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Glomerulonefritis C3. Interacción entre Nefrología y el Laboratorio Clínico.
« El nefrólogo, el complemento y el laboratorio clínico »
Dra. Mariana Seija Asistente de Nefrología
Actualización del Sistema
del Complemento y sus
Deficiencias.
¿ Porqué hablar
de Glomerulopatía a C3
en un Congreso de Laboratorio Clínico?
« nunca lo escuché nombrar»
2012: Nueva clasificación patogénica
Entidad antigua :Glomerulonefritis membrano-proliferativa
Un poco de historia reciente…
Membranoprolifetive Glomerulonephritis. A new look to an old entity. NEJM 2012
Glomerulonefritis membranoproliferativa
Descrito en 1960
Sin etiología clara en muchos casos
« es un patrón histológico »
Patrón membranoproliferativo
C3 + Igs C3 predominante IF negativa
Clasifica según los depósitos en la inmunofluorescencia
« Glomerulopatía C3 »
2012
Correlación fisiopatológica
C3 predominante
« Glomerulopatía C3 »
Activación anormal de la vía alterna del complemento
Histopathology of MPGN and C3 glomerulopathies.Nat Rev Nephrol. 2015 Jan
Vía alterna
Activación continua constitutiva
Loopamplificación
C3b
Factor H Factor I
La vía alterna está activa de forma fisiológica a bajo ruido y continuo
Vía alterna
Activación continua constitutiva
Loopamplificación
C3b
Factor H Factor I
La vía alterna está controlada en condiciones fisiológicas
Histopathology of MPGN and C3 glomerulopathies.Nat Rev Nephrol. 2015 Jan
Inhibidores que desestabilizan la C3 convertasa
Vía alterna
Activación continua constitutiva
Loopamplificación
C3b
Factor H Factor I
Glomerulopatía C3 : activación anómala de la C3 convertasa
Histopathology of MPGN and C3 glomerulopathies.Nat Rev Nephrol. 2015 Jan
Vía alterna
Activación continua constitutiva
Loopamplificación
C3b
Factor H Factor I
Autoanticuerpos contra Factor H
Déficit congénito
Activación de la convertasa C3 en la GC3 Déficit congénito / adquirido de sus inhibidores
Histopathology of MPGN and C3 glomerulopathies.Nat Rev Nephrol. 2015 Jan
Vía alterna
Activación continua constitutiva
Loopamplificación
C3b
Factor H Factor I
estabiliza
Factor nefrítico C3
estabiliza
Auto anticuerpo Factor Nefrítico C3
Histopathology of MPGN and C3 glomerulopathies.Nat Rev Nephrol. 2015 Jan
se une a la C3 convertasa la estabiliza e impide degradación
Activación anómala de la vía alterna
Injuria inflamatoria
Membranoprolifetive Glomerulonephritis. A new look to an old entity. NEJM 2012
Evolución ERC extrema
Elevada proporción
50% a los 8 años
C3 Glomerulopathy: Clinicopathologic Features and Predictors of Outcome. Cook cJASN 2015
Evolución ERC extrema Recidiva en el trasplante renal
Elevada 50% Elevada tasa de recidiva 50- 100%
C3 Glomerulopathy: Clinicopathologic Features and Predictors of Outcome. Cook cJASN 2015
Caso clínico del Hospital de Clínicas.2014
18 años, sexo femenino
Sin antecedentes personales Síndrome nefrótico impuro
Polo urinario: Examen de orina: 6 GR, cilindros hemáticos .Pu: 3 g/día.
Polo humoral: hipoalbuminemia, hipercolesterolemia
HTA: 160/90 mmHg
Insuficiencia renal creatinimemia 3.9 mg/dl
No síntomas de enfermedad sistemica
Panel inmunológico: C3: 30 UI/ml C4: 92 UI/ml
ANA (-) antiDNA (-)
ANCA (-)
PBR: Glomerulonefritis membrano-proliferativa a C3, con 60% de semilunas
Enfermedad por depósitos densos
Glomérulopatía C3
Enfermedad por depósitos densos
Microscopía electrónica
Glomerulonefritis C3
Depósitos densos de C3 en la membrana
Alteración probable de la vía alterna. • congénita ( edad? )
• inmunológica: - Factor Nefrítico C3 - anti Factor H
Alteración probable de la vía alterna.
• congénita ( edad? ) • inmunológica:
- anti Factor H - Factor Nefrítico C3
C3 Glomerulopathy: Clinicopathologic Features and Predictors of Outcome. Cook cJASN 2015 The role of complement in C3 glomerulopathy..Mol Immunol. 2015 Sep;.
Edad media de presentación: 14 años
Etiologías:
• Defectos genéticos en los componentes
• Factor nefrítico C3
Números reportados
¿ Conocer la etiología cambia el tratamiento ?
Autoanticuerpos
Inmunosupresores Plasmaféresis
Rituximab
Congénito
Reposición factor H ( plasma)
¿Eculizumab?
C3 Glomerulopathy: Clinicopathologic Features and Predictors of Outcome. Cook cJASN 2015 The role of complement in C3 glomerulopathy..Mol Immunol. 2015 Sep;.
Recidiva en el trasplante renal diferente
Posibilidad de recidiva 100% ( donante madre)
¿Vía alterna? ¿Qué alteración tiene en la vía alterna?
Laboratorio clínico
Queremos medir vía alterna….. ¿Qué les interesa medir?
? No sabemos bien…..
Empezaban los primeros reportes No había información de las técnicas utilizadas
Ensayos funcionales
Determinación de anticuerpos
Determinación de factores
Panel de estudio para Glomerulopatía C3
Mutaciones genéticas
Determinación de productos inactivos
2016
Ensayos funcionales que evalúan el complemento
CH50 AH50
• Capacidad de suero • lisar eritrocitos cubiertos
de anticuerpos anti conejo
Capacidad de lisis total del complemento Vía alterna
• Volumen requerido para lisar el 50% de los
eritrocitos de conejo • > =46% normal
• Actividad baja: - Déficit de proteínas de complemento
- consumo de los componentes
Dynamics of complement activation in aHUS and how to monitor eculizumab therapy. Blood 2014. Kidney Int. 2016 Feb;Diagnosis of complement alternative pathway disorders.Angioi A1, Fervenza FC1, Sethi S2,
Ensayos funcionales
CH50
AH50
Nuestro paciente:
- CH50 normal
- AH50 bajo < 46%
Dynamics of complement activation in aHUS and how to monitoreculizumab therapy. Blood 2014. 1
Ensayos funcionales
Determinación de anticuerpos
Determinación de factores
Mutaciones genéticas
Determinación de productos inactivos
Panel de estudio para Glomerulopatía C3
Kidney Int. 2016 Feb;Diagnosis of complement alternative pathway disorders.Angioi A1, Fervenza FC1, Sethi S2, Defining the Complement Biomarker Profile of C3 Glomerulopathy. cJASN 2012
Determinación de factores de del complemento
Factores GC3
C4( vía clásica) generalmente normal
C3 60-80% de los pacientes
Factor B Disminuido
Factor I Variable o disminuido
Factor H Variable o disminuido
Vía alterna activa
CONSUMO DE LA VíA ALTERNA
Consumo de factores
Fragmentos inactivos de complemento
Fragmentos GC3
C3d Aumentado
Ba/Bb Productos clivado aumentados
Vía alterna
Diagnosis of complement alternative pathway disorders.Angioi A1, Fervenza FC1, Sethi S2,Kidney Int. 2016 Feb Defining the Complement Biomarker Profile of C3 Glomerulopathy. cJASN 2014
Producción de fragmentos activos
Diagnosis of complement alternative pathway disorders.Angioi A1, Fervenza FC1, Sethi S2,Kidney Int. 2016 Feb Defining the Complement Biomarker Profile of C3 Glomerulopathy. cJASN 2014
Complejo de ataque de membrana soluble: C5b-9
C5b-9 Soluble
• 9% enfermedad por depónitos densos
• 50% glomerulonefritis C3
Titular el Eculizumab: inhibidor del CAM
Vía alterna
Producción C5-9
Técnicas utilizadas para las determinaciones
Defining the Complement Biomarker Profile of C3 Glomerulopathy. cJASN 2014
Ensayos funcionales
Determinación de anticuerpos
Determinación de factores
Mutaciones genéticas
Determinación de productos inactivos
Panel de estudio para Glomerulopatía C3
Dense deposit disease. Mol Immune 2011 Diagnosis of complement alternative pathway disorders. Sethi ,Fervenza.Kidney Int. 2016 Feb; Defining the Complement Biomarker Profile of C3 Glomerulopathy. cJASN 2012
Determinación de anticuerpos
Factor Nefrítico C3 80% de enfermedad por depósitos densos
Autoanticuerpos contra el Factor H: menos frecuente
Factor H Factor I
Activación continua constitutiva
Loopamplificación
Factor nefrítico C3
Factor H
Anti factor H
Ensayos funcionales
Determinación de anticuerpos
Determinación de factores
Panel de estudio para Glomerulopatía C3
Mutaciones genéticas
Determinación de productos inactivos
Secuenciado masivo
Interés creciente a nivel mundial en investigación biomédica
Eculizumab :
inhibidor del complejo de ataque de membrana
€ 250.000/ año
$$$$
Disfunción de la vía alterna del complemento
Síndrome urémico hemolítico atípico
Glomerulopatía C3 GNDA atípica
Varios escenarios posibles
activación anómala de la vía alterna del complemento
Síndrome urémico hemolítico atípico
Glomerulopatía C3 GNDA atípica
Informe de Registro Uruguayo de Glomerulopatías 2013- 2015
Patrón membrano- proliferativo:22 casos nuevospmp Otros patrones histológicos
Gamapatía monoclonal de significado renal
¿Cuál es la magnitud del problema?
Síndrome urémico hemolítico atípico
Glomerulopatía C3 GNDA atípica
Informe de Registro Uruguayo de Glomerulopatías 2013- 2015
¿Cuál es la magnitud del problema?
? MAT con afectación renal: 1 pmp ?
Necesidad de Laboratorios de Referencia de estudio de complemento
Paciente en particular
• jóvenes
• Insuficiencia renal rápidamente progresiva
Dificultades a nivel nacional
Laboratorios de referencia mundial
Puesta a punto No disponible
Capacidad local o regional
Otras patologías
Laboratorio ClínicoNefrología
‣ 2012 Nueva clasificación
‣Vía alterna del complemento
‣ Estudio de las alteraciones,
- cambia el tratamiento
- consejo trasplante
‣ Intereses económicos
‣Necesidad de Laboratorio de
referencia
‣ Ensayos funcionales
‣Determinación de factores
‣Determinación de productos
‣Determinación de anticuerpos
‣Mutaciones genéticas
graciasMuchas
