G Tobin, 2005

Glukokortikoider;Farmakodynamik och farmakokinetik

G Tobin 2005

G Tobin, 2005

• 21-kolsteroid hormon från kolesterol

• produceras i binjuren

• Glukokorticoider kraftfullaste medlen för behandling av inflammatoriska sjukdomar

KORTIKOSTEROIDERKORTIKOSTEROIDER

G Tobin, 2005

• antiinflammatorisk & immunosuppressiv behandling vid– Astma– Infl tarmsjukdomar – allergisk rhinitis – eksem– Allvarliga allergiska lämedelsreaktioner – rheumatoid arthrit – Organtransplantationer

• Vid vissa cancerformer– Hodgkin’s disease, acute lymphocytic leukaemia

• Substitutionsterapi vid binjurebarksinsufficiens

Kortikosteroider används för:Kortikosteroider används för:

G Tobin, 2005

The hypotalamic-pituitary-adrenal axis

G Tobin, 2005

The hypotalamic-pituitary-adrenal axis

Hypotalamus – corticotrophin releasing hormone (CRH)Hypofysen – corticoptrophin (adrenocorticotrophic hormone (ACTH)Binjurebark – glukokortikoider, mineralokortikoid (RAAS)

G Tobin, 2005

•Aktiviteten av kortikosteroider beror på en hydroxylgrupp på kol-11.  •De vanliga kortikosteroiderna, kortison and prednison, är inaktiva tills de är omvandlade tills sina motsvarande 11-hydroxyl föreningar kortisol and prednisolon.

KortikosteroidderivatKortikosteroidderivat

G Tobin, 2005

Verkningsmekanism av kortokosteroider Verkningsmekanism av kortokosteroider

• Steroider verkar på receptorer i cytoplasman• Den aktiverade receptorn bildar ett steroidreceptorkomplex• I cellkärnan binder komplexet till “steroidresponsive

elements” i DNA • Inducerar eller undertrycker transkription av specifika gener

G Tobin, 2005

Effekter av glukokortikoider• Regulatoriska:

– negativ feedback på hypofys och hypothalamus

• Metabola: – a) minskat cellulärt upptag av glukos, samt ökad

glukoneogenesis (hyperglukemi)– b) proteinkatabolism och minskad syntes– c) ökad lipolys– d) hämning av vitamin D3-medierad induktion av

osteocalcingenen i osteoblaster

• Antiinflammatoriska och immunosuppressiv

G Tobin, 2005

Inflammation

• Icke-adapterande (innate) reaktion – medfödd och icke-immunologisk; ospecifik

• Adapterande immunoreaktion – specifik

G Tobin, 2005

Icke-adapterande reaktion

Antigen presenting cell

Toll receptor

TNFalfa

IL-1

Vaskulära effekter;Permeabilitetsökning,VasodilatationKomplementsystemet

Cellmedierade effekter;Diverse celler (neutrofiler, monocyter, lymfocyterEndotelceller, mastceller, makrofager) gerProstaglandinerBradykininerHistaminNOCytokinerM fl

NF-KB + IkB

NF-KB

IkB

Glukokortikosteroider

G Tobin, 2005

Kortikosteroids hämmar fosfolipaskaskaden:

Syntes och frisättning av lipocortin-1 (fosfolipase A2-

inhibitoriskt glykoprotein; kallas även annexin)

Inducerar Ik-B produktion – binder Nf-kB

Minskar cytokinproduktion

Minskar histaminfrisättning

Hämning av inflammationsvägarHämning av inflammationsvägar

G Tobin, 2005

Adapterande immunoreaktion

Antigen presenting cell

antigen

ThP

Th2

Th1

B-lymfocyt

ab

Sensitiserad T-lymfocyt

Cytokiner(IL-2, IFN)

IL-2IL-4

IL-2

Glukokortikosteroider

MakrofagerCytotoxiska T-celler

G Tobin, 2005

Antiinflammatorisk vs Antiinflammatorisk vs immunosuppressiv effektimmunosuppressiv effekt

• Immunosuppressiva medel inhiberar cell- eller humoral-medierade immunsvar (adapterade reaktion)

• Antiinflammatoriska medel motverkar ickespecifika inflammatoriska celler såsom makrofager, neutrofiler, basofiler och mastceller (icke-adapterade reaktioner)

• Kortikosteroider har både antiinflammatorisk och immunosuppressiv effekt

G Tobin, 2005

Biverkningar

• Minskat infektionssvar• Hämning av endogen GC syntes• Metabola effekter• Iatrogent Cushings syndrom• Tillväxthämning hos barn• Osteoporos• Eufori• Katarakt• Oral svampinfektion• Magsår? M fl

G Tobin, 2005

Farmakokinetik

• Oralt, IV eller IM

• Hydrokortison bundet till kortikosteroid-bindande globulin (77 %; ej syntetiska)

• Lägre bindning till albumin, som binder båda typer.

• Hydrokortison 10 % obundet i plasma

• Halveringstid: 90 min

• Biologisk effekt efter 2-8 h

G Tobin, 2005

Relativa biologiska effekterPreparat Antiinfl.

effektMineralk.effekt

Ekvivalent glukokort.dos

Effektduration

Hydrokortison

(kortisol)

1 ja 20 mg Kortverkande

(8-12 h)

Kortisonacetat 0.8 ja 25 mg Kortverkande

(8-12 h)

Prednisolon 3 nej 5 mg Intermediär

(12-36 h)

Betametason 25 nej 0.6 mg Långverkande

(36-72 h)

Dexametason 25 nej 0.75 mg Långverkande

(36-72 h)

Metylprednisolon 5 nej 4 mg Långverkande

(36-72 h)

G Tobin, 2005

Behandlingsregimer

• Gränsvärde för sänkt engogen GC produktion: prednisolon >20 mg i 3 w

– Kan kräva extra tillförsel vid svår stress, inkl op.– Ev varannandagsterapi; ofta omöjligt pga

grundsjukdomen– Nedtrappning vid utsättande