Genomica Cardiovascular

Genomica cardiovascularAngel Sierra R1 Cardiologia

Introduccion

• Enfermedades Coronarias e Infartos al Miocardio son altamente asociados a herencia

• Es uno de los factores de riesgo no modificables mas dominantes que existen

Introduccion

• Normalmente se identifican los factores ambientales y los geneticos como cosas separadas

• Los factores ambientales actuan sobre los factores geneticos para iniciar la enfermedad

Introduccion

• La mejor forma de estudiar los riesgos geneticos para enfermedades cardiovasculares:

• Analisis genetico de union

• Estudios de asociacion genetica

• Estudios en gemelos

Analisis genetico de union

• Este utiliza multiples pedigrees familiares en donde se identifican patrones de herencia en ciertas caracteristicas.

• Se pueden utilizar marcadores de ADN en ciertas posiciones en el genoma y asi poder identificar patrones geneticos que estan ligados a ciertas caracteristicas de la persona

• Las ventajas son que se estudian 2 o 3 generaciones de una familia las cuales son similares geneticamente y por lo tanto se pueden identificar las caracteristicas facilmente

• Las desventajas son que puede ser dificil obtener DNA e informacion clinica en 3 o mas generaciones

• Las enfermedades coronarias se presentan en etapas tardias de la vida. Pueden tener las caracteristicas geneticas sin expresarse en los niños e incluso los adultos de edad media

Estudios de asociacion genetica

• No requieren de informacion vertical de las familias

• Adquieren informacion horizontal de las personas con o sin la enfermedad a una edad en la cual la enfermedad es relevante

• La desventaja es que las variaciones entre personas fuera de la familia es tan grande que se requiere de estudios de cohorte grandes para eliminar la posibilidad de correlacion al azar

• Las enfermedades cardiovasculares sin duda son hereditarias sin embargo aun no se conocen los genes que conllevan este riesgo

EStudios en gemelos

• Son los estudios mas poderosos porque los gemelos son geneticamente identicos

• En teoria si se separan los gemelos y son criados en diferentes ambientes se puede atribuir una enfermedad a factores geneticos.

• Es dificil descartar presencia de factores que modifican los factores geneticos

Mecanismos de enfermedades geneticas

• Hereditario contra Adquirido

• Cuando es hereditario se encuentran en el genoma de todas las celulas del cuerpo

• Cuando es adquirido se encuentran en el genoma de las celulas que pertenecen al tejido afectado

• Existen variaciones en los genes que ocurren en la embriogenesis y pueden parecer enfermedades hereditarias sin embargo los padres se encuentran sin alteraciones geneticas



• De las alteraciones geneticas las mas prevalentes pero inocuas son los polimorfismos de un solo nucleotido

• De estos por lo general se requiere de por lo menos que 1% de la poblacion lo tenga para que se pueda denominar como una variante normal

• Si menos del 1% lo tienen se interpreta como una mutacion, en especial cuando se asocia a un fenotipo en particular

• Por lo general dichas mutaciones no tienen alteraciones puesto a que multiples codones codifican para el mismo aminoacido


• Las mutaciones pueden ocurrir en posiciones de una sola base (point mutations) o en combinacion con otras bases

• Estas pueden ser “dinucleotidos, tri-nucleotido.”

• Pueden cambiar las bases, insertarlas o borrarlas

• Hay regiones grandes que son insertadas y/o borradas en regiones que no codifican y su efecto no se manifiesta. Aun no se puede identificar por completo que influye que no se manifiesten las alteraciones

• Hay regiones pequeñas que se pueden cambiar o reacomodar y esto ocasionan defectos severos. Se observa en el sindrome de DiGeorge en donde donde hay delecion de cromosoma 22q11 provocan fenotipos cardiacos clasicos


• Los cambios epigeneticos son cambios que no ocurren en la base par primaria pero ocurren en zonas reguladoras que se encuentran por encima de la secuencia

• Ejemplo clasico de regulación epigenética es la metilacion de citosinas, en “islas” ricas en citosina y guanina.

Abordaje genomico de enfermedades

• Para poder leer e interpretar el genoma humano se utiliza una tecnica llamada “Secuencias paralelas masivas” en donde se “parte” el ADN en multiples regiones pequeñas las cuales se comparan unas con otras

• Perfilando ARN- este se utiliza transcribiendo ARN a ADN y asi poder determinar que secuencia provoca las manifestaciones

• Estrategias proteomicas- se pueden analizar proteinas y se pueden rastrear de forma retrograda para identificar el ADN que las produje. Sin embargo este metodo es dificil de realizar porque las proteinas tienen muchas variaciones

objetivos de genomica cardiovascular

• Mejor clasificacion diagnostica

• por medio de examinar los componentes hereditarios se espera poder identificar a los pacientes de alto-riesgo. De esta manera se puede dedicar mayores recursos a prevenir morbi-mortalidades en estos pacientes

• Un ejemplo que esta en proceso de investigacion es para identificar pacientes con enfermedad coronaria, resistencia a la aspirina y falla cardiaca inducida por quimioterapia

• Actualmente se utilizan estas tecnicas para identificar pacientes en riesgo de IAM, aneurisma aortica, fibrilacion auricular y sindromde QT largo


• Mejor informacion pronostica para guiar la terapia

• se puede identificar pacientes que requieren cierto tipo de tratamiento o los que se van a beneficiar mas

• ejemplo seria en pacientes que tuvieron un IAM y que esten en riesgo de desarrollar insuficiencia cardiaca

• se observa mayor utilizacion de estas tecnicas empleandose en farmacoterapia. Un ejemplo seria el uso de warfarina y los efectos que tiene en los pacientes. Tambien en el uso de antiagregantes plaquetarios por medio de los citocromos p450s.


• Se pueden identificar nuevos tratamientos

• analizando de manera adecuada la patofisiologia molecular de las enfermedades cardiovasculares pueden ayudar a identificar terapias especificas para los padecimientos

Genomica de enfermedades poligenicas

• Hay evidencia de mayor riesgo de eventas cardiovasculares en pacientes con familiares que hayan tenido dichos eventos

• Hay mayor riesgo de enfermedad coronaria en pacientes que tienen un familiar de primer grado que haya tenido un IAM antes de los 55 años de edad, hasta de 7 veces mas

• Se ha tenido exito identificando enfermedades monogenicas como lo son Sd Wolf-Parkinson-White, Sd QT prolongado o cardiomiopatia hipertrofica.

• No se ha logrado obtener informacion sobre enfermedades poligenicas

Genomica de enfermedades poligenicas

• Se utilizan estudios denominados estudios asociados al genoma en donde se utilizan marcadores de alta densidad en todo el genoma para identificar zonas que producen enfermedad

• Se utilizan poblaciones de pacientes de mayor cantidad y se utilizan computadoras para analizar los hallazgos a nivel genomico

• Actualmente se esta ulizando esta tecnica para analizar grandes poblaciones y encontrar variantes normales en el genoma

• Se estima que se podran encontrar la mayoria de las variantes normales en los siguientes 5 a 10 años

Genomica cardiovascular actual

• Los siguientes son conceptos basicos que debe de saber un Cardiologo


• Enfermedades Monogenicas

• El mas comun es el sindrome de QT largo con sus variantes geneticas conocidas

• Se observan mutaciones en 5 genes de los canales cardiacos los cuales son responsables hasta de un 75% de los casos de QT largo familiar

• Dependiendo de la alteracion genetica es el canal cardiaco que se afecta (potasio, sodio, etc.)

Sindrome QT largo


• Cardiomiopatia Hipertrofica

• Desorden comun encontrandose en 0.2% de la poblacion

• Por lo general es hereditario cmo autosomico dominante como una enfermedad del sarcomero; se han identificado mas de 450 mutaciones diferentes

• Las mutaciones mas comunes son en la cadena pesada de beta-miosina (44% de los casos)

• Protiena C unida a miosina (35%)

• Troponina T cardiaca tipo 2 (7%) de los casos

• Marcadores de mal pronostico: factores morfologicos, clinicos y geneticos


• Cardiomiopatia hipertrofica

• Se ha asociado mayor incidencia de muerte subita en mutaciones de la cadena pesada de beta-miosina

• Mutaciones en la Troponina T cardiaca se asocia a muerte subita aun cuando hay poca hipertrofia del ventriculo izquierdo

• Hay pacientes que tienen mas de una mutacion

• Aprox 50% de los pacientes con hipertrofia cardiaca sin causa identificable no tienen alteraciones geneticas que sugieren dicho padecimiento


• Enfermedad Coronaria

• Hay multiples genes que contribuyen al riesgo del paciente

• El 9p21 es un marcador nuevo identificado para que implica mayor riesgo para desarrollar IAM en poblacion Europea

• Pacientes homocigotos tienen un riesgo atribuible para IAM en 21% a cualquier edad y 31% para IAM prematuro

• Heterocigotos tienen un aumento de riesgo del 15 a 20% de IAM


• Farmacogenomica cardiovascular

• Se utiliza principalmente para el tratamiento personalizado identificando pacientes que no son respondedores o respondedores toxicos al tratamiento y evitarlo

• Puede variar en el metabolismo de ciertas drogas incluyendo su eliminacion

• Ejemplo clasico son las variantes del citocromo p450 y el uso de Warfarina

• Las pruebas farmacologicas se pueden utilizar para establecer una dosis adecuada y asi disminuir los riesgos y la cantidad de estudios de laboratorio que se hagan

Problemas eticos

Futuro de la genomica en enfermedades cardiovasculares

• Los objetivos principales son identificar pacientes de alto riesgo para enfermedades cardiovasculares y sus complicaciones

• Desarrollar terapia farmacologica especifica para personalizar tratamiento con los pacientes

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