GRUPUL DE LUCRU DE

CARDIOPATIE ISCHEMICĂ

PROGRESE ÎN CARDIOLOGIE 2011 / 37

METODE ALTERNATIVE DE TRATAMENT ALE ANGINEI PECTORALE REFRACTARE

Mihaela Rugină, Mihaela Sălăgean, Ş. Bubenek-Turconi, E. Apetrei,Maria Dorobanţu

IntroducereAngina pectorală de efort refractară la tratament-opţiuni de tratamentRevascularizaţia miocardică extracorporeală prin unde de şoc. Fizica, fi ziologia şi mecanismul de acţiune a undelor de şoc extracorporeale.Angiogeneza indusă de unda de şoc extracorporeală.Indicaţii ale tratamentului cu unda de şoc extracorporeală.Tratament: protocolul terapiei de revascularizaţie miocardică cu unde de şoc extracorporealeConcluzii

IntroducereCardiopatia ischemică (CI) este recunoscută ca o principală cauză de morbi-

ditate şi mortalitate la nivel mondial. Terapiile curente în tratamentul de CI includ tratamentul medicamentos,

angio plastia coronariană percutanată (PTCA), by-pass-ul aorto-coronarian (CABG) şi revascularizarea cu laser transmiocardică (RLM), simpatectomie, con tra pul saţia externă, stimularea peridurală a măduvei spinării, terapia geneti-că. Dar, aceste abordări sunt invazive şi uneori nu sunt indicate în tratamentul CI avan sa te, refractare la tratamentul medicamentos, fi ind asociate cu riscuri şi com pli ca ţii car diovasculare severe.

Prognosticul pacienţiilor cu CI în stadiul terminal, fără indicaţii pentru CABG sau PCI, este SEVER. Utilizarea RLM a demonstrat benefi cii la pa-cienţii cu leziuni coronariene difuze. Cu toate acestea, RLM este folosită ca o terapie adjuvantă pentru CABG, atunci când CABG nu reuşeşte să realizeze o revascularizare completă.

ABORDĂRI ALTERNATIVE, cum ar fi transferul de gene sau transplant de celule stem sunt promiţătoare, dar rămân încă la stadiul preclinic, ambele metode fi ind la fel de invazive.

Astfel, este esenţial să se constate că un număr mare de pacienţi cu CI con-tinuă să prezinte angină pectorală şi risc de moarte subită (peste 20% din pa-cienţi conform studiului COURAGE şi registrului dinamic NHLBI)1,2. De aceea s-a introdus o nouă tehnică, neinvazivă de tratament al CI dureroase - TE-RAPIA PRIN UNDE DE ŞOC EXTRACORPOREALE - care poate ameliora

38 /

angina prin promovarea angiogenezei şi astfel revascularizează miocardul ische-mic, îmbunătăţind calitatea vieţii pacienţilor cu angină pectorală refractară.

Vasculogeneza, angiogeneza, şi arteriogeneza sunt procese care sunt res-ponsabile pentru dezvoltarea şi întreţinerea sistemului circulator.

Creşterea de vase noi care apare în faza post-embrionară a fost denumită “angiogeneza”. Angiogeneza este de o importanţă deosebită, nu numai în timpul creşterii normale, dar, de asemenea, în situaţii patologice3.

Anumite condiţii patologice, cum ar fi bolile neoplazice, sunt agravate de creşterea excesivă de vase (angiogeneza excesivă), în timp ce, în altele cum ar fi cardiopatia ischemică, lipsa vascularizaţiei adecvate contribuie la creşterea morbidităţii şi mortalităţii.

Angina pectorală de efort refractară la tratament-opţiuni de tratamentÎn ciuda progreselor semnifi cative în ceea ce priveşte tehnicile de revascu-

larizare miocardică şi terapia medicală, un număr mare de pacienţi continuă să prezinte angină pectorală de efort, aceasta fi ind defi nită ca angină refractară la terapia medicală maximală şi la procedurile standard de revascularizare coronariană.

Boala cardiacă ischemică fără soluţie terapeutică defi nită “END STAGE” sau ischemia nonresponsivă la tratamentul devenit „clasic“ se poate caracteriza prin mai multe entităţi clinice: angina pectorală „refractară“ la tratament maxi-mal, cardiomiopatia dilatativă cu disfuncţie sistolică (FE-VS <30%) cu multiple proceduri de revascularizare (PTCA şi/sau CABG) sau comorbidităţi severe ce limitează tratamentul cardiac. Astfel, în această grupă se include pacientul vârst-nic, cu un EUROSCORE crescut, fără miocard viabil, cu o anatomie care nu se pretează la revascularizare miocardică: leziuni distale, pacientul diabetic cu leziuni seriate, prezenţa hipertensiunii pulmonare >60 mmHg sau contraindicaţii pentru transplantul cardiac – defi neşte pacientul fără soluţie terapeutică mi-ocardică.

Defi niţia anatomo-funcţională a bolii coronariene ”END STAGE” inclu-de ischemie miocardică inductibilă, refractară, boala coronariană multivasculară (>2 vase), afectare difuză şi îndeosebi afectarea de vase mici, grafturi închise, anatomie coronară nefavorabilă pentru PTCA sau CABG.

Prevalenţa bolii coronare „terminale“ estimată într-un studiu descriptiv la Cleveland Clinic a relevat un procent de 11,6% (59 pacienţi din 500) care nu au anatomie coronară favorabilă pentru repetarea unei proceduri de revascularizare, clasa funcţională a anginei pectorale mai mare decât 2, ischemie miocardică in-ductibilă4. În SUA, 13,2 milioane pacienţi au boală coronariană iar dintre aceştia se estimează că aproximativ 0,8-2,4 milioane pacienţi cu boală coronariană

PROGRESE ÎN CARDIOLOGIE 2011 / 39

sunt neeligibili pentru CABG sau PCI. Numărul acestora creşte cu asocierea obezităţii, eşecul terapiei paleative şi progresia bolii5.

În Europa, prevalenţa anginei pectorale este de cca 20-40%, însemnând 20-40 000 cazuri de angină pectorală la un milion locuitori, mai mare în Nord şi Est. Angina pectorală refractară se întâlneşte la 5-10% dintre pacienţii cu angină pectorală stabilă, adică 3-7‰ din populaţia 45-75 ani6. Indirect, 9,6% din bolnavii cu angină trimişi la CABG au fost respinşi, în ciuda simptomelor severe (Suedia, 1994), iar 5-15% din bolnavii angiografi aţi aveau angină refractară (Su-edia 1998), concluzionându-se că aproximativ 30-50000 pacienţi/an în Europa au angină refractară. În Romania, în medie, incidenţa este mai mare cu cca 20% faţă de cea din USA în 2000, prevalenţa estimată a anginei refractare în Romania fi ind de 40-80‰, cu o tendinţă la scădere7,8.

Revascularizarea coronariană reduce mortalitatea numai dacă există mio-card viabil9. Depistarea miocardului viabil se poate determina prin efectuarea scintigrafi ei miocardice (single-photon emission computed tomography utilizand thallium-201 sau technetium-99m), PET (positron emission tomography folosind F18-fl uorodeoxyglucose), imagistica cu rezonanţă magnetică (IRM) de contrast pentru detectarea prezenţei cicatricilor miocardice (perete miocardic end-diasto-lic sub 5-6 mm exclude viabilitatea), mapping electro-mecanic, echocardiografi e de repaus şi stress farmacologic cu dobutamină pentru detectarea activităţii con-tractile regionale. Mortalitatea prin revascularizare sau tratament medicamentos în funcţie de prezenţa miocardului viabil este redată în Figura 1.

Figura 1. Mortalitatea prin revascularizare sau tratament medicamentos în funcţie de prezenţa miocardului viabil9

40 /

Cele mai noi opţiuni terapeutice farmacologice sau non-invazive pentru pacienţii cu angină pectorală refractară includ tratamentul medicamentos cu ranolazina - un nou medicament utilizat pentru tratamentul cronic al anginei pectorale cronice, în combinaţie cu amlodipina, beta-blocante sau nitraţi. Tera-pia de contrapulsaţie externă presupune recrutarea circulaţiei colaterale cu efect de ameliorare a funcţiei endoteliale şi a tonusului vasomotor însă nu a dovedit a îmbunătăţi simptomele anginoase, dar a îmbunătăţit funcţia ventriculară pe termen lung. Neurostimularea electrică a demonstrat în trialuri randomizate că reduce efectiv simptomele anginei pectorale. Revascularizarea cu laser transmi-ocardică, terapia genică şi proceduri mai noi, cum ar fi tehnici de revascularizaţie percutană tip “percutaneous in situ coronary venous arterialization” sau “percu-taneous in situ coronary artery bypass”, revascularizarea miocardică prin unde de şoc extracorporeale sunt în curs de implementare10.

Tratamentul medicametos maximal adresat pacienţilor cu angină pectorală aşa cum a fost prezentat în trialul COURAGE1 include: aspirina 81 mg/325 mg, clopidogrel în caz de intoleranţă la aspirină, beta-blocant, calciu-blocant, nitrat, inhibitor de enzimă de conversie/sartan, reducerea agresivă a LDL-col sub 65,80 mg/dL, ţinta HDL >40 mg/dL, trigliceride sub <150 mg/dL.

În ultimii ani, în tratamentul anginei refractare pot fi folosiţi noi agenţi terapeutici10:

- Ranolazina, un derivat de piperazină – agent anti-anginos şi anti-ische-mic este un inhibitor al curentului tardiv de sodiu care este activat în ca-drul ischemiei, conduce la supraîncărcarea cu calciu a miocardului ische-mic, scade complianţa, creşte rigiditatea ventriculului stâng şi compresia capilară. Inhibiţia curentului tardiv de sodiu de către ranolazina, combate aceste efecte şi previne supraîncărcarea cu calciu şi consecinţele subsec-vente ale acesteia. S-a dovedit că scade numărul episoadelor anginoase, îmbunătăţeşte toleranţa la efort pacienţilor cu doze maximale de amlo-dipina, atenolol sau diltiazem. Poate creşte intervalul QT (aproximativ 2 până la 6 ms) şi cauza aritmii. A fost studiat în trialul MERLIN TIMI 3611 la pacienţii cu non-STEMI şi nu a demonstrat benefi cii semnifi cative în termeni de end-point primar de deces cardiovascular, infarct sau ischemie recurentă la un an de urmărire, însă a crescut numărul de evenimente aritmice. În SUA ranolazina este aprobată FDA din 2002 şi este indicată pentru tratamentul cronic al anginei pectorale, în combinaţie cu amlodi-pina, beta-blocante sau nitraţi.

- Ivabradina, agent inhibitor al nodului sinusal, acţionează prin inhibiţia selectivă a curentului If, şi are efect cronotrop negativ, atât în repaus cât şi la efort. Inhibiţia If a demonstrat efi cienţa antianginoasă şi ivabradina

PROGRESE ÎN CARDIOLOGIE 2011 / 41

poate fi folosită ca o alternativă la pacienţii care nu tolerează beta-blo-cantele. Studiul BEAUTIFUL12 a evaluat efectul ivabradinei în adiţie cu terapia medicală maximală şi deşi endpointul primar composit (de deces cardiovascular, infarct miocardic acut sau agravarea insufi cienţei cardi-ace) nu a fost atins, grupul de pacienţi cu frecvenţa cardiacă peste 70/minut a prezentat benefi cii având asociată în terapie ivabradina. A fost înregistrată de EMEA pentru acest scop, dar nu este aprobată de FDA.

- Activatorii canalelor de potasiu. Principalul agent al acestei clase, ni-corandilul are un mecanism dual de acţiune, şi este un activator al ca-nalelor de potasiu cu efecte nitratlike. Nicorandil este administrat la o doză uzuală de 20 mg × 2/zi pentru prevenţia anginei. Toleranţa efectului antianginos poate duce la o administrare cronică, şi toleranţa încrucişată cu nitraţii nu pare să fi e o problemă. Alături de proprietaţile sale antian-ginoase, nicorandilul este presupus a avea proprietăţi cardioprotectoare. Trialul The Impact Of Nicorandil in Angina (IONA)13 a arătat o reducere semnifi cativă a evenimentelor coronariene majore la pacienţii cu angină stabilă trataţi cu nicorandil comparativ cu placebo, ca adjuvant la terapia convenţională. Nicorandilul a scăzut semnifi cativ numărul de episoade anginoase şi de asemenea consumul de nitroglicerină. Nicorandil nu este momentan aprobat FDA.

- Allopurinolul inhibitor de xantin-oxidaza, clasic folosit în gută, ar putea fi o alternativă efi cientă şi ieftină la preparatele moderne antianginoase, conform unui nou studiu britanic. Sunt propuse mai multe mecanisme an-ti-ischemice: inhibă derivaţii de xantin-oxidaza -specii reactive de oxigen contribuind la injuria ischemică produs via catabolismului ATP în timpul hipoxiei, inhibă lipid-peroxidaza şi are efect antioxidant celular. Un mic studiu publicat în The Lancet14 a constatat că tratamentul cu allopurinol doze mari a îmbunătăţit semnifi cativ simptomele de angină la pacienţii cu boală coronariană. Dovezi experimentale indică faptul că allopurinol poate reduce consumul de oxigen miocardic Din 101 de pacienţi selectaţi, 65 au fost eligibili şi randomizaţi: cinci pacienţi au abandonat înainte de orice rezultat fi nal, dar restul de 60 au completat ambele sesiuni de testa-re. Tratamentul cu allopurinol a îmbunătăţit toate rezultatele comparativ cu placebo. Autorii au concluzionat că, în studiul lor, allopurinolul în doze mari a îmbunătăţit semnifi cativ simptomele de angină comparativ cu placebo. Prin urmare, se sugerează că în timp ce eforturi suplimentare sunt necesare pentru a explora locul în continuare al acestuia, allopuri-nolul poate fi un medicament util, ieftin, bine tolerat, şi în condiţii de siguranţă anti-ischemică pentru utilizarea la pacienţii cu angină cronică.

42 /

Un alt avantaj al acestui agent hipouricemiant ar fi că este mai bine tolerat deoarece nu scade tensiunea arterială sau frecvenţa cardiacă şi nu dă efec-te adverse precum cefalee sau astenie (care apar frecvent la tratamentul cu nitraţi sau beta-blocante). Nu este aprobat de FDA.

Agenţii activ metabolic protejează de ischemie miocardică prin creşterea metabolismului glucidic şi implicit ai acizilor graşi. Trimetazidina şi ranolazina sunt considerate ambele antianginoase metabolice.

Ambele, trimetazidina şi ranolazina au dovedit că au efi cienţă antianginoasă. Pot fi utilizate în combinaţie cu agenţi hemodinamic activi, deşi efectul lor prin-cipal nu este scăderea frecvenţei cardiace sau a tensiunii.

Molsidomina este un vasodilatator cu acţiune similară nitraţilor organici şi în doze adecvate este un antiischemic efi cient şi antianginos10.

Tratamentul non-farmacologic include: - Contra pulsaţia externă –EECP este considerată sigură, ieftină, non-

invazivă şi cu benefi cii semnifi cative în tratamentul anginei pectorale refractare cu sau fără disfuncţie ventriculară. Dovezi recente sugerează că contrapulsaţia externă poate ameliora simptomele şi poate determi-na scăderea morbidităţii pe termen lung prin mai mult de un mecanism, inclusiv îmbunătăţirea funcţiei endoteliale, promovarea colateralizării arteriale, îmbunătăţirea funcţiei ventriculare, îmbunătăţirea în consumul de oxigen, regresia aterosclerozei. Numeroase studii clinice în ultimele 2 decenii au arătat că această terapie pare să fi e sigură şi efi cientă pentru pacienţii cu angină refractară cu o situaţie clinică caracteristică. Această terapie este aprobată FDA, are clasa de indicaţie IIb de tratament al angi-nei refractare în ghidul ACC/AHA din 2002.

- Tehnici de neurostimulareStimularea electrică transcutană a nervilor periferici (TENS) - poate

ameliora simptomele anginei cronice refractare prin scăderea postsarcinii ven-triculului stâng explicată prin activitatea simpatică redusă deoarece nivelurile arteriale de epinefrină şi norepinefrină au scăzut în timpul TENS.

Mannheimer şi col.10 a investigat efectele TENS asupra hemodinamicii sis-temice şi coronariene şi a metabolismului miocardic în angina pacing-indusă într-un studiu pe termen lung controlat.

La pacienţii cu angină pectorală pacing indusă, s-a demonstrat o toleran-ţă crescută la pacing (142 ± 23 comparativ cu 124 ± 20 bătăi/min tolerată; p <0,001), îmbunătăţirea metabolismului lactat (2 ± 36% comparativ cu -18 ± 43%; p <0,01) şi mai puţin proanunţată subdenivelarea segmentului ST (2,3 ± 1,1 comparativ la 2,9 ± 2,6 mm; p <0,05) cu TENS14. În prezent, TENS nu este aprobat de FDA pentru tratamentul de anginei pectorale refractare.

PROGRESE ÎN CARDIOLOGIE 2011 / 43

Stimularea măduvei spinarii (SCS) este o altă tehnică de neurostimulare, iar unele studii au confi rmat îmbunătăţirea calităţii vieţii pacienţilor cu an gi-nă refractară, cu mai puţine episoade ischemice şi frecvenţă redusă de inter na-re. Mai mult decât atât, aceste efecte sunt de lungă durată şi sunt obţi nute cu un risc neglijabil. Mecanismul de acţiune al SCS este multifactorial. Există o re du-ce re a durerii, poate printr-un efect direct asupra măduvei spină rii, eventual, me-diat de o creştere în acid gamma-aminobutiric în cornul dorsal şi, de ase menea, prin intermediul eliberării beta endorfi nelor, sugerându-se faptul că pot exista recep tori beta-endorfi ne în placa presinaptică a neuronilor simpatici car diaci. Îm bu nă tăţirea microcirculaţiei coronariene şi o modi fi care în echilibrul sim patic / para simpatic în timpul SCS par a reduce consumul miocardic de oxigen şi deci la ame lio rarea ischemiei miocardice. SCS nu este aprobat de FDA pen tru trata-men tul anginei refractare, dar are o clasă de indicaţie IIb conform ghi dului ACC / AHA.

Tehnici de revascularizare cu laser au fost concepute ca o metodă de per-fuzie directă a miocardului cu sânge oxigenat din ventriculul stâng, fi e prin abor-darea transtoracică sau percutanată10.

Revascularizaţia trasmiocardică cu laser (TMLR) - prin epicard (toraco-tomie) şi revascularizaţia transluminară percutanată (PTMR) - prin endo-card, sunt tehnici aprobate FDA, care pot stimula angiogeneza; multiple studii prospective evaluând siguranţa şi efi cacitatea acestor metode10,15.

Tehnica TMLR se bazează pe principiul de circulaţie la reptile în cazul în care nu există artere coronare epicardice, ci doar sinusoidele intramiocardice care co-nectează direct ventriculul, arterele şi venele. Aceste canale sunt, de asemenea, gândite pentru a stimula creşterea de vase noi (angiogeneza) în miocard. Une-le studii tomografi e cu emisie de pozitroni au arătat o creştere semnifi cativă a per fuziei miocardice, în special în regiunea subendocardică. TMLR este adesea efectuată în colaborare cu by-pass coronarian convenţional.

Cele mai recente tehnici în curs de investigare – Revascularizaţie miocar-dică cu unde de şoc extern (Cardiac Shock Wave Therapy – CSWT) este efi cien-tă la un număr important de pacienţi cu angină refractară producând angiogene-ză, neovascularizaţie, ameliorarează ischemia zonei tratate, ducând la creşterea tole ranţei la efort şi îmbunătăţeşte clasa Canadiană a anginei pectorale prin ame-liorarea perfuziei miocardice (SPECT). Astfel creşte calitatea vieţii, fără a fi ra-portate efecte secundare.

Această tehnică este în curs de investigare şi este nevoie de mai multe studii, mai ales studii randomizate prospective la pacienţii cu angină refractară.

Terapia cu unde de şoc extern nu este încă aprobată de FDA pentru gestiona-rea şi tratamentul pacienţilor cu angină pectorală10.

44 /

Abordul pacientului “FĂRĂ OPŢIUNE” include deci următoarele eta-pe:

1. Pacientul are angină pectorală refractară?2. Medicaţia antianginoasă este maximală? 3. Nu este nicio opţiune reală pentru revascularizare miocardică?4. De încercat EECP!5. De considerat TMRL6. De considerat Revascularizaţie miocardică cu unde de şoc extern7. SCS/ Durerea clinică

Revascularizaţia miocardică prin unde de şoc extracorporeale - fi zică, fi ziologia şi mecanism de acţiune a undelor de şoc extracorporealeScopul principal pentru o nouă terapie pentru pacienţii cu angină pectorală

refractară sau fără soluţie de revascularizaţie miocardică (PCI/CABG), dar cu MIOCARD VIABIL este reducerea ischemiei miocardice, scăderea morta-lităţii cardiovasculare, îmbunătăţirea capacităţii de efort şi îmbunătăţirea calităţii vieţii.

Ultrasunetele ghidate ecocardiografi c prin revascularizaţie miocardică cu unde de şoc extracorporeale reprezintă o altă modalitate de a trata angina re fractară cronică prin îmbunătăţirea ischemiei miocardice, o îmbunătăţire sem nifi cativă a anginei pectorale şi a toleranţei la efort.

Undele de şoc electrohidraulic sunt utilizate în urologie (litotriţie), gastroen-terologie şi ca tratament în condiţii specifi ce ortopedice.

În comparaţie cu aceste aplicaţii, terapia cu unda de şoc in cardiologie fo-loseşte undele de şoc emise cu un nivel de energie nedistructive redus cu un factor de 10 ori mai mic decât cel utilizat în urologie.

În culturile de celule endoteliale, s-a demonstrat că factorii angiogenici sunt stimulaţi când sunt expuşi la aceste niveluri de energie. Într-un model animal, Nishida şi col.16 a arătat că undele de şoc induc angiogeneza şi ameliorează sem-nifi cativ ischemia miocardică şi disfuncţia miocardică fără efect advers.

Unda de şoc este o undă acustică ce transferă energie de frecvenţă înaltă către zona dureroasă (ţesut cu afecţiuni subacute sau cronice) stimulând vindecarea, regenerarea şi procesele reconstructive.

Unda de şoc este o undă de presiune cu energie mare generată în afara orga-nismului şi focalizată într-un anume punct în interiorul acestuia. Este caracteri-zată de oscilaţii de presiune, amplitudine înaltă şi non-peridiocitate, ele creeând o presiune mecanică asupra ţesuturilor afectate, ceea ce duce la creşterea per-meabilităţii celulare, augmentând astfel microcirculaţia şi metabolismul celular. Energia cinetică a proiectilului, creată de aerul comprimat, este transferată prin

PROGRESE ÎN CARDIOLOGIE 2011 / 45

impact elastic capului emiţător al aplicatorului. Adâncimea efectivă a penetrării depinde de capul emiţător folosit şi de energia presetată (presiunea). Valorile adâncimii de penetrare variază de la 4 la 7 cm.

Un fenomen care apare la propagarea ultrasunetelor în lichide este fenome-nul de cavitaţie care constă în aparitia unor bule care se ridică la suprafaţă şi se sparg (Figura 2). Aceasta se explică prin faptul că dilatările şi comprimările extrem de rapide (cu o viteză de aproximativ 400 km/oră) care se succed în lichid duc la apariţia unor mari tensiuni în anumite zone care fac să se „rupă“ moleculele de lichid. Astfel iau naştere bulele care conţin vaporii şi gazele dizolvate în lichid. Bulele mici se contopesc în bule mai mari care încep să vibreze şi apoi se sparg dând naştere unor presiuni locale foarte mari care se manifestă sub forma de şocuri hidraulice în volume foarte mici17.

Figura 2. Fenomenul de cavitaţie (adaptat după 17).

Energia potenţială rezultată din expandarea bulelor este convertită în energie cinetică ce mişcă bubele din interior şi penetrează peretele opus al bulelor.

Cavitaţia se bazează pe efectul ultrasunetelor de joasă frecvenţă care datorită presiunii pe care o generează provoacă formarea de mici bule de gaz (bule cavi-taţionale) şi succesiva lor implozie, rupând în acest fel membranele celulelor18.

Undele de şoc prezintă aplicaţii clinice în urologie pentru spargerea calculi-lor renali, în ortopedie - induc neovascularizare ligamentară, stimularea activi-tăţii osteblastelor cu creşterea osteogenezei, vasodilataţie, decalcifi cări (resorb-ţie crescută a depozitelor de calciu în ţesutul tratat), efect antiedematos, duc la îmbunătăţirea locală a microcirculaţiei – accelerează vindecarea, miorelaxarea, analgeziile, îmbunătăţeşte metabolismul, stimulează producţia de colagen, fi bro-blaste şi proliferarea reticulului endoplasmatic în celulele ligamentare cu accele-rarea vindecării, şi nu în ultimul rând undele de şoc au aplicaţii cardiovasculare inducând angiogeneza (Figura 3)19,20.

46 /

Figura 3. Utilitatea clinică a undelor de şoc (adaptat după 19,20)

Componentele sistemului pentru aplicaţie în cardiologie cuprinde un com-plex de aparate (Figura 4):

- Electrocardiograf şi defi brilator;- Monitor pentru electrocardiogramă şi tensiune arterială;- Ecocardiograf transtoracic 2D;- Aparat special cu emiţător de unde acustice de o anumită frecvenţă; aces-

te unde sunt dirijate în zona de interes. Tehnologia undei de şoc la nivel cardiac produce unde acustice de şoc prin intermediul unui generator, sprijinit de pieptul pacientului printr-o pernă de apă. Generatorul produce o undă de şoc la înaltă tensiune rezultând într-un impuls de mare amplitu-dine eliberat în zona corespunzătoare de ischemie cardiacă, determinată prin ecocardiografi e, care localizează şi defi neşte gradul de ischemie. Mai multe sesiuni de tratament sunt necesare pentru a obţine rezultate optime. Nu este necesară anestezia în timpul procedurii. Impactul anticipat clinic al undei de şoc se bazează pe îmbunătăţirea fl uxului de sânge miocardic prin creşterea de oxid nitric şi neo-angiogeneză.

PROGRESE ÎN CARDIOLOGIE 2011 / 47

Figura 4. Componentele sistemului

Locul şi adâncimea zonei ce trebuie supusă undei de şoc poate fi determinată în acord cu indicaţiile clinice (localizarea şi întinderea zonei ischemice determi-nată ecocardiografi c).

Partea esenţială a generatorului constă dintr-o lamă piezoelectrică de obi-cei de cuarţ pe feţele căreia sunt aplicaţi doi electrozi, sub forma unor straturi subţiri metalice, legaţi la o sursă de tensiune alternativă. Sub acţiunea câmpului electric alternativ lama începe să vibreze cu o frecvenţă egală cu cea a tensiunii aplicate. Vibraţiile lamei sunt transmise sub formă de ultrasunete şi sunt centrate în funcţie de adâncimea ţesutului solicitat. Unda de şoc este refl ectată de un se-mi-elipsoid şi dirijate spre zona ischemică cu efect terapeutic localizat. Organele / ţesuturile adiacente nu sunt afectate. Valoarea presiunii peste 5 MPa repre-zintă o limită peste care unda de şoc generează efecte terapeutice. Presiuni sub 5 MPa sunt considerate a nu avea sau a avea efecte limitate în tratamentul medical (Figura 5).

48 /

Figura 5. Mecanism de acţiune. Caracteristici ale undei de şoc. Zona de acţiune

Angiogeneza indusă de unda de şocAngiogeneza terapeutică prin unda de şoc a fost imaginată şi testată mai

întâi în muşchiul striat scheletic ischemic la animale (porci, iepuri) şi ulteri-or în miocard pentru creşterea vascularizaţiei locale cu scopul restaurării fl uxului sanguin miocardic21. Ameliorarea ischemiei cronice prin angiogeneza indusă de unda de şoc ar putea avea efecte anti-anginoase şi eventual de recupe-rare a miocardului hibernant, viabil, cu creşterea funcţiei sistolice după infarct miocardic.

Neovascularizarea ţesuturilor adulte diferenţiate este un proces complex care poate apare în condiţii fiziologice şi patologice, cum sunt retinopatia pro-liferativă în diabetul zaharat şi în proliferarea tumorală. Angiogeneza patologică apare şi în miocardul ischemic prin dezvoltarea circulaţiei colaterale în teritorii coronare adiacente în condiţiile ocluziilor coronare multiple dezvoltate progre-siv1,22. Utilitatea clinică a angiogenezei terapeutice se limitează astfel la pacienţii ischemici cu miocard viabil restant, la care se poate spera la recuperarea funcţi-onală a cardiomiocitelor şi a funcţiei mecanice.

Factorii implicaţi în dezvoltarea circulaţiei colaterale şi în angiogeneză sunt multipli23-25:

Durata şi severitatea ischemiei miocardice preexistente (reducerea cro-nică a lumenului coronar determină apariţia gradientului de presiune în-tre teritoriile coronare învecinate, necesar la început pentru deschiderea acestor vase)

Hipoxia miocardică cronică se asociază cu eliberarea de factori de creş-tere care duc la iniţierea fenomenului de angiogeneză

PROGRESE ÎN CARDIOLOGIE 2011 / 49

Stresul presional este determinantul deschiderii şi ulterior al creşterii di-ametrului vaselor colaterale. Ulterior stressul presional duce la modifi -cări funcţionale ale endoteliului la nivelul căruia determină expresia unor gene implicate în angiogeneză şi amplifi că reacţia infl amatorie celulară la acest nivel. Astfel creşte expresia pe endoteliu a moleculelor de adeziune (ICAM şi VCAM) şi secreţia de citokine infl amatorii (TNF-alpha, MCP-1, GMCSF etc).

Principalii factori responsabili de inducerea fenomenului de angioge-neză sunt factorul de creştere a endoteliului (VEGF – “Vascular Endothe-lial Growth Factor”), care a fost denumit şi “Hypoxia Induced Factor” (HIF-1 alpha) şi bFGF (“basic Fibroblast Growth Factor”). Concentraţia tisulară a VEGF creşte rapid în miocardul ischemic după ocluzia coronariană completă din infarctul miocardic acut26.

Ei determină proliferarea celulelor endoteliale numai în zonele miocardice ischemice, chiar atunci când se administrează sistemic. Specifi citatea pentru re-giunile ischemice s-ar datora expresiei strict localizate în această zonă a recep-torilor celulari caracteristici fi ecărui factor. Alţi mediatori, precum angiopoetina, PDGF (factorul de creştere derivat din plachete) sau PAF (factorul de activare plachetară) au rol modulator al acţiunii stimulante a creşterii vasculare induse de factorii proangiogenetici. Toţi factorii de creştere induc producerea de oxid nitric, care joacă rol de mediator al angiogenezei. El are efecte vasodilatatoa-re şi stimulează sau inhibă proliferarea şi migrarea mai multor tipuri de celule precum CMN şi celulele endoteliale. Afectarea activităţii NO sintetazei în studii experimentale la animale cu hipercolesterolemie împiedică angiogeneza. NO are efect favorizant asupra angiogenezei şi prin inhibarea unor factori supresori ai creşterii vasculare, cum este angiostatina.

Stresul parietal şi reacţia inflamatorie locală induse de necroza miocardică pot duce la apariţia circulaţiei colaterale la nivel epicardic.

Mecanismul principal prin care factorii de creştere duc la apariţia de neovase este legată de stimularea proliferării şi migrării celulelor endoteliale asociată cu cea a celulelor musculare netede, a pericitelor şi macrofagelor din teritoriile vasculare adiacente şi cu sinteza matricii extracelulare din interstiţiu.

Pe lângă stimularea directă a proliferării celulelor endoteliale, toţi factorii de creştere induc producerea de oxid nitric (NO)27,28. Acesta are pe lângă efec-tul vasodilatator şi acţiune proliferativă pentru celulele endoteliale şi stimulează producerea de citokine inflamatorii. Efectele proliferative ale VEGF în culturi celulare sunt blocate de inhibitorii de NO-sintetază. Factorii de risc proaterogeni cum este hipercolesterolemia, care produc disfuncţie endotelială şi reduc activi-

50 /

tatea NO sintetazei împiedică angiogeneza. NO are în acelaşi timp efecte de blo-care a factorilor supresori ai creşterii vasculare, cum este angiostatina. Au fost descrişi şi factori modulatori ai acţiunii stimulante a creşterii vasculare, precum angiopoetina, PDGF (“Platelet Derived Growth Factor”) sau PAF (“Platelet Ac-tivation Factor”)26.

Inhibitorii angiogenezei sunt angiostatina derivată din plasminogen, endos-tatina provenită din colagen şi trombospondina 1 şi 2. Hipercolesterolemia şi diabetul zaharat determină disfuncţie endotelială severă care se asociază cu scă-derea marcată a capacităţilor vasodilatatorii şi angiogenetice a vaselor. Astfel aceiaşi factori responsabili de apariţia şi progresia aterosclerozei coronare pot limita sever şi unicul mecanism compensator, formarea de vase colaterale.

Există de asemenea date experimentale promiţătoare despre stimularea pro-cesului de angiogeneză prin administrarea terapeutică a factorilor de creştere, dar utilitatea acestor metode rămâne a fi stabilită în studii clinice riguroase.

Figura 6. Efecte terapeutice ale undei de şoc

Efectele terapeutice ale undei de şoc pot fi sintetizate astfel (Figura 6):- Induce stres parietal prin efect de cavitaţie29;- Eliberare nonenzimatică de oxid nitric sintetaza din L-arginina şi hidro-

gen peroxide30;- Fenomen de “up-reglation” al factorului de creştere a endoteliului

(VEGF) şi a receptorului sau la nivelul miocardului ischemic in vivo31;- Recrutare de celule progenitoare endoteliale prin unda de şoc32;

PROGRESE ÎN CARDIOLOGIE 2011 / 51

- Efecte antiinfl amatorii prin modulare neuronală de oxid nitric sintetaza, producerea de NO, TNF alfa, expresia ARNm33;

- Neovascularizaţie prin unda de şoc, creşterea numărul de capilare;- Creşte perfuzia locală miocardică;- Vasodilataţie coronariană34;- Ameliorarea fracţiei de ejecţie a ventriculului stâng (FEVS)31.

Indicaţii ale tratamentului de revascularizaţie mio-cardică prin unde de şoc extracorporealeCriteriile de includere pentru revascularizaţie miocardică cu unde de şoc extracorporeale sunt următoarele: Pacientul este diagnosticat cu angină pectorală stabilă refractară la trata-

ment medicamentos, pacienţi ce nu au indicaţie de angioplastie coronari-ană (PCI) sau by-pass aorto-coronarian;

Pacientul ar trebui să fi e pe o doză stabilă de medicamente utilizate pen-tru tratarea anginei de cel puţin 6 săptămâni înainte de tratament.

Documentarea ischemiei miocardice reversibilă prin scintigrama miocar-dică sau PET cardiac

Angină pectorală de efort clasa canadiană III-IV Toleranţă la efort sub 10 min (test de efort modifi cat Bruce). Pacientul de-

monstrează capacitatea de exerciţiu cu o toleranţă nu mai mare de 125 W la un test de efort modifi cat Bruce (subdenivelare de ST) până la prezenţa de simptome clinice (de exemplu:angină pectorală).

Speranţa de viaţă >12 luni medical, pe baza evaluării fi zice complete.Criteriile de excludere pentru revascularizarea miocardică extracorporeală

prin unde de şoc sunt: Prezenţa trombului intraventricular Malignitate BPOC sever, boli pulmonare cronice, inclusiv emfi zem şi fi broză pulmo-

nară; Angina instabilă, by-pass aorto-coranarian sau PCI <3 luni; PCI cu stent <6 luni; Infarct miocardic fără supradenivelare de ST <6 săptămâni; Infarct miocardic cu supradenivelare de segment ST <3 luni; FEVS <25%; Valvulopatii severe; Sindrom febril;

52 /

Stare de graviditate; Endocardita, miocardita sau pericardita acută; Pacienţii care nu vor sau nu pot să coopereze cu procedura.

Tratament - protocol Tratamentul pacienţilor eligibili pentru acest tip de procedură ar trebui schi-

ţat conform istoricului medical şi al intervenţiilor cardiace ale pacientului (PCI, CABG). Pacientul ar trebui să efectueze examenele imagistice cardiace pentru a localiza zona ischemică (SPECT, PET, MRI)36.

Alternativ, zona de tratament se poate identifi ca cu ajutorul ecocardiografi ei de stres miocardic.

Se efectuează protocolul standard care include 3 şedinţe pe săptămână la interval de 3 săptămâni pe parcursul a 9 săptămâni, şedinta de tratament având o durată de 30 minute/pacient. Se aplică aproximativ 100 de şocuri cu o intensi-tate de 0,09 mj/mm2 pe zonă în 5-10 zone miocardice ischemice (zona centrată fi ind de 6 × 6 × 40 mm) (aproximativ 6000 de şocuri în total) (Figura 7). Undele de şoc eliberate sunt de intensitate scăzută (1/10 din cele utilizate în litotriţie) şi trimise către miocardic ţesut ischemic. Undele de şoc sunt create printr-un gene-rator special şi sunt concentrate cu ajutorul unui dispozitiv aplicator de unde de şoc. Tratamentul este condus de echipamente de ecocardiografi e standard. Un-dele de şoc sunt eliberate în sincronizare cu unda R pe electrocardiograma paci-entului pentru a evita apariţia de aritmii. Tratamentul este nedureros.

La fi ecare sesiune de tratament undele de şoc sunt eliberate precis (cu o pre-cizie <2 mm), localizate şi controlate la nivelul zonei ischemice realizând un efect terapeutic optim, în vederea stimulării procesului de angiogeneză a ţesutu-lui viabil.

PROGRESE ÎN CARDIOLOGIE 2011 / 53

Figura 7. Protocol de tratament

Pe parcursul întregului protocol se urmăresc îmbunătăţirea următorilor pa-rametrii: scorul clasei CCS al anginei pecorale, toleranţa la efort, perfuzia mi-ocardică prin SPECT/contractilitate miocardică prin ecocardiografi e de stress, consumul săptămânal de nitroglicerină.

În ceea ce priveşte profi lul de siguranţă al acestui tratament s-a demonstrat că este sigur, nu produce aritmii evaluate pe înregistrare Holter ECG pe 24 ore36, creşterea enzimelor cardiace (CK-MB, troponina)36,37 şi nici afectare hemodina-mică a pacientului.

Alte benefi cii ale tratamentului undei de şoc se referă la durata scurtă de tratament cca 30 minute ce nu necesită spitalizarea pacientului, tratamentul fi ind non-invaziv ghidat ecocardiografi c şi realizând revascularizare non-invazivă, fără efecte secundare datorate şocurilor de mică intensitate (1/10 din intensitatea litotriţiei).

Acest tip de tratament se realizează în peste 18 ţări incluzând şi România existând cca 40 de dispozitive ce au tratat până în prezent aproximativ 1000 de pacienţi14.

Concluzii

Metodele alternative de tratament al anginei pectorale refractare la tratament medicamentos şi/sau intervenţional sau chirurgical se adresează pacienţilor cu ischemie miocardică refractară (CCS III-IV), cu multiple proceduri de revascu-

54 /

larizaţie miocardică (PTCA şi/sau CABG), cu anatomie coronariană nefavorabi-lă pentru PTCA şi/sau CABG, dar care prezintă MIOCARD VIABIL documen-tat prin tehnici imagistice.

Revascularizarea miocardică extracorporeală prin unde de şoc reprezin-tă o metodă alternativă de tratament al anginei pectorale refractară la trata-ment medicamentos, PTCA şi/sau by-pass aorto-coronarian cu scopul îmbunătă-ţirii ischemiei miocardice.

Pe baza rezultatelor promiţătoare obţinute în studii experimentale se va dez-volta probabil acest tratament nou, de angiogeneză non-invazivă cu unde de şoc cu consum redus de energie pentru boala cardiacă ischemică îndeosebi la pacien-ţii cu boală coronariană severă, fără indicaţie de intervenţie coronariană percu-tanată sau by-pass coronarian. Terapia pare, de asemenea, a fi efi cientă în ame-liorarea remodelării ventriculare stângi după infarctul miocardic acut precum şi pentru stimularea angiogenezei16,32. Pe baza acestor studii pe animale, se poate sugera utilizarea acestei terapii şi la pacienţii cu boli arteriale periferice. Astfel, această terapie de revascularizaţie miocardică extracorporeală reprezintă un mod efi cient, în condiţii de siguranţă o strategie non-invazivă angiogenică nouă în medicină care duce la creşterea toleranţei la efort, îmbunătăţirea clasei canadi-ene a anginei, ameliorării perfuziei miocardice fără a fi raportate efecte adver-se38,39. Aceste rezultate indică faptul că revascularizaţia miocardică extracorpo-reală cardiacă poate fi un tratament efi cient şi non-invaziv pentru boala cardiacă ischemică refractară.

Bibliografi a1. Boden WE, O’Rourke RA, Teo KK, et al. Optimal medical therapy with or without PCI

for stable coronary disease (COURAGE) N Engl J Med. 2007; 356(15):1503-162. M. G. Bourassa, K. M. Detre, J. M. Johnston et al. Effect of prior revascularization

on outcome following percutaneous coronary intervention NHLBI Dynamic Registry. European Heart Journal (2002) 23, 1546-1555

3. Michael J.B. Kutryk, Md, Phd; Saleem A. Kassam, Md, Mce; And Duncan J. Stewart, Md. Angiogenesis: An Emerging Technology For The Treatment Of Coronary Artery Disease. CARDIOLOGY Rounds; 2001; volume VI, issue 6.

4. Mukherjee D et al. Clinical Outcome of a Cohort of Patients Eligible For Therapeutic Angiogenesis or Transmyocardial Revascularization. Am J Cardiol 1999; 84:598-600

5. AHA 2004 Heart and Stroke Statistical Update, CDC Advance Data National Hosp Discharge Survey

6. Cosin J, Asin E, Marrugat J, Elosua R, Aros F, de los Reyes M, Castro-Beiras A, Cabades A, Diago JL, Lopez-Bescos L. et al. Prevalence of angina pectoris in Spain. PANES Study group.Eur J Epidemiol. 1999;15(4):323–330. doi: 10.1023/A:100754270007

7. Incidenţa Bolii Coronariene Ischemice Romania conform WHO Data Base Health for All

8. Cinteză M şi col. Prevalence and control of risk factors in Romania cardio-zone natio-nal study. Maedica – a Journal of Clinical Medicine 2007; 2:277

PROGRESE ÎN CARDIOLOGIE 2011 / 55

9. Allman KC et al. Myocardial Viability Testing and Impact of Revascularization on Prognosis in Patients With Coronary Artery Disease and Left Ventricular Dysfunction: A Meta-Analysis. JACC 2002;39:1151

10. Aarush Manchanda et al. Management of refractory angina pectoris. Cardiology Jour-nal 2011, Vol. 18, No. X, pp. 1.x, 2011 Via Medica, ISSN 1897.5593

11. Morrow DA, Scirica BM, Karwatowska-Prokopczuk E et al.; MERLIN-TIMI 36 Trial Investigators. Effects of ranolazine on recurrent cardiovascular events in patients with non-ST-elevation acute coronary syndromes: The MERLIN-TIMI 36 randomized trial. JAMA, 2007; 297:1775-1783

12. Ferrari R, Ford I, Fox K, Steg PG, Tendera M; Beautiful Study Group. The BEAU-TIFUL study: Randomized trial of ivabradine in patients with stable coronary artery disease and left ventricular systolic dysfunction: Baseline characteristics of the study population. Cardiology, 2008; 110:271-282

13. IONA Study Group. Effect of nicorandil on coronary events in patients with stable an-gina: The Impact Of Nicorandil in Angina (IONA) randomised trial. Lancet, 2002; 359: 1269-1275

14. Noman A, Ang DS, Ogston S, Lang CC, Struthers AD. Effect of high-dose allopurinol on exercise in patients with chronic stable angina: A randomised, placebo controlled crossover trial. Lancet, 2010; 375: 2161-2167

15. Bălănescu Ş, Cioffi P, Sangiorgi G, Medda M, Inglese L. Revascularizarea transmiocar-dică directă cu laser: lumini şi umbre. Revista Română de Cardiologie 2000; 13(3):106-107

16. Nishida T, Shimokawa H, Oi K, Tatewaki H, Uwatoku T, Abe K, Matsumoto Y, Ka-jihara N, Eto M, Matsuda T, Yasui H, Takeshita A, Sunagawa K. Extracorporeal cardiac shock wave therapy markedly ameliorates ischemia-induced myocardial dysfunction in pigs in vivo. Circulation. 2004; 110:3055-61

17. O. Wess, J Mineralstoffwechsel. Thema Kavitationsblase. Physikalische Grundlagen der extrakorporalen Stoßwellentherapie: Journal für Mineralstoffwechsel, 2004; v. 11, p. 7-18

18. Williams,JC, Jr., J F Woodward, M A Stonehill, A P Evan, J A McAteer, 1999b, Cell damage by lithotripter shock waves at high pressure to preclude cavitation: Ultrasound Med.Biol., v. 25, p. 1445-1449

19. Graff J., Berding C., Beck M.; Transmission of shock waves through bone – treatment of Iliac ureteral stones in supine position; Journal of lithotripsy and stone disease; Vol. 2, No 1, Pg. 24-30, 1990

20. Weinstein J.N., Oster D.M., Park J.B., Park S.H., Loening S.; The effect of Extracorpo-real Sock Wave Lithotriptor on the bone-cement Interface in dogs; Clinical Orthopedics and related research, 1988

21. C.J. Wang, F.S. Wang, K.D. Yang, L.H. Weng, C.C. Hsu, C.S. Huang, L.C. Yang, Shock wave therapy induces neovasculariza tion at the tendon–bone junction. A study in the rabbits, J. Orthop. Res. 21 (2003) 984-998

22. Hamawy AH, Lee LY, Crystal RG, Rosengart TK. Cardiac angiogenesis and gene the-rapy: a strategy for myocardial revascularization. Curr Opin Cardiol; 1999;14:515-522.

23. Udelson JE, Dilsizian V, Laham RJ, et al. Therapeutic angiogenesis with recombinant fi broblast growth factor-2 improves stress and rest myocardial perfusion abnormalities in patients with severe symptomatic chronic coronary artery disease. Circulation 2000; 102:1605-1610

56 /

24. Tomanek RJ, Schatteman GC. Angiogenesis: new insights and therapeutic potential. Anat Rec 2000; 261:126-135

25. Schaper W. Control of coronary angiogenesis. Eur Heart J 1995;16 (Suppl C):66-68.26. Balanescu S. Metode de tratament alternativ în insufi cienţa cardiacă ischemică: angio-

geneza şi tratamentul cu celule stem. Progrese in Cardiologie, 2006; 1:314-341, ISBN 973-87129-4-7

27. Ito Y, Ito K, Shiroto T, Tsuburaya R, Gao JY, Takeda M, Fukumoto Y, Yasuda S, Shimo-kawa H. Cardiac shock wave therapy ameliorates left ventricular remodeling after myo-cardial ischemia-reperfusion injury in pigs in vivo. Coron Artery Dis. 2010;21:304-311

28. S. Mariotto, M. Menegazzi, H. Suzuki, Biochemical aspects of nitric oxide, Curr. Pharm. Des. 10 (2004) 1627-1645

29. Maisonhaute E, Prado C, White PC. Surface acoustic cavitation understood via nanose-cond electrochemistry. Ultrason Sonochem 2002

30. Gotte G, Amelio E, Russo S. Short-time non-enzymatic nitric oxide synthesis from L-arginine and hydrogen peroxide induced by shock waves treatment. FEBS Lett 2002

31. Shimokawa H, Ito K, Fukumoto Y, Yasuda S. Extracorporeal cardiac shock wave thera-py for ischemic heart disease. Shock Waves 2008; 17:449-455.

32. Aicher A, Heeschen C, Sasaki K. Low-Energy Shock Wave for Enhancing Recruitment of Endothelial Progenitor Cells - A New Modality to Increase Effi cacy of Cell Therapy in Chronic Hind Limb Ischemia. Circulation. 2006

33. Ciampaa AR, Marlinghause E, Suzukia H. Nitric oxide mediates anti-infl ammatory action of extracorporeal shock waves. FEBS Lette 2005

34. Seemann O, Rassweiler J, Chvapil M. The effect of single shock waves on the vascular system of artifi cially perfused rabbit kidneys. J Stone Dis. 1993

35. Apetrei E. şi col. Revascularizare miocardica prin unde de şoc. Revista Română de Cardiologie, 2011; 26:3 in press

36. Kikuchi Y, Ito K, Ito Y, Shiroto T, Tsuburaya R, Aizawa K, Hao K, Fukumoto Y, Taka-hashi J, Takeda M, Nakayama M, Yasuda S, Kuriyama S, Tsuji I, Shimokawa H. Dou-ble-blind and placebo-controlled study of the effectiveness and safety of extracorporeal cardiac shock wave therapy for severe angina pectoris. Circ J. 2010; 74:589-591

37. Ito K, Fukumoto Y, Shimokawa H. Extracorporeal shock wave therapy as a new and non-invasive angiogenic strategy. Tohoku J Exp Med. 2009; 219:1-9

38. Uwatoku T, Ito K, Abe K, Oi K, Hizume T, Sunagawa K, Shimokawa H. Extracorporeal cardiac shock wave therapy ameliorates left ventricular remodeling after acute myocar-dial infarction in pigs. Coron Artery Dis. 2007; 18:397-404

39. Fukumoto Y, Ito A, Uwatoku T, Matoba T, Kishi T, Tanaka H, Takeshita A, Sunagawa K, Shimokawa H. Extracorporeal cardiac shock wave therapy ameliorates myocardi-al ischemia in patients with severe coronary artery disease. Coron Artery Dis. 2006; 17:63-70.