Guidelines for the Evaluation and Management of Status Epilepticus

Neurocrit Care 2012; 17: 3-23

慈恵ICU勉強会

『Status epilepticus とは持続する発作あるいは発作間欠期に意識が戻らないまま、繰り返し再発をするもの 』

『15〜30分の持続する発作をStatus epilepticus重積状態とする 』 （ハリソン内科学）

• 今回Status epilepticusに対するガイドラインが発表されました

• ICUでけいれん発作を診る機会は多いと思うので

復習をかねてみていきます

はじめに

• Status epilepticus (SE) の治療は明確な治療方針が示されておらず、施設でまちまちなのが現状

• 迅速かつ集中的な治療がmorbidity・mortalityを減らす

• どの段階でどのように治療するか長年論争となってきた

診断と治療指針をつくるために

The Neurocritical Care Society Status Epilepticus Guideline Writing Committee

が設立されガイドラインを作成することとなった

Co-chairs ：

The Neurocritical Care Society の会員 及び

Neurointensivists

Epileptologists

今回のガイドライン

• 重篤な痙攣発作の評価とマネジメント

• 定義、分類、予後、治療、必要なモニタリング、展望についても述べた

• 対象：小児と成人

Methodology

• 2011年8月まで

• 英語の文献

• Clinical trials, meta-analyses, review articles, practice guidelines

• ヒトを対象とした文献に限定

• 5人以上を対象としたものに限定

• Treatment recommendation

☞ the American Heart Association statement

and guideline development

• Diagnosis and management of SE

☞the Grading of Recommendations Assessment, Development, and Evaluation (GRADE) system

Strong recommendation Weak recommendation

high quality—further research is very unlikely to change our confidence in the estimate of effect,

moderate quality—further research is likely to have an important impact on our confidence in the estimate of effect and may change the estimate

low quality—further research is very likely to have an important impact on our confidence in the estimate of effect and is likely to change the estimate

very low quality—any estimate of effect is very uncertain.

Definition

５分以上継続する

臨床症状 and/or 電気的なけいれん活動

再発を繰り返すけいれん

（けいれんとけいれんの間には脳波が戻ることがない）

Strong recommendations, moderate quality

根拠として。。。

• ほとんどのけいれん発作は5分以下 How long do most seizures last? A systematic comparison of seizure recorded in the epilepsy

monitoring unit. Epilepsia. 2006; 47(9): 1499-503.

• 5分以上継続する臨床的及び電気的なけいれん発作は自然に収まることはない

• 動物実験の段階で、30分以上経過したけいれん発作は永久的な脳神経障害を引き起こす

Physiology of status epilepticus in primate. Arch Neurol. 1973; 28(1): 1-9.

• 経過時間が長いと薬剤の耐性が起こる Time-dependent decrease in the effectiveness of antiepileptic drug during the course

of self-sustaining status epilepticus. Brain Res. 1998; 814(1-2): 179

• 5分以上継続するけいれんをSEと定義しようという意見が提案されている

Classification

• Convulsive Status Epilepticus

• Non-convulsive status epilepticus (NCSE)

• Refractory Status Epilepticus (RSE)

Convulsive Status Epilepticus

• 周期的な四肢のけいれん性運動

generalized convulsive status epilepticus (GCSE)

強直性間代性の四肢の動き

意識障害（coma, lethargy, confusion )

発作後に局所の神経脱落症状みとめることがある（Todd’s paralysisなど）

発作後数時間から数日継続することがある

部分的なけいれん発作は含めない

Strong recommendation, high quality

Mortality At hospital discharge: 9–21 % . At 30 days: 19–27 % Standardized 10-year mortality ratio: 2.8 in general population

Morbidity Severe neurological or cognitive sequelae: 11–16 % Deterioration in functional status 23–26 % At 90 days after SE, 39 % had marked functional impairment (glasgow outcome scale score 2–4) and 43 % had good recovery (glasgow outcome scale score 5) Factors associated with poor outcome after GCSE Underlying etiology, de novo development of SE in hospitalized patients, older age, impairment of consciousness, duration of seizures, at onset focal neurological signs, and the presence of medical complications Mortality rate is higher (61 %) when SE develops de novo in hospitalized patients In patients with adequate therapy, the mortality rate may be as low as 8 % while it may be as high as 45 % in those with insufficient therapy

Table 4 Prognosis

Non-convulsive status epilepticus

• 脳波にのみ活動性がみられる • GCSEのような動きはみられない • ２つの状態に分類 ☆wandering confused：落ち着いている状態 ☆subtle status: 精神症状が増悪している状態 かすかな筋肉の運動がみられることがある（周期的な筋肉のぴくつき、偏視など）

しばしば難治性のGCSEに移行する

Strong recommendation, high quality

NCSEの症状はさまざま

• Negative symptoms

Anorexia, aphasia/mutism, amnesia,

catatonia, coma, confusion, lethargy, staring

• Positive symptoms

Agitation/aggression, automatism, blinking, crying, delirium, delusions, echolalia, facial twitching, laughter, nausea/vomiting, nystagmus/eye deviaton, perseveration, psychosis, tremulousness

Mortality At hospital discharge: 18–52 % At 30 days: 65 %

Factors associated with poor outcome after NCSE: Underlying etiology, severe mental status impairment, longer seizure duration For patients diagnosed within 30 min of seizure onset, mortality was 36 % compared with 75 % for those patients diagnosed ≥24 h after seizure onset seizures Patients with NCSE treated and resolved within 10 h had 10 % mortality vs. 85 % mortality if seizures continued longer than 20 h Mortality at hospital discharge in NCSE was 27 % vs. 3 % comparing patients with vs. without known acute medical cause

Refractory Status Epilepticus

• 通常の治療に反応しないSE

• 初期治療で使用したbenzodiazepineとそれに続く抗けいれん薬（antiepileptic drug: AED) を適切な濃度で使用しても臨床症状および電気的な活動が抑えられない場合RSEとみなす

• BenzodiazepineとAED1剤を使用し反応がなければRSEと判断

• 初期治療からの期間は問題としない Strong recommendations, moderate quality

Mortality At hospital discharge: 23–61 %

Morbidity Return to functional baseline is more likely for SE patients than for RSE patients and was seen in 39 % of RSE patients at 3 months . At hospital discharge among 13 survivors: 23 % vegetative state, 62 % severely disabled, 15 % independent but moderately disabled . Post-SE epilepsy may be seen more frequently in long-term survivors with RSE than in those with non-refractory SE (88 % vs. 22 %) Factors associated with poor outcome after RSE: Underlying etiology, older age (e.g., >50 years), long seizure duration, and high Acute Physiology and Chronic Health Evaluation-2 (APACHE-2) scale scores Recently one study reported that after correcting for underlying etiology, coma, and type of SE seizure, duration was not associated with outcome

Treatment

• Convulsive SE に対しては、早急に治療を開始し、臨床的なけいれん及び電気的な発作が収まるまで治療を継続する

Clinical seizures: Strong recommendation, high quality

Electrographic seizures: Strong recommendation, moderate quality

• 救命治療及び、モニタリングはけいれんに対するemergent initial therapyが奏功しているか判断できるまで継続する

Strong recommendation, moderate quality

Initial treatment

• Assessment and management

Air way

Breathing

Circulation (IV access, administer O2, secure

the airway)

Seizure abortive drug (i.e. benzodiazepine)

Screening for the underlying cause of SE

鑑別診断

All patients 1. Fingerstick glucose 2. Monitor vital signs. 3. Head computed tomography (CT) scan (appropriate for most cases) 4. Order laboratory test: blood glucose, complete blood count, basic metabolic panel, calcium (total and ionized), magnesium, AED levels. 5. Continuous electroencephalograph (EEG) monitoring Consider based on clinical presentation 1. Brain magnetic resonance imaging (MRI) 2. Lumbar puncture (LP) 3. Comprehensive toxicology panel including toxins that frequently cause seizures (i.e. isoniazid, tricyclic antidepressants, theophylline, cocaine, sympathomimetics, alcohol, organophosphates, and cyclosporine) 4. Other laboratory tests: liver function tests, serial troponins, type and hold, coagulation studies, arterial blood gas, AED levels, toxicology screen (urine and blood), and inborn errors of metabolism

必要な検査

Treatment

• 発症してから60分以内に確実にコントロールする

• とにかく早く原因を検索し、治療を開始する Strong recommendation, high quality

• 3段階に分類

Emergent initial therapy （1st line)

Urgent control therapy （2nd line)

Refractory SE therapy (3rd line, 4th line)

Emergent Initial Therapy • benzodiazepineが第一選択

• 静脈注射 Lorazepam

• 筋肉注射 Midazolam

• どちらも不可能の時 Rectal diazepam

Strong recommendation, moderate quality

Strong recommendation, moderate quality

Strong recommendation, high quality

Strong recommendation, moderate quality

Treatment Class/ level of evidence Lorazepam Class I, level A Midazolam Class I, level A Diazepam Class IIa, level A Phenytoin/fosphenytoin Class IIb, level A Phenobarbital Class IIb, level A Valproate sodium Class IIb, level A Levetiracetam Class IIb, level C

A comparison of lorazepam, diazepam, and placebo for the treatment of out-of-hospital

status epilepticus. N Engl J Med. 2001; 345(9): 631-7.

Lorazepamのほうが効果が認められる 合併症に関しては、Lorazepam,diazepamともに少ない

Intramuscular versus Intravenous Therapy for Prehospital Status Epilepticus

N Eng J Med. 2012; 366(7): 591-60

Primary outcome:救急室到着時のけいれんの有無

Secondary outcomes: 挿管、再発、治療開始時期

☞ midazolamの筋肉注射 は lorazepam静脈注射と同等の効果が期待でき、安全性も高い

• Benzodiazepineによる呼吸抑制 A comparison of lorazepam, diazepam, and placebo for the treatment of

out-of-hospital status epilepticus. N Eng J Med. 2001; 345(9): 631-7

• Phenytoin およびFosphenytoin の合併症 Generalized convulsive status epilepticus in adults and children: treatment

guidelines and protocols. Emerg Med Clin North Am. 2011; 29(1): 51-64

☞Placebo群と比較し呼吸抑制はおきにくい

☞Phenytoin およびFosphenytoinを静脈投与すると不整脈及びQT延長をひきおこすため、循環動態のモニターが必要である

Drug Initial dosing Administration rates and alternative dosing recommendations

Serious adverse effects

Considerations

Diazepam 0.15 mg/kg IV up to 10 mg per dose, may repeat in 5 min

Up to 5 mg/min IVP. Peds:

Hypotension Respiratory depression

Rapid redistribution, active metabolite, IV contains propyleneglycol

Midazolam 0.2 mg/kg IM up to maximum of 10 mg

Peds: 10 mg IM (>40 kg); 5mg IM (13-40 kg); 0.2mg/ kg (intranasal). 0.5mg/kg (buccal)

Respiratory depression Hypotension

Active metabolite, renal elimination, rapid redistribution

Fosphenytoin 20 mg PE/kg IV, may give an additional 5-10 mg/kg

Up to 150 mg PE/min; may give additional dose 10 min after loading infusion

Hypotension Arrhythmias

Compatible in saline, dextrose, and lactated ringers solutions

Phenytoin 20 mg/kg IV, may give an additional 5-10 mg/kg

Up to 50mg/min IV; may give additional dose 10 min after loading infusion

Hypotension Arrhythmias Purple glove syndrome

Only compatible in saline IV contains propyleneglycol

Urgent Control Therapy

• Emergent Initial Therapyが奏功し痙攣が収まった場合

抗痙攣薬を適切な血中濃度に高め、維持す る • Emergent Initial Therapyが奏功しなかった場合 まずは痙攣を止める！ どの抗痙攣薬を選択するべきかは意見が分か れている

選択される薬剤

Valproate sodium Class IIa, level A Phenytoin/fosphenytoin Class IIa, level B Midazolam (continuous infusion) Class IIb, level B Phenobarbital Class IIb, level C Levetiracetam Class IIb, level C

Strong recommendation, moderate quality

• それぞれの症例で効果の得られる抗痙攣薬を選択する

• いち早く有効血中濃度にもっていくことが大切

• もともと痙攣のある患者に関しては、事前に使用している薬剤を把握し血中濃度を上昇させること

Treatment of Refractory SE

• より積極的な治療を開始する時期を明確化した研究はない

• RSEと診断された場合、すみやかに追加薬物の投与が推奨される

• 繰り返し抗痙攣薬のボーラス投与が必要な場合、初期の治療薬の追加投与が必要な場合にRSEと判断し、追加治療を開始する

• AEDの持続静脈注射が推奨される （Strong recommendation, low quality）

Maintenance AED therapy

• 持続静注から、維持療法のための間欠的投与への変更に関しての研究はない

• 薬剤を持続投与を行っている期間から、抗けいれん薬の血中濃度を上昇させる

• 臨床所見やEEG、SEの原因、薬剤の相互作用から最適な投与量を推測できる

Alternative therapies for RSE

Special Ciecumstances

• Anoxic Brain Injury

• Pregnancy

Anoxic Brain Injury

• 低酸素脳症によるSEは予後が悪いとされてきた（特にミオクローヌスが出現している患者）

• Advanced cardiac life support (ACLS)ガイドラインによると

• Pulseless VT/ VF心停止で、低酸素脳症になった症例では低体温療法を行った患者の予後が改善する

• 今後のさらなる研究が望まれる

Pregnancy

• 抗痙攣薬の使用に関するデータはない

• 胎児の予後は、治療介入の時期、痙攣をコントロールするまでの時間が関係する

• 初期治療にはLorazepam とfosphenytoin

• 妊娠初期のAEDの使用は先天性欠損症のリスクとなる（valproate sodium, phenobarbital, phenytoin)

• Eclampsiaとの鑑別が重要である

• 硫酸マグネシウムが第一選択

Continuous EEG monitoring in SE

• 持続の脳波測定は治療に必要 （strong recommendation, very low quality)

• 発症後1時間以内に測定を開始するべき （strong recommendation, low quality)

• 少なくとも48時間はモニターする

Editorial Guidelines for Status Epilepticus: Are We There Yet?

Simon Shorvon

• 5分間以上継続するけいれんという定義は今後ますます受け入れられる

• 治療に関しては、院内発症と院外発症の検討がなされていない

• Intranasalやbuccalなどヨーロッパでは第一選択となる経路からの薬物投与が検討されていない

• 維持療法の段階においても経静脈投与の薬剤しか検討されていない

• Refractory SEの治療に反応しない場合、そこから先の治療に関してはエビデンスがない

Neurocrit Care (2012)17:1-2

まとめ

• ５分以上継続するけいれんはけいれん重積発作である

• 初期治療としてMidazolamの筋注を取り入れてもいいのではないだろうか

• ICUの医師だけでなく麻酔科医も鑑別診断、初期治療はできるべきである

• 60分以内にけいれんのコントロールをつける！！