaisizm önemini vurgulamak istedik.


238

PB33

SLURP-1 KODLAYAN GENDE 82DELT MUTASYONU SAPTANAN SPORADİK MAL

DE MELEDA OLGUSU

2Şeyma YILMAZ, 3Emre TEPELİ, 4Akif AYAZ, 5Nur Semerci GÜNDÜZ, 6Neşe Çallı DEMİRKAN, 1Şeniz DUYGULU

1Pamukkale University Faculty Of Medicine Department Of Dermatovenereology Denizli, Turkey 2Finike Public Hospital, Clinics Of Dermatovenereology, Finike, Antalya, Turkey 3Next Genetic Center, İstanbul 4Medipol International Health Center,İstanbul 5Ankara Yıldırım Beyazıt University, Faculty Of Medicine, Department Of Medical Genetics, Ankara, Turkey 6Pamukkale University Faculty Of Medicine Department Of Medical Pathology, Denizli, Turkey Email : [email protected], [email protected], [email protected], [email protected], [email protected], [email protected]

Mal de Meleda (MDM), transgredien palmoplantar keratoderma ile karakterize, otozomal resesif kalıtımlı bir genodermatozdur. MDM’lı hastalarda, salgılanan memeli lenfosit antijeni 6/ürokinaz tipi plazminojen aktive edici reseptör ilişkili protein-1 (SLURP- 1)’i kodlayan gende mutasyonlar bildirilmiştir. Burada, el ve ayaklarında, bebeklik döneminde oluşmaya başlayan, eldiven- çorap tarzında, eritematöz ve hiperkeratotik transgresif lezyonları bulunan 56 yaşında Türk erkek olgu sunulmuştur. Hastada, palmoplantar bölgede maserasyon ve hiperhidroz mevcuttu. Parmaklarda kontraktürlerin izlendiği olguda, palmoplantar hiperkeratoz şiddetli görünümdeydi. Tırnak bulguları subungual hiperkeratoz, hiperkonveksite ve sarı-kahverengi renk değişikliği şeklinde izlendi. Anguler keilitin eşlik ettiği perioral eritem mevcuttu. Diş, saç ve genel fizik muayenede ek bulgu saptanmadı. Benzeri bulguları olan bir yakını bulunmuyordu ve hasta ailesinde akraba evliliği bulunmadığını belirtti. Hastanın sağ el dorsalinden alınan deri biyopsi örneğinin histopatolojik incelemesinde, epidermiste hiperortokeratoz, hipergranüloz, psoriyaziform hiperplazi ve akantoz, dermiste perivasküler inflamatuvar infiltrasyon ve ekrin ter bezlerinde dilatasyon izlendi. Genetik mutasyon analizi amacıyla, SLURP-1 geni PCR amplifikasyonu için periferik kan örneğinden genomik DNA ekstraksiyonu yapıldı. Mutasyon araştırmada, SLURP-1 geni ile ilişkili tüm PCR ürünlerinin doğrudan dizi analizi yapıldı. Hastamızda, SLURP-1 geninde 82delT mutasyonu saptandı.


239

PB37

NADİR BİR OTOZOMAL RESESİF KONJENİTAL İKTİYOZİS VAKASINDA ALOX12B GENİNDE NOVEL KOMBİNE C.1630T> C VE C.1579G>A NOKTA MUTASYONLARI:

BİR OLGU SUNUMU

1Burcu ALBUZ, 1Nihan Ecmel AKBAŞ, 2Hakan AYLANC, 1Fatma SİLAN, 1Öztürk ÖZDEMİR

1Çanakkale Onsekiz Mart Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Genetik Anabilim Dalı,Çanakkale 2Çanakkale Onsekiz Mart Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı Ve Hastalıkları Anabilim Dalı,Çanakkale Email : [email protected], [email protected], [email protected], [email protected], [email protected]

GİRİŞ ve AMAÇ: İktiyozis, derinin yaygın keratinizasyonu ve kornifikasyonu ile karakterize klinik ve etiyolojik olarak heterojen bir hastalık grubudur. Nadir bir otozomal resesif konjenital iktiyozis(ARCI) vakasında ALOX12B genindeki iki kombine heterozigot patojenik mutasyon sunulmuştur.

OLGU: 3700 gr ağırlığında, akraba olmayan anne babadan 39 haftalık spontan vajinal yolla doğan bir günlük kız bebek, tıbbi genetik bölümümüze sevk edildi. Hastanın sağlıklı bir kız kardeşi vardı. Fizik muayenede ciltte yaygın lameller soyulma, kabuklanma, yaygın eritrodermi, her iki gözde ektropiyon, eklabiyum, oral mukozada büller, el ve ayaklarda ödem saptandı.

YÖNTEM: Periferik kandan genomik DNA izole edildi ve hedef genler IonTorrent S5 NGS platformundaki Konjenital İktiyoz panelinde sekanslandı, Ion Reporter ve IGV ile analiz edildi.

BULGULAR: Olgumuzda ALOX12B geninde iki patojenik heterozigot varyant (c.1630T> C; C544R ve c.1579G> A; V527M) saptandı. ALOX12B geni konjenital iktiyoz tip 2 ile ilişkilidir. Her ne kadar ALOX12B geninde patojenik varyantı olan bireylerin konjenital iktiyosiform eritrodermi veya ara fenotip sergilediği bildirilmiş olsa da bizim olgumuzdaki gibi kolloidon iktiyoz da bildirilmiştir. Mevcut vakada saptanan c.1630T> C (C544R) mutasyonu henüz literatürde bildirilmemiştir.

SONUÇ VE TARTIŞMA: Burada mevcut olguda saptanan yeni nokta mutasyonunun nadir ve farklı ARCI formlarında daha ileri klinik değerlendirme için değerli bir kaynak


240

sağlayacağını düşünmekteyiz. Anahtar Kelimeler: ALOX12B geni; c.1630T> C ve c.1579G>A nokta mutasyonları; NGS; ARCI


241

PB41

EDA C.895G>A NEDENİYLE X'E BAĞLI RESESİF HİPOHİDROTİK EKTODERMAL

DİSPLAZİ GÖRÜLEN BİR AİLE

1Muhammer Özgür ÇEVİK, 2Şehime Gülsün TEMEL

1Adıyaman Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Genetik Anabilim Dalı 2Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Genetik Anabilim Dalı Email : [email protected], [email protected]

GİRİŞ: Hipohidrotik ektodermal displazi (HED), seyrek saçlar ve vücut kılları (hipotrikoz), azalmış terleme (hipohidroz) ve diş eksikliği (hipodonti) ile karakterize nadir görülen kalıtsal bir hastalıktır. HED genellikle X'e bağlı resesif bir şekilde kalıtılır ve dolayısıyla sadece erkeklerde kendini gösterir. Erkek canlı doğumlarında HED prevalansının 1: 10000 ile 1: 100000 arasında tahmin edilmektedir. Bu olgu sunumunda, etkilenmemiş anneden doğan üç etkilenen erkek çocuğu ve bir etkilenmemiş kız çocuğunun tamamınınEDA c.895G> A'nın r taşıyıcısı olduğu bir Türk ailesini bildirmekteyiz

GEREÇ-YÖNTEM: Aile bireyleri (anne, üç oğlu ve bir kızı) klinik olarak değerlendirildi, aile öyküsü alındı ve karyotip analizleri yapıldı. Daha sonra Sophia kalıtsal bozukluk çözüm paneli® ile yeni nesil klinik ekzom sekanslama için periferik kan örnekleri alındı.

BULGULAR: Karyotipleme sonuçları tüm bireyler normaldi. Klinik ekom sonuçlarına göre tüm aile üyelerinin EDA c.895G> A varyantına sahip olduğunu göstermektedir. Varyant annede ve kızında beklendiği klinik etki yaratmamıştır. Tüm erkek çocuklar ise hipohidrotik ektodermal displazi için tipik özellikler olan diş yokluğu, seyrek saçlar ve seyrek terleme hemizigot EDA c.895G> A varyantı vardı. Bu varyantın daha önce başka vakalarda da hastalığa neden olduğu HGMD'de bildirilmiştir.

SONUÇ: Sınırlı bilgimize göre, bu aile Türkiye'den EDA c.895G> A nedeniyle X'e bağlı bir HED olduğu bildirilen ilk ailedir.

Anahtar Kelimeler: EDA geni, EDA c.895G> A, X'e bağlı hipohidrotik ektodermal displazi, nadir hastalık


242

PB45

KATEPSİN C GEN MUTASYONUYLA İLİŞKİLİ AGRESİF PERİODONTİTİSLİ İKİ

KARDEŞİN AĞIZ İÇİ BULGULARI

2Hatice Selin YILDIRIM, 1Eda HAZNEDAROĞLU, 1Ali MENTEŞ, 3Şebnem Özemri SAĞ, 3Selcan ZEYBEK, 3Şehime G. TEMEL, 4Nursel H. ELÇİOĞLU

1Marmara Üniversitesi Diş Hekimliği Fakültesi, Pedodonti Anabilim Dalı, İstanbul 2Marmara Üniversitesi Diş Hekimliği Fakültesi, Periodontoloji Anabilim Dalı, İstanbul 3Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi, Tıbbi Genetik Anabilim Dalı, Bursa 4Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Genetik Hastalıkları Bilim Dalı, İstanbul Email : [email protected]

Giriş ve Amaç: Katepsin C (CTSC); proteolitik olarak aktif bir lizozomal proteazdır. CTSC genindeki mutasyonlar Haim-Munk sendromu, Papillon-Lefevre sendromu, Agresif periodontitis gibi sendrom ve hastalıkların etiyolojisinde yer almaktadır. Bu vaka sunumda, spontan diş kaybı ve mobilitesi olan iki kardeşin dental, sistemik ve genetik açıdan değerlendirilmesi amaçlanmıştır.

Vaka Raporu: On iki yaşı ve 9 yaşlarında kız, erkek iki kardeş, dişlerde mobilite ve ağrı şikayeti ile Marmara Üniversitesi Diş Hekimliği Fakültesi, Pedodonti A.D.’na başvurdu. Hastaların intraoral muayenesinde, tüm süt dişlerinin kaybedildiği; dişeti iltihabı, birinci büyük azı ve alt kesici dişlerinde şiddetli mobilite ve derin çürükler olduğu görüldü. Radyografik muayenesinde ise, eksik diş jerminin bulunmadığı, sürmüş olan tüm daimi dişlerinde alveoler kemik kaybı olduğu saptandı. Kardeşlerde palmoplanter hiperkeratoz bulgusuna rastlanmadı. Periodontitis dışında, erken diş kayıplarına neden olabilecek diğer sistemik veya genetik hastalıklar dışlandı. Hastaların herediter, otozomal resesif kalıtımlı erken diş kaybı nedeniyle yapılan tüm eksom dizi analizi çalışmasında CSTC geninde c:919 G>A, (p.Ala 307Thr) homozigot VUS (NM¬_001814.5) saptandı. Bu variant; Clinvar ve HGMD bulunmayan, VarSome da ise LG olan ve hastalığı açıklayıcı olası patojen novel bir mutasyon olarak kabul edildi. Diş tedavileri sürecinde kız hasta, 16, 46 no’lu dişlerini; erkek hasta tüm birinci büyük azı dişlerini spontan olarak kaybetmiştir. Hastalara başlangıç periodontal tedavi uygulandı; alt kesici dişlerine splint yapıldı. Hastaların takibinde, kız hastanın 41, erkek hastanın da 32-42 no’lu dişlerinin çekimine karar verilerek yerlerine hareketli yer tutucu yapıldı.

Sonuç: Hastaların ağız içi bulguları ve CSTC c:919 G>A homozigot gen mutasyonuna göre agresif periodontitis olduğu düşünülmektedir ve takipleri devam etmektedir


243

PB46

WNT10A GEN MUTASYONUNA BAĞLI DİŞ AGENEZİSİ ÖN PLANDA OLAN BİR

EKTODERMAL DİSPLAZİ

1Eda HAZNEDAROĞLU, 2Nursel H. ELÇİOĞLU, 3Selcan ZEYBEK, 3Şebnem Özemri SAĞ, 3Şehime G. TEMEL, 1Ali MENTEŞ

1Marmara Üniversitesi Diş Hekimliği Fakültesi, Pedodonti Anabilim Dalı, Istanbul 2Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Genetik Hastalıkları Bilim Dalı, Istanbul 3Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi, Tıbbi Genetik Anabilim Dalı, Bursa Email : [email protected]

Giriş ve Amaç: WNT sinyal yolağının, programlanmış hücre ölümünü (apoptoz) çeşitli mekanizmalar üzerinden regüle ettiğini gösteren bir çok çalışma bulunmaktadır. WNT10A genindeki mutasyonlar; Odonto-oniko-dermal displazi, Schopf-schulz-passarge sendromu, Diş agenezisi gibi sendrom ve hastalıkların etiyolojisinde yer almaktadır. Bu vaka sunumda, çok sayıda diş eksikliği, diş çürüğü ve konik formlu dişleri olan kız hastanın dental, sistemik ve genetik açıdan değerlendirilmesi amaçlandı.

Vaka Raporu: Doğduğundan beri saç ve kaşlarında seyreklik ve 7 yaşından sonra süt dişlerinin dökülmemesi, kalıcı dişlerinin sürmemesi hikayesi olan 12 yaşında kız hasta dişlerde ağrı ve şekil bozukluğu şikayetiyle Pedodonti kliniğimize başvurdu. Hastanın intraoral muayenesinde, 55- 52,62,63,65,71-73,75,81-83,85 no’lu süt; 17,13,11,21,27,33,37,43,47 no’lu daimi dişlerinin bulunduğu, ve tüm süt azılarda derin çürükler olduğu görüldü. Radyografik muayenesinde ise; 12,14-16,22-26,34-36,31,32,41,42,44-46no’lu daimi diş germlerinin bulunmadığı saptandı. Saptanan oligodonti nedeniyle tedavileri sürecinde hastanın 54no’lu dişi çekildi, 55,65,75,85,11,21no’lu dişlerinin endodontik ve restoratif tedavileri yapıldı. Hastanın sendromik hastalıklar açısından yapılan klinik genetik muayenesinde ağız içi seyrek, küçük ve konik dişler dışında alın kısmındaki saçlarda dökülme ve kaşlarda seyreklik, ciltte kuruluk, tırnaklarda kırılma ve ayak parmaklarında uzamama şikayeti yanında, ellerde bilateral 2. parmak tırnakları distrofik, ayak tırnakları hipoplazik bulundu. Terleme ve göz yaşı mevcuttu. Hastanın ebeveynleri akraba idi ve sülalede benzer bir olgu yoktu. Hasta oligodonti ağırlıklı bir ektordemal bir displazi kabul edildi.

Sonuç: Genetik etiyolojiyi araştırmak amacıyla yapılan tüm eksom dizi analizi(WES) çalışmasında WNT10A geninde c.831G>T, (p.Try277Cys) homozigot VUS (NM-_25216.2) saptandı. Bu variant;. HGMD:CM149001/DM?/ diş agenezisi, Clinvar ve


244

VarSome’da VUS olarak belirtilmekte olup hastamızdaki hafif ektodermal bulgularla birlikte görülen Diş agenizisini açıklayıcı olası patojen novel bir mutasyon olarak kabul edilmiştir.


245

PB47

HEREDİTER BENİGN TELENJİEKTAZİ OLGUSU

2Şule GÖKŞİN, 1Ozan ÇETİN, 2Gökhan ÇINAR

1Pamukkale Üniversitesi Tıp Fakültesi, Genetik Anabilim Dalı, Denizli. 2Pamukkale Üniversitesi Tıp Fakültesi, Deri Ve Zührevi Hastalıkları Anabilim Dalı, Denizli. Email : [email protected], [email protected], [email protected]

Telenjiektazi, kapillerin kırmızı - menekşe renginde olan kalıcı dilatasyonudur.. Herediter benign telenjiektazi (HBT) yüz, gövde üst bölümü ve ekstremitelerin ekstansör yüzünde özellikle güneş gören alanlarda telenjiektazilerin izlendiği otozomal dominant bir hastalıktır. HBT, derideki telenjiektazilerin geç yaşta ortaya çıktığı ve erken bulgu olarak çocukluk çağında epistaksis gibi kanama belirtisi gözlenen herediter hemorajik telenjiektazi (HHT) ‘den farklı olarak, mukoza tutulumu göstermez. Kadınlarda daha sık görülür. Sadece kozmetik problemler oluşturan iyi seyirli HBT’nin, ciddi klinik durumlar oluşturabilen HHT’den ayırıcı tanısının yapılması önemlidir. Biz burada, anne ve anneannesinde benzer bulguları olan, nadir bildirilen HBT’li 17 yaşındaki kız olgumuzu sunmak istedik.


246

PB48

BİR TÜRK AİLESİNDE DOWLİNG DEGOS HASTALIĞI

2Şeyma YILMAZ, 3Emre TEPELİ, 4Neşe Çallı DEMİRKAN, 5Nur Semerci GÜNDÜZ, 1Şeniz DUYGULU

1Pamukkale University Faculty Of Medicine Department Of Dermatovenereology, Denizli, Turkey 2Finike Public Hospital, Clinics Of Dermatovenereology, Finike, Antalya, Turkey 3Next Genetic Center, İstanbul 4Pamukkale University Faculty Of Medicine Department Of Pathology, Denizli, Turkey 5Ankara Yıldırım Beyazıt University, Faculty Of Medicine, Department Of Medical Genetics, Ankara, Turkey Email : [email protected], [email protected], [email protected], [email protected], [email protected]

Dowling Degos hastalığı, otozomal dominant kalıtımın izlendiği bir retiküler pigmentasyon bozukluğudur. Hastalık, genellikle, yaşamın üçüncü ve dördüncü dekadında kendini gösterir. Ellialtı yaşındaki kadın hasta, boyun, aksilla, meme altı, inguinal bölge ve karında, 25 yılda yavaşça artış gösteren, simetrik yerleşimli, pigmente maküller ile izlendi. Hastanın yüzünde, boynunda ve popliteal bölgesinde, komedon benzeri, koyu renkli, hiperkeratotik papüller saptandı. Perioral yerleşimli deprese, akneiform skarları mevcuttu. Hasta, oğlunda, iki kızında, kız kardeşinde, annesinde, dedesinde ve kız kardeşinin çocuklarında da benzeri deri yakınmaları olduğunu belirtti. Otuziki yaşındaki kızında, aksilla, boyun, inguinal bölge ve meme altında izlenen kahverengimsi retiküler pigmentasyonun 10 yıldır olduğu öğrenildi. Yüz ve boynunda, komedon benzeri, koyu renkli, hiperkeratotik papüller izlendi. Perioral deprese, akneiform skarları mevcuttu. Her iki olgunun da, diş, tırnak, saç ve genel fizik muayelerinde ek bulguya rastlanılmadı. Pigmente lezyonların histopatolojisinde, epidermal rete sırtlarının, çatal boynuzunu andırır tarzda, ince şeritler halinde dermise doğru uzandığı gözlendi ve baziler pigmentaston dikkati çekti. Akantoliz izlenmedi. Bu ailede, KRT5 geninin tüm ekzonlarında yapılan genetik analiz ile mutasyon saptanmadı. Literatürde, bugüne kadar, DDD ile ilişkili olarak KRT5, POGLUT1, POFUT1 ve PSENEN genlerinde mutasyonlar bildirilmiştir.


247

PB51

PRİMER İMMÜN YETMEZLİK HASTA VE SAĞLIKLI BİREYLERDE TREC/KREC

KOPYA SAYILARININ ANALİZİ VE KULLANIMI

1Gizem ŞENTÜRK, 2Yuk Yin NG, 4Sevgi Bilgiç ERTAN , 4İsmail ÖĞÜLÜR, 6Ayça KIYKIM, 4Ahmet ÖZEN ,75Sinem FIRTINA, 5Hülya YILMAZ , 4Elif AYDINER , 4Safa BARIŞ, 5Cem AR , 5Yıldız CAMCIOĞLU, 3Sinem ŞİŞKO, 3Tuğçe SUDUTAN, 1Özden Hatırnaz NG , 3Müge SAYİTOĞLU

1Acıbadem Mehmet Ali Aydınlar Üniversitesi Tıp Fakültesi , Tıbbi Biyoloji A.D., İstanbul,Türkiye 2İstanbul Bilgi Üniversitesi, Genetik ve Biyomühendislik, İstanbul,Türkiye 3 İstanbul Üniversitesi, Aziz Sancar Deneysel Tıp Araştırma Enstitüsü, Genetik A.D. İstanbul, Türkiye 4Marmara Üniversitesi, Pendik Eğitim ve Araştırma Hastanesi. Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Alerji ve İmmünoloji A.D., İstanbul, Türkiye 5İstanbul Üniversitesi-Cerrahpaşa, Cerrahpaşa Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları A.D., İstanbul, Türkiye 6Istanbul Üniversitesi-Cerrahpaşa, Cerrahpaşa Tıp Fakültesi, Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları A.D., Alerji ve İmmünoloji A.D., İstanbul, Türkiye 7İstanbul İstinye Üniversitesi, Fen-Edebiyat Fakültesi, Moleküler Biyoloji ve Genetik A.D. , İstanbul, Türkiye Email : [email protected]

Genel Bilgi: PİY bağışıklık sisteminin işlevini bozan nadir, genetik hastalıktır. Tedavi edilmezse ölümcüldür.Tanısı genellikle moleküler yöntemlerle konulabilmektedir. Bu nedenle T ve B hücre gelişiminin PİY tanısı açısından incelenmesi önemlidir. T ve B hücre gelişimi somatik rekombinasyonları esnasında oluşan ‘TREC’ (T cell reseptör excision circle ) ve ‘KREC’ (kappa- deleting excision circle) T ve B hücrelerinin halkasal, hücrelerde kalıcı DNA parçalarıdır. Bu lenfositlerin miktarını yansıtmaktadırlar. Bu yüzden PİY için T ve B hücre gelişimini anlamada biyobelirteç olarak kullanabilirler.

Amaç; PİY ön tanısı almış pediatrik ve yetişkin hastalarda TREC/KREC kopyalarını tespit ederek T ve B hücre gelişimini kontrol etmek ve PİY taramaları için bir yöntem oturtmaktır.

Yöntem: 56 pediatrik,29 yetişkin PİY hastası dahil edilmiştir. Hastalardan 10ml periferik kandan DNA izolasyonu takiben,qRT- PZR ile TREC/KREC kopya sayısı analizi


248

yapılmıştır. Mutlak kantifikasyon için, içerisinde TRAC, TREC/KREC gen bölgeleri bulunan, kopya sayısı bilinen bir plazmid seri dilüsyonları halinde standartlar oluşturulmuştur. 29 yetişkin-51 pediatrik birey sağlıklı referans değerin belirlenmesi için kullanılmıştır.

Sonuç: Yetişkin PİY hastalarının TREC sayısı kontrol grubuna göre anlamlı derecede düşük bulunmuştur. KREC kopya sayısı anlamlı olmamakla beraber kontrol grubuna göre daha düşüktür. Pediatrik PİY hastalarında ise TREC/KREC kopya sayılarının kontrollere göre anlamlı derecede düşük gözlenmiştir. TREC kopya sayılarının yaş arttıkça anlamlı derecede azaldığı, KREC kopya sayısının yaşa bağlı değişmediği belirlenmiştir. PİY’li bireylerde gen rekombinasyonları esnasında T ve B hücrelerinin olgunlaşamaması TREC/KREC kopya sayılarının düşük olmasına sebep olmuştur. Yaşa bağlı değişimlerde timus aktivitesinin zamanla azalması TREC kopya sayısının da azalmasına sebep olduğu düşünülmektedir. Buna karşın KREC kopya sayılarının yaşa bağlı değişmediği görülmüştür. Ayrıca pediatrik-erişkin dönem sağlıklı TREC/KREC kopya sayıları referans açısından belirlenmiştir.

Yet

işki

n PİY

Has

ta

Kontr

ol

100

1000

10000

100000

p<0.0001a)

TR

AC

/TR

EC

co

py n

um

ber

Yetiş

kin P

İY H

asta

Kontr

ol

100

1000

10000

100000

p=0.1461b)

TR

AC

/KR

EC

co

py n

um

ber

Ped

iatrik

PİY

Has

ta

KONTR

OL

1

10

100

1000

10000

100000

1000000

p<0.0001a)

TR

AC

/TR

EC

co

py n

um

ber

Ped

iatrik

PİY

Has

ta

KONTR

OL

1

10

100

1000

10000

100000

1000000

p<0.0001b)

TR

AC

/KR

EC

co

py n

um

ber


249

19-2

4

27-3

0

31-3

5

36-4

1

42-4

5

46-4

9

1000

10000

100000

a)

TR

AC

/TR

EC

co

py n

um

ber

19-2

4

25-3

0

31-3

5

36-4

0

41-4

5

46-4

9

2000

4000

6000

8000

b)

TR

AC

/KR

EC

co

py n

um

ber

1-48

48-8

4 >8

4

0

20000

40000

60000

80000

a)

p<0.0001

Age (months)

TR

AC

/TR

EC

co

py n

um

ber

1-48

48-8

4>8

4

0

50000

100000

150000

200000

b)

p=0.1200

Age (Months)

TR

AC

/KR

EC

co

py n

um

ber


250

PB53

DİSTROFİK EPİDERMOLİZİS BÜLLOZA: İNTRAFAMİLİYAL KLİNİK

HETEROJENİTE

2Ayşe ÖKTEM, 1Berna SEVİM, 2Kaan GÜNDÜZ, 1Ezgi Gökpınar İLİ, 2Hatice ŞANLI, 1Nüket Yürür KUTLAY

1Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi, Tıbbi Genetik Ana Bilim Dalı, Ankara 2Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi, Deri Ve Zührevi Hastalıkları Ana Bilim Dalı, Ankara Email : , [email protected], [email protected], [email protected], [email protected]

Distrofik epidermolizis bülloza (DEB) COL7A1 genindeki mutasyonlar sonucu oluşan büllerle karakterize nadir bir genodermatozdur. COL7A1, tip 7 kollajenin alfa zincirini kodlar. Tip 7 kollajenin alfa zinciri, dermoepidermal bileşkede yer alan ‘anchoring’ fibrilin major komponentidir. DEB’in otozomal resesif veya otozomal dominant geçiş gösterebilen formları vardır. Genellikle otozomal dominant geçiş gösteren form daha hafiftir. Bu formda büller genellikle infant dönemde ortaya çıkmaktadır ve sıklıkla tırnaklarda distrofi ile ilişkilidir. COL7A1 genindeki heterozigot glisin değişimleri dominant DEB’te en sık görülen mutasyonlardır. Glisin değişimleri dominant negatif etki ile ‘anchoring’ fibril oluşumunu bozar. Burada, epidermolizis bülloza tanısıyla izlenen ve klinik bulgularının ağırlığı farklılık gösteren üç kardeş sunulmaktadır. En küçük kardeşte büller doğumda ayaklarda başlamış olup daha sonra diz, dirsek, el ve gövdeye yayılmıştır. Sağ el ve her iki ayakta tırnak distrofisi mevcuttur. Bu hastada yapılan cilt biyopsisi sonucu; subepidermal ayrılma sonucu tam kat epidermal kayıp ve milia bulunduran, yüzeyel perivasküler ve intertisyel dermatit olarak bildirilmiştir. Diğer iki kardeşte büller infant dönemde başlamış olup ilk hastamıza göre daha hafif klinik bulgular göstermektedirler ve cilt biyopsi sonuçları subepidermal ayrılma ile karakterli vezikülobüllöz dermatit biçimindedir. Periferik kan örneklerinden elde edilen genomik DNA’da COL7A1 geninde 73. ekzon mutasyonları araştırılmak üzere dizi analizi yapılmıştır. Üç kardeşte de c.6127G>A(p.Gly2043Arg) heterozigot mutasyonu saptanırken anne ve babada bu mutasyon görülmemiştir. Bu durum ebeveynlerden birinde olabilecek gametik mozaiklik ile açıklanabilir. Bu aile, DEB’de görülebilen aile içi fenotipik değişkenlik için anlamlı bir örnektir.


251

PB54

SLURP1 GENİNDE YENİ BİR MUTASYONLA PREZENTE OLAN MAL DE MELEDA

VAKASI

2Işıl Göğem İMREN, 1Gökhan Ozan ÇETİN, 2Nida KAÇAR

1Pamukkale Üniversitesi Tıbbi Genetik Anabilimdalı, Denizli 2Pamukkale Üniversitesi Deri Ve Zührevi Hastalıkları Anabilimdalı, Denizli Email : [email protected], [email protected], [email protected]

Mal de Meleda tahmini prevelansı 1/100000 olan otozomal resesif geçişli nadir bir palmoplantar keratoderma (PPK) türüdür. Klinik olarak doğumdan hemen sonra başlayan hastalık transgredien ve progredien özellik gösteren palmoplantar hiperkeratozla karakterizedir. Hastalık LY6/urokinaz-tip plasminojen aktivatör reseptör (uPAR)-ilişkili protein-1 (SLURP-1) mutasyonuyla ilişkilendirilmiştir. İki yaşında kız çocuğu dermatoloji kliniğimize avuç içi ve ayak tabanlarında başlayıp parmak üstlerine yayılan deri kalınlaşması şikayetiyle başvurdu. Anne baba arasında akrabalık yoktu; fakat uzak akrabalarında benzer klinik özellikler tanımlandı. Dermatolojik muayenesinde palmar ve plantar bölgeden ekstensör yüzlere uzanan keskin sınırlı eritematöz hiperkeratotik plaklar, dişlerde erken çürüme ve genital bölgede eritematöz plaklar saptandı. Histopatolojik incelemede hiperkeratotik epidermiste spongioz ve hipergranüloz, üst dermiste hafif şiddette perivasküler lenfositik infiltrasyon vardı. SLURP1 genindeki sekans analizi ACMG 2015 kriterlerine göre henüz bilinmeyen öneme sahip (c.149 G>A, p.Cys50Ty) tek nükleotid değişikliği yeni bir varyant olarak saptandı. Hastanın anne, baba ve kardeşinin segregasyon analizi çalışmaları sürmektedir.


252

PB60

LMNA GEN MUTASYONU SAPTANAN NADİR MANDİBULOAKRAL DİSPLAZİ

OLGUSU

1Bilgen Bilge GEÇKİNLİ, 1Esra Arslan ATEŞ, 1Ceren ALAVANDA, 1Hamza POLAT, 2Özlem YILDIRIM, 1Ahmet İlter GÜNEY, 1Ahmet ARMAN

1Marmara Üniversitesi, Pendik Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Tıbbi Genetik Anabilim Dalı 2İstanbul Üniversitesi Fen Bilimleri Enstitüsü, Moleküler Biyoloji ve Genetik Bölümü Email : [email protected]

Mandibuloakral Displazi mandibular hipoplazi, iskelet anomalileri, progeroid görünüm ve büyüme-gelişme geriliği ile karakterize otozomal resesif kalıtımlı nadir görülen bir sendromdur. Nükleer membran yapısında bulunan Lamin A ve Lamin C proteinlerini kodlayan LMNA genindeki biallelik mutasyonlar fenotipten sorumludur. Çalışmamızın amacı bu nadir sendromun fenotip ve genotipini olgumuzun bulguları eşliğinde tartışmak. Yirmi bir yaşındaki kız hasta tarafımıza büyüme-gelişme geriliği ve sendromik görünüm nedeniyle konsülte edildi. Anne-baba arasında birinci kuzen evliliği bulunan olgunun ailesinde benzer öykü yoktu. Prenatal, natal ve postnatal öyküsünde özellik olmayan hastanın nöromotor gelişim basamakları yaşı ile uyumlu gerçekleşmişti. Yapılan fizik muayenesinde boyu 146 cm (<3P), vücut ağırlığı 30 kg (<3P), baş çevresi 52 cm (<3P) idi. Dismorfolojik muayenesinde seyrek saçlar ve kirpikler, ince kaşlar, ekzoftalmus, gaga burun yapısı, maksillar ve mandibular hipoplazi, çürük ve düzensiz dişler, düşük yerleşimli kulaklar mevcuttu. İnce cilt yapısı, el ve ayak parmaklarının distalfalankslarında kısalık ve kontraktür saptandı. Kemik grafilerinde mandibular hipoplazi, dar göğüs yapısı, kısa clavicula, distal falankslarda osteolizis saptandı. Periferik kandan DNA izolasyonu sonrası Mandibuloakral displazi ön tanısına yönelik LMNA geni ekzon ve ekzon-intron bağlantı bölgeleri yeni nesil dizileme(NGS) yöntemi ile dizilendi ve homozigot c.1580G>A (p.Arg527His) tanımlı mutasyonu saptandı. Mandibuloakral displazi nadir görülen bir sendrom olmakla beraber iyi bir fizik ve dismorfolojik muayene ile hastalık için tipik olan progeroid görünüm, iskelet anomalileri ve mandibular hipoplazi bulgularının saptanması ile klinik tanısı konulabilmektedir. LMNA geni mutasyonları lipodistrofiler, Hutchinson-Gilford progeria sendromu gibi farklı laminopatiler ile de ilişkilendirilmişdir. Tanının genetik analiz ile desteklenmesi ailede risk altında olan bireylerin taranması ve uygun genetik danışma verilmesi açısından önemlidir.


253

PB63

TÜM EKZOM TEKRAR ANALİZİ İLE GEN TANIMLAMA

1Sezer AKYÖNEY, 2Özden Hatırnaz NG, 3Uğur ÖZBEK

1Acıbadem Mehmet Ali Aydınlar Üniversitesi Sağlık Bilimleri Enstitüsü Biyoistatistik Ve Biyoinformatik Anabilim Dalı, İSTANBUL 2Acıbadem Mehmet Ali Aydınlar Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Biyoloji Anabilim Dalı, İSTANBUL 3Acıbadem Mehmet Ali Aydınlar Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Genetik Anabilim Dalı, İSTANBUL Email : [email protected], [email protected], [email protected]

Tüm ekzom dizi analizi önemli bir genetik tanı aracı olmakla birlikte, tanı başarısı %30-35 oranında kalabilmektedir. Ancak güncel literatür bilgisi, ilave klinik bulgular eklenmesi sonrası yeniden analiz yaklaşımı ile ekzom dizilemenin tanı başarısı arttırılabilir. Bu sunumda daha önce ekzom dizi analizi yapılmış ancak kliniği açıklayabilecek bir varyant tespit edilememiş bireylerde yeniden analiz yaklaşımı ile kliniği açıklayabilecek bir varyanta ulaşılan bir vaka üzerinden sürecimizi bilgilendirmeyi amaçladık. 10 yıldan uzun süredir, yemeklerden sonra halsizlik, güçsüzlük, boşa bakma, yüzde kızarma ve çarpıntı şikayetleri ile kliniğe başvurmuş 57 yaşında kadın hastada yapılan tetkiklerde; düşük plazma renin aktivitesi, arter kan gazında respiratuar alkaloz, hipokalemi, hipertansiyon olduğu bildirilmiş, klinik olarak tanı konulamayan hastaya ekzom dizi analizi yapılmış ancak kliniği açıklayacak bir varyant tespit edilmemiştir. Ekzom dizileme sonuçları ile Acıbadem Üniversitesi Nadir Hastalıklar ve Yetim İlaçlar Uygulama ve Araştırma Merkezi’ne başvuran hastanın ekzom dizi verisinde yeniden analiz yaklaşımı uygulandı. Klinik veriler biyoinformatik yöntemler ile analize hazır hale getirildi. Hasta, ailede bilinen tek vaka olması nedeniyle heterozigot de novo mutasyonlar açısından da değerlendirildi. Ek olarak hasta klinik verileri Human Phenotype Ontology veritabanında bulunan, ‘Phenomizer’ aracı kullanılarak hastalıkla ilişkili olabilecek genler önceliklendirildi. Bu analizler sonucu CACNA1H geninde heterozigot ve MAF değeri 0,001’in altında bir varyant tespit edildi. CACNA1H ailesel hiperaldosteronizm, tip IV’e ile ilişkilendirildi ve klinikle yeniden iletişime geçilerek kliniğin ailesel hiperaldosteronizm, tip IV ile uyumlu olduğu bilgisi edinildi. Hastanın Sanger validasyonu devam etmektedir. Bu sonuçlar ekzom dizileme analizlerinde yeniden analiz yaklaşımların klinik veriler ile doğrulanarak devam edilmesinin hastalık tanısını açıklamada son derece önemli olduğunu göstermektedir.


254


255

PB64

İKTİYOZ, SPASTİK KUADRİPLEJİ VE MENTAL RETARDASYON SENDROMU

(ISQMR) OLAN BİR OLGUDA ELOVL4 MUTASYONU

1Burcu DÜNDAR, 1Zeynep DOĞRU, 1Erdal Fırat ÇARALAN, 1Hakan CANGÜL, 1Serhat SEYHAN, 1Akif AYAZ

1Medipol Üniversitesi Genetik Hastalıkları Tanı Merkezi Email : [email protected], [email protected], [email protected], [email protected], [email protected], [email protected]

İktiyoz, spastik kuadripleji ve mental retardasyon sendromu (ISQMR), iktiyoz, derin psikomotor gerilik, spastik kuadripleji ve nöbetler ile karakterize otozomal resesif bir bozukluktur. ISQMR sendromuna, 6q14 kromozomu üzerinde ELOVL4 genindeki biallelik mutasyon neden olur.

Ebeveynleri arasında akrabalık bulunan konjenital iktiyozis, psikomotor gerilik ve epilepsi olgusu genetik hastalıkların değerlendirilmesi için bize yönlendirildi. İlk olarak, ALDH3A2 gen dizi analizi gerçekleştirdik ve herhangi bir mutasyon tespit etmedik. İkinci aşamada epileptik ensefalopati ve konjenital iktiyozun ön tanısı ile Tüm Ekzom Sekanslama (WES) planladık. Epilepsi ve iktiyoz fenotipleri ile ilişkili genler belirli parametreler kullanılarak İnsan Fenotip Ontolojisi (HPO) veri bankasından filtrelendi. Daha önce 'İktiyoz, azgelişmişlik ve mikrosefali' fenotipi ile bildirilen ELOVL4 geninde p.H192R (c.575A> G) homozigot mutasyon tespit ettik. Konjenital iktiyoz, psikomotor gerilik ve nöbetleri olan hastalarda ELOVL4 genini ALDH3A2 geni ile birlikte akılda tutmamız gerektiğini vurgulamayı amaçladık.


256

PB67

Olgu Sunumu : Epidermolitik Hiperkeratoz

1Emre Kar, 2Elif Deliceo Göbüt, 3Cüyan Demirkesen, 4Emel Öztürk Durmaz, 5Yasemin Alanay

1Acıbadem Üniversitesi Tıp Fakültesi, İSTANBUL 2Acıbadem Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı, İSTANBUL 3Acıbadem Üniversitesi Tıp Fakültesi Patoloji Anabilim Dalı, İSTANBUL 4Acıbadem Üniversitesi Tıp Fakültesi Deri ve Zührevi Hastalıklar Anabilim Dalı, İSTANBUL 5Acıbadem Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı Çocuk Genetik Bilim Dalı, İSTANBUL Email : [email protected], [email protected], [email protected], [email protected], [email protected]

Giriş: Epidermolitik hiperkeratoz, epidermisin keratinizasyon bozukluğu ile seyreden otozomal dominant, sporadik, nadir bir hastalıktır. Klasik olarak, doğumda veya doğumdan sonra ciltte kızarıklık, skuamizasyon ve bül gelişimini takiben hiperkeratoz gözlenir. Karakteristik histopatolojik bulguları diğer konjenital iktiyozlardan farklıdır ancak tanıda altın standart keratin 1 (KRT1) veya keratin 10 (KRT10) genlerinde missense mutasyonu göstermektir. Bu vaka ile ayırıcı tanının tam olarak yapılamadığı derinin tek gen hastalıklarında en uygun yaklaşımın genom düzeyinde tetkikler olduğu ve tedaviyi yönlendirebileceği vurgulanması amaçlanmıştır.

Olgu: 10 aylık kız, doğumdan itibaren deride yaygın büller, kızarıklık, soyulma ve pullanma yakınmaları ile başvurdu. Akraba evliliği olmayan ailede benzer deri bulguları olan birey yoktu. Dismorfik görünümü olmayan ve gelişimi normal olan hastanın muayenesinde saçlı deri, ekstremitelerde ve tüm gövdede sarı-gri lamellar hiperkeratotik kepeklenme, el üstü ve kollarda kurumuş büller ve erozyonlar saptandı. Avuç içi, ayak tabanları, saç ve dişler normaldi. Dış merkezde Ritter hastalığı ve epidermolizis bülloza ön tanıları ile uygulanan tedaviye yanıt alınamamış olan hastanın biyopsi sonucu diffüz epidermolitik hiperkeratoz olarak rapor edildi. Çocuk genetik bölümüne yönlendirilen hastada, tüm genom dizileme (WGS) ile KRT10 geninde heterozigot missense mutasyonu gösterildi. Hastaya oral günaşırı 5 mg acitretin tedavisi 3 ay süre ile başlandı.


257

Tartışma: Nadir gözlenen bir hastalık olan epidermolitik hiperkeratoz insanda genetik mosaizm gösteren tek keratin hastalığıdır. Ayırıcı tanıda iktiyozis bülloza, lamellar iktiyozis, epidermolizis bülloza gibi konjenital iktiyozlar düşünülmelidir. Derinin bariyer fonksiyonunun bozulması ile enfeksiyon, dehidratasyon ve elektrolit imbalansı riski bu hastalarda artar. Tedavide yaklaşım hidrasyon, lubrikasyon ve keratolizis gibi semptomatiktir. KRT10 mutasyonu olan hastalarda oral veya topikal retinoidler faydalı olduğu gösterilmiştir.


258

PB68

WAARDENBURG SENDROMLU ÜÇ KARDEŞİN VAKA SUNUMU

1Barış PAKSOY, 2Belgin Akcan PAKSOY, 1Sevgi YİMENİCİOĞLU, 1Pınar BÜTÜN

1Eskişehir Şehir Hastanesi 2Eskişehir Yunus Emre Devlet Hastanesi Email : [email protected], [email protected], [email protected], [email protected]

GİRİŞ: Waardenburg sendromu saç, deri, gözlerde pigmentasyon değişiklikleri ve konjenital sağırlık ile karakterize bir grup hastalıktan oluşur. Waardenburg sendromu yaklaşık olarak 40000 kişide bir görülür. Bu sendroma sahip olan kişiler açık mavi göz rengi, heterokromiye sahiptir. Saçta lokal bir bölgede beyaz yada gri renkli saç perçemi bu sendromun diğer bir bulgusudur. Sendromun bulguları aynı ailedeki farklı bireylerde bile farklılık gösterebilmektedir.

BULGULAR: Kısa süre önce H.A. adlı yenidoğan Eskişehir Şehir Hastanesi tıbbi genetik polikliniğine lokal saç rengi farklılığı ve işitme testi pozitifliği ( positif Otoakustik Emisyon-OAE- test sonucu) sebebiyle hastanın pediatri doktoru tarafından sendromik bulgular açısından refere edildi. Hasta akraba evliliğinden olan ailenin üçüncü çocuğudur. Ailenin her üç çocuğuda açık mavi göz rengine sahipken ikinci çocuklarında sağırlık ve pigmentasyon kaybı bulguları gözlenmemiştir. Bununla birlikte, ikinci çocuğun sendrom şüphesi sebebiyle moleküler genetik tetkikleri yapılmaktadır. Hastaların moleküler genetik tanıya yönelik olarak sekans analizleri devam etmektedir.

SONUÇ: Biz bu çalışmada, klinik olarak tanısı konulmuş olan aynı aileden üç kardeşi vaka olarak sunduk. Tüm çocuk doktorları ve aile hekimleri saçta beyaz perçem ve mavi göze sahip kişilerle karşılaştıklarında işitme testi istemelidirler. Çünkü duyma kaybının erken tanısı ve tedavisi hastalarda psikolojik ve mental gelişim açısından önem taşımaktadır. Genetik mutasyon analizi sonrasında sendromlu hasta ve yakınlarına genetik danışma verilmesi yararlı olacaktır.

Anahtar kelimeler: Waardenburg Syndrome, nadir hastalık, Sekans analizi


259

PB70

SOĞUKLA İNDÜKLENEN PSÖRİAZİSE SEBEP OLAN FOSFOLİPAZ C-GAMMA-2

(PLCG2) GENİNDE YENİ MİSSENS BİR MUTASYON: VAKA SUNUMU

1Fatma SILAN, 1Burcu ALBUZ, 1Volkan SÖNMEZ, 1Öztürk ÖZDEMİR

1Çanakkale Onsekiz Mart Üniversitesi Tıbbi Genetik Anabilim Dalı, Çanakkale Email : [email protected], [email protected], [email protected], [email protected], [email protected]

PLCG2 geni, çeşitli bağışıklık ve enflamatuar mekanizmasında kritik bir düzenleyici rol oynayan fosfolipaz PLCγ2 enzimini kodlar. Mutasyona uğramış gen profilleri "Ailevi soğuk otoenflamatuar sendrom 3 (FCAS3)" 'de bildirilmiştir. Mevcut durumda, PLCG2 geninin soğuk kaynaklı psöriazis patogenezinde olası rolünün belirlenmesi amaçlanmıştır. DNA örneği, IonTorrent S5 NGS platformu tarafından hedef 12 gen (MEFV, TNFRSF1A, NLRP3, MVK, NOD2, IL1RN, IL10RA, IL10RB, IL10, PSTPIP1, LPIN2, PLCG2) içeren Otoinflamatuar panel ile genotiplendi, IonReporter ve Parseq- VariFind™AIP ile analiz edildi. 7 yaşında Psoriazis teşhisi konan 63 yaşında Çanakkale'den bir Türk kadın hastayı sunduk. Ayrıca kısa boylu, psoriatik artrit, patella subluksasyon, çölyak hastalığı, migreni vardı. Dramatik bir şekilde, psoriatik plaklar, kış tatili için Uludağ'a varır varmaz vücudunda ortaya çıkmış ve hasta kaplıcadan fayda görmekte. PLCG2 geninde patojenik mutasyon olan (c.3504G> T, p.Lys1168Asn) yeni bir heterozigot missense mutasyon saptandı; in-siliko değerlendirmesi şu şekildeydi; SIFT: 0.004, MutationTaster hastalığına neden olan, DANN: 0.9989, FATHMM-MKL hasar verici, DEOGEN2 hasar verici, EIGENpatojenik Nüfus frekansı: 0.00000884 (Fin dışı Avruplı). Literatürde henüz L1168A mutasyonu rapor edilmemiştir. Sonuç olarak, p.Lys1168Asn nokta mutasyonuna bağlı artmış PLCγ2 aktivitesi, mevcut vakada lökosit hiperaktiviteleri ile soğuk kaynaklı psöriazis patogenezini provoke edebilir.

Anahtar kelimeler: PLCG2 geni; yeni nokta mutasyonu; c.3504G>T; NGS; soğukla indüklenen psöriazis


260

PB73

OKÜLEKUTANOZ ALBİNİZM HASTALIĞINDA YENİ BİR TRY GEN VARYANTI

2Özden Hatırnaz NG, 3Engin YILMAZ, 1İlayda ŞAHİN, 4Abdülbaki MUDUN, 5Uğur ÖZBEK, 6Yasemin ALANAY

1Acıbadem Mehmet Ali Aydınlar Üniversitesi, Sağlık Bilimleri Enstitüsü, Medikal Biyoteknoloji Bütünleşik Doktora Programı, İSTANBUL 2Acıbadem Mehmet Ali Aydınlar Üniversitesi, Tıp Fakültesi Tıbbi Biyoloji AD; Acıbadem Üniversitesi ACURARE – Nadir Hastalıklar Ve Yetim İlaçlar Uygulama Ve Araştırma Merkezi, İSTANBUL 3Acıbadem Mehmet Ali Aydınlar Üniversitesi, Tıp Fakültesi Tıbbi Biyoloji AD, İSTANBUL 4Acıbadem Maslak Hastanesi, Göz Sağlığı Ve Hastalıkları Bölümü, İSTANBUL 5Acıbadem Mehmet Ali Aydınlar Üniversitesi, Tıp Fakültesi Tıbbi Genetik AD; Acıbadem Üniversitesi ACURARE – Nadir Hastalıklar Ve Yetim İlaçlar Uygulama Ve Araştırma Merkezi, İSTANBUL 6Acıbadem Mehmet Ali Aydınlar Üniversitesi, Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı Ve Hastalıkları AD; Acıbadem Mehmet Ali Aydınlar Üniversitesi, Tıp Fakültesi Tıbbi Genetik AD; Acıbadem Üniversitesi ACURARE – Nadir Hastalıklar Ve Yetim İlaçlar Uygulama Ve Araştırma Merkezi, İSTANBUL Email : [email protected], [email protected], [email protected], [email protected], [email protected], [email protected]

Giriş ve Amaç: Albinizm, melanin yapımındaki azalma veya yapımın hiç olmamasıyla kendini gösteren, deri, saç ve retinada pigment eksikliğiyle ortaya çıkan nadir ve genetik hastalıklar grubudur. Okülekutanoz (tüm vücutta melanin eksikliği), oküler (yalnızca gözlerde melanin eksikliği) veya sendromik olmak üzere üç ana grupta sınıflandırılmaktadır. Moleküler olarak yirminin üzerinde gende varyant tanımlanmıştır. En sık varyant TYR geninde(%40) saptanmaktadır. Klinik ve genetik olarak yüksek heterojenite gözlenmesi; genotip-fenotip korelasyonunun zor olmasına, eksik, yanlış veya gecikmiş tanıya neden olmaktadır. Bu çalışmada ülkemizde TYR gen varyantlarının belirlenmesi hedeflenmiş ve literatürde önceden tanımlanmamış bir varyant sunulmaktadır.

Yöntem: Oftalmolojik olarak klinik değerlendirmesi yapılarak okülekutanoz albinizm tanısı almış iki yaşındaki kız hastadan elde edilen periferik kan örneğinden, DNA izolasyonunu takiben TYR geni tüm ekzonları PZR ve doğrudan dizileme ile çalışılmış,


261

CLC workbench programıyla analiz edilmiştir.

Bulgular ve Sonuç: Hastada chr11:c.1259 A>G, p.His420Arg varyantı homozigot olarak belirlenmiştir. Belirlenen varyant literatürde ilk kez tanımlanmıştır. Çeşitli in silico araçlarından “MutationTaster”a göre 29 skorla “hastalık nedeni”, “PolyPhen”e göre 0.977 skorla “muhtemelen zararlı”, “SIFT”e göre 0 skorla “zararlı” olarak değerlendirilmiştir. Sorumlu TYR geni, 11q14.3 kromozomu üzerinde lokalizedir, tirozinaz enzimini kodlar ve yaklaşık 65 kb’lık 5 ekzonlu bir gendir. Belirlediğimiz varyant, bakır bağlanma bölgesine (Cu-A aktif bölgesi) yakındır. Aynı bölgede farklı bir varyant ClinVar’da(rs61754392) tanımlanmış, tirozinaz-negatif okülekutanöz albinizm ile patojenik olarak ilişkilendirilmiştir (varyasyon ID:3792). Ayrıca varyant bölgesi çeşitli türlerde yüksek oranda korunmuştur. Bu veriler belirlenen yeni varyantın hastada gözlenen albinizm ile ilişkili olabileceğine işaret etmektedir ancak fonksiyonel analizlerle tirozinaz miktar ve aktivitesinin etkilendiği gösterilmelidir. Ailesel segregasyon çalışmaları için hastanın ebeveynlerinden kan örneği talep edilmiştir.


262

PB77

ELLİS VAN CREVELD SENDROMU VE EŞLİK EDEN İMMÜN YETMEZLİK

1Büşra Göksel TULGAR, 2Ayşe Ceren DUYMUŞ, 3Murat KONAK, 1Fahrettin DUYMUŞ, 1Tülin ÇORA

1Selçuk Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Genetik AD, Konya 2Dr. Ali Kemal Belviranlı Kadın Doğum ve Çocuk Hastalıkları Hastanesi,Konya 3Selçuk Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları AD,Çocuk Neonatoloji Bilim Dalı,Konya Email : [email protected], [email protected]

Ellis Van Creveld(EVC) hastalığı otozomal resesif geçişli bir kondral ve ektodermal displazidir.EVC ve EVC2 mutasyonlarına bağlı oldukça nadir görülen bir hastalıktır.Özellikle EVC2 proteininin,Sonic Hedgehog olarak bilinen, hücre büyümesinde,özelleşmesinde ve vücudun birçok bölümünün normal şekillendirilmesinde rol oynayan bir sinyal yolunu düzenlemeye yardımcı olduğu düşünülmektedir.EVC senromu kısa kostalar,polidaktili,büyüme geriliği,ektodermal ve kalp defekleri ile seyreder.Hastaların bilşsel ve motor gelişimleri normaldir.Bu olgumuzda bu nadir hastalığın genetik açıdan değerlendirilmesi amaçlanmıştır. 39w3d, 2475 gr olarak doğan 6 yaşındaki hastamızın konjenital kalp defekti sebebiyle yenidoğan döneminde yoğun bakım yatışı mevcutmuş.Post-natal ekokardiyografisinde Atrioventriküler septal defekt,bölünebilir tek AV kapak,inlet geniş VSD ve geniş primum ASD görülmüş.Yaklaşık 1 yaşında kalp operasyonu olmuş. İntrauterin dönemde ekstremite uzun kemiklerinde kısalık olduğu söylenmiş.Hastamızın yapılan fizik muayenesinde bilateral ellerde post- aksiyel polidaktili ve bilateral ayaklarda (2-3) sindaktili,orantısız kısa boy,ekstremitelerde rizomelik kısalık,dar göğüs kafesi, basık burun kökü, hipodonti ve tırnak displazisi mevcut.Ayrıca bronkopulner displazisi olan hastada immün yetmezlik eşlik ediyor ve IVIG kullanıyormuş. hastamızın kolelitiazis öyküsü ve kolesistektomi öyküsü mevcut.Olgumuzda EVC2 geni sekans analizinde homozigot c.709G>A mutasyonu saptanmıştır.Mutationtaster ve Varsome ile in siliko genetik tahmin değerlendirmesi sonucu bu değişiklik patolojik olarak yorumlandı.Aileye genetik danışmanlık verilmiş olup ilgili bölümlere yönlendirilmiştir.‘Six-fingered dwarfism’ olarak da adlandırılmış bu ilginç hastalığın çözülmeyi bekleyen bir çok yönü vardır.EVC ile ilgili gen mutasyonlarının siliopati ismi verilen bir hastalık grubu ile ilişkili olabileceği de düşünülmektedir.Bizim olgumuzda da literatürde bildirilen vakalardan farklı olarak immün yetmezlik,bronkopulmoner displazi ve kolelitiazis eşlik etmektedir.EVC hastalrının yaşam beklentisinde artış için,bu süreçte görülebilen çeşitli


263

klinik sorunlara multidisipliner bir yaklaşım benimsemek önemlidir.


264

PB78

NADİR BİR OLGU, BİRT-HOGG-DUBE SENDROMU

1Büşra Göksel TULGAR, 1Fahrettin DUYMUŞ, 2Atilla CAN, 3Ebru Marzioğlu ÖZDEMİR, 1Nadir KOÇAK, 1Deniz ESİN

1Selçuk Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Genetik AD,Konya 2Selçuk Üniversitesi Tıp Fakültesi Göğüs Cerrahisi AD,Konya 3Konya Eğitim Araştırma Hastanesi Genetik Hastalıklar Tanı Birimi,Konya Email : [email protected], [email protected]

Oldukça nadir görülen Birt-Hogg-Dube sendromu(BHD),FLCN genindeki mutasyonlara bağlı otozomal dominant bir hastalıktır.FLCN mutasyonlarının çoğu,FLCN proteininin kesildiği ve muhtemelen işlevsizleştirildiği tahmin edilen çerçeve kayması(ekleme / silme),nonsense veya ekleme yeri mutasyonlarıdır.Bu gen,folikülin adı verilen bir protein oluşturmakla görevlidir.Bu proteinin normal işlevi bilinmemektedir,ancak araştırmacılar bunun bir tümör baskılayıcı gen olarak hareket edebileceğine inanmaktadır.BHD,cildi ve akciğerleri etkileyen ve belirli tümör tiplerinin riskini artıran nadir bir hastalıktır.Hastalığın şiddeti aynı aile içinde bile önemli ölçüde değişebilir.Bu olguda,hastamızda bilateral multifokal akciğer kisti mevcutken kız kardeşinde cilt lezyonları mevcuttu.Olgu sunumumuzun amacı spontan pnömotoraksın ailesel olabileceği nadir görülen BHD sendromunu paylaşmaktır.49 yaşında kadın hastanın ara sıra göğüs ağrısı ve nefes darlığı şikayetleri mevcutmuş.Önceki yıllarda spontan pnömotoraks öyküsü varmış.Fizik muayene sırasında deri lezyonu saptanmadı.Toraks BT'de, her iki akciğerin alt bölgelerinde peribronokvasküler-subplevral çoklu hava kistleri ve büller gözlendi.Abdominal USG'de sol böbrekte yaklaşık 6 mm kist dışında renal patoloji yoktu.Hastanın atriyal fibrilasyonu dışında bilinen ek bir hastalık öyküsü mevcut değildi.Hastanın ebeveynleri arasında bilinen bir akrabalık yokmuş.Hastanın soy ağacındaki beş aile üyesinde izole akciğer lezyonu geçmişi mevcut.Bir kız kardeşinde izole cilt lezyonları mevcut.Hastanın genetik analizinde FLCN geninde heterozigot C.350_357delTCTTCAGC / p.L117HfsTer13 mutasyonu bulundu.Aileye genetik danışmanlık verildi ve ilgili bölümlere yönlendirildi.BHD sendromu temel olarak üç organ tutulum ile seyreder.Ciltte fibrofolliküloma,akciğer kistleri ve böbrek tümör riskinde artış görülür.Bunlar bir hastada aynı anda bulunabileceği gibi birbirinden bağımsız olarakta bulunabilir.Bizim olgumuzda yalnızca akciğer tutulumu olup bu şekilde tek organ tutulumu ile giden hastalar için BHD sendromu ayırıcı tanılar içerisinde akla gelmelidir.Bu olgumuzda aile öyküsü ve multidisipliner yaklaşımın önemini vurgulamaya çalıştık.


265

PB81

PSORİAZİS VE PEMFİGUS VULGARİS BİRLİKTELİĞİ: BİR OLGU ÜZERİNDEN KO-

PATOGENEZE GENEL BAKIŞ

1Sevilay ERTÜRK, 1Şule GÖKŞİN, 1Şeniz DUYGULU

1Pamukkale Üniversitesi Deri ve Zührevi Hastalıkları Anabilim Dalı, Denizli Email : [email protected], [email protected], [email protected]

Psoriazis poligenik,immün aracılı, kronik inflamatuar bir deri hastalığıdır. Vitiligo, alopesi areata ve otoimmün tiroidit gibi patogenezinde otoreaktif T hücrelerinin yer aldığı diğer otoimmün hastalıklarla birlikte görülebilir. Pemfigus ise deri ve müköz membranlarda lezyonlarla karakterize otoimmün vezikülobüllöz bir hastalık grubudur. İlk kez 1929'de Bloom tarafından bildirilen rapor sonrasında , psoriazisli hastalarda gelişen otoimmün vezikülobüllöz hastalıkların vaka raporları giderek artmıştır. Psoriazis ile birlikte görülen en yaygın hastalıklar büllöz pemfigoid ve pemfigus foliaseustur. Pemfigus vulgaris, IgA pemfigus ve pemfigus herpetiformis gibi diğer pemfigus varyantları ile de tek tük sporadik vakalar bildirilmiştir. Bu ilişkinin altında yatan biyolojik mekanizmalarla ilgili ortaya atılan çeşitli görüşler; psoriazis hastalarındaki hiperaktif immünolojik / enflamatuar durumun pemfigus antijenlerine karşı T ve B hücrelerinde tolerans kaybına neden olmasını, epitop yayılma fenomenini, plazminojen aktivasyonunu içerir. HLA DRB1 alellerinin hem psoriazis hem de pemfigus ile ilişkili olması nedeni ile ortak genetik patogenezin üzerinde de durulmuştur. Psoriazis tedavisinde kullanılan çeşitli topikal (ditranol, salisilik asit), sistemik (siklosporin A, etanersept) ajanlar, fototerapi; bazen de eşlik eden sistemik hastalıklarda kullanılan enalapril gibi ilaçlar da pemfigus tetikleyicileri olarak tartışılmışlardır. Literatürde psoriazis tedavisinde fototerapi ve siklosporin A kullanımı sırasında pemfigus vulgaris gelişimi ile ilişkilendirilen vakalar da vardır. Burada 59 yaşında, 1 yıl önce psoriazis tanısı alıp, topikal steroid tedavileri ile izlenen erkek hastamızda oral mukoza lezyonları ile prezente olan pemfigus vulgaris birlikteliğini bildirmekteyiz. Hastanın HLA gen analizleri devam etmektedir. Bu vakayla psoriazis ve vezikülobüllöz hastalıkların birlikte yönetiminde sistemik steroidlerin doz düşümü sırasında psoriazis alevlenme riskini göz önünde bulundurarak, tedaviye immün supresif ajanların eklenmesi konusuna dikkat çekmek istedik.


266

PB82

OFTALMOLOJİK VE CİLT BULGULARIYLA WAARDENBURG SENDROMLU BİR OLGU

1Fahrettin DUYMUŞ, 2Fatma Betül SAYLIK, 1Büşra Göksel TULGAR, 2Banu BOZKURT

1Selçuk Üniversitesi Tıp Fakültesi, Tıbbi Genetik Anabilim Dalı, KONYA 2Selçuk Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göz Hastalıkları Anabilim Dalı, KONYA Email : [email protected]

Waardenburg Sendromu (WS) cilt, saç ve gözlerde değişken derecelerde melanosit yokluğu ile karakterize kraniyofasiyal anomaliler ve doğumsal sensorinöral işitme kaybının eşlik edebildiği nadir bir genetik hastalıktır. Bu olguda her iki gözde konjenital katarakt ile birlikte Waardenburg sendromu tip 2 nin karakteristik özelliklerini taşıyan 5 yaşında bir erkek hastanın sunulması amaçlandı. 4 aylık iken konjenital katarakt nedeniyle bilateral katarakt cerrahisi geçirmiş, sağ gözde gelişen sekonder glokom tanısıyla göz hastalıkları anabilim dalında takipli hasta dismorfik bulguları nedeniyle tıbbi genetik polikliniğine danışıldı. Fizik muayenesinde saçlı deride erken grileşme ve saçlı deri ön bölgede doğuştan itibaren bulunan beyaz bir perçemle (poliozis) birlikte kaşların iç kısmında beyazlaşma dikkat çekmekteydi. Alında , gövde ön yüzünde ve her iki önkol fleksör yüzde çok sayıda vitiligo benzeri hipopigmente alanlar bulunmaktaydı. Hastanın 2 kardeşinde , annesinde, anneannesinde de benzer fizik bulguların olduğu öğrenildi. Otoskopik bulgular normaldi. Odyometrik incelemede patoloji saptanmadı. Oftalmolojik değerlendirmesinde görme keskinliği binoküler 0,2 düzeyde, bilateral afakik idi. Horizontal nistagmusu vardı. İriste heterokromi yoktu. Fundus muayenesinde bilateral optik disklerde morning glory anomalisi görüldü. VEP normal sınırlarda idi. “ W ” indeksi ise 1.82 olarak hesaplandı. Distopia kantorum yoktu. Hastaya mevcut bulgularla WS tip 2 tanısı konuldu. WS hem klinik hem de genetik olarak heterojen özelliklere sahip sendromlardan biridir. Waardenburg sendromuna eşlik edebilen çok sayıda oftalmolojik bulgu literatürde rapor edilmesine rağmen, bildiğimiz kadarıyla bu olgu sunumu WS tip 2 ile konjenital katarakt ile ilişkisini bildiren ilk olgudur.


267

PB87

KSERODERMA PİGMENTOZUM: ÜÇ YENİ OLGU SUNUMU

1Mikail DEMİR, 1Hande KULAK, 1Huri Sema AYMELEK

1Yüzüncü Yıl Üniversitesi Tıbbi Genetik Anabilim Dalı, Van Email : [email protected], [email protected], [email protected]

Giriş ve Amaç: Kseroderma pigmentozum, DNA onarım mekanizmalarındaki bozukluk sonucu gelişen otozomal resesif geçişli nadir bir hastalıktır. Hastalığın prevalansı yaklaşık olarak 1/1.000.000’dir.Kseroderma pigmentozum DDB2,ERCC1, ERCC2, ERCC3, ERCC4, ERCC5, POLH, XPA ve XPC genlerindeki mutasyonlara bağlı olarak sekiz alt grupta sınıflandırılmıştır. Fotosensivite, ciltte pigment değişiklikleri, göz bulguları ve erken yaşta mukokütanöz kanser gelişme riski hastalığın başlıca özellikleridir. Ayrıca etkilenen bireylerin yaklaşık %25-30’u mikrosefali, ataksi, işitme kaybı, nöbet gibi ilerleyici nörodejeneratif bulgulara da sahiptir.

Yöntem Yeni nesil dizileme yöntemi Bulgular Biz burada Kseroderma pigmentozum’un klasik özelliklerine sahip farklı ailelerden üç hasta tanımladık. Tüm hastalarda güneş hassasiyeti ve yüzde çil benzeri pigmente lekeler vardı. Hastaların birinde on yaşında alt dudakta bazal hücreli karsinom gelişmişti. Moleküler analizde XPC geninde bir hastada homozigot c.1735C>T (p.Arg579Ter) ve diğer hastada homozigot c.413-9T>A mutasyonları saptandı. Üçüncü hastada ise POLH geninde, daha önce veri tabanlarında bildirilmeyen yeni bir homozigot c.454C>T (p.Gln152Ter) mutasyonu tespit edildi.

Sonuç: Kseroderma pigmentozum, genetik olarak oldukça heterojen nadir bir hastalıkdır. Bu nedenle hastalığın moleküler tanısı için yeni nesil dizileme önemli bir yer tutmakla birlikte, klinik bulgular ve toplum frekansına bağlı gen seçimi de ayrıca önem taşımaktadır.


268

PB90

MELANOM VE UZUN KODLANMAYAN RNA’LARA 'IN SİLİCO' YAKLAŞIM

1,2Berkcan DOĞAN, 1Şebnem Özemri SAĞ, 1,3Şehime Gülsün TEMEL

1Bursa Uludağ Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Tıbbi Genetik Anabilim Dalı, Bursa, Türkiye 2İstanbul Üniversitesi, Fen Bilimleri Enstitüsü, Moleküler Biyoloji ve Genetik Bölümü, İstanbul, Türkiye 3Bursa Uludağ Üniversitesi, Sağlık Bilimleri Enstitüsü, Translasyonel Tıp, Bursa, Türkiye Email : [email protected], [email protected], [email protected]

Melanom, cilt kanserlerinde en yüksek mortalite oranına ve oldukça agresif ve metastatik fenotipe sahiptir. Son çalışmalar, melanom gelişimine yeni bakış açıları getirirken, regülatör kodlanmayan RNA'ların etkisi belirsizliğini korumaktadır. Uzun kodlanmayan RNA'lar (lncRNA), gen anlatımını çoklu seviyelerde düzenleyerek hücre döngüsü, hücre proliferasyonu, immun cevap gibi önemli yolakları modüle edebilir. Bu çalışmanın amacı, lncRNA'ların melanomdaki olası rolleri ve potansiyel klinik uygulamaları hakkındaki bilgileri genişletmektir. Bu çalışmada, LncRNADisease (v.2.0) veri tabanı kullanılarak olası melanomun patogeneziyle ilişkili olası iki lncRNA [DRAIC (Downregulated RNA in Androgen Independent Cells) ve PCAT29 (Prostate Cancer Associated Transcript 29)] (her iki lncRNA için skor: 0.9786) ve hedef genleri belirlenmiştir. Skorlama dört algoritmaya LRLSLDA, LDAP, RWRlncD ve LncDisease göre yapılmıştır ve skor 1'e ne kadar yakın ise sonuç o kadar doğrudur. DRAIC kanserde anlatımı azalır ve hücre istilasında ve göçünde inhibitör rolü oynar. PCAT29 prostat kanserinde ilk kez tanımlanmıştır ve tümör oluşumunun baskılanmasına katkıda bulunabilir. LncRNADisease veri tabanı ile tanımlanan DRAIC'in hedef genleri PAQR5, KIF23, RPLP1'dir, ancak PCAT29 tarafından hedeflenen genler belirlenmemiştir. Bir çalışmada yapılan fonksiyonel analizler, DRAIC'ın hücre istilasını ve göçünü tıpkı PCAT29 gibi bastırdığını göstermiştir. Ayrıca, DRAIC'ın susturulması proliferasyonu baskılarken, PCAT29'un susturulması tetiklemiştir. Her iki lncRNA da AR geninin negatif regülatörü ve FOXA1, NKX3-1 genlerinin pozitif regülatörüdür. İki lncRNA'nın tümör baskılayıcı rolü oynadığı bilinmektedir, ancak melanomdaki etkileri hala bilinmemektedir. Sonuç olarak, melanom oluşumu ve lncRNA'lar (DRAIC ve PCAT29) arasındaki ilişkiyi in silico olarak belirledik, ancak sonuçlar daha sonraki çalışmalarla deneysel olarak doğrulanmalıdır.


269

PB101

SPINK5 GEN MUTASYONU SAPTANAN NETHERTON SENDROM’LU OLGU

1Esra Arslan ATEŞ, 1Ceren ALAVANDA, 2Biray ERTÜRK, 3Ralfi SİNGER, 4Özlem YILDIRIM, 1Hamza POLAT, 1Mehmet Ali SÖYLEMEZ, 1Bilgen Bilge GEÇKİNLİ, 1Ahmet İlter GÜNEY, 1Pınar ATA, 1Ahmet ARMAN

1Marmara Üniversitesi, Pendik Eğitim Ve Araştırma Hastanesi, Tıbbi Genetik Anabilim Dalı 2Okmeydanı Eğitim Ve Araştırma Hastanesi, Tıbbi Genetik Anabilim Dalı 3Okmeydanı Eğitim Ve Araştırma Hastanesi, Dermatoloji Anabilim Dalı 4İstanbul Üniversitesi Fen Bilimleri Enstitüsü, Moleküler Biyoloji Ve Genetik Bölümü Email : [email protected]

Netherton Sendromu (NS, OMIM #256500), konjenital eritrodermi, saç şaftı anomalisi (bambu saç yapısı) ve hipotrikozis ile karakterize nadir bir genodermatozdur. Hastaların cilt bulgularına eşlik eden immünyetmezlik ve yüksek IgE düzeylerine bağlı atopik bulgular da hastalığın sık görülen bulguları arasındadır. Serin proteaz inhibitörü kodlayan SPINK5 genindeki biallelik mutasyonlar fenotipten sorumludur. Çalışmamızın amacı bu nadir genetik sendromu, hastamızın klinik bulguları üzerinden tartışmaktır. Tarafımıza cilt kuruluğu ve eritrodermi nedeniyle yönlendirilen üç yaş kız olgunun doğumda başlayan ciltte kızarıklık, pullanma, güneşe hassasiyet ve saçlarda dökülme, yavaş uzama şikayeti vardı. Ayrıca terleme azlığı ve sık kabızlığı olan hastanın prematür doğum nedeniyle 3 ay kuvöz bakım öyküsü mevcuttu. Strabismus nedeniyle opere olan hastanın nöromotor gelişim basamakları yaşıyla uyumluydu. Ebeveynleri arasında birinci kuzen evliliği tariflenmekteydi. Antropometrik ölçümleri Boy:98 cm(90p), Vücut ağırlığı:10 kg(3p), Baş çevresi:49cm(50-75p) olarak saptanan hastanın fizik muayenesinde,belirgin alın, ektropion, aşağı eğimli palpebral fissurler, belirgin ve düşük yerleşimli kulak yapısı,basık burun kökü, ince üst dudak, doğal tırnak yapısı, kuru ve eritrodermik cilt ve hipotrikoz saptandı. Hastanın saçlı deriden yapılan biyopsisi atopik dermatit ile uyumlu olarak raporlandı. Karyotipi normal sonuçlanan hastada Konjenital İktiyoziform Eritroderma ön tanısıyla genodermatoz panel genleri dizilendi.SPINK5 genindehomozigot c.1048C>T p.(Arg350*) mutasyonu saptandı. SPINK5 geni anti-inflmatuar süreçlerde görevli bir serin proteaz inhibitörü olan LEKTI proteinini kodlamaktadır. Mutasyonları otozomal resesif nadir bir sendrom olan NS ile ilişkilendirilmiştir. Bu çalışmada SPINK5 geninde tanımlı bir mutasyon saptanmış olup hastanın klinik bulguları eşliğinde tartışılmıştır.


270

Hastanın moleküler tanısının konması etkin genetik danışma ve preimplantasyon, prenatal tanı olanağı sunması bakımından önemlidir.


271

PB102

DERMATOGENETİK HASTALIKLAR ÖZELİNDE TANIYA GİDEN YOLDA HASSAS

TIP UYGULAMALARI

1Feride İffet ŞAHİN, 1Yunus Kasım TERZİ

1Başkent Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Tıbbi Genetik Anabilim Dalı, Ankara Email : [email protected]

Genetikte teknolojik gelişmelerin hızlanması ve hastaların taleplerinin artması nedeniyle birçok hastalığın altında yatan genetik değişiklikler tanımlanmış, hastaların tanıya giden yolda klinik açıdan yarar görmeleri mümkün olmuştur. Anabilim Dalımıza son beş yıl içinde başvuran beş olgunun başvuru, tanı ve mutasyon belirlenme sürecinde kaydedilen aşamaların her biri hastaya özgü değerlendirme ile sağlanmıştır. Beş olgunun her biri nadir genetik hastalıklar olan iktiyosis vulgaris, epidermolizis bülloza ve ektodermal dizplazi tanıları ile sonuçlanmıştır. Bu kapsamda araştırması ilk başlayan iktiyosis vulgaris olgusunda tanıya giden süreçte dermatolojik ve patolojik değerlendirme, ve foundation for ichthyosis ile olgunun konsültasyonu yapılmış, hastamızda saptanan klinik tablonun tanısı bu konsültasyonlar sonrasında konulmuştur. Bu hastamız 1.5 kuzen evliliği yapmış olması nedeniyle doğacak çocukları açısından risk değerlendirmesi istemiş, ancak hastalığı dominant geçişli olması nedeniyle akraba evliliğinden dolayı ek bir risk artışı olmadığı hastaya anlatılmıştır. İkinci olgumuzda epidermolysis bullosa hastası çocuk öyküsü bulunduğundan ailede hastalığın mutasyonu taranmış, ve anne-babada LAMC2 geni ekzon 23’de c.3365T>G (p.Leu1122*) mutasyonu heterozigot olarak belirlenmiştir. Gebelik sürecinde yeni fetüsün hastalık nedeni mutasyonu taşımadığı belirlenmiştir. Diğer bir hastalık olan ektodermal displazi açısından değerlendirilen üç ayrı hastamızın genetik danışma sonrasında iki olgunun genetik testten vazgeçmesi bir olgunun ise genetik test sonucunda mutasyonunun saptanmış olması önemlidir. Hastalık bazında her birey için alınacak önlemler benzer olmakla birlikte hastalık nedeni mutasyonun diğer iki olguda tanımlanmamış olması olguların bireysel takiplerini etkilememiştir. Dermatogenetik hastalıklar hem oldukça nadir hem de geniş yelpazede klinik bulgular ile seyreden hastalıklar olarak bireysel yaklaşımı hak etmektedir.


272

:

Documents

GENETİK GÜNLERİ